Ρενοπροστατευτική επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στο μεταβολικό σύνδρομο
Mar 21, 2022
Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
ΜΕΡΟΣ Ⅰ: Η παρεμβολή με τον TGF 1-Η μεσολαβούμενη φλεγμονή και η ίνωση αποτελούν τη βάση των ρινοπροστατευτικών επιδράσεων των ουδέτερων ανταγωνιστών του υποδοχέα CB1 AM6545 και AM4113 σε ένα μοντέλο μεταβολικού συνδρόμου αρουραίου
Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.
1. Εισαγωγή
Μεταβολικόςσύνδρομο(MetS), είναι ένας συνδυασμός τωνμεταβολικόςανωμαλίες που συνήθως εκδηλώνονται ως αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), κοιλιακή παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία και υψηλή αρτηριακή πίεση [1]. Ασθενείς με MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν διαβήτη, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (CVD) και νεφρική δυσλειτουργία [2]. Όλες αυτές οι ασθένειες αντιπροσωπεύουν σοβαρές και συχνά θανατηφόρες καταστάσεις υγείας που επικρατούν στις περισσότερες χώρες. Ο επιπολασμός του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) αυξάνεται παγκοσμίως με πάνω από ένα δισεκατομμύριο ανθρώπους να επηρεάζονται τώρα [3]. Αυτή η αύξηση σχετίζεται με τη σωματική αδράνεια, την κατανάλωση τροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε θερμίδες και τα ποτά συμπληρωμένα με σάκχαρα [4,5]. Η σχέση μεταξύ MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) και η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι αμφιλεγόμενη. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι μια διατροφή πλούσια σε φρουκτόζη προκαλεί MetSΜεταβολικόςσύνδρομο) που στη συνέχεια εξελίσσεται σε διάφορες εκδηλώσεις νεφροπάθειας όπως μειωμένη σπειραματική διήθηση, λευκωματουρία, ουρικοζουρία, πρωτεϊνουρία και αλλαγές στη μορφολογία των νεφρών [6-8]. Πιθανοί μηχανισμοί νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να περιλαμβάνουν τη συστηματική απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών κυτοκίνης, ελεύθερων ριζών και οξειδωτικού στρες στο MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο)[9,10]. Πράγματι, η συχνότητα εμφάνισης ΧΝΝ σε ασθενείς με MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) είναι 2.6-φορές υψηλότερη από ό,τι σε άτομα χωρίς MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) εξαρτήματα [11].
όφελος από το εκχύλισμα κιστάνι: αντιβακτηριδιακό
Θεραπευτικές παρεμβάσεις για MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) περιλαμβάνουν τη ρύθμιση του υπερδραστηρίου ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (EC) μέσω της αναστολής του υποτύπου του υποδοχέα CB1 κανναβινοειδών |12]. Η αναστολή του υποδοχέα CB1 έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την όρεξη, την πρόσληψη τροφής και τη λιπογένεση σε παχύσαρκους αρουραίους [13-15]. Ο CB1 είναι ένας συζευγμένος υποδοχέας πρωτεΐνης G (GPCR) που μοιάζει με ροδοψίνη κατηγορίας Α που ενεργοποιεί κυρίως πρωτεΐνες G i/o [16]. Οι πανταχού παρόντες υποδοχείς CB1 βρίσκονται σε μεγάλο βαθμό στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), γεγονός που μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης νευροψυχιατρικών διαταραχών [17]. Έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχει ένα πλήρες σύστημα ενδοκανναβινοειδών στους νεφρούς και έχει σημαντικό ρόλο στη νεφρική ομοιόσταση καθώς και στην ανάπτυξη διαβητικής νεφροπάθειας και καταστάσεων όπως η ΧΝΝ[18]. Οι υποδοχείς CB1 και CB2 αναφέρθηκαν ότι υπάρχουν σε τα διάφορα μέρη του νεφρώνα καθώς και άλλα νεφρικά κύτταρα τόσο στον άνθρωπο όσο και στα τρωκτικά [19]. Επιπλέον, το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στο νεφρό παίζει κυρίαρχο ρόλο στη νεφρική αιμοδυναμική [20].
