Ξενομεταμόσχευση: Τρέχουσες προκλήσεις και αναδυόμενες λύσεις

Αφηρημένη

Για την αντιμετώπιση της συνεχιζόμενης έλλειψης οργάνων που είναι διαθέσιμα για αντικατάσταση, επιχειρήθηκε ξενομεταμόσχευση καρδιών, κερατοειδών, δέρματος και νεφρών. Ωστόσο, ένα σημαντικό εμπόδιο που αντιμετωπίζουν τα ξενομοσχεύματα είναι η απόρριψη λόγω ενός κύκλου ανοσολογικών αντιδράσεων στο μόσχευμα. Τόσο το προσαρμοστικό όσο και το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα συμβάλλουν σε αυτόν τον κύκλο, στον οποίο τα φυσικά φονικά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα Τ-κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο. Ενώ οι εξελίξεις στον τομέα της γενετικής επεξεργασίας μπορούν να παρακάμψουν ορισμένα από αυτά τα εμπόδια, οι βιοδείκτες για τον εντοπισμό και την πρόβλεψη της απόρριψης ξενομοσχεύματος πρέπει να τυποποιηθούν. Αρκετοί δείκτες Τ-κυττάρων, όπως CD3, CD4 και CD8, είναι χρήσιμοι τόσο στη διάγνωση όσο και στην πρόβλεψη της απόρριψης ξενομοσχεύματος. Επιπλέον, μια αύξηση στα επίπεδα των διαφόρων κυκλοφορούντων δεικτών DNA και microRNA είναι επίσης προγνωστική για την απόρριψη ξενομοσχεύματος. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα πρόσφατα ευρήματα σχετικά με τις προόδους στην ξενομοσχευτική, με έμφαση στο χοίρο σε άνθρωπο, τον ρόλο της ανοσίας στην απόρριψη ξενομοσχεύματος και τους βιοδείκτες του.

Η απόρριψη του ανοσοποιητικού είναι μια φυσική αντίδραση που υπάρχει σε κάθε ανθρώπινο σώμα. Είναι ο τρόπος του σώματος να προστατεύεται εξαλείφοντας επιβλαβείς ξένες ουσίες. Όταν ξένα κύτταρα ή όργανα μεταμοσχεύονται στο ανθρώπινο σώμα, συχνά γίνονται αντιληπτά ως επιβλαβείς ουσίες, προκαλώντας την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η απόρριψη του ανοσοποιητικού μπορεί να καταπολεμηθεί με τη χρήση φαρμάκων κατά της απόρριψης.

Ωστόσο, οι πρόσφατες μελέτες μας έχουν δείξει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα όχι μόνο αναγνωρίζει και αποκλείει τα ξενογενή κύτταρα αλλά δημιουργεί επίσης μακροπρόθεσμη άμυνα έναντι αυτών των ξενογενών κυττάρων. Η δημιουργία αυτής της απόκρισης αντισώματος επιτυγχάνεται μέσω της διαμόρφωσης κυτταρικών: αλληλεπιδράσεων κυττάρων και έκκρισης κυτοκινών. Αυτά τα μόρια και τα κύτταρα συμβάλλουν στη μείωση της απόρριψης ενώ επίσης ενισχύουν την ανοσία του σώματος στα ξενομοσχεύματα.

Επομένως, όχι μόνο μπορούμε να ανακουφίσουμε την ανοσολογική απόρριψη, αλλά μπορούμε επίσης να αυξήσουμε την ανοσία διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό προσφέρει ελπίδα για ξενομεταμόσχευση. Επιπλέον, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε εργαλεία επεξεργασίας γονιδίων για να αλλάξουμε τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος in vivo, ώστε να προσαρμοστούμε καλύτερα στη μεταμόσχευση ξενογενών κυττάρων ή οργάνων.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ της ξενομεταμόσχευσης και της ανοσίας είναι πολύ στενή. Εμβαθύνοντας στο πώς αντιδρά το ανοσοποιητικό σύστημα, μπορούμε να μετριάσουμε την απόρριψη του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη μεταμόσχευση και να αυξήσουμε την αντίσταση του σώματος σε ξένα κύτταρα ή όργανα. Αυτό όχι μόνο θα μπορούσε να προωθήσει την ιστορία της ιατρικής, αλλά θα μπορούσε να επαναφέρει πολλές ζωές στη ζωή. Αυτό δείχνει τη σημασία της ανοσίας για το ανθρώπινο σώμα. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία επειδή η τέφρα του κρέατος περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια και Huang Li, τα οποία μπορούν να τονώσουν το ανοσοποιητικό σύστημα. διάφορους τύπους κυττάρων, αυξάνοντας την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Λέξεις-κλειδιά

Ξενομεταμόσχευση, ανοσοαπόρριψη, διαγνωστικοί βιοδείκτες, προγνωστικοί βιοδείκτες, γενετική επεξεργασία, ξενοαντιγόνα, επαγωγή ανοχής.

Εισαγωγή

Το βελτιωμένο προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων τις τελευταίες δεκαετίες έχει αυξήσει τον επιπολασμό ενός αυξανόμενου αριθμού χρόνιων ασθενειών1. Η αυξανόμενη εφαρμογή της μεταμόσχευσης οργάνων, η έσχατη λύση και η οριστική θεραπεία για την ανεπάρκεια οργάνων τελικού σταδίου έχει οδηγήσει σε ανισότητα στην προσφορά και τη ζήτηση για τέτοια όργανα1. Ως εκ τούτου, η ξενομεταμόσχευση έχει γίνει μια ελκυστική λύση για να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο2. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ορίζει την ξενομεταμόσχευση ως «κάθε διαδικασία που περιλαμβάνει τη μεταμόσχευση, εμφύτευση ή έγχυση σε άνθρωπο αποδέκτη είτε (α) ζωντανών κυττάρων, ιστών ή οργάνων από μη ανθρώπινη ζωική πηγή, ή (β) υγρών ανθρώπινου σώματος, κύτταρα, ιστοί ή όργανα που είχαν ex vivo επαφή με ζωντανά μη ανθρώπινα ζωικά κύτταρα, ιστούς ή όργανα»3. Επί του παρόντος, η χρήση ξενομοσχευμάτων έχει αναφερθεί κυρίως για τα νεφρά, τις καρδιές, το συκώτι, το δέρμα και τον κερατοειδή4.

