Η καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία θα επηρεάσει τη λειτουργία των νεφρών;
Mar 22, 2022
Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ΜΕΡΟΣ Ⅰ: Απόκριση νεφρών σε καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλείται από χημειοθεραπεία: Ανάλυση mRNA σε Νορμοτασικούς και Ρεν-2 διαγονιδιακούς υπερτασικούς αρουραίους
Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.
1. Εισαγωγή
Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΥ) έχει γίνει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, ιδιαίτερα στις ανεπτυγμένες χώρες, επηρεάζοντας επί του παρόντος περισσότερους από 6,5 εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής και 9,2 εκατομμύρια ανθρώπους στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Η ετήσια αύξηση στον αριθμό των νέων ασθενών υπολογίζεται σε 1,1 εκατομμύρια [1,2]. Η αύξηση του επιπολασμού της καρδιακής ανεπάρκειας αποδίδεται, τουλάχιστον εν μέρει, στη βελτίωση της θεραπείας των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και επίσης των μη ισχαιμικών καρδιαγγειακών νοσημάτων. Είναι αξιοσημείωτο ότι η πρόοδος στη θεραπεία (π.χ. πρώιμη στεφανιαία επαναιμάτωση με πρωτογενή διαδερμική παρέμβαση) έχει μειώσει το ποσοστό θνησιμότητας αλλά όχι τη νοσηρότητα. Κάπως παράδοξα, ο αριθμός των επιζώντων ασθενών που τελικά αναπτύσσουν καρδιακή ανεπάρκεια έχει αυξηθεί [3].
Η ΚΑ είναι ένα κλινικό σύνδρομο που παρουσιάζει προοδευτική επιδείνωση, παρά τις πρόσφατες φαρμακολογικές εξελίξεις. Η πρόγνωση των ασθενών παραμένει κακή, ιδιαίτερα όταν η ΚΑ συνοδεύεται απόνεφρόδυσλειτουργία("καρδιονεφρικό σύνδρομο")[1,4-8]. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες θεραπευτικές στρατηγικές, οι οποίες απαιτούν καλύτερη κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού(-ών) που βρίσκεται(-ων) κάτω από την εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας μοντέλα μικρών ζώων, παρά ορισμένους προφανείς περιορισμούς [9,10]. Τα τελευταία 40 χρόνια, τα μοντέλα εφαρμόστηκαν για τη μελέτη τόσο της ισχαιμικής βλάβης HF [έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) που προκαλείται με απολίνωση της στεφανιαίας αρτηρίας] όσο και των μοντέλων HF που προκαλείται από μη ισχαιμική βλάβη [χρόνια υπερφόρτωση πίεσης που προκαλείται από εγκάρσια αορτική στένωση ή χρόνια υπερφόρτωση όγκου που προκαλείται από το συρίγγιο του αορτοκοίλου (ACF)]. Όλα αυτά τα μοντέλα χαρακτηρίστηκαν συνολικά [9-15] και έφεραν πρωτοποριακά επιτεύγματα. Για παράδειγμα, η εφαρμογή του μοντέλου MI επέτρεψε αρχικά την απόδειξη ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) εξασθενούν την καρδιακή ανεπάρκεια και βελτιώνουν το ποσοστό μακροπρόθεσμης επιβίωσης μετά το έμφραγμα [14,15]. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες [16,17] και το ACEi έχει καθιερωθεί ως ο ακρογωνιαίος λίθος θεραπεία για την καρδιακή ανεπάρκεια [1,4-7].
CistancheσωληνοειδήςπρολαμβάνειΝεφρική Νόσος, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα
Αντίθετα, η αξία των μοντέλων μικρών ζώων για τη μελέτη της καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία είναι ελάχιστα καθορισμένη. Αυτό ισχύει, παρόλο που η καρδιοογκολογία έχει πλέον αναδειχθεί ως μια νέα κλινική και ερευνητική ειδικότητα, φέρνοντας νέες θεραπείες για τον καρκίνο, οι οποίες έχουν βελτιώσει δραματικά την πρόγνωση σε ασθενείς με διάφορες καρκινικές ασθένειες. Δυστυχώς, η βελτίωση συνδέεται συνήθως με καρδιαγγειακές παρενέργειες [18-21].
