Τι είναι οι Ενδογενείς Μηχανισμοί Νευροπροστασίας;

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Τα οφέλη του cistanche μπορούν να βοηθήσουν στη νευροπροστασία

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† και David Romeo-Guitart1,2,*

1 Τμήμα Κυτταρικής Βιολογίας, Φυσιολογίας και Ανοσολογίας, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Βαρκελώνη, Ισπανία; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Εργαστήριο «Ορμονική ρύθμιση της ανάπτυξης και των λειτουργιών του εγκεφάλου»—Ομάδα 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Παρίσι, Γαλλία

* Αλληλογραφία: david.romeo-guitart@inserm.fr; Τηλ.: συν 33-01-40-61-53-57 † Πέθανε στις 29 Ιουνίου 2020.

Αφηρημένη: Τα μεταμιτωτικά κύτταρα, όπως οι νευρώνες, πρέπει να ζήσουν μια ζωή. Για το λόγο αυτό, οι οργανισμοί/κύτταρα έχουν εξελιχθεί με μηχανισμούς αυτοεπιδιόρθωσης που τους επιτρέπουν να έχουν μεγάλη διάρκεια ζωής. Η ροή εργασιών ανακάλυψης των νευροπροστατευτών τα τελευταία χρόνια έχει επικεντρωθεί στην παρεμπόδιση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που οδηγούν σε απώλεια νευρώνων στον νευροεκφυλισμό. Δυστυχώς, μόνο μερικές στρατηγικές από αυτές τις μελέτες μπόρεσαν να επιβραδύνουν ή να αποτρέψουν τον νευροεκφυλισμό. Υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία που καταδεικνύουν ότι η έγκριση των μηχανισμών αυτοθεραπείας που έχουν ενδογενώς οι οργανισμοί/κύτταρα, που συνήθως αναφέρεται ως κυτταρική ανθεκτικότητα, μπορεί να οπλίσει τους νευρώνες και να προωθήσει την αυτοθεραπεία τους. Αν και η ενίσχυση αυτών των μηχανισμών δεν έχει λάβει ακόμη επαρκή προσοχή, αυτά τα μονοπάτια ανοίγουν νέους θεραπευτικούς δρόμους για την πρόληψη του νευρωνικού θανάτου και τη βελτίωση του νευροεκφυλισμού. Εδώ, επισημαίνουμε τους κύριους ενδογενείς μηχανισμούς προστασίας και περιγράφουμε τον ρόλο τους στην προώθηση της επιβίωσης των νευρώνων κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού.

Λέξεις-κλειδιά: αυτοφαγία; κυτταρική ανθεκτικότητα; ενδογενείς μηχανισμούς; νευροπροστασία? νευρωνική επιβίωση; ξεδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση

1. Νευροεκφυλιστικές διεργασίες

Με την αύξηση του προσδόκιμου ζωής στις ανεπτυγμένες χώρες, η συχνότητα των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Alzheimer (AD), η νόσος Parkinson (PD) ή η νόσος Huntington (HD) ή η μείωση της απόδοσης του νευρικού μας συστήματος που σχετίζεται με την ηλικία, είναι πιθανό να αυξηθεί. Παρόλο που υπάρχουν πολλές σειρές στοιχείων που υποδεικνύουν ότι αυτές οι παθολογίες έχουν νευρωνικά, αστρογλοιακά και μικρογλοιακά συστατικά, η μείωση των καθημερινών λειτουργιών προκαλείται από προοδευτική νευρωνική απώλεια. Λόγω του χαμηλού τους κύκλου εργασιών, οι νευρώνες είναι μεταμιτωτικά κύτταρα που πρέπει να ζήσουν για μια ζωή. Για το λόγο αυτό, χρειάζονται έναν ισχυρό εγγενή προστατευτικό μηχανισμό για να αντιμετωπίσουν τις εξωτερικές και εσωτερικές προσβολές, που θα προκαλέσουν τον χαμό τους. Αυτοί οι εξωτερικοί/εσωτερικοί κίνδυνοι είναι τραυματικοί τραυματισμοί ή διεγερτοτοξικές ενώσεις, δραστικά είδη οξυγόνου (ROS), πρωτεϊνικά συσσωματώματα και άλλα τοξικά μόρια. Ευτυχώς, τα κύτταρα έχουν εγγενή μηχανισμό που μπλοκάρει τον θάνατο ενεργοποιώντας μηχανισμούς ανθεκτικότητας ή προωθώντας μονοπάτια αναγέννησης. Ενώ οι νεαροί νευρώνες έχουν τη σωστή λειτουργία αυτών των αυτο-θεραπευόμενων προστατευτικών μηχανισμών, η γήρανση τους διαταράσσει, αφήνοντας τους νευρώνες απροστάτευτους. Στην ίδια κατεύθυνση, η δυσλειτουργία σε αυτούς τους μηχανισμούς αυτοθεραπείας έχει επίσης περιγραφεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν γίνει τεράστιες προσπάθειες για την απόκτηση νέων και αποτελεσματικών νευροπροστατευτικών θεραπειών. Ωστόσο, προορίζονται να στοχεύουν σε παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι στο τέλος μετατρέπονται σε επιτάχυνση της νευρωνικής κατάπτωσης. Επομένως, γιατί να μην ενισχύσουμε τους μηχανισμούς που έχουν φυσικά οι νευρώνες για να αποκτήσουν μια αποτελεσματική νευροπροστατευτική προσέγγιση;

Αυτό το προστατευτικό δίκτυο καθοδηγείται από την αλληλεπίδραση διαφορετικών κυτταρικών διεργασιών (δηλαδή, απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), αυτοφαγία, κ.λπ.), αλλά συγκλίνουν στην ίδια διαδικασία: επιτρέπουν στο κύτταρο να προσαρμοστεί στο στρες και να επιβιώσει [1-3] . Πρόσφατα, εξετάσαμε ένα νέο σκεπτικό για να ανακαλύψουμε νευροπροστατευτικά: αποκρυπτογραφήστε τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται οι νευρώνες μετά από δύο διαφορετικούς νευρικούς τραυματισμούς με αντίθετους φαινότυπους, επιβίωση ή θάνατο, που μοιράζονται ομοιότητες με την υγεία και τον νευροεκφυλισμό/γήρανση. Για να το κάνουμε αυτό, χρησιμοποιήσαμε δύο in vivo μοντέλα περιφερικού νευρικού τραυματισμού που μιμούνται τη λειτουργικότητα ή τη δυσλειτουργία των ενδογενών μηχανισμών προστασίας. Προκαλούν είτε θάνατο του κινητικού νευρώνα (MN) (αποκοπή ρίζας (RA)) είτε επιβίωση (άπω αξονοτομή (DA)), ανάλογα με τις αποστάσεις σωματικού τραυματισμού [2]. Με τη βοήθεια αυτών των μοντέλων και χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση βασισμένη στη Βιολογία Συστημάτων, επιβεβαιώσαμε ότι ο θάνατος των ΜΝ μετά από ΡΑ έχει ομοιότητες με την απώλεια νευρώνων που παρατηρείται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και περιγράψαμε επίσης ποιοι μηχανισμοί χρησιμοποιούνται από τα ΜΝ για να επιβιώσουν μετά από τραυματισμό νεύρων [2]. Οι εκφυλιστικές διεργασίες είναι η απόπτωση, η νέκρωση, η ανοϊκή, το στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), το πυρηνικό στρες, οι κυτταροσκελετικές ανακατατάξεις και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ενώ οι οδηγοί επιβίωσης είναι: η σωστή UPR, η απόκριση θερμικού σοκ, η αυτοφαγική οδός, η ουμπικιτίνη- το σύστημα πρωτεασώματος, τα συστήματα συνοδών, ο μηχανισμός αποικοδόμησης που σχετίζεται με το ER και η αντιοξειδωτική άμυνα (Πίνακας 1). Είναι ενδιαφέρον ότι όλοι αυτοί οι μηχανισμοί έχουν περιγραφεί ξεχωριστά πριν από χρόνια και αναφέρονται ως τραυματισμοί προετοιμασίας (βλ. παρακάτω).

Πίνακας 1. Περίληψη των πρωτεϊνών που εμπλέκονται για κάθε ενδογενή μηχανισμό τουνευροπροστασία, συμπεριλαμβανομένου του μοριακού μηχανισμού με τον οποίο διαμεσολαβούνται τα αποτελέσματά τους.

