Contact:jerry.he@wecistanche.com

Μιχαήλ Β. Μπλαγκόσκκλονι

Κέντρο Καρκίνου, Ερευνητικό Ινστιτούτο Ordway, Albany, Νέα Υόρκη 12208, ΗΠΑ

Τρέχοντας τίτλος: Αντιγηραντικά φάρμακα και ασθένειες

Λέξεις-κλειδιά: Αντιγηραντικά φάρμακα, ασθένειες, καρκίνος, αθηροσκλήρωση, ρεσβερατρόλη, ραπαμυκίνη, μετφορμίνη

Αλληλογραφία: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Ινστιτούτο Καρκίνου Roswell Park, Elm St., Μπάφαλο, Νέα Υόρκη 14203, ΗΠΑ Ελήφθη: 09/20/08; έγινε δεκτή: 03/28/09; δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο: 03/28/09

Ηλεκτρονικό ταχυδρομείο: Blagosklonny@oncotarget.com

Πνευματικά δικαιώματα: © 2009 Blagosklonny. Πρόκειται για ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης που διανέμεται σύμφωνα με τους όρους της Άδειας Creative Commons Attribution, η οποία επιτρέπει την απεριόριστη χρήση, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, υπό την προϋπόθεση ότι πιστώνονται ο αρχικός συγγραφέας και η πηγή

Το Cistanche έχει αντιγηραντική δράση

Αφηρημένος: Οι άνθρωποι πεθαίνουν από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, οι οποίες είναι θανατηφόρες εκδηλώσεις της διαδικασίας γήρανσης. Προκειμένου να παραταθεί η διάρκεια ζωής, ένα αντιγηραντικό φάρμακο πρέπει να καθυστερήσει τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Όλες μαζί οι ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία είναι ο καλύτερος βιοδείκτης της γήρανσης. Μόλις ένα φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία οποιασδήποτε χρόνιας ασθένειας, η επίδρασή του έναντι άλλων ασθενειών (αθηροσκλήρωση, καρκίνος, διόγκωση του προστάτη, οστεοπόρωση, αντίσταση στην ινσουλίνη, ασθένειες αλτσχάιμερ και Πάρκινσον, ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας) μπορεί να αξιολογηθεί στην ίδια ομάδα ασθενών. Εάν η ομάδα είναι μεγάλη, τότε το αντιγηραντικό αποτέλεσμα θα μπορούσε να επικυρωθεί σε μερικά χρόνια. Παραδόξως, η αναδρομική ανάλυση κλινικών και προκλινικών δεδομένων αποκαλύπτει τέσσερις δυνατότητεςαντιγήρανσηΛεπτομέρειες.

Πρόβλημα

Η ανακάλυψη τουαντιγήρανσητα ναρκωτικά δεν είναι πλέον μια φαντασίωση. Πολυάριθμα γονίδια για τη γήρανση και τη μακροζωία έχουν εντοπιστεί σε διάφορους οργανισμούς, αποκαλύπτοντας πιθανούς στόχους για πιθανέςαντιγήρανσηουσίες. Αλλά πώς θα μπορούσε να δυναμικόαντιγήρανσηφάρμακο να εισαχθεί στον άνθρωπο; Υπάρχουν δύο προβλήματα. Πρώτον, το αποτέλεσμα τηςαντιγήρανσηπαράγοντες για την ανθρώπινη γήρανση μπορεί να απαιτήσει σχεδόν μια ζωή για να προσδιοριστεί [1]. Δεύτερον, είναι φαινομενικά επιθυμητό να δοκιμάζονται αντιγηραντικά φάρμακα σε υγιή άτομα. Ωστόσο, όλα τα φάρμακα έχουν παρενέργειες. Και, σε υγιή άτομα, οι παρενέργειες θα απέκλειαν τις κλινικές δοκιμές. Πώς θα μπορούσαν να επιλυθούν αυτά τα προβλήματα; Πώς θα μπορούσαμε να επικυρώσουμεαντιγήρανσηφάρμακα σε ανθρώπους χωρίς ισόβιες δοκιμές σε υγιή άτομα;