Η δοξορουβικίνη (DOX), ένα από τα φάρμακα ανθρακυκλίνης, είναι ένας τυπικός αντικαρκινικός παράγοντας που εμφανίζει καλά τεκμηριωμένη καρδιοτοξικότητα [22-25]. Οι παρενέργειες των αντικυκλινών περιλαμβάνουν βλάβη του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LV) [26] και μπορεί να οδηγήσει σε καρδιονεφρικό σύνδρομο, μια απειλητική για τη ζωή επιπλοκή των επιζώντων από καρκίνο που απαιτεί την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Τα μοντέλα μικρών ζώων χρησιμοποιήθηκαν κυρίως για τη μελέτη του μηχανισμού ή των μηχανισμών που κρύβουν την οξεία καρδιοτοξικότητα που προκαλείται από το DOX και για την ανάπτυξη προστατευτικών μέτρων έναντι της επαγόμενης από το DOX καρδιοτοξικότητας [27,28]. Αξιολογήθηκαν επίσης οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις του DOX στην καρδιακή λειτουργία, ιδιαίτερα στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας, και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι είναι ένα κατάλληλο μοντέλο καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία [10,29,30], αλλά εξακολουθεί να Οι υποκείμενοι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία είναι ελάχιστα κατανοητοί [10,29-32]. Λαμβάνοντας υπόψη την αυξανόμενη ανάγκη για διερεύνηση της παθοφυσιολογίας και για την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών μέτρων για την επαγόμενη από χημειοθεραπεία καρδιακή ανεπάρκεια, πραγματοποιήσαμε πρόσφατα μια in vivo μελέτη που χαρακτήρισε τις παραμέτρους της καρδιακής μορφολογικής δομής και λειτουργίας σε αρουραίους με ΚΑ που προκαλείται από DOX. Δεδομένου ότι η υπέρταση και η υπερκινητικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) θεωρούνται ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη επαγόμενης από χημειοθεραπεία HF [21-24]), η μελέτη διεξήχθη σε διαγονιδιακούς αρουραίους Ren-2 (TGR), στην οποία η ενδογενής ενεργοποίηση του RAAS και η υπέρταση συνδυάζονται [33] Επιπλέον, για την απόκτηση καλύτερης εικόνας για τον πιθανό ρόλο της πιθανής αντισταθμιστικής ενεργοποίησης συστηματικών και ενδονεφρικών νευροορμονικών συστημάτων, του πλάσματος καινεφρόσυγκεντρώσειςπροσδιορίστηκαν οι κατεχολαμίνες, η αγγειοτενσίνη II (ANG I) και η αγγειοτενσίνη 1-7 (ANG 1-7). Σε αυτή τη μελέτη in vivo, βρήκαμε ότι δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της χορήγησης DOX [DOX χορηγήθηκε σε αθροιστική δόση 15 mg/kg σωματικού βάρους (BW) σε έξι ενδοπεριτοναϊκές (IP) ενέσεις σε διάστημα δύο εβδομάδων, η οποία είναι μια τυπική προσέγγιση για εισάγοντας την επαγόμενη από DOX μυοκαρδιοπάθεια][27,34], οι αρουραίοι TGR καθώς και οι αρουραίοι ελέγχου HanSD εμφάνιζαν σημάδια «επαγόμενης από χημειοθεραπεία καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης» (HFrEF), αλλά στην προηγούμενη η έκπτωση της καρδιακής συστολικής λειτουργίας ήταν πιο έντονη και υπήρχαν αρχικά σημάδια αντισταθμιστικής ενεργοποίησης νευροορμονικών συστημάτων [35]. Επομένως, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η επαγόμενη από DOX HF, ιδιαίτερα στην TGR, είναι το βέλτιστο μοντέλο για τη μελέτη παθοφυσιολογικών πτυχών του HFrEF που προκαλείται από χημειοθεραπεία.