Έχουμε αποδείξει ότι η ενίσχυση αυτών των ενδογενών μηχανισμών τουνευροπροστασίαμέσω της φαρμακολογικής θεραπείας επιτρέπει στον ΜΝ να επιβιώσει σε διαφορετικά σενάρια υπέρ του θανάτου, που κυμαίνονται από διαφορετικά είδη έως διαφορετικά στάδια ανάπτυξης [23,54,55].

2. Πρώτες ενδείξεις Ενδογενών Μηχανισμών: Προετοιμασία

Οι φαινοτυπικές επιδράσεις των ενδογενών μηχανισμών προστασίας περιγράφηκαν πριν από 40 χρόνια. Το 1986. Murry et al. περιέγραψε ότι το υποθανατηφόρο φυσιολογικό στρες, γνωστό και ως τραυματισμός προετοιμασίας, ενισχύει την ανάκτηση των ιστών στην καρδιά [56]. Από εδώ, αυτοί οι μηχανισμοί επούλωσης παρατηρήθηκαν επίσης στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό (SC) [57]. Για παράδειγμα, αυτές οι κυτταρικές αποκρίσεις παρατηρούνται μετά από τραυματισμό νεύρων ή κατά την αναγέννηση της καρδιάς, όπου η παραγωγή ROS ή εξωκυτταρικών κυστιδίων αντίστοιχα, οδηγεί τη λειτουργική αποκατάσταση [58-60]. Παραδόξως, η προετοιμασία ενός συγκεκριμένου οργάνου προστατεύει τους άλλους από τραυματισμό [61]. Αρκετοί συγκεκριμένοι τελεστές είναι υπεύθυνοι για αυτές τις επιδράσεις. Μετά από τραυματισμό προετοιμασίας, η παραγωγή διαφορετικών μεσολαβητών (νιτρικό οξείδιο ή ROS) θα ενεργοποιήσει τις οδούς σηματοδότησης φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (PI3K)/Κινάση πρωτεΐνης Β (AKT), κινάση πρωτεΐνης C (PKC) και άλλες οδούς σηματοδότησης που θα ρυθμίσει τους μεταγραφικούς παράγοντες όπως ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας 1-άλφα (Hif1- ) ή NF-kB. Αυτά θα έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή συνθασών μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSPs) και κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), οι οποίες περιγράφονται ως "τελικοί τελεστές" και θα προάγουν την προστατευτική δράση εντός του ιστού έναντι μελλοντικών προσβολών [61]. Μαζί, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι οργανισμοί/κύτταρα έχουν ενδογενείς προστατευτικούς μηχανισμούς και η ενίσχυσή τους μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική.

3. Ενδογενείς Μηχανισμοί Νευροπροστασίας

3.1. Αυτοφαγία Fine-Tuning

Οι νευρώνες απαιτούν συνεχή ανακύκλωση των ενδοκυτταρικών υλικών για τη διατήρηση της ομοιόστασης. Η μακρο-αυτοφαγία που στο εξής αναφέρεται ως αυτοφαγία, είναι ένα εξαιρετικά συντονισμένο μοριακό δίκτυο σε ευκαρυωτικά κύτταρα που επιδιώκει να ανακυκλώσει το κυτταροπλασματικό περιεχόμενο μέσω λυσοσωμικής αποδόμησης. Αν και αυτός ο μηχανισμός αποικοδόμησης αρχικά παρατηρήθηκε μόνο υπό ασιτία, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα κύτταρα έχουν ένα βασικό επίπεδο αυτοφαγίας για τη ρύθμιση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών. Αυτά τα βασικά επίπεδα είναι απαραίτητα για την αξονική διατήρηση και την επιβίωση των νευρώνων υπό φυσιολογικές συνθήκες [62,63]. Μια λειτουργική αυτοφαγική ροή είναι μια διαδικασία που συντονίζεται σε μεγάλο βαθμό από διαφορετικά γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία (ATG), κινάσες και άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Όλα συνεργάζονται για να ενορχηστρώσουν τη σωστή έναρξη, πυρήνωση, επιμήκυνση, κλείσιμο και σύντηξη των αυτοφαγοσωμάτων με τα λυσοσώματα για την υποβάθμιση του κυτταροπλαστικού φορτίου [64]. Μια μειωμένη ροή αυτοφαγίας παρατηρείται στον ιππόκαμπο κατά τη γήρανση, ενώ η αποκατάσταση των επιπέδων του διευκολύνει το σχηματισμό νέων αναμνήσεων [65]. Η εξασθενημένη ή δυσλειτουργική αυτοφαγία στους νευρώνες σχετίζεται με νευροεκφυλισμό, ενώ η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας προκαλείνευροπροστασία[5,54]. Μεταβολές στις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αρχική και την επιμήκυνση φάση έχουν παρατηρηθεί στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) [66,67] και οι επαγωγείς αυτοφαγίας, όπως η ραπαμυκίνη, ασκούννευροπροστασίαμετά από εγκεφαλική ισχαιμία, τραυματική εγκεφαλική βλάβη (TBI) και AD [68-70]. Το ειδικό για νευρώνες knockout (KO) του ATG5 ή ATG7 προκαλεί νευροεκφυλισμό, συσσώρευση κυτταροπλασματικών σωμάτων εγκλεισμού και θάνατο νευρώνων [62,71], ενώ η υπερέκφρασή τους είναι ευεργετική σε ένα μοντέλο PD [4]. Τέλος, το p62, το οποίο διαχειρίζεται το φορτίο στο αυτοφαγόσωμα και παίζει βασικό ρόλο στα τελευταία στάδια του σχηματισμού αυτοφαγοσώματος, είναι νευροπροστατευτικό σε μοντέλα μυγών που χαρακτηρίζονται από συσσωματώματα πρωτεΐνης, το οποίο είναι χαρακτηριστικό των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [6].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τη συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων και αυτολυσοσωμάτων κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού, υποδηλώνοντας ότι η αυτοφαγία υπερενεργοποιείται και μπορεί να προκαλέσει νευρωνικό θάνατο. Η ανώμαλη συσσώρευση αυτοφαγικών διεργασιών μέσα στο κυτταρόπλασμα μπορεί να προκληθεί από λυσοσωμική δυσλειτουργία και όχι από υπερενεργοποιημένη αυτοφαγία [72]. Η αυτοφαγία ξεκινά σωστά μετά την TBI, αλλά τα αυτοφαγοσώματα δεν εξαλείφονται λόγω λυσοσωμικής δυσλειτουργίας, οδηγώντας σε ανεπίλυτη αυτοφαγία που προάγει τον νευρωνικό θάνατο [73]. Αυτές οι μη λειτουργικές λυσοσωμικές οδοί παρατηρούνται επίσης μετά από κάκωση νωτιαίου μυελού (SCI), εμποδίζοντας τη λειτουργική αποκατάσταση [74]. Ένα παρόμοιο μπλοκάρισμα στην κάθαρση των αυτοφαγοσωμάτων περιγράφεται επίσης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες (δηλ. στον ανθρώπινο εγκέφαλο της AD) [75]. Η ενσωμάτωση όλων αυτών των στοιχείων υποδηλώνει ότι η ενίσχυση της ανάλυσης της αυτοφαγίας μπορεί να αποφέρει προστασία. Ο Platt τόνισε πρόσφατα τη θεραπευτική οδό της βελτίωσης της λειτουργίας των λυσοσωμικών πρωτεϊνών για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού [76]. Η υπερέκφραση του μεταγραφικού παράγοντα ΕΒ (TFEB), ο οποίος ρυθμίζει ένα μεταγραφικό δίκτυο που είναι απαραίτητο για τη βιογένεση και τη λειτουργία του λυσοσώματος, έχει προωθήσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο PD [7] και σε ένα μοντέλο AD ποντικών [8].

