Θεραπεία μείωσης των ουρικών για την ουρική αρθρίτιδα και την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία στον παιδιατρικό πληθυσμό: Μια συγχρονική μελέτη μιας βάσης δεδομένων ιαπωνικής ασφάλισης υγείας
Mar 23, 2022
Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Μασατάκα Χόντα1, Hideki Horiuchi2*, Tomoko Torii2, Akihiro Nakajima3, Takeshi Iijima4, Χιρόσι Μουράνο4, Hisashi Yamanaka5,6,7και Shuichi Ito8
Αφηρημένη
Ιστορικό:Η προηγούμενη έρευνά μας έδειξε ότι η θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος (ULT) για την ουρική αρθρίτιδα και την υπερουριχαιμία συνταγογραφείται σε παιδιατρικούς ασθενείς, παρόλο που αυτά τα φάρμακα δεν έχουν εγκριθεί για χρήση σε παιδιά. Ωστόσο, η πραγματική κλινική κατάσταση δεν έχει αποσαφηνιστεί με σαφήνεια. Σε αυτό το άρθρο, παρέχουμε μια εις βάθος ματιά στις λεπτομέρειες της πραγματικής κλινικής πρακτικής.
Μέθοδοι:Αυτή η αναδρομική συγχρονική μελέτη είχε πρόσβαση σε δεδομένα ασφάλισης υγείας για 696.277 παιδιά από τον Απρίλιο του 2016 έως τον Μάρτιο του 2017 για να εντοπίσει παιδιατρικούς ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, να υπολογίσει το ποσοστό των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκαν ULT και να αναλύσει τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού. Η συμμόρφωση και η μέση δόση για τη φεβουξοστάτη και την αλλοπουρινόλη, τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα, αναλύθηκαν επίσης.
Αποτελέσματα:Μεταξύ των παιδιών με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, βρήκαμε ότι στο 35,1 τοις εκατό (97/276) συνταγογραφήθηκε ULT. Το ποσοστό αυτό αυξανόταν με την ηλικία, ιδιαίτερα μεταξύ των ανδρών. Ως συννοσηρότητα, το ULT συνταγογραφήθηκε στο 47,9 τοις εκατό (46/96) των ασθενών μεΝεφρική Νόσος,41,3 τοις εκατό (26/63) για καρδιαγγειακή νόσο, 4{5}},0 τοις εκατό (6/15) για το σύνδρομο Down και 27,1 τοις εκατό (32/118) για το μεταβολικό σύνδρομο. Σε ασθενείς μεΝεφρική Νόσος, η φεβουξοστάτη συνταγογραφήθηκε περισσότερο από δύο φορές πιο συχνά από την αλλοπουρινόλη (28 έναντι 12). Οι διάμεσες τιμές για την αναλογία κατοχής φαρμάκου (MPR) της φεβουξοστάτης και της αλλοπουρινόλης ήταν 70,1 και 76,7 τοις εκατό, αντίστοιχα, και οι συνταγές συνεχίστηκαν για σχετικά μεγάλο χρονικό διάστημα και για τα δύο φάρμακα. Και τα δύο φάρμακα συνταγογραφήθηκαν περίπου στο ήμισυ της δόσης για ενήλικες για ασθενείς ηλικίας 6-11 ετών και περίπου στην ίδια δόση με τη δόση για ενήλικες για ασθενείς 12-18 ετών.