Ωστόσο, ένας περιορισμός της πρόσφατης μελέτης μας ήταν η έλλειψη προσπάθειας εντοπισμού πιθανών βιοδεικτών και μοριακών δεικτών, που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη μιας νέας θεραπευτικής προσέγγισης σε αυτή τη μορφή HFrEF, ιδιαίτερα με έμφαση στους δείκτες για το καρδιονεφρικό σύνδρομο που σχετίζεται με HF. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμενεφρόαγγελιαφόροςΑνάλυση έκφρασης ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) σε αρουραίους TGR και HanSD δύο εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με DOX, με ιδιαίτερη εστίαση στα γονίδια που προηγουμένως εμπλέκονταν στην παθοφυσιολογία του καρδιονεφρικού συνδρόμου που σχετίζεται με HF [7,36]. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να χαρακτηρίσει την έκφραση mRNA του νεφρού τέτοιων επιλεγμένων βιοδεικτών στην αρχική φάση του επαγόμενου από χημειοθεραπεία HFrEF και να συγκρίνει τα αποτελέσματα σε υπερτασικούς TGR με αυτά σε αρουραίους HanSD με φυσιολογική πίεση. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι η ληφθείσανεφρόΟι εκφράσεις mRNA αντιπροσωπεύουν αλλαγές που σχετίζονται με το καρδιονεφρικό σύνδρομο που σχετίζεται με HF, αξιολογήσαμε τις επιδράσεις των καρδιακών βαρών Doxon και την έκφραση mRNA της αριστερής κοιλίας (LV) βιοδεικτών που αναγνωρίζεται ότι μεταβάλλονται σε HF [37-39].
οφέλη σάλσα cistancheεπίνεφρό
2. Αποτελέσματα
Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1Α, η θεραπεία με DOX δεν μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος σε αρουραίους HanSD αλλά το έκανε σε TGR. Η θεραπεία με DOX δεν προκάλεσε καμία αλλαγή στο βάρος των νεφρών στους HanSDrats, αλλά το μείωσε σημαντικά στην TGR (Εικόνα 1Β). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1D, E, η TGR που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερα βάρη ολόκληρης της καρδιάς και LV σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία, αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα βάρη της δεξιάς κοιλίας (RV) μεταξύ τους (Εικόνα 1F). Η θεραπεία με DOX προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στο συνολικό βάρος της καρδιάς, τα βάρη LV και RV σε HanSDrats και TGR σε σύγκριση με τα βάρη σε αντίστοιχα χωρίς χορήγηση DOX. Η θεραπεία με DOX προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σε ολόκληρο το βάρος και το βάρος του LV στο TGR σε σύγκριση με τους αρουραίους HanSD (-34.3±0.4 έναντι-25.1 ±{{1{{14). }}}}.5 τοις εκατό και-32.3±0.5 έναντι-25.7±0.3 τοις εκατό, αντίστοιχα, p<0.05 in="" both="" cases),="" but="" caused="" similar="" decreases="" in="" rv="" weights.="" on="" the="" other="" hand,="" dox="" administration="" did="" not="" result="" in="" any="" alteration="" in="" tibia="" length="" in="" any="" group="" (figure="" 1c),="" indicating="" that="" the="" reduced="" body="" weights,="" kidney,="" and="" heart="" weights="" are="" not="" a="" consequence="" of="" general="" growth="">
Εικόνα 1. Παράμετροι βάρους σώματος και οργάνων.Σωματικό βάρος (Α), βάρος νεφρού (Β), μήκος κνήμης (C), βάρος ολόκληρης της καρδιάς (D), βάρος αριστερής κοιλίας (Ε) και βάρος δεξιάς κοιλίας (F) σε μη υποβληθέντα σε θεραπεία και σε αγωγή με δοξορουβικίνη φυσιολογική αρτηριακή πίεση, διαγονιδιακό αρνητικό Hannover Sprague -Dawley(HanSD) και υπερτασικοί, Ren{3}} διαγονιδιακοί (TGR) αρουραίοι.*σελ.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.#=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
Τα Σχήματα 2 και 3 συνοψίζουν τα αποτελέσματα της θεραπείας με DOX στην έκφραση mRNA LV. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Α, η έκφραση του γονιδίου του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Α(Nappa) στο LV ήταν σημαντικά υψηλότερη σε TGR χωρίς θεραπεία σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η θεραπεία DOX αύξησε σημαντικά την έκφραση του γονιδίου Nppa σε αρουραίους HanSD καθώς και σε TGR, αλλά σε μεγαλύτερο βαθμό στους τελευταίους, δηλ., η έκφραση LV Nppa ήταν σημαντικά υψηλότερη σε TGR σε σύγκριση με αρουραίους HanSD. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γονιδίου LV της ισομορφής βαριάς αλυσίδας μυοσίνης (MYH6), της βαριάς ισομορφής μυοσίνης (MYH7) και οι αναλογίες τους (MYH7/MYH6) και στους δύο αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και στη θεραπεία TGR και DOX δεν την άλλαξαν σε κανένα στέλεχος (Εικόνα 2Β-Δ). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Ε, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση mRNA της ακτίνης, των σκελετικών μυών στο LV μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία και θεραπείας με TGR και DOX που δεν έλαβαν θεραπεία δεν την άλλαξε σε αρουραίους HanSD, αλλά προκάλεσε σημαντική αύξηση στην TGR. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR που δεν έλαβαν θεραπεία στην έκφραση mRNA LV 1 αδρενεργικών υποδοχέων και η θεραπεία με DOX δεν τις άλλαξε σε αρουραίους HanSD αλλά τη μείωσε στην TGR (Εικόνα 2F).