Η πρόκληση αυτοφαγίας δεν είναι τόσο καλή όσο θα θέλαμε. Αν και είναι ένας κανονικός προστατευτικός μηχανισμός, ο μηχανισμός ή η υπερενεργοποίησή του μπορεί να διευκολύνει τον κυτταρικό θάνατο [77,78]. Η αναστολή της αυτοφαγίας μετά από έκθεση σε ανθρώπινα πριόν μειώνει τη νευρωνική βλάβη, υποδεικνύοντας ότι η πρόκληση αυτοφαγίας οδηγεί επίσης στο θάνατο [79], και η μειωμένη έναρξη αυτοφαγίας προάγει τη λειτουργική αποκατάσταση μετά από ημιτομή του SC, αποτρέπει την απόπτωση και μειώνει τον πυραμιδικό θάνατο μετά από ισχαιμία σε νεογνά και ενήλικα ποντίκια. [80-82]. Εάν εστιάσουμε σε νευρώνες με αξονική τομή, ο αποκλεισμός της αυτοφαγίας είναι νευροπροστατευτικός για τους ρουμπρονωτιαίους [80], ενώ η αύξηση του επιπέδου του ATG5 προστατεύει τα ΜΝ της σπονδυλικής στήλης [5]. Προσθέτοντας διαμάχη, τα καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία ενεργοποιούν την αυτοφαγία για να ξεπεράσουν τον επαγόμενο από τη θεραπεία αποπτωτικό θάνατο, ενώ η εξαρτώμενη από τη ΜΝ αυτοφαγία αναστέλλει την απόπτωση [54]. Εκτός αυτού, τα ATG πυροδοτούν επίσης νευρωνικό θάνατο. Το ATG5 χάνει τις προ-αυτοφαγικές του ικανότητες όταν διασπάται, μετακινώντας τη δραστηριότητά του προς την επαγωγή κυτταρικού θανάτου [83-85]. Το Beclin1 έχει αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα υπό κανονικές συνθήκες, αλλά η διάσπασή του στο C-άκρο ευαισθητοποιεί τα κύτταρα σε αποπτωτικά σήματα [9]. Επομένως, υπάρχει μια αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο κυτταρικών διεργασιών και τα κύτταρα μπορούν να τα ανακατευθύνουν για να αυξήσουν τις πιθανότητές τους να επιβιώσουν για να αντιμετωπίσουν την προσβολή [83].

Λοιπόν, τι είναι σημαντικό γιανευροπροστασία? Ενίσχυση ή αποκλεισμός της αυτοφαγίας; Η τελειοποίηση είναι η απάντηση [86]. Η επαγωγή λεπτομερώς συντονισμένης αυτοφαγίας αποδίδει ευεργετικά αποτελέσματα με (i) αφαίρεση μη λειτουργικών πρωτεϊνών/οργανιδίων, (ii) επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμοστεί ξανά στη νέα κατάσταση και (iii) υποβαθμίζοντας τις επιβλαβείς επιδράσεις όπως φλεγμονή ή αποπτωτικούς επαγωγείς [87, 88], τα οποία μεσολαβούν σε νευρωνικό θάνατο. Ωστόσο, αυτή η αυτοφαγία πρέπει να ενεργοποιηθεί σε ένα πολύ συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, αποφεύγοντας την υπερβολική υποβάθμιση που προκαλεί τον κυτταρικό θάνατο.

Τέλος, η αυτοφαγία έχει επίσης μη κανονικές/αποικοδομητικές λειτουργίες, όπως η ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης, ο σχηματισμός νέων αναμνήσεων [65], η διατήρηση της συναπτικής ομοιόστασης [89] και η μεταφορά φορτίου εντός του κυττάρου [90] . Έτσι, ο πλήρης αποκλεισμός του θα οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη βλάβη στο νευρικό σύστημα ή/και στους νευρώνες.

Οφέλη cistanche deserticola: μπορεί να βοηθήσει στη νευροπροστασία

3.2. Αντιμετωπίζοντας το σέξι μέρος της αντίδρασης σε ξεδιπλωμένη πρωτεΐνη

Οι νευρώνες είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι σε λανθασμένες πρωτεΐνες και συσσωματώματα. Το ER είναι υπεύθυνο για την κυτταρική πρωτεόσταση, η οποία είναι η σύνθεση, η αναδίπλωση και η ταξινόμηση των πρωτεϊνών. Οποιαδήποτε αλλαγή στην καταλληλότητά του θα οδηγήσει στη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών, προκαλώντας στρες ER και ενεργοποιώντας την απόκριση υπερφόρτωσης ER (ERO), τις οδούς υποβάθμισης που σχετίζονται με το ER (ERAD) ή το UPR, που είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη κυτταρική απόκριση. Αλλαγές στην κατανομή και τη μορφολογία του ER και του UPR έχουν παρατηρηθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [91-93] και όταν ο νευρώνας απομονώνεται μετά από τραυματισμό νεύρων [16,94]. Η πρωτεΐνη δέσμευσης ανοσοσφαιρίνης (BIP), επίσης γνωστή ως GRP78, είναι ένας συνοδός που κατοικεί στο ER που είναι ο κύριος αισθητήρας του UPR. Στην ανενεργή κατάσταση, το BIP παραμένει συνδεδεμένο με τα τρία

jor UPR τελεστές: η ενεργοποιημένη με RNA πρωτεϊνική κινάση ER κινάση (PERK) που επάγει την ομόλογη πρωτεΐνη C/EBP (CHOP), η πρωτεΐνη που απαιτεί ινοσιτόλη-1 άλφα (IRE1), η οποία συνδέει την πρωτεΐνη δέσμευσης X-box 1 (Xbp1) mRNA και τον ενεργοποιητικό μεταγραφικό παράγοντα-6 άλφα (ATF6) [95,96]. Όταν το BIP ανιχνεύει λανθασμένες πρωτεΐνες, αυτοί οι μετατροπείς ενεργοποιούνται και οδηγούν αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση συγκεκριμένων πρωτεϊνών (δηλαδή συνοδών, παραγόντων μεταγραφής) με στόχο την αύξηση της ικανότητας του κυττάρου να αναδιπλώνει σωστά τις πρωτεΐνες τροποποιώντας τη γονιδιακή έκφραση, ενισχύοντας την κάθαρση των μη αναδιπλωμένων η κάθαρση των πρωτεϊνών ή η αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης, επιτρέποντας στο κύτταρο να προσαρμοστεί στο στρες και να επιβιώσει [97]. Ως απόδειξη της ιδέας, η υπερέκφραση BIP στους νευρώνες ντοπαμίνης αυξάνει την επιβίωσή τους, ενώ η μειονορύθμισή της προκαλεί τον θάνατο των νευρώνων της ντοπαμίνης [10]. Επιπλέον, τα ποντίκια BIP plus / − εμφανίζουν επιταχυνόμενη διάδοση της παθογένεσης των πριόντων [98]. Συνολικά, η διαμόρφωση UPR μπορεί να ασκήσει προστατευτικά αποτελέσματα στον νευροεκφυλισμό [94], όπως εξετάστηκε πρόσφατα από την ομάδα μας [99]. Η ενεργοποίηση του UPR είναι ένα πρώιμο συμβάν σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και η ακριβής διαμόρφωσή του έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην εξέλιξη της παθολογίας [100,101]. Αν και το UPR μπορεί να λειτουργεί ως ένας ενδογενής μηχανισμός προστασίας των κυττάρων, η (υπερ)ενεργοποίησή του προάγει την απόπτωση [102] (δηλαδή, ο άξονας PERK έχει προ- ή αντι-αποπτωτικές ικανότητες [91]). Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι διαφορετικές διαταραχές του ER θα ενεργοποιήσουν διαφορικά τους 3 κλάδους του UPR, υποδεικνύοντας ότι η συντονισμένη συν-ενεργοποίησή τους δεν είναι πάντα παρούσα.

Επομένως, το κελί έχει ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα για να ανταποκριθεί σε μια συγκεκριμένη προσβολή. Για παράδειγμα, η απόφραξη CHOP ή η υπερέκφραση Xbp1 αυξάνει την επιβίωση των νευρώνων μετά από τραυματισμό νεύρων, υποδεικνύοντας ότι κάθε κλάδος έχει διαφορετικούς ρόλους στο θάνατο του νευρώνα [16].

