Η Uromodulin ούρων προβλέπει ανεξάρτητα τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και την ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε μια ομάδα ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl, MDa,∗ et al

Αφηρημένη
Δεδομένα για παράγοντες κινδύνου που προβλέπουν ταχεία εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) ή βραχυπρόθεσμηνεφρική λειτουργίαμείωση (δηλαδή, εντός 1 έτους) σεχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) είναι σπάνιες αλλά χρειάζονται επειγόντως για τον προγραμματισμό της θεραπείας. Αυτή η μελέτη περιγράφει τη συσχέτιση και την προγνωστική αξία της ουρομοδουλίνης (uUMOD) για την ταχεία εξέλιξη της ΧΝΝ.

Αξιολογήσαμε το uUMOD, τις δημογραφικές παραμέτρους/θεραπείας, τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την πρωτεϊνουρία σε 230 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV. Το ESRD και η μείωση του eGFR κατά 25% τεκμηριώθηκαν στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης και χρησιμοποιήθηκαν ως σύνθετο τελικό σημείο. Η συσχέτιση μεταξύ λογαριθμικού uUMOD και eGFR/πρωτεϊνουρίας υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης, με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και τον δείκτη μάζας σώματος. Πραγματοποιήσαμε πολυμεταβλητή ανάλυση αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνου Cox για να αξιολογήσουμε τη συσχέτιση του uUMOD με το σύνθετο τελικό σημείο. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε τεταρτημόρια. Η προγνωστική τιμή του uUMOD για τα παραπάνω αποτελέσματα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση καμπύλης χαρακτηριστικών λειτουργίας δέκτη (ROC).

Η παρακολούθηση ήταν 57,3±18,7 εβδομάδες, η αρχική ηλικία ήταν 60 (18,92) έτη και ο eGFR ήταν 38 (6,156) mL/min/1,73 m2. Σαράντα επτά (20,4 τοις εκατό ) ασθενείς έφτασαν στο σύνθετο τελικό σημείο. Οι συγκεντρώσεις uUMOD συσχετίστηκαν άμεσα με το eGFR και αντιστρόφως με την πρωτεϊνουρία (b=0.554 και b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
Το uUMOD συσχετίστηκε ανεξάρτητα με ESRD/ταχεία απώλεια eGFR. Θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ισχυρός προγνωστικός δείκτης της ταχείαςνεφρική λειτουργίαn παρακμή και βοηθήστε στον καλύτερο προγραμματισμό διευθετήσεων για μελλοντική θεραπεία. Συντομογραφίες: ACE=μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης Ι, AT1=αγγειοτενσίνη Ι, ΔΜΣ=δείκτης μάζας σώματος, CHD=στεφανιαία νόσος, CI=εμπιστοσύνη διάστημα, ΧΝΝ =Χρόνια νεφρική νόσος, CrP=C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, DBP=διαστολική αρτηριακή πίεση, eGFR =εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ESRD=νεφρική νόσο τελικού σταδίου, FGF {{6} } αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, αναλογία κινδύνου HR =, MTP=πλάκα μικροτίτλου, NGAL=σχετιζόμενη με ουδετερόφιλο-ζελατινάση-λιποκαλίνη, OCO=βέλτιστη αποκοπή, PAD { {15}} περιφερική αρτηριακή νόσος, ROC=δέκτης-λειτουργικό-χαρακτηριστικό, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση, SPO=Steptavidin-Polyperoxidase, UD=υποκείμενη νόσος, UTI=ουρολοίμωξη, uUMOD=ουρομοδουλίνη.

Λέξεις-κλειδιάβιοδείκτης, CKD, πτώση, eGFR, ESRD, προγνωστικός παράγοντας, πρωτεΐνη Tamm–Horsfall, uromodulin

Το Cistanche είναι καλό για τα νεφρά

1. Εισαγωγή

Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) αντιπροσωπεύει ένα από τα μεγαλύτερα ιατρικά βάρη στις δυτικές χώρες. Το κόστος υγειονομικής περίθαλψης που σχετίζεται με τη ΧΝΝ είναι υψηλό και αυξάνεται περαιτέρω όταν φτάσει στο τελικό στάδιο της νεφρικής νόσου (ESRD).[1–3] Επιπλέον, η νοσηρότητα και η θνησιμότητα είναι σημαντικά αυξημένες, κυρίως λόγω καρδιαγγειακών επιπλοκών.[4] Ως εκ τούτου, είναι ζωτικής σημασίας η έγκαιρη διάγνωση των ασθενών με ΧΝΝ και ο εντοπισμός εκείνων που έχουν ταχεία εξέλιξη της ΧΝΝ για πιθανή παρέμβαση ή προετοιμασία για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. 8,9 Διαφορετικές παράμετροι για την πρόβλεψη ESRD ή μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) και θανάτου σε βάθος χρόνου
term (>3 έτη παρακολούθησης) έχουν αξιολογηθεί.[10–16] Ωστόσο, δείκτες που προβλέπουννεφρική λειτουργία decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 έτη, αντίστοιχα.[17,18]
Σε αυτή τη μελέτη, αξιολογήσαμε εάν το uUMOD σχετίζεται με ταχεία απώλεια eGFR και ESRD σε ασθενείς με ΧΝΝ εντός 1 έτους από την παρακολούθηση.