Το Rimonabant (SR141716), για παράδειγμα, είναι ένας αντίστροφος αγωνιστής υποδοχέα CB1 που εγκρίθηκε κλινικά τον Απρίλιο του 2006 για τη θεραπείαμεταβολικόςεπιπλοκές και παχυσαρκία στην Ευρώπη [21]. Ωστόσο, η απόσυρση του φαρμάκου rimonabant που διεισδύει στο ΚΝΣ επιδιώχθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, καθώς συσχετίστηκε με άγχος, κατάθλιψη και αυξημένη τάση για αυτοκτονία [17].
Για να παρακάμψουμε τις νευροψυχιατρικές παρενέργειες του rimonabant, οι οποίες αποδίδονταν στις κεντρικές επιδράσεις που σχετίζονται με το προφίλ του αντίστροφου αγωνιστή του, ακολουθήσαμε δύο στρατηγικές για την ανάπτυξη αποτελεσματικών αναλόγων που δεν έχουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειές του. Το πρώτο από αυτά ήταν η ανακάλυψη ουδέτερων ανταγωνιστών CB1. Αυτές οι ενώσεις, σε αντίθεση με τους αντίστοιχους αντίστροφους αγωνιστές τους που δρουν προάγοντας την ανενεργή κατάσταση του υποδοχέα, εμποδίζουν τα ενδογενώς απαντώμενα ενδοκανναβινοειδή να αλληλεπιδράσουν με το CB1. Το AM4113 αντιπροσωπεύει έναν επιτυχημένο ουδέτερο ανταγωνιστή CB1 που μοιράζεται τις επιθυμητές επιδράσεις του rimonabant αλλά δεν έχει τις ανεπιθύμητες παρενέργειές του. Η δεύτερη στρατηγική μας ήταν να αναπτύξουμε ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1 που δεν είναι σε θέση να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.AM6545αντιπροσωπεύει έναν επιτυχημένο περιφερειακά δρώντα συνδετήρα, ενώ ταυτόχρονα διατηρεί το προφίλ ουδέτερου ανταγωνιστή CB1. Και τα δύο φάρμακα αναφέρθηκε ότι διατηρούν τη θεραπευτική δράση σε διαφορετικά ζωικά μοντέλα με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από το rimonabant [22-26].
Στην τρέχουσα μελέτη, στοχεύαμε να προσδιορίσουμε εάν η θεραπεία με τους ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1AM6545καιAM4113θα βελτίωνε τη λειτουργία των νεφρών σε ένα μοντέλο υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζημεταβολικόςσύνδρομοκαι να διερευνήσει τον υποκείμενο μηχανισμό για τη βελτιωμένη λειτουργία. Μια τέτοια μελέτη θα μας επέτρεπε να προσδιορίσουμε εάν κάποια από τις επιδράσεις αυτών των ενώσεων έχει ένα συστατικό που σχετίζεται με την κεντρικά παραγόμενη απενεργοποίηση CB1.
2. Αποτελέσματα
2.1. Επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στον νεφρικό ενδοκανναβινοειδές τόνο
Πραγματοποιήθηκε μέτρηση της ανανδαμίδης (AEA) και της 2-αραχιδονυλικής γλυκερόλης (2-AG) σε ομογενοποιήματα νεφρών προκειμένου να εκτιμηθεί ο τόνος ενδοκανναβινοειδών στο νεφρό. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, όταν οι αρουραίοι ελέγχου (C) υποβλήθηκαν σε αγωγή με οποιοδήποτε από τα δύοAM6545(C συν A65) ήAM4113(C συν A41) δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στο περιεχόμενο τόσο του AEA όσο και του 2-A Gin του νεφρού. Ζώα μεμεταβολικόςσύνδρομοΤο (MetS) εμφάνισε αυξημένα επίπεδα τόσο του AEA όσο και του 2-AG σε σύγκριση με τους ελέγχους (C). Μετά τη θεραπεία τουμεταβολικόςσύνδρομοαρουραίους με είτεAM6545(Μ συν Α65) ήAM4113(Μ συν Α41), τα ζώα εξακολουθούσαν να εμφάνισαν πολύ υψηλότερα επίπεδα τόσο του AEA όσο και του 2-AG στους νεφρούς σε σχέση με τους ελέγχους.