Το cistanche στο hindi herba μπορεί να βοηθήσει στη νευροπροστασία

Η πρώιμη ενεργοποίηση του PERK μετά από εγκεφαλική βλάβη ασκείνευροπροστασία, ενώ η παρατεταμένη σηματοδότηση μέσω αυτής της οδού επιδεινώνει την απώλεια κυττάρων [11]. Η υπερέκφραση ή η φαρμακολογική ενεργοποίηση του PERK μειώνει την παθολογία του Tau [12], ενώ η αποτροπή της παρατεταμένης ενεργοποίησής του μειώνει τον νευρωνικό θάνατο [13] και βελτιώνει τη μείωση της μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία [14]. Η αναστολή του PERK στα αστροκύτταρα καθυστερεί την απώλεια νευρώνων σε ένα μοντέλο ασθένειας πριόν in vivo. Είναι ενδιαφέρον ότι η ενεργοποίηση του PERK στα αστροκύτταρα διαταράσσει το έκκριμα, αλλοιώνοντας τη συναπτογονική του λειτουργία και προκαλώντας συναπτική απώλεια [15]. Οι ίδιοι συγγραφείς περιέγραψαν ότι οι κύριοι μεταγενέστεροι μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή την επιζήμια επίδραση του PERK είναι τα μονοπάτια προσκόλλησης εξωκυττάριας μήτρας-κυττάρου, τα οποία συνδέουν σταυροειδώς το UPR με την ανοϊκή (βλ. παρακάτω, Ενότητα 3.4). Τα επίπεδα ενεργοποίησης μεταγραφικού παράγοντα 5 (ATF5) εξαρτώνται άμεσα από την ενεργοποίηση του PERK/ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης μετάφρασης 2a (eIF2a). Το ATF5 έχει συνδεθεί άμεσα με εκείνους τους νευρώνες που είναι πιο ανθεκτικοί στο θάνατο στην ανθρώπινη επιληψία [26]. Ωστόσο, οι επακόλουθες συνέπειες αυτών των επιπτώσεων δεν είναι τόσο σαφείς. Το ATF5 επάγει την έκφραση δύο αντι-αποπτωτικών δραστών (βλ. παρακάτω), του λεμφώματος Β-κυττάρων 2 (Bcl-2) και της πρωτεΐνης διαφοροποίησης των κυττάρων μυελογενούς λευχαιμίας (Mcl-1) [103], η οποία θα αναστέλλει απόπτωση. Το ATF5 ρυθμίζει επίσης τον μηχανιστικό στόχο της ραπαμυκίνης (mTOR) σε μη νευρωνικούς ιστούς, ο οποίος είναι ο κύριος ρυθμιστής της αυτοφαγίας, αλληλεπιδρώντας με το UPR και την αυτοφαγία.

Η ενεργοποίηση του IRE1 βελτιώνει την ηπατική ανεπάρκεια [17] και ο κατάντη τελεστής του Xpb1 προάγει την καρδιακή προστασία [18],νευροπροστασίασε AD, σε PD και μετά από εγκεφαλικό [19-21]. Εντυπωσιακά, μια μελέτη σε διαβητική και επαγόμενη από ισχαιμία αμφιβληστροειδοπάθεια έδειξε ότι οι προστατευτικές επιδράσεις του UPR μεσολαβούνται από το Xbp1 [22]. Ωστόσο, η χρόνια ενεργοποίηση του κλάδου IRE1 θα οδηγήσει σε φωσφορυλίωση του παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-) (TRAF2), προκαλώντας αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο με διαφορετικούς τρόπους [104-106]. Η έκτοπη υπερέκφραση του Ire1 θα οδηγήσει σε νευρωνικό θάνατο που εξαρτάται από την αυτοφαγία σε ένα μοντέλο PD Drosophila [107]. Επομένως, μια προσαρμοσμένη διαμόρφωση του IRE{16}}Xbp1 κατά τη διάρκεια ενός συγκεκριμένου παραθύρου μπορεί να ασκήσει προστασία [108].

Περιγράψαμε πρόσφατα ότι η φαρμακολογική θεραπεία NeuroHeal ή η υπερέκφραση sirtuin1 (SIRT1) επάγει την επιβίωση της ΜΝ μετά από τραυματισμό νεύρων και αυξάνει την παρουσία διασπασμένου ATF6 ενώ μειώνει τη φωσφορυλίωση του IRE1 [23]. Η φαρμακολογική ενεργοποίηση του ATF6 επάγει προστασία σε διαφορετικά μοντέλα ισχαιμίας ενεργοποιώντας την πρωτεόσταση [24] και η απόφραξη αυτού του μεταγραφικού παράγοντα έχει επιβλαβή αποτελέσματα. Αναλυτικά, το ATF6 ρυθμίζει την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αντιοξειδωτική απόκριση, ρυθμίζοντας την ορμέση ROS [109]. Η αναγκαστική έκφραση του ATF6 βελτιώνει τη λειτουργική έκβαση μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο και οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να προκαλείται από την πρόκληση αυτοφαγίας [25].

Λοιπόν, τι είναι θεραπευτικά ενδιαφέρον, η ενεργοποίηση ή η εξασθένιση του UPR; Η ενεργοποίηση συγκεκριμένων κλάδων του UPR είναι το βασικό σημείο. Η ακριβής ενεργοποίηση του UPR μπορεί να προωθήσει προστατευτικά αποτελέσματα βοηθώντας το κύτταρο να αποκαταστήσει την πρωτεόσταση. Ωστόσο, αυτή η ιδέα θα πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή γιατί εάν το στρες επιμένει και η πρωτεόσταση δεν αποκατασταθεί, το UPR πυροδοτεί την απόπτωση των νευρώνων, η οποία μεσολαβείται από τον κλάδο PERK ή IRE1 [110]. Επιπλέον, το UPR συνδέεται επίσης με την αυτοφαγία και το αντίστροφο. Το BIP μεσολαβεί στην αυτοφαγική απόκριση, προάγοντας την επιβίωση των νευρώνων [111]. Τέλος, οι 3 κλάδοι του UPR ρυθμίζουν τη μεταγραφή των ATG [112], υποδηλώνοντας μια περίπλοκη σύνδεση μεταξύ των δύο κυτταρικών διεργασιών.

3.3. «Όχι Σήμερα» Απόπτωση

Η απόπτωση είναι ένας εξαρτώμενος από κασπάση προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (PCD) που διατηρεί την ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης πλάσματος και των οργανιδίων [113]. Η απορρύθμισή του είναι η αιτία πολλών καρκίνων, νευροεκφυλιστικών ή φλεγμονωδών παθολογιών. Ο θάνατος που προκαλείται από κασπάση είναι μια εξαιρετικά ελεγχόμενη διαδικασία που χρειάζεται τη συντονισμένη ενεργοποίηση πολλών παικτών για να προκαλέσει τον τελικό κυτταρικό θάνατο [114]. Χαρακτηριστικά θανάτου που μοιάζουν με απόπτωση βρίσκονται σε μοντέλα ποντικών με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), AD ή PD, αν και δεν είναι σαφές εάν είναι ο τελικός εκτελεστής της νευρωνικής κατάρρευσης [115]. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, τα κύτταρα έχουν αναπτύξει αρκετούς μηχανισμούς για να αποτρέψουν το θάνατό τους όταν δεν είναι απαραίτητο ή για να αποφύγουν ένα πρόωρο PCD. Τα κύτταρα πυροδοτούν έναν αποτελεσματικό αποπτωτικό θάνατο μόνο όταν η ισορροπία μεταξύ μηχανισμών υπέρ ή κατά της απόπτωσης τα ωθεί προς το θάνατο. Με βάση τα in vivo μοντέλα μας, παρατηρήσαμε ότι η ΡΑ επάγει αποπτωτικά μονοπάτια αλλά και αντι-αποπτωτικά, και η ισορροπία τους οδηγεί σε έναν εναλλακτικό και άγνωστο θάνατο που δεν είναι η κλασική απόπτωση [2]. Οι τελευταίες δημοσιεύσεις στον τομέα υποδηλώνουν ότι οι κασπάσες δρουν επίσης αναδιαμορφώνοντας το νευρικό σύστημα χωρίς να προάγουν τον κυτταρικό θάνατο [116] και η δραστηριότητά τους εξαρτάται από την υποκυτταρική του θέση. Ως εκ τούτου, οι ενεργές μορφές των κασπασών που βρίσκονται σε νευροεκφυλιστικούς ιστούς μπορεί να έχουν ρόλο που δεν σχετίζεται με το θάνατο και ο τελικός θάνατος του νευρώνα γίνεται μέσω άλλων θανατηφόρων μηχανισμών.

Η απόπτωση μπορεί να παρεμποδιστεί από τα αντι-αποπτωτικά μονοπάτια, τα οποία καθοδηγούνται από τρεις οικογένειες πρωτεϊνών: τις ανασταλτικές πρωτεΐνες FLICE, Bcl-2 και Αναστολείς πρωτεϊνών απόπτωσης (IAPs). Τα IAP ασκούννευροπροστασίασε ένα μοντέλο ισχαιμίας [27] ή αποφυγή του θανάτου των ΜΝ μετά από τραυματισμό νεύρων κατά τα νεογνικά στάδια [28]. Τα IAP προτείνεται να είναι υπεύθυνα για την απόφραξη του νευρωνικού θανάτου μετά από αξονοτομή κατά την ενηλικίωση [29]. Στην ίδια κατεύθυνση, μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση του X-linked–IAP (XIAP), η οποία εμποδίζει τη λειτουργία του κατά της κασπάσης 3, έχει περιγραφεί ως συνεισφέρουσα στην παθογένεση της PD [117].