2. Ασθενείς και μέθοδοι

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 μήνες, με συνέπειες για την υγεία." Ως εκ τούτου, καθιερώσαμε τη διάγνωση της ΧΝΝ όταν είτε το eGFR ήταν<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">νεφρική βλάβηήταν παρόντες σε διάστημα 3 μηνών. Ως εμφανή σημάδια τουνεφρική βλάβη, we considered proteinuria with a cut-off >150 mg/g κρεατινίνης σε δείγμα ούρων σε σημείο ή/και ιστολογικά αποδεδειγμένοΝεφρική Νόσοςκαι/ή ανωμαλίες που ανιχνεύονται σε απεικονιστικές τεχνικές (υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία ή πυρηνική απεικόνιση). Ο υπολογισμός του eGFR βασίστηκε τόσο στις συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού όσο και σε συγκεντρώσεις κυστατίνης C (CKD-EPIcrea-κυστατίνη).[20] Κριτήρια αποκλεισμού ήταν η ηλικία<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν η επίτευξη ESRD ή μια μείωση 25 τοις εκατό του eGFR ως σύνθετο τελικό σημείο εντός 1 έτους από την παρακολούθηση (που επιβεβαιώθηκε μέσω αναθεώρησης γραφήματος). Επιλέξαμε το όριο του 25 τοις εκατό βασιζόμενοι σε πρόσφατες μελέτες που έδειξαν την ικανότητα χαμηλότερης μείωσης του eGFR να προβλέψει το νεφρικό αποτέλεσμα.[25,26] Η παρακολούθηση ελήφθη 12 μήνες μετά τη συμπερίληψη του τελευταίου ασθενούς στη μελέτη.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών, η φαρμακευτική αγωγή και οι προγνωστικές παράμετροι παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

2.1. Μέτρηση ουρομοδουλίνης ούρων

Όλα τα δείγματα ούρων αποθηκεύτηκαν στους -80 βαθμούς πριν πραγματοποιηθούν οι μετρήσεις. Οι μετρήσεις ουρομοδουλίνης ούρων πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια εμπορικά διαθέσιμη δοκιμασία (Euroimmun AG, Lübeck, Γερμανία). Τα σύντομα χαρακτηριστικά απόδοσης του ELISA για δείγματα πλάσματος που δίνονται από τον κατασκευαστή είναι τα εξής: όριο ανίχνευσης για δείγματα πλάσματος 2 ng/mL. μέση ανάκτηση γραμμικότητας 97 τοις εκατό (83–107 τοις εκατό στα 59–397 ng/mL). ακρίβεια εντός της ανάλυσης 1,8–3,2 τοις εκατό (στα 30–214 ng/mL), ακρίβεια μεταξύ της ανάλυσης
6,6–7,8 τοις εκατό (σε 35–228 ng/mL) και ακρίβεια μεταξύ των παρτίδων 7,2–10,1 τοις εκατό (σε 37–227 ng/mL). Τα δείγματα ούρων αραιώθηκαν σε 1:101 χρησιμοποιώντας ρυθμιστικό διάλυμα αραίωσης. Εκατό μικρολίτρα βαθμονομητών, μαρτύρων ή αραιωμένων δειγμάτων μεταφέρθηκαν με πιπέτα σε επικαλυμμένα φρεάτια της πλάκας μικροτιτλοδότησης (MTP). Στη συνέχεια, προστέθηκαν 100 mL του βιοτινυλιωμένου αντισώματος ανίχνευσης (τελική συγκέντρωση 50 ng/mL). Το ΜΤΡ καλύφθηκε με φύλλο και επωάστηκε για 2 ώρες με 450 περιστροφές ανά λεπτό (rpm) και θερμοκρασία δωματίου σε περιστροφικό αναδευτήρα. Μετά από 2 ώρες, το ΜΤΡ πλύθηκε 3 φορές χρησιμοποιώντας ρυθμιστικό διάλυμα πλύσης 300 mL και στη συνέχεια τα φρεάτια χτυπήθηκαν απαλά. Εκατό μικρολίτρα Στεπταβιδίνης-Πολυπεροξειδάσης (SPO, τελική συγκέντρωση 67 ng/mL) μεταφέρθηκαν με πιπέτα σε κάθε φρεάτιο ακολουθούμενα από άλλη επώαση για 30 λεπτά στις 450 rpm. Στη συνέχεια, το SPO εμποτίστηκε και το ΜΤΡ πλύθηκε 3 φορές με 300 mL ρυθμιστικού διαλύματος πλύσης. Κατά συνέπεια, 100 mL διαλύματος υποστρώματος (που περιέχει το χρωμογόνο τετραμεθυλοβενζιδίνη και υπεροξείδιο του υδρογόνου ως υπόστρωμα για SPO) μεταφέρθηκαν με πιπέτα σε κάθε φρεάτιο. Το ΜΤΡ επωάστηκε στο σκοτάδι για 15 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Η αντίδραση τερματίστηκε με την προσθήκη 100 mL διαλύματος τερματισμού. Αυτό προκαλεί μια αλλαγή χρώματος από μπλε σε κίτρινο. Τέλος, το διάλυμα του υποστρώματος μετρήθηκε χρησιμοποιώντας φωτόμετρο σε μήκος κύματος 450 nm και μήκος κύματος αναφοράς 620 nm. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, Ελβετία).