Οι χοίροι είναι το είδος της επιλογής για τη συλλογή οργάνων για ξενομεταμόσχευση, καθώς έχουν ανατομικά παρόμοια όργανα με τον άνθρωπο και είναι κατάλληλα για γενετική τροποποίηση5. Είναι πολύ εκτρεφόμενα και συχνά καταναλώνονται, ανοίγοντας τον δρόμο για την ηθική απόφαση χρήσης οργάνων χοίρου για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών. Αν και οι γενετικές αποκλίσεις μεταξύ ανθρώπων και χοίρων είναι μεγαλύτερες από αυτές των πρωτευόντων, η χρήση οργάνων πρωτευόντων δεν είναι βιώσιμη για ηθικούς λόγους και επειδή τα περισσότερα πρωτεύοντα θεωρούνται απειλούμενα5. Επιπλέον, τα όργανα των πρωτευόντων έχουν σημαντική πιθανότητα να μεταφέρουν ιούς που μπορούν να μολύνουν τον άνθρωπο5. Ως εκ τούτου, τεχνικές γενετικής μηχανικής έχουν αναπτυχθεί για τη μείωση των γενετικών ανομοιοτήτων σε χοίρους και ανθρώπους1, ανοίγοντας το δρόμο για τη χρήση οργάνων χοίρου για ξενομοσχεύματα. Πράγματι, πρόσφατες μελέτες περιέγραψαν δύο επιτυχημένες περιπτώσεις μεταμοσχεύσεων νεφρού από χοίρους σε εγκεφαλικά νεκρούς ασθενείς6 και μια άλλη ανέφερε επιτυχημένη περίπτωση μεταμόσχευσης καρδιάς από γουρούνι σε άνθρωπο7. Αυτές οι ανακαλύψεις σημείωσαν ένα μεγάλο ορόσημο στον τομέα της ξενομεταμόσχευσης.

Το κύριο εμπόδιο που αντιμετωπίζουν τα ξενομοσχεύματα είναι οι ανοσολογικές αντιδράσεις. Αν και ο μηχανισμός πίσω από την υπεροξεία απόρριψη (HAR) στο ξενομόσχευμα είναι καλά καθορισμένος, οι μηχανισμοί της οξείας κυτταρικής απόρριψης δεν είναι πλήρως κατανοητοί2. Ο εντοπισμός των μηχανισμών πίσω από την κυτταρική απόρριψη στην ξενομομόσχευση μπορεί να είναι το κλειδί για τη μεγαλύτερη επιβίωση των οργάνων που έχουν μεταμοσχευθεί. Επιπλέον, σε αντίθεση με την αλλομεταμόσχευση, υπάρχει έλλειψη δεδομένων σχετικά με τυποποιημένους προγνωστικούς και διαγνωστικούς δείκτες της ξενομοσχεύματος8, που θα μπορούσαν να επιτρέψουν τη στενή παρακολούθηση των ξενομοσχευμάτων9. Σε αυτό το άρθρο, θα κάνουμε μια σύντομη ανασκόπηση του ιστορικού της ξενομεταμόσχευσης, των ξενοαντιγόνων που παρουσιάζονται ως εμπόδια και των γενετικών τροποποιήσεων για να ξεπεραστούν αυτά τα εμπόδια. Τέλος, θα επισημάνουμε τον ρόλο της κυτταρικής ανοσίας που ενεργοποιείται ως απόκριση στην ξενομοσχευτική μεταμόσχευση και θα περιγράψουμε τους ανοσολογικούς δείκτες που χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη και την ανίχνευση απόρριψης ξενομοσχεύματος.

Μια Σύντομη Ιστορία της Ξενομεταμόσχευσης

Τον 17ο αιώνα, η πρώτη αναφερθείσα περίπτωση ξενομοσχεύσεως (και μετάγγισης αίματος) σε ανθρώπους διεξήχθη από τον Jean-Baptiste Denis, ο οποίος μετάγγισε το αίμα ενός αρνιού σε ένα 15-χρονο αρσενικό που έπασχε από πυρετό10. Στη συνέχεια, ο Ντενίς συνέχισε να μεταγγίζει αίμα από αρνιά και μόσχους, αλλά με ποικίλα αποτελέσματα, έτσι το γαλλικό και το αγγλικό κοινοβούλιο απαγόρευσαν τις μεταγγίσεις για αρκετά χρόνια ακόμα10.

Το 1838, ο Sharp-Kissam πραγματοποίησε την πρώτη μεταμόσχευση κερατοειδούς εμφυτεύοντας κερατοειδή χοίρου στο μάτι ενός 35-χρονου άνδρα11. Τον 19ο αιώνα, οι επιστήμονες άρχισαν να χρησιμοποιούν ξενομοσχεύματα δέρματος από διάφορα ζώα, όπως χοίρους, πρόβατα, βατράχους, περιστέρια και κοτόπουλα, ως βιολογικούς επιδέσμους12 και μοσχεύματα εμβρυϊκού δέρματος βοοειδών ως επίδεσμο δέρματος13.

Τον 20ο αιώνα, ο Voronoff προσπάθησε να «αναζωογονήσει» ηλικιωμένους άνδρες πραγματοποιώντας αρκετές μεταμοσχεύσεις όρχεων χιμπατζήδων και μπαμπουίνων14, υποτίθεται ότι αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα ενέργειας στους ασθενείς. Στη δεκαετία του 1960, ο Reemtsma πραγματοποίησε 13 ξενομοσχεύματα νεφρού από χιμπατζή σε άνθρωπο, οι περισσότερες από τις οποίες απέτυχαν μέσα σε 4-8 εβδομάδες λόγω απόρριψης ή λοιμώξεων, εκτός από μία που διήρκεσε 9 μήνες χωρίς σημάδια απόρριψης στην αυτοψία15.

Η πρώτη καρδιακή ξενομεταμόσχευση έγινε το 1964 από τον Χάρντι με καρδιά χιμπατζή, η οποία ήταν πολύ μικρή και απέτυχε μέσα σε λίγες ώρες14. Κατά την ίδια εποχή, η Starzl πραγματοποίησε τις πρώτες αναφερόμενες ξενομοσχεύματα ήπατος με περιορισμένη επιτυχία. Ωστόσο, μετά την εισαγωγή της τακρόλιμους (ένας ισχυρός ανοσοκατασταλτικός), πραγματοποίησε δύο ξενομοσχεύματα ήπατος από μπαμπουίνο σε άνθρωπο, με έναν ασθενή να επιζεί 70 ημέρες14,16. Η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου-1 και οι ομοιότητες μεταξύ χοίρου και ανθρώπινης ινσουλίνης παρακίνησαν τη σκέψη για το όφελος της ξενομεταμόσχευσης νησίδων14. Έτσι, το 1993, οι Groth et al.17 διεξήγαγαν την πρώτη ξενομεταμόσχευση νησίδας από χοίρο σε άνθρωπο αλλά δεν εντόπισαν κανένα κλινικό όφελος.