Η ισχαιμική προετοιμασία, η οποία μειώνει εν μέρει τις επιβλαβείς επιπτώσεις της ισχαιμίας, δρα μέσω των IAPs και επιτρέπει στα κύτταρα να επιβιώσουν μετά την ενεργοποίηση του καταρράκτη κασπάσης [30]. Τα IAP μεσολαβούν επίσης στην επίδραση υπέρ της επιβίωσης του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα (GDNF) στα MNs μετά από αξονοτομή νεογνών [28]. Άλλες μοριακές οδοί που αποφεύγουν τον κυτταρικό θάνατο ρυθμίζοντας τις προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες είναι οι εξωκυτταρικές κινάσες που ρυθμίζονται με σήμα (ERK) και το AKT. Υπό αυτή την έννοια, η οδός AKT έχει περιγραφεί ως παίκτης υπέρ της επιβίωσης εμποδίζοντας την απόπτωση [31]. Το AKT αναστέλλει τον επαγωγέα απόπτωσης p53 προάγοντας την αποδόμησή του και ως εκ τούτου μπλοκάρει τις προ-αποπτωτικές του ικανότητες [32-34]. Διαφορετικά, οι κασπάσες είναι σε θέση να αναστέλλουν την ΑΚΤ με τη διάσπασή της, η οποία υποδεικνύει μια λεπτομερή ρύθμιση της κυτταρικής επιβίωσης και θανάτου [118]. Από την άλλη πλευρά, η δραστηριότητα AKT φωσφορυλιώνει τους παράγοντες μεταγραφής της πρωτεΐνης O (FOXO) του Forkhead box. Σχετίζονται με την απόπτωση [119] και η τροποποίησή τους αυξάνει την κυτταρική επιβίωση [35]. Η εξαρτώμενη από AKT φωσφορυλίωση των FOXO αποφεύγει την είσοδό της στον πυρήνα, αποτρέποντας την επαγωγή προ-αποπτωτικών γονιδίων όπως ο μεσολαβητής αλληλεπίδρασης Bcl-2- του κυτταρικού θανάτου (BIM) ή ο Bcl-2 που αλληλεπιδρά με δεκαεννέα kilodalton πρωτεΐνη 3 (Bnip3) [119-121]. Από την άλλη πλευρά, οι μετα-μεταβιβαστικές τροποποιήσεις του FOXO ρυθμίζουν το μεταγραφικό τους δίκτυο εντός του κυττάρου, μετακινώντας το προς την επαγωγή αυτοφαγίας αντί της απόπτωσης [54,121-123]. Επομένως, η ειδική διαμόρφωση της οικογένειας FOXO είναι μια νέα οδός για την προώθηση της επιβίωσης των νευρώνων αναστέλλοντας την απόπτωση [54,124].

Τέλος, η νευρωνική δραστηριότητα είναι επίσης ένας προαγωγέας της αντι-απόπτωσης από την ανοδική ρύθμιση των αντι-αποπτωτικών γονιδίων που εξαρτώνται από το NMDA [125,126]. Μερικά από αυτά τα ρυθμισμένα προς τα πάνω γονίδια επιτρέπουν στα μιτοχόνδρια να γίνουν πιο ανθεκτικά στο στρες [126], βοηθώντας το κύτταρο να επιβιώσει από την προσβολή.

3.4. Επανασύνδεση από την Anti-Anoikis

Η αλληλεπίδραση μεταξύ του κυττάρου και της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) είναι απαραίτητη για τη σωστή λειτουργική ενσωμάτωσή του μέσα στον ιστό. Όταν αποτρέπεται αυτή η διασταύρωση, το κύτταρο πεθαίνει μέσω μιας PCD που ονομάζεται ανοικίς, η οποία μοιράζεται μονοπάτια με απόπτωση. Είναι ενδιαφέρον ότι η διάσπαση των εγγενών προγραμμάτων ανοϊκής προσδίδει κακοήθεια στα καρκινικά κύτταρα, δίνοντάς τους αρκετή κυτταρική ανθεκτικότητα για να διαφύγουν και να προσκολληθούν ξανά σε άλλους ιστούς χωρίς να πεθάνουν [127,128]. Οι κύριοι τελεστές αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι οι πρωτεΐνες ιντεγρίνης, οι οποίες σχηματίζονται από το συνδυασμό και υπομονάδων. Αυτός ο συνδυασμός θα καθορίσει την ειδικότητα του συνδέτη και την ενδοκυτταρική σηματοδότηση. Τα σήματα ECM μεταδίδονται στους νευρώνες μέσω ιντεγκρινών, που είναι απαραίτητα για το σχήμα των κυττάρων, την επιβίωση, την κινητικότητα, τον πολλαπλασιασμό, την ανάπτυξη, τη συνδεσιμότητα των νευρώνων και τη συναπτική πλαστικότητα [129]. Οι ιντεγκρίνες είναι επίσης σημαντικές για την ενδοκυτταρική σηματοδότηση των αυξητικών παραγόντων [130], οι οποίοι είναι γνωστοί ρυθμιστές της επιβίωσης των νευρώνων αναστέλλοντας τους μηχανισμούς υπέρ του θανάτου. 1 υπομονάδα ιντεγκρίνης είναι απαραίτητη για την αλληλεπίδραση κυττάρου-ECM και η απόφραξή της είναι επαρκής για να πυροδοτήσει ανοϊκή [36] και νευρωνική απόπτωση [131]. Επιπλέον, η ενδοκυτταρική σηματοδότηση αυτής της υπομονάδας σχετίζεται με την επιβίωση των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς [132] και τα ελαττώματα τους είναι παρόντα σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές [133].

Ωστόσο, τα κύτταρα έχουν αναπτύξει υπορουτίνες κατά της ανοϊκής για την εξουδετέρωση του θανάτου, ο οποίος ξεκινά από κινάσες τυροσίνης, μικρές GTPάσες [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, πρωτο-ογκογονιδιακή κινάση τυροσίνης-πρωτεΐνης (Src) ή άξονες ERK , και με αυτοφαγία [135,136]. Το NF-kB ρυθμίζει την αντι-ανοικία με την ενεργοποίηση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών όπως το Bcl-2 και το IAP- 1 [135], εν τω μεταξύ ο ρόλος του PI3K/AKT στην κυτταρική επιβίωση είναι ευρέως τεκμηριωμένος και συμβάλλει στην επιβίωση διαφοροποιημένων κυττάρων [36,37]. Η αποκόλληση της ECM προκαλεί επίσης αυτοφαγία, η οποία είναι ένας αυτοπροστατευτικός μηχανισμός που οδηγεί σε παράκαμψη απόπτωσης [135]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν και πάλι ένα περίπλοκο δίκτυο μεταξύ μηχανισμών αυτοπροστασίας.

Η ανοϊκή είναι επίσης παρούσα σε νευρωνικό θάνατο μετά από ΤΒΙ λόγω της αύξησης της μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (MMP) που καταστρέφει τις πρωτεΐνες ECM [137]. Η έκφραση και τα επίπεδα των MMPs τροποποιούνται μετά από νευροτραύμα και έχουν διαφορετικούς ρόλους στον αξονικό εκφυλισμό, στο σχηματισμό γλοιακής ουλής και στη συναπτική αναδιαμόρφωση. Όσον αφορά την επιβίωση των νευρώνων, η αναστολή της MMP9 ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα στην εγκεφαλική ισχαιμία με τη μείωση της αποδόμησης της λαμινίνης [38]. Τα MMPs εμπλέκονται επίσης στον νευροεκφυλισμό [138]. Πρόσφατες μελέτες περιέγραψαν ότι η αναστολή του MMP9 έχει προστατευτικά αποτελέσματα στην κινητική μονάδα από ένα μοντέλο ποντικών ALS [39,40] και σε μοντέλα AD [41]. Επομένως, οι θεραπείες για την αναστολή συγκεκριμένων MMPs θα διατηρήσουν έμμεσα το πρόγραμμα κατά της ανοϊκής εντός των νευρώνων διευκολύνοντας την επιβίωσή του.