2.2. Στατιστική

Λόγω της λοξής κατανομής, τα δεδομένα παρουσιάζονται ως διάμεσοι με ελάχιστο και μέγιστο. Οι κατηγορικές μεταβλητές αναφέρονται σε απόλυτους αριθμούς και ποσοστά. Αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις του uUMOD, του eGFR και της πρωτεϊνουρίας χρησιμοποιώντας μοντελοποίηση γραμμικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένη για την ηλικία, το φύλο και τον ΔΜΣ. Για να ταιριάξουμε καλύτερα το μοντέλο, μετασχηματίσαμε το uUMOD, τις συγκεντρώσεις ορού eGFR και την πρωτεϊνουρία. Στη συνέχεια, χωρίσαμε την κοόρτη σε τεταρτημόρια σύμφωνα με τις συγκεντρώσεις uUMOD για περαιτέρω ανάλυση. Για τη σύγκριση των δημογραφικών δεδομένων, της φαρμακευτικής αγωγής και των εργαστηριακών παραμέτρων μεταξύ των τεταρτημορίων, χρησιμοποιήθηκε η ακριβής δοκιμή Fisher για τις κατηγορικές μεταβλητές και η δοκιμή Kruskal–Wallis για συνεχείς μεταβλητές. Η ανάλυση παλινδρόμησης μονομεταβλητής Cox υπολογίστηκε για κάθε μεταβλητή με το σύνθετο τελικό σημείο να είναι η εξαρτημένη μεταβλητή και ο προγνωστικός παράγοντας να είναι η ανεξάρτητη. Για περαιτέρω επεξεργασία, επιλέξαμε μια σταδιακή προσέγγιση: παράμετροι που σχετίζονται σημαντικά με το τελικό σημείο σε μονομεταβλητή ανάλυση (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

Όλες οι αναφερόμενες τιμές P είναι 2-με όψη, με επίπεδο σημαντικότητας 0,05 και δεν έχουν προσαρμοστεί για πολλαπλές δοκιμές. Για στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το SPSS 23 (IBM, Armonk, NY).

3. Αποτελέσματα

3.1. Δημογραφικά στοιχεία ασθενών

Τριακόσιοι πέντε ασθενείς συμπεριλήφθηκαν αρχικά στη μελέτη. Κατά τη στιγμή της αξιολόγησης παρακολούθησης, 75 (24,6 τοις εκατό ) ασθενείς χάθηκαν στην παρακολούθηση. Οι ασθενείς δεν διέφεραν ουσιαστικά από τους υπόλοιπους 230 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση (Suppl. Table 1 vs Table 1, http://links.lww.com/MD/D7). Η μέση ηλικία των ατόμων που συμπεριλήφθηκαν ήταν 60 (ελάχιστο 18, μέγιστο 92) έτη και 152 (66 τοις εκατό ) ήταν άνδρες. Η σπειραματονεφρίτιδα ήταν η πιο συχνή υποκείμενη νόσος (UD) με 87 από τους 230 ασθενείς (37,8 τοις εκατό, Πίνακας 2). Σαράντα οκτώ (20,9 τοις εκατό ) ασθενείς έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίος ήταν η αιτία της ΧΝΝ σε 17 (7,4 τοις εκατό ) ασθενείς (Πίνακας 2). Σε 31 (13,5 τοις εκατό ) ασθενείς, η αρτηριακή υπέρταση ήταν η υποκείμενη αιτία για ΧΝΝ (Πίνακας 2). Ο αριθμός των ασθενών σε κάθε στάδιο ΧΝΝ ήταν ως εξής: 22 (9,6 τοις εκατό ) στάδιο Ι, 39 (14,4 τοις εκατό ) στάδιο ΙΙ, 82 (35,7 τοις εκατό ) στάδιο III, 56 (20,7 τοις εκατό ) στάδιο IV, 31 (11,5 τοις εκατό ) στάδιο V.

Λεπτομερή βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η ταξινόμηση του UD αναφέρεται στον Πίνακα 2.