Λύση

Η λύση περιλαμβάνει δύο βήματα. Πρώτον, πρέπει να βρούμε μια ένδειξη για ένα φάρμακο για τη θεραπεία τουλάχιστον μίας χρόνιας νόσου. Στη συνέχεια, αυτό το φάρμακο θα μπορούσε να δοκιμαστεί σε ανθρώπους, όχι ωςαντιγήρανσηφάρμακο, αλλά ως θεραπεία για μια συγκεκριμένη ασθένεια. Στην πραγματικότητα, αυτή η προσέγγιση έχει προταθεί για την εισαγωγή ενεργοποιητών σιρτουινών στην κλινική [2, 3].

Δεύτερον, πρέπει να βρούμε έναν βιοδείκτη γήρανσης που να προβλέπει απολύτως τη μακροζωία. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας αυτόν τον βιοδείκτη, τοαντιγήρανσηεπίδραση θα μπορούσε να αξιολογηθεί στους ίδιους ασθενείς.

Γήρανση και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία

Η γήρανση μπορεί να οριστεί ως αύξηση της πιθανότητας θανάτου. Έτσι μπορεί να μετρηθεί ο ρυθμός γήρανσης. Οι άνθρωποι δεν πεθαίνουν από «υγιή» γήρανση αλλά από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Η υγιής γήρανση (μια καθυστερημένη εμφάνιση της νόσου) σχετίζεται με τη μακροζωία. Για παράδειγμα, οι αιωνόβιοι παρουσιάζουν σημαντική καθυστέρηση στην εμφάνιση ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων, του διαβήτη τύπου 2, του καρκίνου και της νόσου του Αλτσχάιμερ. Με άλλα λόγια, όσοι ζουν περισσότερο είναι πιο υγιείς και αντίστροφα [4, 5]. Δεδομένου ότι, εξ ορισμού, όλες οι εξαρτώμενες από την ηλικία ασθένειες συνδέονται με τη γήρανση, αυτές οι ασθένειες συνδέονται μεταξύ τους. Στην πραγματικότητα, οι ηλικιωμένοι άνθρωποι συχνά υποφέρουν από πολλές ασθένειες ταυτόχρονα: διαβήτης, αθηροσκλήρωση, υπέρταση, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, διεύρυνση του προστάτη και καρκίνος του προστάτη (στους άνδρες) ή καρκίνος του μαστού (στις γυναίκες), νόσος του Αλτσχάιμερ και οστεοαρθρίτιδα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η εξάλειψη μιας ασθένειας (π.χ. καρκίνος) δεν θα επεκτείνει ριζικά τη μέγιστη διάρκεια ζωής του ανθρώπου. Και όπως υπολογίστηκε, «η πλήρης υποχώρηση της νόσου αλτσχάιμερ θα προσέθετε περίπου 19 ημέρες στο μέσο προσδόκιμο ζωής» [6]. Αλλά αν ένα φάρμακο καθυστερήσει ή σταματήσει όλες τις ασθένειες, ένα άτομο πρέπει να ζήσει περισσότερο. Διαφορετικά, ποια θα ήταν η αιτία θανάτου, αν καθυστερούσαν όλες οι αιτίες; Δεδομένου ότι η ανθρώπινη μακροζωία περιορίζεται από το θάνατο από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, ένα πραγματικό αντιγηραντικό φάρμακο πρέπει να καθυστερήσει τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Με άλλα λόγια, εκτός εάν ένα φάρμακο καθυστερήσει τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, δεν θα παρατείνει τη διάρκεια ζωής. Και αντίστροφα, εάν ένα φάρμακο αποτρέπει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, πρέπει να παρατείνει τη διάρκεια ζωής.