Πίνακας 1. Περιεκτικότητα νεφρών σε ανανδαμίδη και 2-αραχιδονοϋλ γλυκερόλη.
2.2. Επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στη νεφρική λειτουργία σε αρουραίους MetS (μεταβολικό σύνδρομο)
MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) λόγω της υψηλής περιεκτικότητας σε φρουκτόζη διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι σχετίζεται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως υποδεικνύεται από τον αυξημένο ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης (AER) και την πρωτεϊνουρία σε σύγκριση με τους μάρτυρες (p<0.05, figure="" 1a,="" b).="" both="">AM6545καιAM4113αναστέλλεται σημαντικά (σελ<0.05)the elevated="" proteinuria="" and="" albumin="" excretion="" rate="" to="" similar="" levels="" suggesting="" protection="" of="" renal="" function="" in="">Μεταβολικόςσύνδρομο). κανενα απο τα δυοAM6545ούτεAM4113επηρέασε σημαντικά την AER ή την πρωτεϊνουρία όταν χορηγήθηκε σε ζώα ελέγχου (Εικόνα 1Α, Β). Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε και ήταν πολύ χαμηλότερη στομεταβολικόςσύνδρομοομάδα (Μ) σε σύγκριση με τους ελέγχους (Σχήμα ]C). Διοικώντας είτεAM6545(Μ συν Α65) ή ΑΜ4113 (Μ συν Α41) προς τομεταβολικόςοι αρουραίοι δεν είχαν καμία επίδραση στην κάθαρση κρεατινίνης (Εικόνα 1C).
Σχήμα 1. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1AM6545καιAM4113βελτίωση των νεφρικών λειτουργικών παραμέτρων σε τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτιμεταβολικόςσύνδρομοαρουραίους.
(Α) δείχνει τον ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης (AER), (Β) δείχνει την πρωτεϊνουρία και (C) δείχνει την κάθαρση κρεατινίνης που μετρήθηκε στον έλεγχο
(Γ) καιμεταβολικόςσύνδρομο(Μ) αρουραίους καθώς και μετά από 4 εβδομάδες ενδοπεριτοναϊκής ένεσης τουAM6545στον έλεγχο (C συν A65) καιμεταβολικόςεπίμυες (Μ συν Α65) ή ΑΜ4113 στον έλεγχο (C συν Α41) ήμεταβολικόςαρουραίους (Μ συν Α41) σε δόση 10 mg/kg/ημέρα.
Τα αποτελέσματα εμφανίζονται ως διαγράμματα πλαισίου και ο μέσος όρος εμφανίζεται ως( συν )(n=8).*p<0.05 relative="" to="" the="" control="" group=""><0.05 relative="" to="" the="">μεταβολικόςσύνδρομοομάδα με μονόδρομη ANOVA ακολουθούμενη από το post hoc τεστ του Tukey.
2.3. Επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στην αρτηριακή πίεση
Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης χρησιμοποιώντας τη μη επεμβατική μέθοδο tail-cuff αποκάλυψε ότι το MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) τα ζώα (Μ, Μ συν Α65, Μ συν Α41) εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου. Θεραπεία των ζώων με είτεAM6545ήAM4113δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση (Πίνακας 2).
Πίνακας 2. Επίδραση των AM6545 και AM4113 στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση (ΒΡ) αρουραίων που προκαλούνται από μεταβολικό σύνδρομο (MetS).