Ξενοαντιγόνα και Γενετική

Τροποποιήσεις

Οι αρχικές προσπάθειες ξενομοσχευμάτων από χοίρο σε άνθρωπο παρεμποδίστηκαν από την παραγωγή αντισωμάτων κατά του αντιγόνου γαλακτόζης-1, {{3}γαλακτόζης (Gal)18. Περίπου το 1 τοις εκατό των φυσικών ανθρώπινων αντισωμάτων στρέφονται κατά του επιτόπου Gal και είναι υπεύθυνα για το HAR των οργάνων του χοίρου που διαχέονται με ανθρώπινο αίμα18. Η ανακάλυψη του επιτόπου Gal σε χοίρους οδήγησε στη δοκιμή της έκφρασής του σε διάφορα ζωικά είδη. Το 1988, οι Galili et al.19 απέδειξαν ότι το αντίσωμα anti-Gal συνδέεται με διάφορα πυρηνωμένα κύτταρα θηλαστικών μη πρωτευόντων, προσιμίων και πιθήκων του Νέου Κόσμου, ενώ οι ινοβλάστες ανθρώπων, πιθήκων και πιθήκων του Παλαιού Κόσμου δεν έδειξαν έκφραση Gal.

Οι εξελίξεις στον τομέα της γονιδιωματικής επεξεργασίας οδήγησαν στη συνέχεια στην ανάπτυξη γενετικά τροποποιημένων χοίρων για να ξεπεραστεί η απόρριψη του ανοσοποιητικού συστήματος1, με πιο αξιοσημείωτα τους ετερόζυγους χοίρους Gal-knockout (GKO) το 2002 και τους ομόζυγους χοίρους GKO το 200320. Η εξάλειψη του Gal αύξησε την επιβίωση καρδιές χοίρου σε μπαμπουίνους για 2-6 μήνες και εμπόδισε το HAR21, αλλά ήταν ανεπαρκές για την πλήρη αποφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος6, οδηγώντας στον εντοπισμό δύο επιπλέον επιτόπων nonGal ως στόχους αντισωμάτων: NeuGc και SDa22,23. Αυτά τα αντισώματα μπορεί να έπαιξαν καθοριστικό ρόλο στην απόρριψη της ξενομομόσχευσης νεφρού από χοίρους που είχαν εξαντληθεί με Gal στον άνθρωπο6. Οι Adams et al.24 διαπίστωσαν ότι η εξάλειψη των γονιδίων Gal και SDa επέκτεινε την επιβίωση του μοσχεύματος έως και 435 ημέρες σε μεταμοσχεύσεις χοίρου σε πρωτεύον. Συλλογικά, τα αντισώματα Gal, NeuGc και SDa αποτελούν περισσότερο από το 95 τοις εκατό των αντισωμάτων που σχηματίζονται κατά των κυττάρων χοίρου22,25 και μπορεί να παρουσιάζονται ως κύρια εμπόδια για την πρόοδο της κλινικής ξενομοσχεύσεως.

Ωστόσο, αναδυόμενες μελέτες σε χοίρους με νοκ-άουτ Gal, NeuGc και SDa αποκάλυψαν ότι οι πηκτικές παθήσεις που προκαλούνται από μεταμόσχευση εμποδίζουν επίσης την επιτυχία της ξενομεταμόσχευσης και ότι η υπερέκφραση των ανθρώπινων ρυθμιστικών πρωτεϊνών πήξης σε δότες ζώων μπορεί να επιλύσει αυτό το πρόβλημα1. Επομένως, ένας από τους κύριους στόχους της γενετικής διαμόρφωσης έχει γίνει η ρύθμιση της δυσλειτουργίας της πήξης σε λήπτες μοσχευμάτων, όπως η θρομβομοντουλίνη (TBM). Το TBM χοίρου αποτυγχάνει να αλληλεπιδράσει επιτυχώς με την ανθρώπινη θρομβίνη, οδηγώντας σε μια κατάσταση προ-πηκτικής αγωγής26. Είναι σημαντικό, οι Miwa et al.27 ανακάλυψαν ότι η έκφραση της ανθρώπινης TBM σε ενδοθηλιακά κύτταρα αορτής χοίρου ρύθμισε επιτυχώς την πήξη στο ανθρώπινο πλάσμα και ανέστειλε την επαγόμενη από αντισώματα ενεργοποίηση συμπληρώματος. Επιπλέον, η θεραπεία με αντισώματα σε συνδυασμό με την έκφραση της ανθρώπινης TBM αποτρέπει τη χυμική απόρριψη και τη δυσρρύθμιση της πήξης και αυξάνει την επιβίωση του μοσχεύματος πέραν των 900 ημερών σε μεταμοσχεύσεις καρδιάς από χοίρο σε μπαμπουίνο28.

Ένας άλλος ελκυστικός υποψήφιος στόχος για γενετική τροποποίηση είναι ο υποδοχέας ενδοθηλιακής πρωτεΐνης C (EPCR). Αν και το EPCR χοίρου είναι συμβατό με την ανθρώπινη πρωτεΐνη-C26, ο Iwase et al.29 βρήκε μια ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ της μείωσης της συσσώρευσης αιμοπεταλίων στον άνθρωπο και της έκφρασης του ανθρώπινου EPCR στα ενδοθηλιακά κύτταρα της αορτής χοίρου. Τέλος, οι Wheeler et al.30 έδειξαν ότι η έκφραση του ανθρώπινου CD39, το οποίο υδρολύει το ATP και το ADP και αποτρέπει το σχηματισμό θρόμβων, απέτρεψε την ισχαιμία του μυοκαρδίου/ τραυματισμό επαναιμάτωσης σε διαγονιδιακούς χοίρους.

Άλλες γενετικές τροποποιήσεις μελετώνται επίσης σε μια προσπάθεια στόχευσης των οδών απόρριψης κυτταρικού ξενομοσχεύματος (CXR). Για παράδειγμα, λόγω της ασυμβατότητας του ανθρώπινου SIRP- και του CD47 χοίρου (που συζητείται αργότερα στο άρθρο), οι Tena et al.31 χρησιμοποίησαν αιμοποιητικά κύτταρα χοίρου που εκφράζουν ανθρώπινο CD47, το οποίο αύξησε σημαντικά τη χιμαιρική εμφύτευση στον ανθρώπινο μυελό των οστών. Η έκφραση του ανθρώπινου CD47 οδήγησε επίσης σε παρατεταμένη επιβίωση μοσχευμάτων δέρματος χοίρου σε μπαμπουίνους, με μία περίπτωση να μην παρουσιάζει σημεία οξείας απόρριψης για 53 ημέρες32. Συμπερασματικά, οι γενετικές τροποποιήσεις είναι το κλειδί για την επιτυχή μετάβαση της ξενομεταμόσχευσης σε κλινικές συνθήκες.