Βιοδείκτης της γήρανσης του οργανισμού

Δεδομένου ότι (α) η αύξηση του ποσοστού θνησιμότητας είναι ένα μέτρο της γήρανσης και (β) το ποσοστό θνησιμότητας καθορίζεται από ασθένειες που λαμβάνονται μαζί, τότε μπορούμε να συμπεράνουμε ότι το άθροισμα όλων των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία είναι ο καλύτερος βιοδείκτης της γήρανσης. Οποιαδήποτε ασθένεια που σχετίζεται με την ηλικία δεν είναι βιοδείκτης της γήρανσης, διότι, εκτός από τη γήρανση, πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στη συχνότητα εμφάνισης μιας συγκεκριμένης ασθένειας. Για παράδειγμα, το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα αλλά όχι για τη νόσο του Πάρκινσον. Ωστόσο, η γήρανση είναι ένας παράγοντας κινδύνου και για τις δύο ασθένειες. Και, ακόμη και για τον καρκίνο του πνεύμονα, η γήρανση είναι ένας μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου από ό, τι το κάπνισμα. Η γήρανση είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου για όλες τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Είτε η γήρανση και η ασθένεια έχουν έναν κοινό μηχανισμό είτε εάν η γήρανση απλώς αυξάνει την ευπάθεια σε ασθένειες, σε κάθε περίπτωση, η αναστολή της γήρανσης θα καθυστερήσει τις ασθένειες, παρατείνοντας έτσι τη διάρκεια ζωής.

Ειδικά για τη νόσο φάρμακα έναντι αντιγηραντικών παραγόντων

Η επιβράδυνση της γήρανσης θα καθυστερούσε όλες τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Εάν ένα φάρμακο είναι αποτελεσματικό μόνο κατά μιας συγκεκριμένης ασθένειας, ένα τέτοιο φάρμακο δεν είναιαντιγήρανση. Και τα τρέχοντα φάρμακα δεν είναιαντιγήρανση. Για παράδειγμα, η ινσουλίνη αντισταθμίζει τον διαβήτη. Ωστόσο, η ινσουλίνη δεν θεραπεύει τον καρκίνο. Και αντίστροφα η χημειοθεραπεία μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο, αλλά δεν θεραπεύει τον διαβήτη. Έτσι, ούτε η χημειοθεραπεία ούτε η ινσουλίνη είναιαντιγήρανσηΤροπικότητα. Επιπλέον, τόσο η ινσουλίνη όσο και η χημειοθεραπεία μπορεί να επιταχύνουν τη γήρανση.

Μετφορμίνη

Η υποκείμενη αιτία του διαβήτη τύπου ΙΙ που σχετίζεται με την ηλικία είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Η θεραπεία με ινσουλίνη δεν «θεραπεύει» την αιτία, απλώς αντισταθμίζει την αντίσταση. Σε αντίθεση με την ινσουλίνη, η μετφορμίνη, ένα από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο, αποκαθιστά την ευαισθησία στην ινσουλίνη στον διαβήτη τύπου ΙΙ. Είναι αξιοσημείωτο ότι η μετφορμίνη μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού [7, 8]. Επίσης, η μετφορμίνη εξετάζεται για τη θεραπεία του καρκίνου [9] και αναστέλλει την αθηροσκλήρωση σε διαβητικούς ποντικούς [10]. Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται για την πρόκληση ωορρηξίας σε ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Έξι μήνες θεραπείας με μετφορμίνη 1700 mg/ημέρα βελτίωσαν τη γονιμότητα σε ανωορρηκτικές γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών [11, 12]. Δεδομένων αυτών των επιδράσεων στη στειρότητα, τον διαβήτη τύπου ΙΙ, τον καρκίνο και την αθηροσκλήρωση, είναι εύλογο ότι η μετφορμίνη επιβραδύνει τη γήρανση. Στην πραγματικότητα, παρατείνει τη διάρκεια ζωής στα τρωκτικά [13-15].