Σαράντα επτά (20,4 τοις εκατό ) ασθενείς έφτασαν στο σύνθετο τελικό σημείο, από τους οποίους 33 ασθενείς έφθασαν σε ESRD και 14 εμφάνισαν τουλάχιστον 25 τοις εκατό μείωση του eGFR αλλά όχι της ESRD (Πίνακας 1). Από τους ασθενείς που έφθασαν σε ESRD, 2 ήταν σταδίου ΧΝΝ ΙΙΙ, 12 ΧΝΝ IV και 19 ΧΝΝ V. Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν μόνο τουλάχιστον 25 τοις εκατό μείωση του eGFR αλλά όχι ESRD, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν ευρέως σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ: 2 ασθενείς στάδιο Ι, 3 ασθενείς στάδιο ΙΙ, 3 ασθενείς στάδιο III, 5 ασθενείς στάδιο IV και 1 ασθενής στάδιο V.
Το σύνθετο τελικό σημείο επιτεύχθηκε από 27 (57,4 τοις εκατό όλων των ασθενών που έφτασαν στο τελικό σημείο) ασθενείς του τεταρτημορίου 1 (uUMOD 2,6 mg/mL), 14 (29,8 τοις εκατό ) του τεταρτημορίου 2 (uUMOD 2,6–4,75 mg/mL), 3 (6,4 τοις εκατό ) του τεταρτημορίου 3 (4,75–11,45 mg/mL) και 3 (6,4 τοις εκατό ) του τεταρτημορίου 4 (uUMOD Μεγαλύτερο ή ίσο με 11,45 mg/mL, Πίνακας 1).

Σε πολυμεταβλητή ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης, (log) uUMOD και (log) eGFR έδειξαν σημαντική θετική συσχέτιση (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. Μονομεταβλητή ανάλυση διαφορών μεταξύ τεταρτημορίων uUMOD

Οι δημογραφικές παράμετροι δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των τεταρτημορίων (Πίνακας 1). Το τεταρτημόριο με τις χαμηλότερες συγκεντρώσεις uUMOD είχε το χαμηλότερο eGFR και τον υψηλότερο βαθμό πρωτεϊνουρίας (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. Μονομεταβλητή και πολυμεταβλητή ανάλυση αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνου Cox

Σε μονομεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox, οι συγκεντρώσεις uUMOD των 2 κατώτερων τεταρτημορίων (2,6 και 2,7–4,75 mg/mL) συσχετίστηκαν με HR 6,362 (95 τοις εκατό CI 1,906–21,234) και 4,6{35} }0 (95 τοις εκατό CI 1.320–16.031) για να επιτευχθεί το σύνθετο τελικό σημείο σε σύγκριση με το τεταρτημόριο αναφοράς με τους ασθενείς να έχουν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις uUMOD (Πίνακας 3). Επιπλέον, συστολική ΑΠ (HR 1,017 ανά mmHg υψηλότερη, 95 τοις εκατό CI 1,002–1,032), eGFR (HR 0,976 ανά mL/min/1,73 m2 υψηλότερη, 95 τοις εκατό CI 0,960–0,992), πρωτεϊνουρία (18mg/κρέμ υψηλότερη ανά 10 g. , 95 τοις εκατό CI 1,011–1,025), CRP (HR 1,172 ανά mg/dL υψηλότερο, 95 τοις εκατό CI 1,040–1,320), από του στόματος ενεργή βιταμίνη D (HR 2,523, 95 τοις εκατό CI 1,279–4,977) και φωσφορικά άλατα (χρήση δεσμευτικού παράγοντα- HR 4,092, 95 τοις εκατό CI 2,253–7,432) συσχετίστηκαν με το τελικό σημείο στη μονομεταβλητή ανάλυση (Πίνακας 3). Μετά την προσαρμογή για αυτές τις μεταβλητές στην πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox, τα 2 χαμηλότερα τεταρτημόρια εξακολουθούσαν να συνδέονται ανεξάρτητα με το σύνθετο τελικό σημείο: η ομάδα με τις χαμηλότερες συγκεντρώσεις uUMOD έδειξε HR 3,589 (95 τοις εκατό CI 1,002–12,992) και το δεύτερο χαμηλότερο Το τεταρτημόριο είχε ακόμη υψηλότερο HR (HR 5,409, 95 τοις εκατό CI 1,444–20,269). Ομοίως, στην ανάλυση της καμπύλης Kaplan–Meier, οι ασθενείς των 2 κατώτερων τεταρτημορίων είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο να φτάσουν στο σύνθετο τελικό σημείο (δοκιμή log-rank P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. ROC-ανάλυση

Στην ανάλυση ROC, uUMOD [περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) 0.786, 95 τοις εκατό CI 0.712–0.860, P.<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. Συζήτηση

Προκειμένου να ληφθούν τα απαραίτητα μέτρα για τη θεραπεία ασθενών με ΧΝΝ (π.χ. προετοιμασία του ασθενούς για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης), βιοδείκτες που προβλέπουν ταχεία επιδείνωση τηςνεφρική λειτουργία are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 χρόνια.[18] Από όσο γνωρίζουμε, δείξαμε εδώ για πρώτη φορά ότι το uUMOD σχετίζεται επίσης με ταχεία εξέλιξη σε ESRD και/ή ταχεία μείωση τουνεφρική λειτουργίαεντός 1 έτους.