Επαγωγή Ανοχής στην Ξενομεταμόσχευση

Οι λήπτες μοσχευμάτων χρειάζονται συνδυασμό εντατικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και διάφορες προσπάθειες μείωσης της δόσης απέτυχαν33. Ως εκ τούτου, στρατηγικές που προκαλούν ανοχή βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη για την παράταση του χρόνου επιβίωσης του μοσχεύματος και, τελικά, τη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας34. Επί του παρόντος, η μεταμόσχευση θυμικού αδένα είναι η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την επίτευξη ανοχής στην ξενομομόσχευση34. Μελέτες έχουν δείξει παρατεταμένους χρόνους επιβίωσης νεφρικού μοσχεύματος από χοίρους σε μπαμπουίνο άνω των 6 μηνών μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και θύμου αδένα χοίρου GKO35,36. Στους ανθρώπους, οι Montgomery et al.6 μεταμόσχευσαν θύμο και νεφρό χοίρου GKO σε δύο εγκεφαλικά νεκρούς ασθενείς. Ωστόσο, η περίοδος παρακολούθησης ήταν πολύ σύντομη για τον θύμο αδένα να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά του. Παρόλα αυτά, οι θύμοι ήταν σε θέση να επανααγγειωθούν και διατήρησαν την κανονική αρχιτεκτονική.

Ο μικτός χιμαιρισμός μυελού των οστών (MBMW), ο οποίος περιλαμβάνει την παραγωγή τόσο δότη όσο και αυτοαιμοποιητικών βλαστοκυττάρων από τον λήπτη μετά από μη μυελοεκκαθαριστικά σχήματα μεταμόσχευσης βλαστοκυττάρων, επέτρεψε αλλογενείς μεταμοσχεύσεις ανεξάρτητα από τους φραγμούς HLA34. Αν και το MBMW είναι επιτυχές σε μοντέλα χοίρου σε ποντίκι, η αναπαραγωγή τέτοιων αποτελεσμάτων ήταν δύσκολη σε μελέτες από χοίρο σε πρωτεύοντα34,37. Για παράδειγμα, οι Liang et al.38 απέδειξαν ότι μόνο το 10 τοις εκατό των MBMW από χοίρους σε μπαμπουίνο οδήγησε σε επιτυχή μεταμόσχευση, με την αποτυχία της μεταμόσχευσης να σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα IgG αντι-γαλών μετά τη μεταμόσχευση. Συνολικά, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας της μεταμόσχευσης θύμου αδένα και του MBMW στην πρόκληση ανοχής.

Ιστολογικά και Συστηματικά Αποτελέσματα Απόρριψης Ξενομοσχεύματος

Μέσα σε λίγα λεπτά έως ώρες από τη μεταμόσχευση μοσχεύματος, το ξενομόσχευμα καταστρέφεται από το HAR, μια διαδικασία που διαμεσολαβείται από προϋπάρχοντα αντισώματα Gal1. Η δέσμευση αυτών των αντισωμάτων οδηγεί σε ενεργοποίηση της οδού του συμπληρώματος, η οποία προκαλεί τη λύση των ενδοθηλιακών κυττάρων1. Σημειωτέον, για άγνωστο λόγο, τα αποτελέσματα της εξάντλησης των αντισωμάτων και της αναστολής του συμπληρώματος είναι γενικά πιο αποτελεσματικά στις μεταμοσχεύσεις καρδιάς και νεφρού από τις μεταμοσχεύσεις πνεύμονα και ήπατος39–41. Σε αντίθεση με άλλους τύπους απόρριψης, τα μοσχεύματα δεν παρουσιάζουν λειτουργικότητα όταν υποβάλλονται σε HAR39. Ιστολογικά, αυτή η διαδικασία χαρακτηρίζεται από μαζική αιμορραγία και συμπλήρωμα, ανοσοσφαιρίνη και εναπόθεση ινώδους 39.

Η οξεία απόρριψη χυμικού ξενομοσχεύματος (AHXR), επίσης γνωστή ως καθυστερημένη απόρριψη ξενομοσχεύματος, μπορεί να ξεκινήσει από φυσικά αντισώματα Gal ή αντισώματα που σχηματίζονται μετά από ευαισθητοποίηση από το μόσχευμα39. Στην τελευταία περίπτωση, τα αντισώματα μπορεί να κατευθύνονται εναντίον αντιγόνων Gal ή μη Gal, όπως το NeuGc και το SDa39. Ιστολογικά, αυτή η διαδικασία μοιάζει με το HAR. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει νέκρωση και διατοιχωματική διήθηση κοκκιοκυττάρων των αιμοφόρων αγγείων 39.

Τέλος, η CXR μπορεί να εμφανιστεί μετά από μια σημαντική χρονική καθυστέρηση μετά την ξενομεταμόσχευση. Σε αντίθεση με τα HAR και AHXR, δεν παρατηρούνται αιμορραγίες και εναποθέσεις ινώδους και ανοσοσφαιρίνης. Μπορεί να παρατηρηθούν εναποθέσεις συμπληρώματος, αλλά είναι συνήθως χαμηλής έντασης 39. Οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η CXR θα περιγραφούν στην επόμενη ενότητα.

Συστηματικά, τρεις επιπλοκές χαρακτηρίζουν τους λήπτες ξενομοσχευμάτων: ασθένειες ανοσοσυμπλεγμάτων, παθήσεις πήξης και λοιμώξεις. Λόγω του εξέχοντος ρόλου των αντισωμάτων στην απόρριψη ξενομοσχεύματος, μπορεί να παρατηρηθούν εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων σε διάφορα όργανα λήπτες39. Μετά την ξενομομόσχευση από χοίρο σε μπαμπουίνο, οι Holzknecht et al.42 ανίχνευσαν εναποθέσεις βαβουίνου C3 και παράγοντα von Willebrand χοίρου στους σπλήνες και στο συκώτι των πνευμονικών ληπτών. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μπαμπουίνοι που έλαβαν καρδιές και νεφρά χοίρου δεν εμφάνισαν τέτοιες εναποθέσεις. Αποθέσεις IgG και IgM αρουραίου έχουν επίσης βρεθεί στα σπειράματα των λήπτων αρουραίων μετά από μεταμόσχευση ήπατος από χάμστερ σε αρουραίο43.