3.5. Κυτοσκελετός και Μηχανοκίνητοι Μεταφορείς

Ο νευρωνικός κυτταροσκελετός αποτελείται από τρία διαφορετικά δομικά σύμπλοκα: μικροσωληνάρια (MTs), ενδιάμεσα νημάτια (IF) και μικρονήματα ακτίνης. Έχουν διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες: Η ΜΤ ρυθμίζει τη δυναμική των νευρίτη και δενδρίτη [139], η ακτίνη είναι υπεύθυνη για τη μορφολογία των κυττάρων [140] και το IF οδηγεί τη μηχανική σταθερότητα στη δομή του κυτταροσκελετού [141]. Ελαττώματα στα δομικά συμπλέγματα παρατηρούνται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, σε περιφερικές νευροπάθειες, σε συναπτική δυσλειτουργία και οδηγούν σε απώλεια ώριμης σπονδυλικής στήλης [141-146].

Η δυναμική των MTs είναι μια εξαιρετικά ελεγχόμενη διαδικασία και η ανισορροπία της μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες για την επιβίωση των νευρώνων ή την απόδοση του νευράξονα [142], ενώ η σταθεροποίησή της εμποδίζει τον νευρωνικό θάνατο [147] και επιταχύνει την ανάπτυξη των νευραξόνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα [148]. Πιο αναλυτικά, οι κυτταροσκελετικές δομές είναι οι σιδηρόδρομοι, ενώ οι πρωτεΐνες κινητήρα κινεσίνης και dynein είναι τα τρένα που μεταφέρουν το φορτίο με πρόσθια ή ανάδρομη μεταφορά, αντίστοιχα. Επομένως, τα κινητικά συμπλέγματα είναι επίσης απαραίτητα για την επιβίωση των νευρώνων. Η οικογένεια κινεσίνης σχηματίζεται από τα μέλη της κινεσίνης-1 (ιστορικά ονομάζεται KIF5c) και της κινεσίνης-3 (KIF1A, KIF1B και KIF1B) [149]. Το KIF5c είναι εμπλουτισμένο σε MNs [150] και η γενετική του αφαίρεση συνδέεται με ασθένειες και παράλυση MN [149,151]. Έχει πρόσφατα υπονοηθεί στην παθογένεση της ALS [152]. Η διαταραχή της αλληλεπίδρασής του με τα ΜΤ οδηγεί σε αξονική εκφύλιση και επακόλουθο νευρωνικό θάνατο [153]. Η διαταραχή του KIF5c οδηγεί σε διαταραχές της μιτοχονδριακής δυναμικής, που έχει ως αποτέλεσμα την επιβίωση ή τον θάνατο των νευρώνων ανάλογα με τα ερεθίσματα. Επιπλέον, το KIF5c ρυθμίζει με ακρίβεια τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μετατρέποντας σε κυτταρική υγεία (βλ. παρακάτω, Ενότητα 3.6.) [42], και η διαμόρφωσή του μπορεί να προάγεινευροπροστασία. Τα πρωτεϊνικά συσσωματώματα, όπως το αμυλοειδές, έχουν επιζήμια επίδραση στη σταθερότητα του KIF5a, οδηγώντας σε εξασθενημένη κίνηση των μιτοχονδρίων και στην καλή λειτουργία [154].

Οι ανάδρομες πρωτεΐνες ασκούν επίσηςνευροπροστασία. Είναι οι δυνεΐνες και είναι πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα που σχηματίζονται από διαφορετικές πρωτεΐνες, με την κόλλα p150 (dynactin1/DCNT1) να είναι οι πιο άφθονες υπομονάδες. Μια δυσλειτουργική υπομονάδα δυναμακτίνης 1 (DCTN1) έχει χρησιμοποιηθεί ως μοντέλο ποντικών ALS και η μετάλλαξή της προκαλεί μια ελαττωματική αξονική μεταφορά που οδηγεί σε φαινότυπο που μοιάζει με ALS σε ποντίκια [155,156]. Τα ποντίκια KO εμφανίζουν θάνατο ΜΝ εξαρτώμενο από την ηλικία, ο οποίος συνοδεύεται από απόφραξη αυτοφαγίας [157]. Το DCTN1 έχει ξεκάθαρο ρόλο στη μεταφορά αυτοφαγικών κενοτοπίων εντός του νευρωνικού σώματος και η διαταραχή του προκαλεί συσσώρευση αμφισωμάτων στους απομακρυσμένους άξονες, οδηγώντας σε φαινότυπο τύπου AD [158]. Ο προσαρμογέας dynein Rab-αλληλεπιδρώντας λυσοσωμική πρωτεΐνη (RILP) παίζει κρίσιμο ρόλο στη βιογένεση, τη μεταφορά του αυτοφαγοσώματος και η αναστολή του προκαλεί συσσώρευση αυτοφαγικών διεργασιών [44]. Συνολικά, έχει παρατηρηθεί ότι η δυσλειτουργία του ΜΤ, μαζί με τον ανώμαλο εντοπισμό της κινεσίνης και της δυνεΐνης, οδηγεί σε λυσοσωμική δυσλειτουργία, η οποία προκαλεί συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων και προσυναπτική δυστροφία στην AD [159]. Η υπερέκφραση του DCTN1 στους οστεοκλάστες αποτρέπει τον αποπτωτικό θάνατο, υποδηλώνοντας ότι οι κινητικές πρωτεΐνες έχουν επίσης ρόλο στην αποφυγή του κυτταρικού θανάτου σε άλλους κυτταρικούς τύπους και ιστούς [43].

Συνοπτικά, μείωση της αξονικής μεταφοράς υπάρχει σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και μετά από τραυματισμό του νευρικού συστήματος. Αυτό το ελάττωμα θα έχει ως αποτέλεσμα αλλοιώσεις στη δομή του ΜΤ ή/και στους μοριακούς κινητήρες που απαιτούνται για τη μεταφορά άξονα [5]. Η σωστή αξονική μεταφορά είναι κρίσιμη για τη φυσιολογική λειτουργία των νευρώνων και οι βλάβες σε αυτή τη διαδικασία συμβάλλουν στη νευρωνική κατάρρευση. Η ενίσχυση του μηχανισμού μεταφοράς του κυττάρου, είτε με τη σταθεροποίηση του κυτταροσκελετού είτε με την ενίσχυση των επιπέδων/δραστηριότητας των πρωτεϊνών κινητήρα, έχει αποδειχθεί ότι είναι νευροπροστατευτική με την αποκατάσταση της σωστής ροής αυτοφαγίας εντός του νευρώνα [5].

3.6. Μιτοχονδριακή Καλή Λειτουργία

Η λειτουργία των νευρώνων εξαρτάται από την ισορροπία ενέργειας και ασβεστίου (Ca2 plus), επομένως η απόδοση των μιτοχονδρίων είναι ζωτικής σημασίας για αυτούς. Τα μιτοχόνδρια δεν είναι στατικά οργανίδια. Αλλάζουν σχήμα, μέγεθος, αριθμό ή εντοπισμό μέσα στο κύτταρο και έχουν την ικανότητα να συντήκονται ή να διαιρούνται με σχάση για να προσαρμοστούν στην κυτταρική ζήτηση. Παράγουν ενέργεια μέσω του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) και οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS) μέσω της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC). Η ενεργοποίηση του OXPHOS θα οδηγήσει σε ROS, το οποίο έχει ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών (διαφοροποίηση, αυτοφαγία, ανοσοαπόκριση) σε φυσιολογικά επίπεδα [160] και αξονική αναγέννηση [60]. Ωστόσο, σε υπερφυσιολογικά επίπεδα, τα ROS είναι επιβλαβή επειδή προκαλούν βλάβες στα λιπίδια, το DNA και τις πρωτεΐνες. Αυτές οι αλλοιώσεις έχουν συνδεθεί με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, SCI και TBI. Τα μιτοχόνδρια λειτουργούν επίσης ως βασικός ρυθμιστής της επιβίωσης των νευρώνων μέσω της εμπλοκής τους σε μονοπάτια που ρυθμίζουν τον νευρωνικό θάνατο.