Περιορισμός θερμίδων

Ο περιορισμός θερμίδων (CR) επεκτείνει τη διάρκεια ζωής από τη μαγιά και τα σκουλήκια στα τρωκτικά και ίσως στους ανθρώπους [16-18]. Εάν δεν γνωρίζαμε ήδη ότι η CR επιβραδύνει τη γήρανση, πώς θα μπορούσαμε να το καταλάβουμε αυτό με βάση αποκλειστικά τα κλινικά δεδομένα; Η απεριόριστη κατανάλωση τροφής οδηγεί σε παχυσαρκία που σχετίζεται με διαβήτη, αθηροσκλήρωση, θρόμβωση, υπέρταση, καρκίνο (ιδιαίτερα καρκίνο του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου), στεφανιαία νόσο, εγκεφαλικό επεισόδιο, οστεοπόρωση και νόσο του Αλτσχάιμερ [19-25]. Με άλλα λόγια, η απεριόριστη κατανάλωση στους ανθρώπους (ad libitum στα τρωκτικά) επιταχύνει τις περισσότερες, αν όχι όλες, τις ασθένειες της γήρανσης. Έτσι μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η CR καθυστερεί όλες τις ασθένειες της γήρανσης. Αυτό υποδηλώνει ότι η CR είναι μια μέθοδος αντιγήρανσης. Και είναι γνωστό ότι η CR επεκτείνει τη διάρκεια ζωής σε όλους σχεδόν τους οργανισμούς από τη ζύμη έως τα θηλαστικά.

Από τη μετφορμίνη και τον περιορισμό των θερμίδων στη ραπαμυκίνη

Πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, της γλυκόζης και των αμινοξέων, ενεργοποιούν την οδό TOR (στόχος της ραπαμυκίνης) που ανιχνεύει θρεπτικά συστατικά. Όταν ενεργοποιείται η οδός TOR, δρα μέσω του S6K για να εξαντλήσει το υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης (IRS1/2), προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη (Εικόνα 1). Όπως φαίνεται στην Εικόνα 1, η μετφορμίνη έμμεσα (ενεργοποιώντας την ΑΜΡΚ) αναστέλλει την TOR και έτσι αποκαθιστά την ευαισθησία στην ινσουλίνη [26].

Η CR μειώνει τα επίπεδα των θρεπτικών συστατικών και της ινσουλίνης και έτσι απενεργοποιεί το TOR (Εικόνα 1). Είναι πιθανό ότι οι αντιγηραντικές επιδράσεις της CR και της μετφορμίνης οφείλονται στην αναστολή της οδού TOR. Όπως και η CR, η ραπαμυκίνη μειώνει το μέγεθος των λιποκυττάρων και το βάρος των ζώων. Όταν οι αρουραίοι (ηλικίας 15 εβδομάδων) είτε έλαβαν θεραπεία με 1 mg/kg ραπαμυκίνης 3 φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες, η ραπαμυκίνη μείωσε το βάρος τους. Η μέση διάμετρος λιποκυττάρων μειώθηκε από 36 μm σε 25 μm. Στο τέλος της μελέτης, το μέσο σωματικό βάρος στους αρουραίους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραπαμυκίνη ήταν 356 g αντί για 507 g, παρά τη συγκρίσιμη πρόσληψη τροφής [27]. Έτσι, η ραπαμυκίνη μιμήθηκε την CR. Η CR μπορεί επίσης να παρατείνει τη διάρκεια ζωής ενεργοποιώντας τις σιρτουίνες. Πιθανώς, οι σιρτουίνες, το AMPK και το mTOR συνδέονται στο κοινό δίκτυο [28].

Η γενετική αναστολή της οδού TOR επιβραδύνει τη γήρανση σε διάφορους οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της ζύμης, των σκουληκιών, των μυγών και των ποντικών [29-33]. Εάν η γενετική αναστολή της οδού TOR επιβραδύνει τη γήρανση, τότε η ραπαμυκίνη, ένα φάρμακο που

Σχήμα 1. Η ενδοκυτταρική οδός σηματοδότησης TOR. Τα θρεπτικά συστατικά, ο GF (αυξητικοί παράγοντες) και η ινσουλίνη ενεργοποιούν την οδό TOR, η οποία εμπλέκεται στη γήρανση και σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Άλλοι γενετικοί παράγοντες και περιβαλλοντικοί παράγοντες (π.χ. το κάπνισμα) συμβάλλουν σε συγκεκριμένες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Τρεις πιθανές μέθοδοι αντιγήρανσης (μετφορμίνη, περιορισμός θερμίδων και ραπαμυκίνη) αναστέλλουν όλες την οδό TOR.