Δεδομένης της ανεπιθύμητης πηκτικότητας που παρατηρείται σε λήπτες ξενομοσχευμάτων, η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) μπορεί να αναπτυχθεί ως θανατηφόρα επιπλοκή μετά τη μεταμόσχευση με αποτέλεσμα θρόμβωση εντός των αγγείων και ισχαιμικό τραυματισμό1. Εν συντομία, οι λήπτες μοσχευμάτων εξελίσσονται γρήγορα σε θρομβοπενία, αναπτύσσουν σχιστοκύτταρα και παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης44. Με την εξέλιξη της ΤΜΑ, μπορεί να αναπτυχθεί συστηματική καταναλωτική πηκτικότητα που οδηγεί σε θάνατο του λήπτη45. Ωστόσο, αυτό το ζήτημα μπορεί να επιλυθεί με την ταχεία εκτομή του ξενομοσχεύματος, αναστέλλοντας την περαιτέρω κατανάλωση παραγόντων πήξης και βελτιώνοντας την επιβίωση του λήπτη45.

Τέλος, η πιθανή μετάδοση παθογόνων είναι μια σημαντική ανησυχία στην ξενομεταμόσχευση. Τα παθογόνα των χοίρων μπορούν γενικά να χωριστούν σε τέσσερις κατηγορίες: παθογόνα που μολύνουν υγιείς ανθρώπους, παθογόνα που μολύνουν ανθρώπους-αποδέκτες μεταμοσχεύσεων, παθογόνα που μοιάζουν με αυτά των ληπτών μεταμόσχευσης ανθρώπου και παθογόνα ειδικά για τους χοίρους46. Παθογόνα της τρίτης κατηγορίας, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός του χοίρου (PCMV) και ο αδενοϊός του χοίρου, έχουν συσχετιστεί με συνδρομικές επιπλοκές σε λήπτες ξενομοσχευμάτων χοίρων και πρωτευόντων πλην του ανθρώπου46. Για παράδειγμα, το PCMV είναι υπεύθυνο για τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, την αιματουρία και τους μειωμένους χρόνους επιβίωσης του μοσχεύματος σε μεταμοσχεύσεις χοίρου σε μπαμπουίνο47,48.

Τα ειδικά παθογόνα των χοίρων, όπως οι ενδογενείς ρετροϊοί των χοίρων (PERVs), αποτελούν μια αυξανόμενη περιοχή ανησυχίας λόγω του πιθανού κινδύνου σιωπηρής μετάδοσης και γονιδιακών αλλοιώσεων46.

Τα PERV ενσωματώνονται στο γονιδίωμα του χοίρου και μπορούν να ταξινομηθούν ως PERV-A, PERV-B και PERV-C49. Το PERV-A και το PERV-B υπάρχουν σε όλα τα είδη χοίρων, ενώ το PERV-C υπάρχει μόνο σε επιλεγμένα είδη50. Το ανασυνδυασμένο PERV-A/C, το οποίο χαρακτηρίζεται από αναδιπλασιασμό υψηλού τίτλου, έχει δείξει την ικανότητα να μολύνει ανθρώπινα κύτταρα50. Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος για την παρουσία PERV-C και να χρησιμοποιείτε μόνο χοίρους-δότες απαλλαγμένους από τον ιό50. Μέχρι σήμερα, καμία βιβλιογραφία δεν περιγράφει PERV σε προκλινικά μοντέλα χοίρου σε πρωτεύοντα θηλαστικά και κλινικές μεταμοσχεύσεις σε ανθρώπους, ωστόσο η αδρανοποίηση των ιών μπορεί να ολοκληρωθεί με τη χρήση γενετικών τροποποιήσεων, εάν χρειαστεί49. Συμπερασματικά, είναι απαραίτητο να μελετηθούν περαιτέρω οι μηχανισμοί που παρακάμπτουν τις θανατηφόρες επιπλοκές του TMA και της καταναλωτικής πήξης και να αναπτύξουν δοκιμές προσυμπτωματικού ελέγχου για πιθανούς μολυσματικούς οργανισμούς.

Ρόλος της Κυτταρικής Ανοσίας στην Ξενογενετική Απόρριψη

Οι ανοσολογικές αποκρίσεις μετά την ξενομεταμόσχευση αφορούν τόσο το έμφυτο όσο και το ανοσοποιητικό προσαρμοστικό σύστημα1. Αν και τα κύρια κύτταρα που εμπλέκονται στην απόρριψη αλλομοσχεύματος είναι τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα, οι αντιδράσεις ξενομοσχεύματος ενεργοποιούν κυρίως τα ουδετερόφιλα, τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ) και τα μακροφάγα51. Τα ουδετερόφιλα διεισδύουν γρήγορα τόσο σε κυτταρικά όσο και σε μοσχεύματα οργάνων52,53. Κατά την ενεργοποίηση, τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs), δομές δικτύου που προκαλούν βλάβη μέσω της δημιουργίας αντιδραστικών οξειδωτικών ειδών (ROS) και απελευθέρωση πεπτικών ενζύμων2,54,55. Επιπλέον, τα μακροφάγα αναγνωρίζουν τα NETs ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) που προκαλούν την απελευθέρωση κυτοκινών και φλεγμονωδών δεικτών (Εικ. 1Α)54.

Πολυάριθμες μελέτες έχουν αναφέρει διήθηση κυττάρων ΝΚ εντός ξενομοσχευμάτων, γεγονός που τα εμπλέκει στην απόρριψη ξενομοσχευμάτων51,56. Αυτά τα κύτταρα προκαλούν απόρριψη είτε με άμεση κυτταροτοξικότητα είτε με εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC). Η άμεση οδός ρυθμίζεται στενά με τη διέγερση και την αναστολή των υποδοχέων. Οι υποδοχείς που διεγείρουν τη ΝΚ, όπως η ομάδα φυσικών δολοφόνων-2D (NKG2D) και η πρωτεΐνη δέσμευσης UL16- χοίρου-1 (pULBP-1), συνδέονται με τον συνδέτη χοίρου NKp44 και ένα μη ταυτοποιημένο μόριο, αντίστοιχα57,58, που οδηγεί στην απελευθέρωση λυτικών κόκκων όπως γρανζύμων και περφορίνης (Εικ. 1Β)59. Αντίθετα, οι ανασταλτικοί υποδοχείς, ο δολοφόνος υποδοχέας τύπου Ig (KIR), το μεταγράφημα τύπου Ig-2 (ILT2) και το CD94, δεν αναγνωρίζουν εύκολα το αντιγόνο λευκοκυττάρων χοίρων-1 (SLA1), την κύρια ιστοσυμβατότητα των χοίρων σύμπλοκο-1 μόριο, που μειώνει την αναστολή ΝΚ σε ξενομοσχεύματα58. Στην οδό ADCC, τα αντισώματα που εναποτίθενται στην επιφάνεια των κυττάρων ξενομοσχεύματος αναγνωρίζονται από τα κύτταρα ΝΚ μέσω αλληλεπιδράσεων με το FcRs1. Κατά την ενεργοποίηση, τα κύτταρα ΝΚ απελευθερώνουν γρανζύμες και περφορίνη, οδηγώντας σε απόπτωση των στοχευόμενων κυττάρων. Επιπλέον, τα κύτταρα ΝΚ αναγνωρίζουν τα αντισώματα αντι-SLA1, ενεργοποιώντας την οδό ADCC (Εικ. 1C)25.