Εικόνα 2. Το πρώτο μέρος της έκφρασης mRNA της αριστερής κοιλίας (LV).LV νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Α(Α), -ισόμορφη βαριάς αλυσίδας μυοσίνης 6(MYH6)(B), -ισόμορφη βαριάς αλυσίδας μυοσίνης7 (MYH7)(C), αναλογία MYH7/MYH6(D), ακτίνη(Ε), 1 αδρενεργικοί υποδοχείς (ΣΤ) γονιδιακή έκφραση σε μη θεραπευμένους και σε αγωγή με δοξορουβικίνη, νορμοτασικούς, διαγονιδιακά αρνητικούς Hannover Sprague-Dawley (HanSD) και υπερτασικούς, Ren-2 διαγονιδιακούς (TGR) αρουραίους.*p.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3Α, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γονιδίου ATPase, Ca2 plus, καρδιακού μυός, αργής σύσπασης, τύπου 2 στο LV (ένα γονίδιο που κωδικοποιεί το Sarco/ενδοπλασματικό δίκτυο Ca2 συν -ATPase—το λεγόμενο SERCA ) μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και θεραπεία TGR και DOX που δεν έλαβαν θεραπεία δεν τους τροποποίησε σε καμία από τις δύο ομάδες. Ομοίως, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γονιδίου φωσφολαμβάνης στο LV μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR χωρίς θεραπεία και η θεραπεία με DOX δεν τους άλλαξε (Εικόνα 3Β). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3Γ, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γονιδίου ιντερλευκίνης-6 στο LV μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR χωρίς θεραπεία, και η θεραπεία με DOX προκάλεσε παρόμοιες σημαντικές αυξήσεις στους αρουραίους HanSD καθώς και στο TGR. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γονιδίου του αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-), του κολλαγόνου τύπου Ι και του κολλαγόνου al τύπου III στην LV μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία και θεραπείας με TGR και DOX που δεν υποβλήθηκαν σε αγωγή δεν την άλλαξαν σε κανένα από τα δύο στελέχη (Εικόνα 3D -ΦΑ).