2.4. Επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στη νεφρική ιστοπαθολογία σε αρουραίους MetS (μεταβολικό σύνδρομο)
Εξέταση τομών χρωματισμένων με H&E από MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) οι αρουραίοι εμφάνισαν έντονες ιστοπαθολογικές αλλαγές, ιδιαίτερα στον νεφρικό φλοιό, όπου ανώμαλες αλλαγές παρατηρήθηκαν κυρίως στα σπειράματα και στα εγγύς σπειράματα και στο νεφρικό στρώμα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Ο νεφρός των αρουραίων ελέγχου εμφάνιζε τη φυσιολογική δομή του νεφρικού φλοιού (Εικόνα 2Α, Β), ο οποίος περιείχε κυρίως νεφρικά σωματίδια που αποτελούνταν από σπειραματικά τριχοειδή αγγεία που περικλείονταν από την κάψουλα του Bowman. Περαιτέρω, υπήρχε ένας καψιδωτός χώρος μεταξύ των εγγύς (PCT) και των περιφερικών σπειροειδών σωληναρίων (DCT). Ψηλά κυβοειδή κύτταρα που έχουν ένα ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα με κεντρικούς στρογγυλεμένους πυρήνες που καλύπτουν τα εγγύς σπειροειδή σωληνάρια. Ψηλές μικρολάχνες γέμισαν τον αυλό των σωληναρίων, οι οποίοι έδειχναν ένα αυλό περίγραμμα με βούρτσα. Τα άπω περιελιγμένα σωληνάρια ήταν σπάνια σε σχέση με το PCT. Σε MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) στους αρουραίους, ο νεφρός εμφάνισε μεταβλητούς βαθμούς αλλαγών (Εικόνα 2Γ-Ε) όπου ορισμένα σπειράματα υπερτροφοδοτήθηκαν με διεσταλμένα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία ενώ άλλα σπειράματα εμφανίστηκαν ατροφικά. Επιπλέον, τα περισσότερα PCT διαστέλλονται με απώλεια περιγράμματος βούρτσας. Τα κύτταρά τους είχαν κενώδες κυτταρόπλασμα και σκοτεινούς πυκνωτικούς πυρήνες. Επιπλέον, το DCT εμφάνισε κάποιες εκφυλιστικές αλλαγές με τα τοιχώματα και το κενοτόπιο κυτταρόπλασμα. Επιπλέον, διάμεσοι χώροι, περισωληνιακή αιμορραγία και μονοπύρηνη φλεγμονώδης κυτταρική διήθηση παρατηρήθηκαν σε διαφορετικές περιοχές του νεφρικού φλοιού. Είναι ενδιαφέρον ότι το MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) αρουραίους που έλαβαν θεραπεία μεAM6545(Εικόνα 3Α, Β) και το AM4113 (Εικόνα 3C, D) έδειξαν αξιοσημείωτη βελτίωση στο νεφρικό ιστολογικό προφίλ που εκδηλώνεται με σχεδόν φυσιολογικά σπειράματα και PCT χωρίς σημεία εκφυλισμού και/ή διήθησης φλεγμονωδών κυττάρων.
Εικόνα 2. Αντιπροσωπευτικές φωτομικρογραφίες της ιστολογικής δομής του νεφρικού φλοιού σε έλεγχο καιμεταβολικόςσύνδρομοαρουραίους.
Η ομάδα ελέγχου (Α, Β) εμφανίζει φυσιολογικά νεφρικά σπειράματα (G) και σωληνάρια (PCT, DCT), ενώ στηνμεταβολικόςσύνδρομοομάδα (CE) ορισμένα σπειράματα εμφανίστηκαν ατροφημένα (G1) ενώ άλλα εμφανίστηκαν υπερτροφικά (G2) με διεσταλμένα τριχοειδή αγγεία ().
Το μεγαλύτερο μέρος του PCT εμφανίστηκε εκφυλισμένο με διευρυμένο αυλό, απώλεια περιγράμματος βούρτσας και πυκνωτικούς πυρήνες (μέσα σε κύκλο).
Σημειώστε την παρουσία διάμεσων ευρειών διαστημάτων (*), εξαγγείωσης αίματος (*) και διήθησης με φλεγμονώδη κύτταρα (ICI). (H&E—A, C ×200—B, D, E×400).
Εικόνα 3. Αντιπροσωπευτικές μικροφωτογραφίες της ιστολογικής δομής του νεφρικού φλοιού στις ομάδες των αρουραίωνμεταβολικόςσύνδρομοαντιμετωπίζονται μεAM6545(Μια μπάνταAM4113(C, D) ανταγωνιστές υποδοχέα CB1.