Το uUMOD θεωρείται ότι παίζει παθογόνο ρόλο στη ΧΝΝ. Το uUMOD είχε συσχετιστεί μόνο σε μέτρια καλή σχέση με το eGFR στο παρελθόν. Αυτό υποδηλώνει ότι το uUMOD δυνητικά αντιπροσωπεύει τη σωληναριακή μάζα ανεξάρτητα από τη σπειραματική λειτουργία, καθώς έχει αποδειχθεί ότι η απέκκριση της ουρομοντουλίνης στα ούρα συσχετίζεται με τη σωληναριακή μάζα.[29] Επιπλέον, η έκκριση του UMOD από τον αυλό στα ούρα φαίνεται να ρυθμίζεται διαφορετικά από την απελευθέρωση της κορυφής, καθώς το κυκλοφορικό UMOD αποδείχθηκε ότι συσχετίζεται ονομαστικά ισχυρότερα με το eGFR από το uUMOD.[30] Εκτός αυτού, η σωληνοειδής μάζα φαίνεται να είναι σημαντική για τη διατήρηση του συνόλουνεφρική λειτουργία, καθώς εντοπίσαμε ότι η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας προβλέφθηκε από το uUMOD ανεξάρτητα από το eGFR. Το ερώτημα εάν η προγνωστική αξία του uUMOD βασίζεται σε παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς ή απλώς στην ανάκλαση της σωληναριακής μάζας ξεφεύγει από το πεδίο εφαρμογής αυτού του άρθρου.

Άλλοι δείκτες ούρων αξιολογήθηκαν σε σχέση με την προγνωστική τους αξία για απώλειανεφρική λειτουργία. Οι συγκεντρώσεις λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL) σε συνδυασμό με συγκεντρώσεις κρεατινίνης στα ούρα συσχετίστηκαν με ταχεία απώλεια νεφρικής λειτουργίας και ESRD σε μια ομάδα 158 ασθενών στα στάδια 3 και 4 της ΧΝΝ. Ωστόσο, α

larger study on >3000 ασθενείς δεν έδειξαν ουσιαστικό όφελος από τις συγκεντρώσεις NGAL στα ούρα ως προγνωστικό παράγοντα όταν προστέθηκαν σε γνωστές παραμέτρους όπως η πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με ΧΝΝ για προσαρμογή. Η κυστατίνη C των ούρων δεν έχει μελετηθεί εκτενώς σε αυτό το πλαίσιο. Μια κορεατική μελέτη απέδειξε την αξία της μόνο σε φυσιολογικά αλβουμινουρικούς διαβητικούς ασθενείς.[32] Το μόριο 1 βλάβης του ουροποιητικού νεφρού (KIM-1) αξιολογήθηκε επίσης για την πρόβλεψη της εξέλιξης της ΧΝΝ. } για τη διαστρωμάτωση κινδύνου. Ομοίως, η τιμή του KIM{10}} ως προγνωστικού παράγοντα ήταν επίσης μάλλον περιορισμένη στη μελέτη των Peralta et al,[34], δείχνοντας μόνο σημαντική διαφορά όταν συγκρίνεται το υψηλότερο δεκαδικό με το χαμηλότερο 90 τοις εκατό των ασθενών. Ένα άλλο πρόβλημα είναι ότι το KIM των ούρων-1 επηρεάζεται σημαντικά από τη φαρμακευτική αγωγή και τον περιορισμό του νατρίου.[36] Καθώς το KIM{15}} προτείνεται ως δείκτης για οξεία σωληναριακή βλάβη (π.χ. παρατεταμένη ισχαιμία), το KIM-1 φαίνεται να είναι μάλλον χρήσιμο στη ρύθμιση της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.[37,38]

Πρόσφατη έρευνα επικεντρώθηκε σε μια προσέγγιση ανάλυσης πρωτεομικής ούρων για την πρόβλεψη του κινδύνου εξέλιξης της ΧΝΝ.[39] Αν και αυτό φαίνεται να είναι ένας πολλά υποσχόμενος τρόπος για τον εντοπισμό αλλοιώσεων της νεφρικής κυτταρικής δραστηριότητας, της αλληλεπίδρασης και της απώλειας νεφρικού ιστού σε μια δυναμική ανάλυση, θεωρούμε αυτήν τη μέθοδο πολύ μακριά από την κλινική πρακτική λόγω πολύ υψηλού κόστους. Επιπλέον, απαιτούνται περαιτέρω αξιόπιστα δεδομένα.