Εικόνα 3. Το δεύτερο μέρος της έκφρασης mRNA της αριστερής κοιλίας (LV).Αντλία LV Ca2 συν -ATPase(A), φωσφολαμβάνη(Β), ιντερλευκίνη-6(C), αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού βήτα (TGF-)(D), κολλαγόνο l τύπου I(E) και κολλαγόνο l τύπου III (F)γονιδιακή έκφραση σε μη θεραπευμένους και σε αγωγή με δοξορουβικίνη νορμοτασικούς, διαγονιδιακά αρνητικούς Hannover Sprague-Dawley (HanSD) και υπερτασικούς, Ren-2 διαγονιδιακούς (TGR) αρουραίους.*p.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
φυτό κιστανάκιμπορεί να θεραπεύσεινεφρόβελτίωση της νόσουνεφρώνλειτουργία
Τα σχήματα 4-6 συνοψίζουν τα αποτελέσματα της θεραπείας με DOX στην έκφραση mRNA του νεφρού. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4Α, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR που δεν έλαβαν θεραπεία στην έκφραση γονιδίου αγγειοτενσινογόνου και η θεραπεία με DOX δεν την άλλαξε σημαντικά σε καμία από τις δύο ομάδες. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR που δεν έλαβαν θεραπεία στην έκφραση του γονιδίου ρενίνης και η θεραπεία με DOX την αύξησε σημαντικά, τόσο σε HanSD όσο και σε TGR (Εικόνα 4Β). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4Γ, η έκφραση mRNA του νεφρού του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ACE) έδειξε ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό για την έκφραση του γονιδίου ρενίνης. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μη θεραπευμένων HanSDrats και TGR, και η θεραπεία με DOX την αύξησε παρομοίως σε κάθε στέλεχος. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR που δεν έλαβαν θεραπεία στην έκφραση mRNA του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης νεφρού τύπου 2 (ACE2) και η θεραπεία με DOX δεν άλλαξε αυτές τις τιμές σε καμία από τις δύο ομάδες (Εικόνα 4Δ). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4Ε, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR στην έκφραση mRNA νεφρού του υποδοχέα ANG II τύπου 1(AT1) και η θεραπεία με DOX προκάλεσε έντονες και παρόμοιες μειώσεις σε αυτή την τιμή, παρόμοιες σε κάθε στέλεχος. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4ΣΤ, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία και TGR στην έκφραση mRNA νεφρού του υποδοχέα ANG Ι τύπου 2(AT2) και η θεραπεία με DOX τη μείωσε σημαντικά σε αρουραίους HanSD, αλλά όχι σε TGR. Η έκφραση του mRNA του νεφρού έδειξε ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό της έκφρασης γονιδίου AT, υποδοχέα: δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR χωρίς θεραπεία και η θεραπεία με DOX προκάλεσε βαθιά μείωση σε αυτή την τιμή σε αρουραίους HanSD αλλά όχι σε TGR (Εικόνα 4G ).
Εικόνα 4. Το πρώτο μέρος της έκφρασης mRNA του νεφρού.Νεφρικό αγγειοτενσινογόνο (Α), ρενίνη (Β), ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE) (C), ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης τύπου 2 (ACE2) (D), υποδοχέας τύπου 1 (AT1) αγγειοτενσίνης (Ε), αγγειοτενσίνη Ι τύπου 2 ( Έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα AT2 (F) και του υποδοχέα Mas (G) σε μη θεραπευμένους και σε αγωγή με δοξορουβικίνη, νορμοτασικούς, αρνητικούς σε διαγονίδια Hannover Sprague-Dawley(HanSD) και υπερτασικούς, Ren{11}} διαγονιδιακούς (TGR) αρουραίους.*p.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" tgr="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
κιστανάκιdeserticolaοφέληεπίνεφρό
Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5Α, το TGR που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή έδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση νεφρού mRNA προ-προ-ενδοθηλίνης-1 σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία. Η θεραπεία με DOX αύξησε σημαντικά την έκφραση του γονιδίου προ-ενδοθηλίνης των νεφρών σε αρουραίους HanSD, αλλά δεν την άλλαξε στην TGR. Ομοίως, όπως φαίνεται στο Σχήμα 5Β, η TGR που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή έδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση του ενζύμου μετατροπής της ενδοθηλίνης του νεφρού mRNA τύπου 1 (ECE-1) σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και η χορήγηση DOX προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις στην νεφρική ECE{{9} } γονιδιακή έκφραση σε αρουραίους HanSD αλλά δεν την άλλαξε στο TGR. Το TGR που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή έδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση mRNA υποδοχέα ενδοθηλίνης νεφρού τύπου Α(ΕΤΑ) σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία (Εικόνα 5C). Η θεραπεία με DOX προκάλεσε σημαντική αύξηση στην έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα ETA των νεφρών σε αρουραίους HanSD, αλλά, αντίθετα, τη μείωσε σημαντικά στην TGR. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5Δ, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του mRNA του υποδοχέα ενδοθηλίνης τύπου Β(ETg) μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και νεφρού TGR χωρίς θεραπεία και η θεραπεία με DOX δεν την άλλαξε σε καμία από τις δύο ομάδες. Το TGR που δεν υποβλήθηκε σε θεραπεία έδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση του κυτοχρώματος P{12}}(CYP) του νεφρού της υποοικογένειας 2C23 (CYP2C23) σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία (Εικόνα 5Ε). Η θεραπεία με DOX δεν άλλαξε την έκφραση αυτού του γονιδίου στα νεφρά σε αρουραίους HanSD, αλλά τη μείωσε σημαντικά στο TGR. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3ΣΤ, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των πειραματικών ομάδων αρουραίων HanSD και TGR στην έκφραση mRNA υποοικογένειας CYP νεφρού 4A1 (CYP4A1).