Τα μακροφάγα έχουν επίσης εμπλακεί στην απόρριψη κυτταρικών μοσχευμάτων και μοσχευμάτων οργάνων60. Οι Peterson et al.61 έχουν δείξει ότι το ξενογενές Gal είναι ένας άμεσος συνδέτης για ανθρώπινα μονοκύτταρα. Επιπλέον, ανοσοσυμπλέγματα κυττάρων χοίρου με ξενογενή αντισώματα, όπως αντισώματα κατά της Gal, συνδέονται με τον υποδοχέα Fc (Fc R) και παράγουν ένα σήμα ενεργοποίησης62. Μόλις ενεργοποιηθούν, τα μακροφάγα συμβάλλουν σε έναν φαύλο κύκλο καταστροφής ξενομοσχευμάτων, όπου ενεργοποιούνται από Τ-κύτταρα και, με τη σειρά τους, ενεργοποιούν περισσότερα Τ-κύτταρα63. Επιπλέον, τα μακροφάγα επάγουν άμεση κυτταροτοξικότητα μέσω της παραγωγής κυτοκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-, η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και η IL-6 (Εικ. 1D)64 . Όσον αφορά την ανασταλτική ανάδραση, η οδός της ρυθμιστικής πρωτεΐνης σηματοδότησης (SIRP-)-CD47 είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της δραστηριότητας των μακροφάγων1,65. Η οδός CD47 έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την ομοιόσταση των ερυθροκυττάρων, των αιμοπεταλίων και των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων66. Το CD47 αναγνωρίζεται από το SIRP-a ως σήμα «μην τρώτε», αναστέλλοντας έτσι τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα65, ένα σήμα που χρησιμοποιείται από τα καρκινικά κύτταρα για να αποφύγουν την ανοσολογική επιτήρηση. Ωστόσο, οι Wang et al.67 έχουν αναφέρει ασυμβατότητα μεταξύ των ειδών του CD47 μετά από ξενομεταμόσχευση, η οποία οδηγεί σε αναποτελεσματική αναστολή των μακροφάγων.

Όπως και στη μεταμόσχευση αλλομοσχεύματος, η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων μεσολαβείται στην απόρριψη ξενομοσχεύματος μέσω άμεσων και έμμεσων οδών1,68. Μέσω της άμεσης οδού, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ συμπλεγμάτων SLA-1 και -2 με υποδοχείς Τ-κυττάρων οδηγούν στην ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης έναντι του ξενομοσχεύματος (Εικ. 1Ε)1. Στην έμμεση οδό, η παρουσίαση ξενογενών αντιγόνων από τα κύτταρα-δέκτες οδηγεί στην ενεργοποίηση των CD4 συν Τ-κυττάρων, υποκινώντας έναν καταρράκτη παραγωγής αντισωμάτων και ενεργοποίησης Β-κυττάρων (Εικ. 1F)1. Τέλος, οι κυτοκίνες που παράγονται μέσω αυτού του μηχανισμού ενισχύουν σημαντικά την κυτταροτοξικότητα των ΝΚ κυττάρων και των μακροφάγων69.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα Β-κύτταρα παίζουν ρόλο στην απόρριψη των ξενομοσχευμάτων. Η εξάντληση των Β-κυττάρων αύξησε τον χρόνο επιβίωσης κατά 8 μήνες μετά τη μεταμόσχευση καρδιάς από χοίρους σε μπαμπουίνους, υποδηλώνοντας σημαντικό ρόλο των Β-κυττάρων στην απόρριψη ξενομοσχεύματος, και συγκεκριμένα, καθυστερημένη απόρριψη ξενομοσχεύματος70. Τα Β-κύτταρα παράγουν το αντίσωμα anti-Gal το οποίο στοχεύει τα αντιγόνα Gal που εκφράζονται σε ιστούς χοίρου71 και συνδέεται με το αντιγόνο του, οδηγώντας σε σχηματισμό συμπλόκου. Πράγματι, η εξάντληση του αντισώματος anti-Gal οδηγεί σε πιο ευνοϊκά αποτελέσματα, εμπλέκοντας περαιτέρω τα Β-κύτταρα στην απόρριψη των ξενομοσχευμάτων71-73. Τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των υποπληθυσμών των Β-κυττάρων που παράγουν αντισώματα αντι-Gal στον άνθρωπο δεν έχουν ταυτοποιηθεί 72. Μια μελέτη έδειξε ότι τα σπληνικά Β-κύτταρα παράγουν αντισώματα κατά της Gal, ενώ τα περιτοναϊκά Β-κύτταρα όχι, αν και εκφράζουν αντι -Υποδοχείς Gal 73. Συμπερασματικά, τόσο το έμφυτο όσο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόρριψη ξενομοσχευμάτων.

Βιοδείκτες Απόρριψης Ξενομοσχεύματος

Η έλλειψη τυποποίησης μεταξύ των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της απόρριψης ξενομοσχεύματος οδηγεί σε μια κρίσιμη ανάγκη εντοπισμού δεικτών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση και την πρόβλεψη της απόρριψης8. Όπως αναφέρεται στον Πίνακα 1, οι Montgomery et al.6 παρατήρησαν εστιακή εναπόθεση C4d στις 54 ώρες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού από χοίρο σε άνθρωπο αλλά όχι άλλες σημαντικές ιστολογικές ή ανοσολογικές ενδείξεις βλάβης που προκαλείται από αντίσωμα. Οι Zhou et al.8 βρήκαν επίσης ότι τα CD68 plus μακροφάγα και μερικά CD3 plus Τ-κύτταρα διήθησαν ξενομοσχεύματα σε μοντέλα χοίρου σε ποντίκι την 3η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση.