αναστέλλει το TOR, πρέπει να επιβραδύνει τη γήρανση πάρα πολύ. Μόλις χρησιμοποιηθεί για οποιαδήποτε ένδειξη, ακόμη και άσχετη με ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (όπως η μεταμόσχευση νεφρού, για παράδειγμα), ένααντιγήρανσηφάρμακο θα πρέπει να επιβραδύνει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο καρκίνος, οστεοπόρωση και αθηροσκλήρωση. Η ραπαμυκίνη χρησιμοποιείται ήδη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Αναδρομική ανάλυση της κλινικής χρήσης της ραπαμυκίνης

Ραπαμυκίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού για αρκετά χρόνια. Δεδομένου ότι η ραπαμυκίνη θεωρήθηκε ως ανοσοκατασταλτικό φάρμακο (όχι ως ανοσοκατασταλτικό φάρμακο (όχι ωςαντιγήρανσηφάρμακο) αναμενόταν ότι θα προκαλούσε καρκίνο.

Απροσδόκητα, αποδείχθηκε ότι η ραπαμυκίνη απέτρεψε τον καρκίνο και μάλιστα θεράπευσε τον προϋπάρχοντα καρκίνο και το σάρκωμα kaposi σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού [34-44]. Επιπλέον, το temsirolimus, ένα ανάλογο της ραπαμυκίνης, εγκρίθηκε πρόσφατα για τη θεραπεία του καρκίνου [45]. Επίσης, το everolimus, ένας αναστολέας TOR, καθυστέρησε σημαντικά την ανάπτυξη όγκων σε διαγονιδιακά ποντίκια που αναπτύσσουν αυθόρμητα καρκινώματα των ωοθηκών [46]. Οι αναστολείς TOR θα παρέτειναν τη διάρκεια ζωής σε διαγονιδιακά ποντίκια; Δεδομένου ότι η ραπαμυκίνη καθυστερεί τον καρκίνο, πρέπει να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ποντικών που είναι επιρρεπή στον καρκίνο, τα οποία διαφορετικά θα πέθαιναν από καρκίνο. Φυσικά, οι άνθρωποι πεθαίνουν από μια ποικιλία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όχι από μία μόνο ασθένεια. Για να παραταθεί δραματικά η διάρκεια ζωής, η ραπαμυκίνη πρέπει να καθυστερήσει τα περισσότερα από αυτά.

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, η ραπαμυκίνη αυξάνει τις λιποπρωτεΐνες του αίματος [47]. Αυτό θεωρείται αρνητική παρενέργεια. Ωστόσο, αυτό προκύπτει από την κινητοποίηση του λίπους από τον λιπώδη ιστό (λιπόλυση) [48, 49]. Αυτό ακριβώς συμβαίνει κατά τη διάρκεια της πείνας ή του περιορισμού των θερμίδων (CR). Και το CR παρατείνει τη διάρκεια ζωής. Επιπλέον, η ραπαμυκίνη μειώνει τη συσσώρευση χοληστερόλης εντός του αρτηριακού τοιχώματος [50, 51]. Έτσι, η λιπόλυση του λιπώδους ιστού και η μειωμένη πρόσληψη χοληστερόλης από τους ιστούς συμβάλλουν και οι δύο σε υψηλά επίπεδα λιπιδίων στο αίμα (Εικόνα 2). Παρά την υπερχοληστερολαιμία, η ραπαμυκίνη προλαμβάνει την αθηροσκλήρωση στα ζώα [52]. Σε ζωικά μοντέλα, η συστηματική χορήγηση ραπαμυκίνης μειώνει τη νεοεπιχειρησιακή πάχυνση και επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης σε ποντίκια με ανεπάρκεια αποΕ με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης [53-55]. Σε ασθενείς με στεφανιαία αθηροσκλήρωση, η από του στόματος ραπαμυκίνη προλαμβάνει την εκ νέου στένωση μετά την εμφύτευση μεταλλικών στεντ [56]. Ως αναφορά περίπτωσης, έχει περιγραφεί ότι η μετατροπή σε everolimus (ένα ανάλογο της ραπαμυκίνης) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης [57]. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, 2 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση, ο δείκτης μάζας σώματος ήταν σημαντικά χαμηλότερος στο σκέλος θεραπείας με βάση τη ραπαμυκίνη σε σύγκριση με την κυκλοσπορίνη [27].