Συμπεράσματα:Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η συνεχής διαχείριση του ουρικού οξέος του ορού διερευνάται με χρήση εκτός ετικέτας χρήσης του ULT σε παιδιατρικούς ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία στην Ιαπωνία. Η επιλογή του φαρμάκου βασίζεται στα χαρακτηριστικά του ασθενούς όπως το φύλο, η ηλικία και οι συννοσηρότητες και η παιδιατρική δόση βασίζεται στην εμπειρία του χρήστη σε ενήλικες. Για να αναπτυχθεί το κατάλληλο παιδιατρικό ULT, απαιτούνται κλινικές δοκιμές σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ULT στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Λέξεις-κλειδιά:Βάση δεδομένων, Επιδημιολογία, Ουρική αρθρίτιδα, Υπερουριχαιμία, Παιδιά, Φαρμακευτική θεραπεία Υπερουριχαιμία
Το Cistanche προλαμβάνει τη νεφρική νόσο
Ιστορικό
Η ουρική αρθρίτιδα και η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία αντιμετωπίζονται για τη μείωση των επώδυνων συμπτωμάτων της ουρικής αρθρίτιδας και των τόφων ουρικής αρθρίτιδας, καθώς και για την πρόληψη της ανάπτυξης νεφρικής νόσου που σχετίζεται με την ουρική αρθρίτιδα και πέτρες στα νεφρά με ουρικό οξύ. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με επίμονη υπερουριχαιμία, οι τομογραφικές τομογραφίες διπλής ενέργειας δείχνουν εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού οξέος πολύ παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε ενήλικες με επίμονη υπερουριχαιμία [1-3]. Ωστόσο, τα αίτια της υπερουριχαιμίας σε ενήλικες ασθενείς σχετίζονται συχνότερα με τον τρόπο ζωής, ενώ η υπερουριχαιμία στους παιδιατρικούς ασθενείς συνήθως οφείλεται σε υποκείμενη χρόνια νόσο, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών καιΝεφρική Νόσος, και σε εγγενή σφάλματα μεταβολισμού [4-15].
Σε μια προηγούμενη μελέτη, αποκτήσαμε πρόσβαση σε μια ιαπωνική βάση δεδομένων ασφάλισης υγείας για να μελετήσουμε τη συχνότητα και τον επιπολασμό της ουρικής αρθρίτιδας και της ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας σε παιδιά και για να διερευνήσουμε τα χαρακτηριστικά των ασθενών σε αυτόν τον πληθυσμό [16]. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή η αναφορά ήταν η πρώτη περιγραφή της παιδικής ουρικής αρθρίτιδας και της ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας σε ένα πραγματικό κλινικό περιβάλλον. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι ένας συγκεκριμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών είχαν ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία και ότι ο επιπολασμός αυτών των καταστάσεων αυξανόταν με την ηλικία. Ειδικότερα, πολλοί παιδιατρικοί ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία είχαν επίσης καρδιαγγειακή νόσο ή/καιΝεφρική Νόσος. Μετά την εφηβεία, παρατηρήσαμε επίσης μια αύξηση στον αριθμό των ασθενών με συννοσηρό μεταβολικό σύνδρομο που σχετίζεται με ασθένειες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής [16].
Βρήκαμε επίσης ότι η θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος (ULT) συνταγογραφούνταν συχνά για παιδιατρικούς ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, παρόλο που αυτά τα φάρμακα δεν έχουν ακόμη εγκριθεί για παιδιατρικές ενδείξεις στην Ιαπωνία [16]. Σε ενήλικες ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, τα ULT συνήθως συνταγογραφούνται για την πρόληψη της ανάπτυξης ουρικής αρθρίτιδας μειώνοντας τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό σε<6.0mg l="" [17–21].="" in="" general,="" pediatric="" studies="" tend="" to="" have="" markedly="" fewer="" patients="" than="" studies="" in="" adults,="" and="" each="" drug="" formulation="" and="" dosage="" must="" be="" investigated="" in="" each="" age="" group="" within="" the="" pediatric="" population.