Τα μιτοχόνδρια μεταφέρονται γύρω από το κύτταρο από τον κυτταροσκελετό, τις κινητικές πρωτεΐνες και τους κατάλληλους προσαρμογείς. Στους νευρώνες, διακινούνται κυρίως σε MT από τους προσαρμογείς Miro και Milton/πρωτεΐνες που δεσμεύουν την κινεσίνη 1 (TRAK) [161]. Αυτές οι κινήσεις των μιτοχονδρίων εντός των νευρώνων είναι απαραίτητες για τη διατήρηση της βέλτιστης φυσικής κατάστασης εντός των συνάψεων, παράγοντας ενέργεια, ρυθμίζοντας το Ca2 plus, κ.λπ. [162]. Τα μιτοχόνδρια συχνά εντοπίζονται κοντά στο ER, σχηματίζοντας μεμβράνες ER που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια ή μεμβράνες που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια (MAMs). Αυτοί οι μικροτομείς μεμβράνης είναι αναστρέψιμοι δεσμοί που συν-ρυθμίζουν και επηρεάζουν μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, π.χ. σύνθεση/μεταφορά λιπιδίων, Ca2 συν δυναμική/σηματοδότηση, αυτοφαγία, σχήμα και μέγεθος μιτοχονδρίου, απόπτωση και μεταβολισμό ενέργειας [163]. Τα ΜΑΜ μεταβάλλονται σε νευρολογικές διαταραχές όπως η AD, η PD και η ALS [164]. Τα μιτοχόνδρια δρα ως κόμβος ATG, τροφοδοτώντας μεμβράνες για το σχηματισμό αυτοφαγοσωμάτων και ρυθμίζοντας την αυτοφαγική ροή [165]. Τα μιτοχόνδρια υποφέρουν επίσης από UPR(mt) και ανάλογα με την ενεργοποιημένη οδό, έχει συνδεθεί με παρατεταμένη διάρκεια ζωής σε σκουλήκια και ποντίκια [166], αλλά η υπερενεργοποίησή τους προκαλεί νευροεκφυλισμό [167].

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία προκύπτει από ανεπαρκή αριθμό μιτοχονδρίων, αδυναμία παροχής των απαραίτητων υποστρωμάτων σε αυτά ή δυσλειτουργία στον μηχανισμό μεταφοράς ηλεκτρονίων και σύνθεσης ΑΤΡ. Τα υψηλά επίπεδα ROS και των σχετικών αντιδρώντων ειδών (RNS) μπορούν να εξουδετερωθούν από ένζυμα δισμουτάσης και αντιοξειδωτικά [168]. Μεταβολές σε αυτά τα ένζυμα και ορισμένα μιτοχονδριακά αναπνευστικά σύμπλοκα έχουν παρατηρηθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το ALS και η PD [169]. Οι διαταραχές στον αριθμό και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων βλάπτουν σοβαρά την κυτταρική ομοιόσταση και πυροδοτούν την εμφάνιση της νόσου. Ως εκ τούτου, τα κύτταρα επιδιώκουν να διατηρήσουν μια δυναμική ισορροπία μεταξύ των αντίθετων διεργασιών της μιτοχονδριακής βιογένεσης και της κάθαρσης. Η συσσώρευση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων και/ή η απώλεια της βιογένεσής τους προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Οι πρόσφατες θεραπευτικές οδοί για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού στοχεύουν στην ενίσχυση της μιτοχονδριακής βιογένεσης διαμορφώνοντας το NAD plus [170], τα επιγενετικά σημάδια [171] ή τη ρύθμιση του άξονα σεροτονίνης στον εγκέφαλο [172]. Η δυσλειτουργική μιτοχονδριακή κάθαρση από τη μιτοφαγία αποδίδει επίσηςνευροπροστασία. Η υπερέκφραση της επαγόμενης από το PTEN κινάσης 1 (PINK1), η οποία είναι απαραίτητη για την έναρξη της διαδικασίας μιτοφαγίας, αυξάνει την επιβίωση των νευρώνων σε ένα μύγα μοντέλο HD [45]. Επιπλέον, το συμπλήρωμα NAD συν μειώνει τη νευροτοξικότητα σε ένα ΡΟΖ1-μεταλλαγμένο μοντέλο PD [173].

Η λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι διασταυρούμενη με ROS και κυτταρική αντιοξειδωτική απόκριση. Με αυτόν τον τρόπο, ο παράγοντας μεταγραφής που προέρχεται από τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς παράγοντα 2-σχετιζόμενος με τον παράγοντα 2 (Nrf2) ρυθμίζει την έκφραση των κυτταροπροστατευτικών και αποτοξινωτικών γονιδίων για την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες και της νευροφλεγμονής, με στόχο τη μείωση της νευρικής βλάβης. Ως εκ τούτου, μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός χειρισμός για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [174-176]. Κάτω από τη διέγερση του ROS, το Nrf2 διαχωρίζεται από πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ECH παρόμοια με Kelch (Keap1), ρυθμίζοντας έτσι την έκφραση των αντιοξειδωτικών ενζύμων [177]. Έχει περιγραφεί ότι το Keap1 μεσολαβεί στην ubiquitination του p62 [178]. Όταν το Keap1 ρυθμίζεται προς τα κάτω, η ρ62 συσσωρεύεται στα κύτταρα και προκαλεί κυτταροτοξικότητα, ενώ η υπερέκφρασή της προάγει την αποικοδόμηση της ρ62 μέσω της οδού αυτοφαγίας. Από την άλλη πλευρά, το p62 ενεργοποιεί το Nrf2 μέσω της οδού αυτοφαγίας για να σχηματίσει την οδό p{19}}Keap1-Nrf2-αντιοξειδωτικού στοιχείου (ARE) και εξουδετερώνει την οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από το ROS [179 ]. Επιπλέον, το Nrf2 σχηματίζει ρυθμιστικούς βρόχους που εμπλέκονται στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Το Nrf2 αυξάνει την έκφραση του ενεργοποιημένου από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος υποδοχέα-συνενεργοποιητή γάμμα 1-άλφα (PGC-1) και του πυρηνικού αναπνευστικού παράγοντα (NRF1), που εμπλέκονται άμεσα στη ρύθμιση της μεταγραφής του mtDNA. Τέλος, το Nrf2 ρυθμίζει την έκφραση του PINK1, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στην επαγωγή της μιτοφαγίας [180], υποδηλώνοντας ότι η αντιοξειδωτική ικανότητα του κυττάρου επηρεάζει επίσης την κατάσταση των μιτοχονδρίων.

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες σχετίζονται τόσο με την αναστολή της οδού Nrf2 όσο και με τη δυσλειτουργία της αυτοφαγίας, η οποία οδηγεί στη συσσώρευση ROS, γηρασμένων οργανιδίων και λανθασμένων πρωτεϊνών [181,182]. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες σχετίζονται με πολλά συσσωματώματα πρωτεϊνών και ROS, επάγοντας τον άξονα θετικής ανάδρασης p62-Keap1-Nrf2, ο οποίος είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός στους νευρώνες [183,184]. Η έκφραση Nrf2 είναι χαμηλή σε ζωικά μοντέλα AD και σε εγκεφάλους ασθενών με AD [185]. Η δέσμευση του Nrf2 στο ARE συμβαίνει σύντομα κατά την εξέλιξη της νόσου, η οποία αντιστοιχεί σε αύξηση της παραγωγής ROS [186]. Νευροπροστατευτικά Nrf2 μειώνοντας τη δημιουργία ROS και την επαγόμενη από το Α τοξικότητα [187,188]. Στην HD, υπάρχει μια δυσλειτουργία του μιτοχονδριακού συμπλέγματος II, προκαλώντας αύξηση του ROS [48]. Στην αρχική φάση της HD, η θεραπεία με έναν αγωνιστή Nrf2 οδηγεί σε αύξηση των ζωτικών κυτταροπροστατευτικών γονιδίων μέσω του Keap1–Nrf2–ARE σε αστροκύτταρα και μικρογλοία [189]. Η ενεργοποίηση της οδού Keap1-Nrf2-ARE από μικρά μόρια στα αστροκύτταρα επιταχύνει την αντίσταση των νευρώνων στη μη διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού [46-48]. Η αλλοιωμένη λειτουργία των μιτοχονδρίων, η βιογένεση και η μιτοφαγία είναι σημαντικά παθολογικά χαρακτηριστικά στην PD και το Nrf2 είναι ένας σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει τον ποιοτικό έλεγχο των μιτοχονδρίων και την ομοιόσταση [190]. Στην PD, υπάρχει μια ενεργοποίηση του συστήματος Nrf2–ARE [191,192] και η φαρμακολογική ενεργοποίησή του εμποδίζει την εξέλιξη της PD [49,50]. Η ενεργοποίηση Nrf2 παίζει προστατευτικό ρόλο έναντι του ROS και του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη υπεροξειδίου δισμουτάσης 1 (SOD1). Επιπλέον, η υπερέκφραση του αστροκυττάρου Nrf2 αυξάνει την επιβίωση των SC MNs και παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε διαγονιδιακά ποντίκια SOD1 [51,52]. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ του p62 και της οδού Keap1-Nrf2 στο πλαίσιο της αυτοφαγίας μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην απομάκρυνση των ROS, στην πρόληψη της οξειδωτικής βλάβης και στη ρύθμιση του στρες του ER κατά τη διάρκεια της εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης [53].