Εικόνα 2. Επανερμηνεία της υπερλιπιδαιμικής παρενέργειας της ραπαμυκίνης. Η ραπαμυκίνη ενεργοποιεί τη λιπάση του λιπώδους ιστού, κινητοποιώντας έτσι τα λιπίδια από τον λιπώδη ιστό (λιπόλυση). Αυτό το αποτέλεσμα

μιμείται την πείνα. Επίσης, η ραπαμυκίνη αναστέλλει τη λιποπρωτεϊνική λιπάση εμποδίζοντας έτσι τη χρήση των λιπιδίων από τον λιπώδη ιστό και εμποδίζοντας την πρόσληψη λιπιδίων από το αρτηριακό τοίχωμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των λιπιδίων του αίματος.

Πολλαπλές ενδείξεις για ένα μόνο φάρμακο

Εάν ένα φάρμακο ενδείκνυται για τη θεραπεία των περισσότερων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, τότε αυτό το φάρμακο θα μπορούσε να οριστεί ως αντιγηραντικό φάρμακο. Η πιθανότητα ότι μια μη-αντιγήρανσητο φάρμακο θα είχε ανεξάρτητες δραστηριότητες κατά όλων των ασθενειών είναι εξαιρετικά χαμηλό.

Τα ανάλογα ραπαμυκίνης έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία ορισμένων καρκίνων [45]. Με βάση προκλινικά δεδομένα, η ραπαμυκίνη έχει εξεταστεί σε παθολογίες όπως η παχυσαρκία [58], η αθηροσκλήρωση [53-55], η καρδιακή υπερτροφία [59-64], το ανεύρυσμα της αορτής [65], η οστεοπόρωση [66-68], η ίνωση οργάνων ( ήπαρ, νεφρική, καρδιακή ίνωση) [64, 69, 70-75], η νευροεκφύλιση [76, 77], η νόσος του Αλτσχάιμερ [78, 79], η νόσος του Πάρκινσον [80-82], η ψωρίαση [80], οι ουλές του δέρματος και τα χηλοειδή [83], η σκλήρυνση κατά πλάκας [84], η αρθρίτιδα [85, 86], και νεφρική υπερτροφία στον διαβήτη [87].

Μπορεί η ραπαμυκίνη να αυξήσει τη διάρκεια ζωής του ανθρώπου;

Κατ 'αρχήν, η επίδραση που παρατείνει τη ζωή του αντιγηραντικού φαρμάκου μπορεί να περιορίζεται από παρενέργειες. Αν και η χρόνια χορήγηση ραπαμυκίνης σχετίζεται με ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση (βλ. αναφορές [88]), μπορεί να αποφεύγονται με τη χορήγηση ραπαμυκίνης σε παλμούς (για παράδειγμα, μία φορά την εβδομάδα). Για παράδειγμα, η χρόνια χορήγηση ραπαμυκίνης εμποδίζει την επούλωση των πληγών. Θεωρητικά, μια παλμική θεραπεία μπορεί να αναζωογονήσει τα κύτταρα επούλωσης πληγών [88]. Μία εφάπαξ δόση ραπαμυκίνης αντιστρέφει την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ η χρόνια χορήγηση ραπαμυκίνης μπορεί να επισπεύσει τον διαβήτη σε ορισμένες καταστάσεις. Θα χρειαστούν κλινικές δοκιμές για να προσδιοριστούν τα οφέλη της παλμικής θεραπείας με ραπαμυκίνη. Εναλλακτικά, η ραπαμυκίνη μπορεί να συνδυαστεί με «συμπληρωματικά» φάρμακα. Έτσι, η υπερλιπιδαιμία που προκαλείται από τη ραπαμυκίνη μπορεί να επιδεινώσει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο, η υπερλιπιδαιμία που προκαλείται από τη ραπαμυκίνη μπορεί να ελεγχθεί με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια. Ένας συνδυασμός ραπαμυκίνης με ρεσβερατρόλη μπορεί να είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα.