="" these="" factors,="" which="" contribute="" to="" delays="" in="" drug="" development,="" also="" apply="" to="" gout="" and="" hyperuricemia="" in="" pediatric="" patients.="" as="" a="" result,="" ult="" is="" not="" yet="" internationally="" approved="" for="" gout="" or="" hyperuricemia="" in="" children,="" and="" there="" is="" almost="" no="" mention="" of="" pediatric="" gout="" or="" hyperuricemia="" in="" treatment="" guidelines="" in="" europe="" and="" the="" united="" states="" [17,="" 18].="" there="" are="" thus="" very="" few="" reports="" of="" ult="" to="" treat="" hyperuricemia="" in="" pediatric="" patients="" with="" gout,="" and="" the="" real-world="" status="" of="" such="" treatment="" has="" not="" been="" clearly="">
Σε αντίθεση με την Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες, η Ιαπωνία εξετάζει τον κίνδυνο ουρικής αρθρίτιδας σε υπερουριχαιμικά άτομα και το ULT συνιστάται για ενήλικες με ασυμπτωματική υπερουριχαιμία που δεν έχουν ιστορικό ουρικής αρθρίτιδας αλλά έχουν ουρικό οξύ ορού μεγαλύτερο ή ίσο με 8.{{{ 1}}mg/dL και νεφρικές ή καρδιαγγειακές συννοσηρότητες, καθώς και για κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς που έχουν ουρικό οξύ ορού μεγαλύτερο ή ίσο με 9.0mg/dL [19, 20]. Ωστόσο, σχεδόν καμία έρευνα δεν έχει δημοσιευθεί σχετικά με το πώς αυτές οι συνθήκες θεραπείας ενηλίκων επηρεάζουν τις θεραπευτικές παρεμβάσεις σε υπερουριχαιμία παιδιά, ιδιαίτερα σε εκείνα με ασυμπτωματική υπερουριχαιμία.
Η παρούσα συγχρονική μελέτη βασίζεται στην προηγούμενη εργασία μας [16], χρησιμοποιώντας δεδομένα που συλλέχθηκαν από αρχεία ιατρικών βάσεων δεδομένων ασθενών που καλύπτονταν από ιαπωνική ασφάλιση υγείας. Στόχος μας ήταν να εξετάσουμε την πραγματική κλινική θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία στην Ιαπωνία. Αυτός ο τύπος πληροφοριών χρειάζεται για να καθοριστεί ποια είδη θεραπειών είναι κατάλληλες για την ουρική αρθρίτιδα και την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία στα παιδιά.
Το εκχύλισμα Cistanche θεραπεύει τη νεφρική νόσο
Μέθοδοι
Το μεγαλύτερο μέρος της μεθοδολογίας αυτής της μελέτης έχει αναφερθεί στο παρελθόν [16] και συνοψίζεται εδώ.
Σχεδιασμός μελέτης
Αυτή η αναδρομική μελέτη είχε πρόσβαση σε μια βάση δεδομένων ασφάλισης υγείας για δεδομένα από τον Απρίλιο του 2016 έως τον Μάρτιο του 2017. Χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα για να διερευνήσουμε τον επιπολασμό της ουρικής αρθρίτιδας και της ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας στον ιαπωνικό παιδιατρικό πληθυσμό κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου και για να αξιολογήσουμε τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τις συνθήκες θεραπείας. Η μελέτη καταχωρήθηκε στο Μητρώο Κλινικών Δοκιμών του UMIN (27/2/2019, UMIN000036029). Η βάση δεδομένων ασφάλισης υγείας ήταν η JMDC Claims Database, μια από τις μεγαλύτερες βάσεις δεδομένων ασφαλιστικών αποζημιώσεων στην Ιαπωνία, η οποία περιείχε πληροφορίες για περίπου το 2 τοις εκατό του ιαπωνικού πληθυσμού κατά την περίοδο αυτής της μελέτης [22]. Η ηλικιακή κατανομή των παιδιατρικών μελών ήταν παρόμοια με αυτή του συνολικού ιαπωνικού παιδιατρικού πληθυσμού για την περίοδο 2016 έως 2017. Η βάση δεδομένων αποτελείται από ανώνυμες πληροφορίες από πολλούς οργανισμούς ασφάλισης υγείας που εξυπηρετούν εταιρικά μέλη και τις οικογένειές τους και περιλαμβάνουν κωδικούς διάγνωσης και φάρμακα αρχεία συνταγών. Το JMDC έχει άδεια να μοιραστεί ορισμένες από αυτές τις πληροφορίες με τρίτους για έρευνα. Στους ασθενείς εκχωρούνται αριθμοί αναγνώρισης, ώστε τα δεδομένα τους να μπορούν να εντοπιστούν μέσω πολλών νοσοκομείων και κλινικών εγκαταστάσεων.