Εικόνα 5. Το δεύτερο μέρος της έκφρασης mRNA του νεφρού.Νεφρός προ-προ-ενδοθηλίνη-1 (A), ένζυμο μετατροπής ενδοθηλίνης τύπου 1(ECE-1)(B), υποδοχέας ενδοθηλίνης τύπου Α(ETA)(C), ενδοθηλίνης τύπου Β(ETg) υποδοχέας (D), υποοικογένεια κυτοχρώματος P-450 2C23(CYP2C23)(E) και κυτόχρωμα P-450 υποοικογένεια 4A1(CYP4A1)(F) σε φυσιολογική, διαγονιδιακή, κανονική, υπεργονιδιακή έκφραση χωρίς θεραπεία και δοξορουβικίνη Sprague-Dawley (HanSD) και υπερτασικοί, Ren{19}} διαγονιδιακοί (TGR) αρουραίοι.*σελ.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
Όπως φαίνεται στο Σχήμα 6Α, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των πειραματικών ομάδων αρουραίων HanSD και TGR στην έκφραση mRNA των νεφρών των αδρενεργικών υποδοχέων. Το TGR που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή έδειξε σημαντικά υψηλότερη έκφραση αδρενεργικού υποδοχέα mRNA νεφρού σε σύγκριση με αρουραίους HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία (Εικόνα 6Β). Η θεραπεία με DOX προκάλεσε σημαντική αύξηση στη γονιδιακή έκφραση των νεφρικών αδρενεργικών υποδοχέων lb σε αρουραίους HanSD, αλλά δεν την άλλαξε στην TGR.
Όπως φαίνεται στο Σχήμα 6C-E, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση mRNA του νεφρού των 2 αδρενεργικών υποδοχέων (2a, 2b και 2c υποτύποι) μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR χωρίς θεραπεία. Η θεραπεία με DOX μείωσε σημαντικά την έκφραση γονιδίου των νεφρών όλων των υποτύπων αδρενεργικών υποδοχέων o2 σε αρουραίους HanSD, αλλά δεν τους άλλαξε στην TGR.
Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση νεφρού mRNA των 1 και 2 αδρενεργικών υποδοχέων μεταξύ αρουραίων HanSD που δεν έλαβαν θεραπεία και TGR που δεν έλαβαν θεραπεία (Εικόνα 6FG). Όπως και στην περίπτωση των υποδοχέων o2, η θεραπεία με DOX προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στην έκφραση των γονιδίων των νεφρών των 1 και 2 αδρενεργικών υποδοχέων σε αρουραίους HanSD, αλλά δεν τους άλλαξε στην TGR.
Εικόνα 6. Το τρίτο μέρος της έκφρασης mRNA του νεφρού.Νεφρός l υποτύπος a ( la) αδρενεργικός υποδοχέας (A), l υποτύπος β ( lb) αδρενεργικός υποδοχέας (B), 2 υποτύπος a( 2a) αδρενεργικός υποδοχέας (C), a2 υποτύπος b( 2b) αδρενεργικός υποδοχέας (D), 2 υποτύπος c(2c) αδρενεργικός υποδοχέας(E), αδρενεργικός υποδοχέας τύπου 1(1)(F) και έκφραση γονιδίου αδρενεργικού υποδοχέα τύπου 2(2)(G) σε μη θεραπευμένα και θεραπευμένα με δοξορουβικίνη φυσιολογικά, διαγονιδιακά αρνητικά Hannover Sprague-Dawley (HanSD )και υπερτασικοί, Ren-2 διαγονιδιακοί (TGR) αρουραίοι.*σελ.<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">