Παρατηρήστε την αποκατάσταση της σχεδόν φυσιολογικής εμφάνισης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου όσον αφορά τα σπειράματα (G) και τα σωληνάρια (PCT, DCT). (H&E—A, C×200—B, D ×400)
2.5. Επίδραση των θεραπειών AM6545 και AM4113 στα επίπεδα UIric σε αρουραίους MetS (μεταβολικό σύνδρομο)
Δεδομένης της σημασίας του ουρικού οξέος στη φλεγμονή των νεφρών και την εξέλιξη σε χρόνια νεφρική διαταραχή, το Σχήμα 4 δείχνει ότι το MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) τα ζώα είχαν δεκαπλάσια αύξηση στην περιεκτικότητα σε ουρικό οξύ στα ούρα σε σχέση με τους ελέγχους (σελ<0.05). however,="" both="" cb1="" antagonists,="">AM6545καιAM4113, σημαντικά (σελ<0.05) inhibited="" this="" increased="" uric="" acid="" content="" while="" restoring="" it="" to="" near="" normal="" values.="" meanwhile,="" neither="">AM6545ούτεAM4113επηρέασε σημαντικά την περιεκτικότητα σε ουρικό οξύ στα ούρα σε ζώα ελέγχου.
2.6. Επίδραση τουAM6545καιAM4113Θεραπείες σε επίπεδα TGF 1 σε MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) Αρουραίοι
Η μελέτη διερεύνησε περαιτέρω το ρόλο του TGF 1 ως κύριος μεσολαβητής της προ-φλεγμονής και της ίνωσης. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5, η συγκέντρωση ιστού του TGF 1 σε νεφρούς που απομονώθηκαν από MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) οι αρουραίοι ήταν αξιοσημείωτα (σελ<0.05) increased="" than="" in="" normal="" animals.="" however,="" the="" four="" weeks="" of="" treatment="" with="">AM6545καιAM4113είχε ως αποτέλεσμα μια σημαντική (σελ<0.05)reduction of="" tgfβ1="" concentrations,="" restoring="" it="" to="" normal="" values.="" while="" neither="">AM6545ούτεAM4113επηρέασαν σημαντικά τις συγκεντρώσεις του TGF 1 στους ιστούς στους νεφρούς ελέγχου. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι ο υποδοχέας CB1 έχει κρίσιμο ρόλο στη μεσολάβηση της φλεγμονής και της ίνωσης των νεφρών.
Ο συντελεστής συσχέτισης υπολογίστηκε για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης και του επιπέδου νεφρού του TGF 1 (Πίνακας 3). Υπήρχε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του AER και του TGF 1 στον έλεγχο καιμεταβολικόςσύνδρομοτων ζώων. Η συσχέτιση ήταν επίσης παρούσα στα ζώα που έλαβαν θεραπείαAM6545, αλλά όχι μεAM4113.
Σχήμα 4. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1AM6545καιAM4113εμπόδισε τη δεκαπλάσια αύξηση της περιεκτικότητας σε ουρικό οξύ στα ούρα σε υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη που προκαλείται από υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτιμεταβολικόςσύνδρομοαρουραίους.
Η συγκέντρωση του ουρικού οξέος μετρήθηκε στα ούρα του ελέγχου (C) καιμεταβολικόςσύνδρομο(Μ) αρουραίους καθώς και μάρτυρες καιμεταβολικόςαρουραίους που έλαβαν θεραπεία μεAM6545(C συν A65) και (M συν A65) αντίστοιχα ήAM4113(C συν Α41) και (Μ συν Α41) αντίστοιχα σε δόση 10 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται ως διαγράμματα πλαισίου και ο μέσος όρος εμφανίζεται ως ( συν )(n=8).*p<0.05relative to="" the="" control="" group="" and=""><0.05 relative="" to="" the="">μεταβολικόςσύνδρομοομάδα με μονόδρομη ANOVA ακολουθούμενη από το post hoc τεστ του Tukey.