Συμμετέχοντες
Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για συμπερίληψη σε αυτή τη μελέτη εάν ήταν συνεχώς εγγεγραμμένοι στη βάση δεδομένων αξιώσεων JMDC από τις 2016 Απριλίου έως τον Μάρτιο 2017, είχαν διαγνωστεί με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία και ήταν ηλικίας 0 έως 18 ετών από τον Απρίλιο 2016. Για να εξαιρεθούν περιπτώσεις υπερουριχαιμίας που προκαλείται από χημειοθεραπεία, οι ασθενείς με κακοήθεις όγκους αφαιρέθηκαν από το ενδεχόμενο εξέτασης. Ο "πληθυσμός στόχος" όπως χρησιμοποιείται σε αυτήν τη μελέτη ορίζεται στο Συμπληρωματικό Παράρτημα 1 (Πίνακας S1).
Μέτρα μελέτης
Εντοπίσαμε τέσσερα σημεία με βάση δεδομένα από τον Απρίλιο του 2016 έως τον Μάρτιο του 2017. Πρώτον ήταν το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν ULT για ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία. Το δεύτερο ήταν τα χαρακτηριστικά αυτών των ασθενών, εστιάζοντας στις τέσσερις συννοσηρότητες της νεφρικής νόσου, της καρδιαγγειακής νόσου, του μεταβολικού συνδρόμου και του συνδρόμου Down. Εκτός από το σύνδρομο Down, αυτές είναι συχνές συννοσηρότητες της υπερουριχαιμίας για τις οποίες συνιστάται το ULT στις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας ενηλίκων στην Ιαπωνία [19, 20] και το σύνδρομο Down συχνά σχετίζεται με υπερουριχαιμία σε παιδιατρικούς ασθενείς [11, 12]. Το τρίτο ήταν ο αριθμός των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκε κάθε ULT. Τα φάρμακα που ενδείκνυνται για την ουρική αρθρίτιδα και την υπερουριχαιμία και ήταν διαθέσιμα στην Ιαπωνία κατά την περίοδο της μελέτης περιελάμβαναν τους αναστολείς της ξανθινοοξειδάσης αλλοπουρινόλη, φεβουξοστάτη [23] και τοπιροξοστάτη [24] και την βενζβρωμαρόνη και την προβενεσίδη του ουρικοζουρικού παράγοντα. Το τέταρτο ήταν η προσκόλληση στο ULT και η μέση δόση. Για αυτήν τη μελέτη, αναμέναμε ότι τα ULT θα συνταγογραφούνταν μόνο σε λίγους παιδιατρικούς ασθενείς, επομένως περιορίσαμε την ανάλυσή μας στη φεβουξοστάτη και την αλλοπουρινόλη, που είναι τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα ULT σε ενήλικες ασθενείς [25].
Οι ορισμοί της «συννοσηρότητας» και του «ULT» παρέχονται στο Συμπληρωματικό Παράρτημα 1 (Πίνακας S1).
Στατιστικές μέθοδοι
Το μέγεθος του δείγματος δεν υπολογίστηκε επειδή αυτή ήταν μια συγχρονική μελέτη για τη διερεύνηση πραγματικών κλινικών καταστάσεων. Συμπεριλήφθηκαν όλοι οι συνδρομητές ασφάλισης που πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας. Στη συνέχεια υπολογίστηκε η αναλογία των συνταγογραφήσεων ULT, χρησιμοποιώντας τον αριθμό των ασθενών που συνταγογραφήθηκαν με ULT ως αριθμητή και τον αριθμό των ασθενών με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία ως παρονομαστή. Τα δεδομένα υπολογίστηκαν για όλους τους ασθενείς, άνδρες και γυναίκες, και για κάθε ηλικιακή υποομάδα και κάθε υποομάδα κατάστασης ασθένειας (ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία). Η αναλογία των συνταγών ULT υπολογίστηκε για κάθε συννοσηρότητα σε όλους τους ασθενείς και σε κάθε ηλικιακή υποομάδα. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών (φύλο, συννοσηρότητες και συνταγογραφούμενα φάρμακα) για τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ULT συνοψίστηκαν συνολικά και ανά ηλικιακή ομάδα.