Τέλος, τα μιτοχόνδρια οδηγούν την επιβίωση των νευρώνων, επειδή αισθάνονται εσωτερικούς και εξωτερικούς εκκινητές θανάτου, πυροδοτώντας καταρράκτες σηματοδότησης που συγκλίνουν στα μιτοχόνδρια και στη συνέχεια αποκλίνουν εκ νέου σε μία ή περισσότερες οδούς κυτταρικού θανάτου που οδηγούν σε διαφορετικό τύπο κυτταρικού θανάτου (όπως η ενδογενής απόπτωση ) [193].

φυτό κιστανάκι το μ.Χ

4. Στόχευση Συστημικής Διαμόρφωσης

4.1. Θερμιδικός Περιορισμός

Ο θερμιδικός περιορισμός (CR) παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε διαφορετικούς οργανισμούς και έχει προστατευτικά αποτελέσματα σε πολλά όργανα. Η CR επηρεάζει ολόκληρο τον οργανισμό: από το συστηματικό περιβάλλον έως τους διαφορετικούς υποκυτταρικούς πληθυσμούς. Το 2010, ο Kromer και οι συνεργάτες του πρότειναν ότι τα οφέλη της CR εξαρτώνται από την εξαρτώμενη από το SIRT1-αυτοφαγία [194]. Από την άλλη πλευρά, έχει επισημανθεί ότι η CR είναι νευροπροστατευτική στη νόσο PD από έναν άξονα γκρελίνης-AMPK, με την AMPK να είναι βασικός επαγωγέας της αυτοφαγίας [195]. Δεδομένης της προφανούς αδυναμίας διατήρησης μιας μακροπρόθεσμης CR, αυξήθηκε το θεραπευτικό ενδιαφέρον για την ανακάλυψη νέων «μιμητικών» CR (CRM), που μιμούνται τις φυσιολογικές επιδράσεις της CR στον οργανισμό [196]. Τόσο τα CR όσο και τα CR-μιμητικά έχουν ανιχνεύσει την αποτελεσματικότητά τους σε μοντέλα αρουραίων AD βελτιώνοντας τη γνωστική λειτουργία μέσω της επαγωγής αυτοφαγίας [197], επομένως αποτελούν νέες θεραπευτικές οδούς για τη θεραπεία του νευροεκφυλισμού.

4.2. Ασκηση

Η σωματική άσκηση κερδίζει ενδιαφέρον λόγω της ικανότητάς της να μειώνει παθοφυσιολογικές καταστάσεις όπως ο νευροπαθητικός πόνος ή να βελτιώνει τα λειτουργικά αποτελέσματα σε μοντέλα εγκεφαλικού [198]. Επιβραδύνει επίσης την εξέλιξη της PD με την αναστολή της φλεγμονώδους αντίδρασης και την ενίσχυση της αντιοξειδωτικής ισορροπίας [199]. Περιγράφεται ότι η άσκηση δρα αυξάνοντας τα ενδογενή επίπεδα νευροτροφικών παραγόντων [200,201]. Επιπλέον, ρυθμίζει την έκκριση μυϊκής ορμόνης, προάγοντας προστατευτικά αποτελέσματα στον εγκέφαλο, νευρογένεση και βελτιώνοντας τη γήρανση του εγκεφάλου [202]. Στην πραγματικότητα, έχει πρόσφατα περιγραφεί ότι η ίδια ορμόνη, η ιρισίνη, παίζει ρόλο στον σχηματισμό των οστών [203], υποδεικνύοντας ότι η άσκηση επηρεάζει ολόκληρο το σώμα.

5. Εύρεση αποτελεσματικού νευροπροστατευτικού: Τι υπάρχει και πού πάμε

Κοινά χαρακτηριστικά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών είναι η μη σωστή ενεργοποίηση του UPR, η συσσώρευση αυτοφαγικών διεργασιών, η αποτυχία της καλής λειτουργίας των μιτοχονδρίων, μεταξύ άλλων. Συνολικά, θα κατακλύσουν τους νευρώνες, προκαλώντας τον χαμό τους. Ένα αποτελεσματικό νευροπροστατευτικό πρέπει να διορθώσει αυτούς τους μηχανισμούς ενισχύοντας το κύτταρο με πλήρη ανθεκτικότητα στη γήρανση/προσβολές. Πρέπει να τροποποιήσουμε πλήρως το μοριακό δίκτυο μέσα στο κύτταρο, ωθώντας το προς την πλήρη αποκατάσταση των λειτουργιών. Εγκεκριμένα φάρμακα όπως το Riluzole για το ALS [204] ή κλινικές δοκιμές που βρίσκονται σε εξέλιξη, όπως η Rapamycin για το ALS [204], η Spermidine και η DH για το AD [205,206], στοχεύουν μόνο μία από αυτές τις εκφυλιστικές διεργασίες και ο νευρώνας κατακλύζεται από τα άλλα. Αν και μπορεί να αποφέρουν ευεργετικά αποτελέσματα, προτείνουμε την εύρεση μιας γενετικής ή φαρμακολογικής προσέγγισης για την έγκριση διαφορετικών μοριακών οδών - θεραπεία πολλαπλών στόχων - αντί για έναν μόνο στόχο.

Η ειδική υπερέκφραση ορισμένων πρωτεϊνών όπως SIRT1, BIP και/ή ATG5 διευκολύνει την επιβίωση των νευρώνων μετά από τραυματισμό νεύρων καινευροπροστασίασε νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Βελτιώνουν κυρίως τα δίκτυα UPR ή αυτοφαγίας. Η ενεργοποίηση του SIRT1 με τη χρήση διαγονιδιακών ποντικών ή ιικών φορέων έδειξε προστασία σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως ALS, AD και HD [207-209] και επίσης μετά από τραυματισμό νεύρων [55]. Η δράση της αποακετυλάσης SIRT1 υποστηρίζει διαφορετικούς ενδογενείς μηχανισμούς προστασίας: αυτοφαγία, ρυθμίζει το UPR μειώνοντας το PERK και αυξάνει τη διάσπαση του ATF6 [23,210], έχει αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα και ρυθμίζει τη δραστηριότητα AKT για να αναστέλλει την ανοϊκή [211,212]. Επομένως, η ακριβής διαμόρφωσή του μπορεί να ενισχύσει την κυτταρική ανθεκτικότητα. Από την πρόσφατη μελέτη μας, συμπεραίνουμε ότι η ρύθμιση της δραστηριότητας της αποακετυλάσης SIRT1 είναι ένας ουσιαστικός κόμβος για το μοριακό δίκτυο για την επίτευξη κυτταρικής ανθεκτικότητας [54,55]. Τέλος, η υπερέκφραση BIP προστατεύει από συσσωματώματα και προκαλεί αυτοφαγία και μιτοφαγία [99], επομένως η διαμόρφωσή της είναι επίσης μια αποτελεσματική προσέγγιση για τη συγκέντρωση διαφορετικών νευροπροστατευτικών οδών.

6. Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Ενίσχυση ενδογενών μηχανισμών τουνευροπροστασίαανοίγει συναρπαστικές θεραπευτικές οδούς για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών ή τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών μετά από νευροτραύμα. Αν και αυτό είναι ένα ανεξερεύνητο πεδίο στις μέρες μας, μπορεί να προάγει πιο αποτελεσματικά βιοϊατρικά αποτελέσματα από το να μπλοκάρει ένα συγκεκριμένο παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό. Επομένως, η επικύρωσή τους με γενετικές, φαρμακολογικές ή συστημικές θεραπείες ρύθμισης μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της παθολογίας και να ενισχύσει τη λειτουργική αποκατάσταση. Η βέλτιστη θεραπευτική στρατηγική πρέπει να περιλαμβάνει μια συγκεκριμένη διαμόρφωση των ενδογενών μηχανισμών προστασίας για την αναμόρφωση του πλήρους δικτύου και την επίτευξη προστασίας.

Συνεισφορές συγγραφέα: DR-G. και ΣΜ-Μ.-Α. έγραψε το χειρόγραφο και ο CC έκανε κριτική. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν νέα δεδομένα σε αυτήν τη μελέτη. Η κοινή χρήση δεδομένων δεν ισχύει για αυτό το άρθρο.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.