Ρεσβερατρόλη

Η ρεσβερατρόλη, ένας ενεργοποιητής του SIRT1 στα θηλαστικά, παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε διάφορα είδη. [89, 90] Η ρεσβερατρόλη αποδείχθηκε ότι προλαμβάνει τον καρκίνο, την αθηροσκλήρωση, τον νευροεκφυλισμό και την αντίσταση στην ινσουλίνη (διαβήτης τύπου ΙΙ) [10, 91-100]. Η ρεσβερατρόλη αναστέλλει επίσης έμμεσα την οδό PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. Το SIRT1 και το mTOR θα μπορούσαν να είναι μέλη του ίδιου δικτύου sirtuin/TOR. Η σχέση μεταξύ ΤΩΝ TOR και των sirtuins έχει προταθεί [28]. Είναι πιθανό ότι η TOR (οδός προγήρανσης) και οι σιρτουίνες (αντιγήρανσημονοπάτι) ανταγωνίζονται ο ένας τον άλλον [106]. Ωστόσο, η αναστολή της οδού TOR από τη ρεσβερατρόλη συμβαίνει σε σχεδόν τοξικές συγκεντρώσεις [107].

Η ικανότητα της ρεσβερατρόλης να παρατείνει τη διάρκεια ζωής μπορεί να περιορίζεται από την τοξικότητά της σε υψηλές δόσεις λόγω των εκτός στόχου επιδράσεων. Ως εκ τούτου, πιο επιλεκτικοί ενεργοποιητές του SIRT1 υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές [3]. Είναι σημαντικό ότι αυτά τα φάρμακα θα αναπτυχθούν για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο διαβήτης τύπου 2 [3]. Αυτή είναι η μόνη δυνατή στρατηγική για την είσοδο ενός φαρμάκου στην κλινική. Αλλά εδώ είναι μια πρόσθετη πτυχή: αυτός είναι ο μόνος πρακτικός τρόπος για το πώς τοαντιγήρανσηεπίδραση μπορεί επίσης να αξιολογηθεί. Μόλις χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του διαβήτη, οι ενεργοποιητές σιρτουίνης μπορεί να καθυστερήσουν τις καρδιακές παθήσεις, τον καρκίνο, τον νευροεκφυλισμό και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία στους ίδιους ασθενείς. Και η καθυστέρηση όλων των ασθενειών πρέπει να παρατείνει τη διάρκεια ζωής, επικυρώνοντας έτσι ένα φάρμακο ωςαντιγήρανση.

Συμπέρασμα

Προηγουμένως υποτίθεται ότιαντιγήρανσητα φάρμακα πρέπει να δοκιμάζονται σε υγιή άτομα. Κατά ειρωνικό τρόπο, ο καλύτερος βιοδείκτης της γήρανσης είναι η εμφάνιση ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Και έτσιαντιγήρανσητα φάρμακα μπορούν να επικυρωθούν στην κλινική (δείχνοντας ότι ένα υποτιθέμενοαντιγήρανσητο φάρμακο μπορεί να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την εμφάνιση όλων των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία). Στη συνέχεια, τέτοια φάρμακα θα μπορούσαν να εγκριθούν για την πρόληψη οποιασδήποτε συγκεκριμένης ασθένειας που σχετίζεται με την ηλικία σε υγιή άτομα. Έτσι, πιθανά αντιγηραντικά φάρμακα θα πρέπει να εισαχθούν στις κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία μιας συγκεκριμένης νόσου, αλλά τελικά να εγκριθούν για την πρόληψη όλων των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία σε υγιή άτομα. Και αυτό είναι συνώνυμο με την έγκριση ενός φαρμάκου ωςαντιγήρανση.

ΕΠΙΒΕΒΑΊΩΣΗ

Το έργο αυτό δεν χρηματοδοτήθηκε από καμία πηγή. Ο συγγραφέας είναι ιδρυτής της Oncotarget αλλά δεν απασχολείται από την εταιρεία και δεν δηλώνει σύγκρουση συμφερόντων.