Οι Wilson et al[40] πρότειναν μια απλή προσέγγιση για την εκτίμηση του κινδύνου για ESRD σε ασθενείς με ΧΝΝ από κρεατινίνη ούρων προσαρμοσμένη για μάζα χωρίς λίπος. Αν και παρατηρήθηκε μια σημαντική προγνωστική αξία της κρεατινίνης στα ούρα, η μελέτη δεν προσαρμόστηκε για παραμέτρους που θα υποθέταμε ότι είναι σχετικές, όπως η ταυτόχρονη φαρμακολογική θεραπεία. Οι Di Micco et al[41] πρότειναν επίσης ότι η χαμηλότερη συγκέντρωση κρεατινίνης στα ούρα προέβλεπε ESRD στα στάδια 3 έως 5 της ΧΝΝ. Ωστόσο, μια πολύ μέτρια σχέση παρατηρήθηκε στην πολυμεταβλητή ανάλυση με αυξημένο κίνδυνο 2 τοις εκατό με κάθε 20 mg/dL μείωση της συγκέντρωσης κρεατινίνης στα ούρα. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις κρεατινίνης στα ούρα σε ασθενείς στο στάδιο 5 της ΧΝΝ, παρεμποδίζοντας τη χρήση της κρεατινίνης στα ούρα ως εργαλείου για την αξιολόγηση κινδύνου σε αυτή τη σημαντική υποκοόρτη. Το eGFR και η λευκωματουρία αξιολογήθηκαν σε μια μεγάλη μετα-ανάλυση με περισσότερους από 20{10}} ασθενείς.[42] Και οι δύο παράμετροι ήταν προγνωστικές για την ESRD, αλλά η ετερογένεια σχετικά με το eGFR ήταν αρκετά μεγάλη μεταξύ των μελετών. Όπως υποδηλώνουν τα δεδομένα μας, το eGFR μπορεί να έχει αξία μόνο για τη διαστρωμάτωση κινδύνου για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η πρωτεϊνουρία/λευκωματουρία είναι πράγματι μια χρήσιμη παράμετρος που μπορεί επίσης να επηρεαστεί από κλινικά μέτρα, αλλά στη μελέτη των Astor et al[42], χρειαζόταν 8-πλάσια αύξηση της πρωτεϊνουρίας για να επιτευχθεί HR 3,04. Καθώς το εύρος του uUMOD ήταν μικρότερο στη μελέτη μας, το uUMOD μπορεί να είναι πιο ελπιδοφόρο, καθώς επίσης πιο ανεπαίσθητες διαφορές μπορεί να υποδεικνύουν μια αλλαγή στον κίνδυνο.

Η μελέτη μας έχει περιορισμούς: αναλύσαμε μόνο τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα, επομένως δεν μπορούν να παρασχεθούν δεδομένα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη συνάφεια του uUMOD. Ωστόσο, αυτό είχε ήδη καταδειχθεί από τους Garimella et al.[18] Επιπλέον, τα δεδομένα δεν μπορούν να γενικευτούν, καθώς αφορούσαν κυρίως Καυκάσιους ασθενείς. Επίσης, ένα δυσανάλογα μεγάλο ποσοστό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν σπειραματονεφρίτιδα ως UD, το οποίο δεν αντιπροσωπεύει πλήρως τον συνολικό πληθυσμό της ΧΝΝ. Επιπλέον, πάνω από το 30 τοις εκατό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν ήταν σε ΧΝΝ σταδίου IV-V, περιορίζοντας τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων σε προηγούμενα στάδια ΧΝΝ. Τα δεδομένα αξιολογήθηκαν σε ένα μόνο κέντρο, επομένως οι τοπικές ιδιαιτερότητες θα μπορούσαν να έχουν αντίκτυπο στα αποτελέσματα. Τα δείγματα αποθηκεύτηκαν σε -80 βαθμό πριν πραγματοποιηθούν οι μετρήσεις.
Συμπερασματικά, το uUMOD φαίνεται να είναι ένας πολλά υποσχόμενος ανεξάρτητος βιοδείκτης για τη διαστρωμάτωση κινδύνου της ταχείας εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε την Dr. Anna-Lena Hasenau, MD, για την εξαιρετική υλικοτεχνική υποστήριξη.

Από:'Η ουρομοντουλίνη ούρων προβλέπει ανεξάρτητα νεφρική νόσο τελικού σταδίου και ταχείανεφρική λειτουργίαπτώση σε μια ομάδαχρόνια νεφρική νόσοςασθενών

----Steubl et al. Medicine (2019) 98:21 Medicine DOI 10.1097/md.00000000000015808