Δεδομένου ότι τα ΝΚ κύτταρα είναι ένας κύριος τύπος διεισδυτικών κυττάρων που ταυτοποιούνται σε ξενομοσχεύματα51,56,81, οι Lin et al.74 χρησιμοποίησαν δείκτες όπως NK1.1 και DX5 για να αναγνωρίσουν κύτταρα ΝΚ σε μοντέλα χοίρου σε ποντίκι. Χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη ανάλυση ADCC, οι Chen et al.76 διαπίστωσαν ότι το mRNA και η πρωτεΐνη του υποδοχέα τύπου toll-2 (TLR2) ρυθμίστηκαν επίσης προς τα πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα της λαγόνιας αρτηρίας χοίρου μετά από έκθεση σε ανθρώπινο ορό. Επιπλέον, τα επίπεδα των χοίρων προφλεγμονωδών χημειοκινών CCL2 και CXCL8 αυξήθηκαν επίσης μέσω μιας διαμεσολαβούμενης οδού TLR{16}}76. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός του TLR2 μπορεί να παρατείνει την επιβίωση του ξενομοσχεύματος.

Οι βιοψίες μοσχεύματος μπορεί να προκαλέσουν μόλυνση, ουλές ή να προκαλέσουν απόρριψη μέσω ανοσοενεργοποίησης μετά από τραυματισμό75. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εντοπιστούν μη επεμβατικοί δείκτες απόρριψης για εφαρμογή στην κλινική ξενομεταμόσχευση. Οι Montgomery et al.6 ανίχνευσαν αντισώματα IgM και IgG που κατευθύνονται εναντίον μη- -Gal αντιγόνων στους ορούς ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού από χοίρο σε άνθρωπο. Επειδή το IgM περιορίζεται στον αγγειακό χώρο, η απομάκρυνσή του μέσω πλασμαφαίρεσης μπορεί, θεωρητικά, να ενσωματωθεί σε μελλοντικές δοκιμές ξενομεταμόσχευσης που αφορούν ανθρώπους6.

Το κυκλοφορούν DNA απελευθερώνεται με τον κυτταρικό θάνατο ή απόπτωση, τα οποία θεωρούνται κλασικά ευρήματα στην ξενομομόσχευση8. Η απελευθέρωση του κυκλοφορούντος ειδικού για χοίρο DNA (cDNA) αντανακλά τη διείσδυση των ανοσοκυττάρων στο μόσχευμα και προηγείται της παραγωγής αντισωμάτων IgM/IgG κατά χοίρου σε μοντέλα χοίρου σε ποντίκι8. Επιπλέον, το cpsDNA παρείχε επίσης συγκρίσιμα αποτελέσματα σε πιθήκους, υποδηλώνοντας πιθανή σκοπιμότητα σε κλινικές ρυθμίσεις8. Ομοίως, τα επίπεδα DNA χωρίς κύτταρα (cfDNA) συσχετίζονται επίσης με τραυματισμό ιστού σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων 77.

Ενώ τα δεδομένα σχετικά με τα ειδικά για τα όργανα microRNAs (miRNA) σε ξενομοσχεύματα παραμένουν περιορισμένα, έχουν δείξει πολλά υποσχόμενη χρήση ως βιοδείκτες απόρριψης78. Σε ένα μοντέλο χοίρου οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, συσχετίστηκαν τα επίπεδα πλάσματος του δέκτη διαφόρων miRNA που προέρχονται από χοίρο, συμπεριλαμβανομένων των ssc-miR-122, ssc-miR-192 και ssc-miR-124-1 με ηπατική, νεφρική και εγκεφαλική βλάβη, αντίστοιχα82. Τα περισσότερα miRNAs διατηρούνται μεταξύ των ειδών, περιορίζοντας τη χρήση τους στον τομέα της ξενομεταμόσχευσης78,83. Ωστόσο, ορισμένα miRNA, όπως το ειδικό για χοίρο SSC-miR-199 b, θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα καθώς μπορεί να διαφοροποιούνται από τα αντίστοιχα του ανθρώπου και εκφράζονται στο ήπαρ, την καρδιά και τον πνεύμονα78.

Μια μελέτη παρατήρησε επίσης αυξημένα επίπεδα miR-146a και miR-155 σε καρδιακά ξενομοσχεύματα και αξιολόγησε την επίδραση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην έκφρασή τους σε μοντέλα καρδιακών ξενομοσχευμάτων από ποντίκι σε αρουραίο. Σε σύγκριση με ανοσοκατασταλμένα ζώα, οι Zhao et al.79 βρήκαν σημαντική μείωση στα επίπεδα miR-146a και αύξηση στην έκφραση miR-155, αλλαγές που οδηγούν σε μια προφλεγμονώδη κατάσταση στους λήπτες. Συγκεκριμένα, το miR-146a παίζει ρόλο στην αναστολή φλεγμονωδών καταστάσεων στοχεύοντας διάφορα μονοπάτια NF-κB84 και το miRNA-155 έχει επίσης αναφερθεί ως προαγωγέας της έκφρασης του TNF-85. Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα μπορεί να παρέχουν μια εικόνα για την πιθανή χρήση των miRNAs ως βιοδεικτών και στόχων ανοσοθεραπείας που παρεμβαίνει στο RNA.

Μια πρόσφατη μελέτη σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα ανέφερε επίσης αυξημένα επίπεδα C3 στο υδατοειδές υγρό πριν από την απόρριψη80. Τέλος, οι υψηλές αναλογίες CD4 συν / CD8 συν αιμοσφαιρίων συσχετίζονται με μικρότερους χρόνους επιβίωσης μοσχεύματος σε μεταμοσχεύσεις νησίδων από χοίρο σε μη άνθρωπο86. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της ευαισθησίας και της ειδικότητας οποιωνδήποτε προτεινόμενων δεικτών.

συμπέρασμα

Υπό το φως των πρόσφατων ελλείψεων οργάνων, η ξενομεταμόσχευση θα μπορούσε να προσφέρει μια πολύ αναγκαία λύση για ασθενείς που χρειάζονται μεταμόσχευση οργάνων. Ιστορικά, το σημαντικότερο εμπόδιο που αντιμετωπίζει η ξενομεταμόσχευση από χοιρινές πηγές ήταν η παρουσία του επιτόπου Gal. Ωστόσο, η γενετική διαμόρφωση επέτρεψε την ανάπτυξη μοντέλων χοίρων χωρίς αυτόν τον επίτοπο. Αυτή η πρόοδος έχει παρατείνει την επιβίωση του ξενομοσχεύματος στους ανθρώπους και έχει φωτίσει άλλους επιτόπους, όπως το NeuGc και το SDa, που προκαλούν ανοσοαπόρριψη. Έτσι, οι μελέτες στόχευαν στον εντοπισμό των ανοσολογικών μηχανισμών που οδηγούν στην απόρριψη. Τα κύτταρα ΝΚ, τα μακροφάγα και τα Τ-κύτταρα έχουν αναγνωριστεί ως βασικοί παίκτες στον κεντρικό ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στην απόρριψη ξενομοσχευμάτων