Εικόνα 5. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1AM6545καιAM4113μειώνουν την παραγωγή TGF 1 σε προκαλούμενη από φρουκτόζημεταβολικόςσύνδρομοαρουραίους.
Η συγκέντρωση του TGF 1 μετρήθηκε στον έλεγχο (C) καιμεταβολικόςσύνδρομο(Μ) αρουραίους καθώς και μάρτυρες καιμεταβολικόςαρουραίους που έλαβαν θεραπεία μεAM6545(C συν Α65) και (Μ συν Α65), αντίστοιχα, ή AM4113 (C συν Α41) και (Μ συν Α41), αντίστοιχα, σε δόση 10 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται ως τετραγωνίδια και ο μέσος όρος εμφανίζεται ως( συν )(n=8).*p<0.05 relative="" to="" the="" control="" group=""><0.05 relative="" to="" the="">μεταβολικόςσύνδρομοομάδα με μονόδρομη ANOVA ακολουθούμενη από το post hoc τεστ του Tukey.
Πίνακας 3. Οι επιδράσεις των AM6545 και AM113 στη συσχέτιση μεταξύ του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης (AER) και του επιπέδου των νεφρών του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα 1 (TGF1).
2.7.Επίδραση τουAM6545καιAM4113Θεραπείες για τη νεφρική ίνωση σε MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) Αρουραίοι
Το Σχήμα 6 δείχνει τις τομές των νεφρών από διαφορετικές ομάδες που χρωματίστηκαν με Masson's Trichrome για την αξιολόγηση των κολλαγόνων ινών, οι οποίες εμφανίστηκαν ως γαλαζωπός χρωματισμός. Ο νεφρικός φλοιός έδειξε αξιοσημείωτη αύξηση των κολλαγόνων ινών στους νεφρούς που ελήφθησαν από MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) αρουραίους (Εικόνα 6Β) σε σύγκριση με τους αρουραίους ελέγχου (Εικόνα 6Α). Στο διάμεσο και στα σπειράματα, υπήρχε πλεόνασμα εναπόθεσης ινών κολλαγόνου. Αντίθετα, υπήρξε μειωμένη εναπόθεση κολλαγόνων ινών στον νεφρικό φλοιό μεAM6545Θεραπείες (Εικόνα 6C) και AM4113 (Εικόνα 6D). Η ποσοτικοποίηση της χρώσης Masson's Trichrome αποκάλυψε υψηλότερο ποσοστό στομεταβολικόςσύνδρομο(Μ) καθώς και στομεταβολικόςομάδες που έλαβαν θεραπεία (Μ συν Α65, Μ συν Α41) σε σύγκριση με τους ελέγχους. Ωστόσο, η θεραπεία του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) ζώα μεAM6545καιAM4113προκάλεσε σημαντική μείωση της χρώσης του Masson σε σχέση με το μη επεξεργασμένομεταβολικόςομάδα.
Εικόνα 6. Αντιπροσωπευτικές μικροφωτογραφίες του νεφρικού φλοιού διαφορετικών ομάδων που χρωματίστηκαν με Masson's Trichrome. Παρατηρήστε την αξιοσημείωτη αύξηση των κολλαγόνων ινών.
(Α) στο νεφρό τουμεταβολικόςσύνδρομο(Β) γύρω από τα σπειράματα (G) και τα σωληνάρια (PCT, DCT) σε σύγκριση με τον έλεγχο (Α). Σε αντίθεση,AM6545-αντιμετωπίζεταιμεταβολικόςσύνδρομο
(C) και AM4113-μεταβολικόςσύνδρομο(Δ) παρουσίασε αισθητή μείωση των κολλαγόνων ινών. (Masson's Trichrome, A, B, C& D×200).
Το (Ε) δείχνει την ποσοτικοποίηση της χρώσης Masson's Trichrome εκφρασμένη ως ποσοστό . Τα αποτελέσματα εμφανίζονται ως διαγράμματα πλαισίου και ο μέσος όρος εμφανίζεται ως( συν )(n=8).*Σημαντικά διαφέρει από το "C" στο p<0.05,# significantly="" different="" from"m"="" at="" p=""><>