βιβλιογραφικές αναφορές
[1] Eriksson JK, Neovius M, Jacobson SH, et al. Κόστος υγειονομικής περίθαλψης στη χρόνια νεφρική νόσο και θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό στη Σουηδία. BMJ Open 2016; 6:e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X, et al. Κόστος για την κυβέρνηση και την κοινωνίαχρόνια νεφρική νόσοςστάδιο 1-5: μια εθνική μελέτη κοόρτης. Intern Med J 2015; 45:741–7.
[3] Kent S, Schlackow I, Lozano-Kuhne J, et al. Ποιος είναι ο αντίκτυπος τουχρόνια νεφρική νόσοςσταδίου και καρδιαγγειακής νόσου σχετικά με το ετήσιο κόστος της νοσοκομειακής περίθαλψης σε μέτρια έως σοβαρή νεφρική νόσο; BMC Nephrol 2015; 16:65.
[4] Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. Θνησιμότητα σε χρόνια νεφρική νόσο και θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό. BMJ Open 2014; 4:e004251.
[5] Black C, Sharma P, Scotland G, et al. Στρατηγικές πρώιμης παραπομπής για τη διαχείριση ατόμων με δείκτες νεφρικής νόσου: συστηματική ανασκόπηση των στοιχείων κλινικής αποτελεσματικότητας, κόστους-αποτελεσματικότητας και οικονομικής ανάλυσης. Health Technol Assess 2010;14:1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. Ανάγκη για προγράμματα πρόληψης χρόνιας νεφρικής νόσου σε μειονεκτούντες πληθυσμούς. Clin Nephrol 2015;83(7 suppl 1):42–8.
[7] National Clinical Guideline C. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. Χρόνια Νεφρική Νόσος (Μερική Ενημέρωση): Έγκαιρη αναγνώριση και διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ενήλικες στην Πρωτοβάθμια και Δευτεροβάθμια Φροντίδα Φροντίδας. Λονδίνο: Εθνικό Ινστιτούτο Αριστείας Υγείας και Φροντίδας. (Ηνωμένο Βασίλειο). S Πνευματικά δικαιώματα (γ) Εθνικό Κέντρο Κλινικών Κατευθυντήριων Γραμμών 2014. 2014.
[8] Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Βιοδείκτες στην οξεία και χρόνια νεφρική νόσο. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17:127–32.
[9] Rysz J, Gluba-Brzozka A, Franczyk B, et al. Νέοι βιοδείκτες στη διάγνωση τουχρόνια νεφρική νόσοςκαι την πρόβλεψη της έκβασής του. Int J Mol Sci 2017;18:pii: E1702.
[10] Sim JJ, Bhandari SK, Smith N, et al. Φώσφορος και κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Am J Med 2013; 126:311–8.
[11] Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Επίπεδα φωσφορικών ορού και κίνδυνος θνησιμότητας σε άτομα με χρόνια νεφρική νόσο. J Am Soc Nephrol 2005; 16:520–8.
[12] Rahman M, Yang W, Akkina S, et al. Σχέση λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών ορού με την εξέλιξη της ΧΝΝ: η μελέτη CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:1190–8.
[13] Portoles J, Gorriz JL, Rubio E, et al. Η ανάπτυξη αναιμίας σχετίζεται με κακή πρόγνωση στη χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3 NKF/KDOQI. BMC Nephrol 2013; 14:2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, et al. Ουρικό οξύ: συσχέτιση με το ρυθμό μείωσης της νεφρικής λειτουργίας και το χρόνο μέχρι την έναρξη της αιμοκάθαρσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε προ-αιμοκάθαρση. BMC Nephrol 2014; 15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, et al. Μια προοπτική μελέτη πολλαπλών πρωτεϊνικών βιοδεικτών για την πρόβλεψη της εξέλιξης στη διαβητική χρόνια νεφρική νόσο. Nephrol Dial Transplant 2014;29:2293–302.
[16] Liu KD, Yang W, Anderson AH, et al. Τα επίπεδα λιποκαλίνης που σχετίζονται με τα ουδετερόφιλα ζελατινάση των ούρων δεν βελτιώνουν την πρόβλεψη κινδύνου για προοδευτικήχρόνια νεφρική νόσος. Kidney Int 2013; 83:909–14.
[17] Zhou J, Chen Y, Liu Y, et al. Η απέκκριση ουρομοντουλίνης στα ούρα προβλέπει την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου που προκύπτει από νεφροπάθεια IgA. PLoS One 2013; 8:e71023.
[18] Garimella PS, Biggs ML, Katz R, et al. Ουρομονδουλίνη ούρων,νεφρική λειτουργίακαι καρδιαγγειακές παθήσεις σε ηλικιωμένους ενήλικες. Kidney Int 2015;88:1126–34.
[19] Νεφρική Νόσος: Ομάδα Εργασίας για τη βελτίωση των παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) CKD. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int Suppl 2013; 3:1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart Η, et al. Εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από κρεατινίνη ορού και κυστατίνη C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] Maple-Brown LJ, Hughes JT, Ritte R, et al. Πρόοδος της νεφρικής νόσου σε αυτόχθονες Αυστραλούς: η μελέτη παρακολούθησης eGFR. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11:993–1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG, et al. Η διαμήκης αρτηριακή πίεση σε χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου και ο κίνδυνος τελικού σταδίου νεφρικής νόσου ή θνησιμότητας (Μελέτη Best Blood Pressure in Chronic Kidney Disease Study). Υπέρταση 2017; 70:1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, et al. C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και κίνδυνος ESRD: αποτελέσματα από τη δοκιμή για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη θεραπεία Aranesp (TREAT). Am J Kidney Dis 2016; 68:873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, et al. Παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ σε Ιάπωνες ασθενείς: ευρήματα από τοΧρόνια νεφρική νόσοςΜελέτη Japan Cohort (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017; 21:446–56.