Επιπλέον, οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της απόρριψης των ξενομοσχευμάτων βασίζονται σε αυτές που χρησιμοποιούνται στην αλλομεταμόσχευση λόγω έλλειψης τυποποίησης. Οι δείκτες Τ-κυττάρων, όπως τα CD3, CD4 και CD8, φαίνονται πολλά υποσχόμενοι ως προγνωστικοί και διαγνωστικοί δείκτες απόρριψης. Δείκτες κυτταρικής βλάβης, όπως cpsDNA και cfDNA, έχουν επίσης αναγνωριστεί ως πρώιμοι προγνωστικοί βιοδείκτες απόρριψης. Διάφορα miRNAs έχουν επίσης αναγνωριστεί ως δείκτες απόρριψης και πιθανοί στόχοι για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών ανοσοθεραπείας. Τέλος, η ανίχνευση αντισωμάτων μη- -Gal IgG και IgM χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα ως δείκτης για την απόρριψη μεταμόσχευσης νεφρού από χοίρο σε άνθρωπο. Δεδομένων των πρόσφατων εξελίξεων στον τομέα, η ξενομεταμόσχευση μπορεί τελικά να γίνει μια βιώσιμη κλινική επιλογή. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω πρόοδος για την αντιμετώπιση των επιπλοκών του TMA και της καταναλωτικής πήξης. Επιπλέον, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για τη σύγκριση διάφορων δεικτών και τον εντοπισμό ενός δείκτη απόρριψης "χρυσού προτύπου" στην ξενομεταμόσχευση.

Ηθική Έγκριση

Αυτό το χειρόγραφο είναι ένα άρθρο ανασκόπησης και δεν περιλαμβάνει ηθικά ζητήματα. Όλοι οι συγγραφείς εξέτασαν και ενέκριναν την τελική έκδοση του χειρογράφου.

Δήλωση για τα δικαιώματα του ανθρώπου και των ζώων

Αυτή η μελέτη δεν περιελάμβανε άτομα ή ζώα.

Δήλωση Ενημερωμένης Συναίνεσης

Αυτό το άρθρο δεν αφορούσε κανέναν άνθρωπο και, ως εκ τούτου, δεν ισχύει η ενημερωμένη συγκατάθεση.

Δήλωση Αντικρουόμενων Συμφερόντων

Οι συγγραφέας δήλωσαν τις ακόλουθες πιθανές συγκρούσεις συμφερόντων σχετικά με την έρευνα, τη συγγραφή και/ή τη δημοσίευση αυτού του άρθρου: Ο Δρ. Lerman είναι σύμβουλος των AstraZeneca, CureSpec, Butterfly Biosciences, Beren Therapeutics και Ribocure Pharmaceuticals. Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.

Χρηματοδότηση

Οι συγγραφείς αποκάλυψαν την παραλαβή της ακόλουθης οικονομικής υποστήριξης για την έρευνα, τη συγγραφή και/ή τη δημοσίευση αυτού του άρθρου: Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε εν μέρει από τους αριθμούς επιχορήγησης του NIH: DK120292, DK122734, HL158691 και AG062104.

βιβλιογραφικές αναφορές

Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Ξενομεταμόσχευση: τρέχουσα κατάσταση στην προκλινική έρευνα. Front Immunol. 2020; 10:3060.

2. Maeda A, Kogata S, Toyama C, Lo PC, Okamatsu C, Yamamoto R, Masahata K, Kamiyama M, Eguchi H, Watanabe M, Nagashima H, et al. Η έμφυτη κυτταρική ανοσοαπόκριση στην ξενομεταμόσχευση. Front Immunol. 2022; 13:858604.

3. Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Ξενομεταμόσχευση. 2021. Πρόσβαση στις 21 Ιουνίου 2022. https://www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/xenotransplantation

4. Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Ξενομεταμόσχευση—Η τρέχουσα κατάσταση και οι προοπτικές. Br Med Bull. 2018; 125 (1): 5–14.

5. Groth CG. Τα πιθανά πλεονεκτήματα της μεταμόσχευσης οργάνων από χοίρο σε άνθρωπο: Άποψη χειρουργού μεταμόσχευσης. Ινδός J Urol. 2007; 23(3): 305–309.

6. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, Tatapudi VS, Mangiola M, Wu M, Weldon E, Lawson Ν, Deterville C, Dieter RA, Sullivan B, et al. Αποτελέσματα δύο περιπτώσεων ξενομεταμόσχευσης νεφρού από χοίρο σε άνθρωπο. N Engl J Med. 2022;386(20): 1889–98.

7. Kuehn BM. Η πρώτη μεταμόσχευση καρδιάς από χοίρο σε άνθρωπο σηματοδοτεί ένα ορόσημο στην ξενομεταμόσχευση. Κυκλοφορία. 2022, 145 (25): 1870–71.

8. Zhou M, Lu Y, Zhao C, Zhang J, Cooper DKC, Xie C, Song Z, Gao H, Qu Z, Lin S, Deng Y, et al. Κυκλοφορούν ειδικό DNA χοίρου ως νέος βιοδείκτης για την παρακολούθηση της απόρριψης ξενομοσχεύματος. Ξενομεταμόσχευση. 2019; 26(4): e12522.

9. Chan JL, Mohiuddin MM. Ξενομεταμόσχευση καρδιάς. Μεταμόσχευση οργάνων Curr Opin. 2017; 22 (6): 549–54.

10. Roux FA, Saï P, Deschamps JY. Ξενομεταγγίσεις, παρελθόν και παρόν. Ξενομεταμόσχευση. 2007; 14 (3): 208–16.

11. Snyder C. Richard Sharp Kissam, MD, και ceroplastic στον άνθρωπο. Arch Ophthalmol. 1963; 70:870-72.

12. Cooper DKC, Ekser B, Tector AJ. Ένα σύντομο ιστορικό κλινικής ξενομομοσχεύσεως. Int J Surg. 2015; 23 (Pt B): 205–10.

13. Silvetti ΑΝ, Cotton C, Byrne RJ, Berrian JH, Fernandez Menendez Α. Προκαταρκτικές πειραματικές μελέτες μοσχευμάτων δέρματος βοοειδών εμβρύων. Μεταμόσχευση Ταύρου. 1957, 4(1): 25–26.

14. Cooper DKC. Ένα σύντομο ιστορικό μεταμόσχευσης οργάνων μεταξύ ειδών. Proc. 2012; 25 (1): 49–57.

15. Wijkstrom Μ, Iwase Η, Paris W, Hara Η, Ezzelarab M, Cooper DKC. Ξενομεταμόσχευση νεφρού: πειραματική πρόοδος και κλινικές προοπτικές. Kidney Int. 2017; 91 (4): 790–96.

For more information:1950477648nn@gmail.com