[25] Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al. Μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης και επακόλουθο κίνδυνο νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και θνησιμότητας. JAMA 2014;311:2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, et al. Προγνωστικοί παράγοντες και ο επακόλουθος κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου: χρησιμότητα μείωσης 30 τοις εκατό στην εκτιμώμενη GFR για 2 χρόνια. PLoS One 2015; 10:e0132927.
[27] Mao S, Zhang A, Huang S. Η οδός σηματοδότησης της uromodulin και ο ρόλος της στις ασθένειες των νεφρών. J Recep Signal Trans Res 2014;34:440–4.
[28] Garimella PS, Katz R, Ix JH, et al. Συσχέτιση της ουρομοδουλίνης με την πτώση της νεφρικής λειτουργίας και τη θνησιμότητα: η μελέτη ABC υγείας. Clin Nephrol 2017; 87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S, et al. Μάζα ουρομοντουλίνης και νεφρώνων. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:1556–7.
[30] Steubl D, Block M, Herbst V, et al. Η ουρομοντουλίνη πλάσματος συσχετίζεται με τη λειτουργία των νεφρών και προσδιορίζει τα αρχικά στάδιαχρόνια νεφρική νόσοςασθενείς. Ιατρική (Βαλτιμόρη) 2016;95:e3011.
[31] Smith ER, Lee D, Cai MM, et al. Η λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη της νεφρικής έκπτωσης σε ασθενείς με μη πρωτεϊνουρικά Στάδια 3 και 4 χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Nephrol Dial Transplant 2013;28:1569–79.
[32] Kim SS, Song SH, Kim IJ, et al. Η κυστατίνη C των ούρων και η σωληναριακή πρωτεϊνουρία προβλέπουν την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Diabetes Care 2013; 36:656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, et al. Λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL) και μόριο νεφρικής βλάβης 1 (KIM-1) ως προγνωστικοί παράγοντες του επεισοδίου ΧΝΝ σταδίου 3: Μελέτη Κίνδυνος Αθηροσκλήρωσης στις Κοινότητες (ARIC). Am J Kidney Dis 2012; 60:233–40.
[34] Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, et al. Οι συσχετίσεις των επιπέδων στα ούρα του μορίου 1 νεφρικής βλάβης (KIM-1) και της λιποκαλίνης που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων (NGAL) με μείωση της νεφρικής λειτουργίας στην Πολυεθνική Μελέτη Αθηροσκλήρωσης (MESA). Am J Kidney Dis 2012; 60:904–11.
[35] Nielsen SE, Andersen S, Zdunek D, et al. Οι σωληνοειδείς δείκτες δεν προβλέπουν τη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε διαβητικούς τύπου 1 ασθενείς με εμφανή νεφροπάθεια. Kidney Int 2011; 79:1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, et al. Επίδραση της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, του διατροφικού περιορισμού νατρίου και/ή των διουρητικών στην απέκκριση του μορίου 1 νεφρικής βλάβης στα ούρα στη μη διαβητική πρωτεϊνουρική νεφρική νόσο: μια post hoc ανάλυση μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής. Am J Kidney Dis 2009; 53:16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. Προβλέπει το μόριο νεφρικής βλάβης-1 τον τραυματισμό των νεφρών που προκαλείται από σισπλατίνη σε πρώιμο στάδιο; Ann Clin Biochem 2015, 52:88–94.
[38] Ho J, Tangri N, Komenda P, et al. Χρησιμότητα βιοδεικτών ούρων, πλάσματος και ορού για την πρόβλεψη οξείας νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με καρδιοχειρουργική σε ενήλικες: μια μετα-ανάλυση. Am J Kidney Dis 2015; 66:993-1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, et al. Διάγνωση και πρόβλεψη εξέλιξης ΧΝΝ με αξιολόγηση πεπτιδίων ούρων. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1999–2010.
[40] Wilson FP, Xie D, Anderson AH, et al. Απέκκριση κρεατινίνης στα ούρα, ανάλυση βιοηλεκτρικής αντίστασης και κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με ΧΝΝ: η μελέτη CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:2095–103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, et al. Απέκκριση κρεατινίνης στα ούρα και κλινικά αποτελέσματα στη ΧΝΝ. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1877–83.
[42] Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, et al. Ο χαμηλότερος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης και η υψηλότερη λευκωματουρία σχετίζονται με θνησιμότητα και νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Μια συλλογική μετα-ανάλυση κοορτών πληθυσμού νεφρικής νόσου. Kidney Int 2011;79:1331–40.