Υπολογίσαμε επίσης τον αριθμό των ασθενών που συνταγογραφήθηκε κάθε φάρμακο ULT για όλους τους ασθενείς και για υποομάδες ηλικίας, φύλου και συννοσηρότητας. Η διπλή καταμέτρηση επετράπη για εκείνους τους ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκαν πολλαπλά φάρμακα κατά την περίοδο της μελέτης. Στη συνέχεια υπολογίσαμε τον αριθμό των ημερών που συνταγογραφήθηκε το ULT και την αναλογία κατοχής φαρμάκου (MPR, ο λόγος του αριθμού των ημερών που συνταγογραφήθηκε το ULT προς τις 365 ημέρες από την 1η Απριλίου 2016 έως την 31η Μαρτίου 2017, κατά τις οποίες ο ασθενής ήταν επιλέξιμος για αυτή τη συνταγή) για φεβουξοστάτη και αλλοπουρινόλη. Οι μέσες συνταγογραφούμενες δόσεις υπολογίστηκαν για όλους τους ασθενείς και για κάθε ηλικιακή ομάδα και εκφράστηκαν ως η μέση και η διάμεση τιμή με βάση τον ετήσιο μέσο όρο των συνταγών για κάθε ασθενή στην ομάδα.
Για κανονικά κατανεμημένα δεδομένα, υπολογίστηκε ο μέσος όρος και η τυπική απόκλιση (SD). Για μη κανονικά κατανεμημένα δεδομένα, υπολογίστηκαν το διάμεσο και το διατεταρτημόριο εύρος (IQR). Οι κατηγορικές μεταβλητές συνοψίστηκαν ανά αριθμό και αναλογία ασθενών. Όλες οι αναλύσεις και η επεξεργασία δεδομένων πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση SAS 9.4.
Αποτελέσματα
Πληθυσμός μελέτης
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [16], ο πληθυσμός της μελέτης ανήλθε συνολικά σε 696.277 παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών (από την 1η Απριλίου 2016), με βάση τον αριθμό των συνδρομητών παιδιατρικής ασφάλισης που ήταν εγγεγραμμένοι στη βάση δεδομένων αξιώσεων JMDC χωρίς διακοπή από Απρίλιος 2016 έως Μάρτιος 2017. Για αυτήν τη μελέτη, 276 ασθενείς που εντοπίστηκαν ότι είχαν ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση (Εικ. 1).
Το ποσοστό των ασθενών που διαγνώστηκαν με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία που έλαβαν ULT.
Συνολικά, το ULT συνταγογραφήθηκε για το 35,1 τοις εκατό (97/276) και αυτός ο αριθμός αυξήθηκε με την ηλικία [16]. Το ULT συνταγογραφήθηκε για 37,5 τοις εκατό (18/48) με ουρική αρθρίτιδα και 34,6 τοις εκατό (79/228) με ασυμπτωματική υπερουριχαιμία. Οι λεπτομέρειες φαίνονται ανά φύλο και ανά ηλικία στον Πίνακα 1. Μόνο ένας άνδρας και καμία γυναίκα έλαβε ULT στην ομάδα 0–5 ετών, αλλά το ποσοστό των συνταγών ULT αυξήθηκε με την ηλικία, ιδιαίτερα στους άνδρες.
Το ποσοστό της θεραπείας με ULT, ταξινομημένο κατά συννοσηρότητα, σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία
Μεταξύ των 276 ασθενών που διαγνώστηκαν με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, 96 (34,8 τοις εκατό) είχαν νεφρική νόσο, 63 (22,8 τοις εκατό) είχαν καρδιαγγειακή νόσο, 118 (42,8 τοις εκατό) είχαν μεταβολικό σύνδρομο και 15 (5,4 τοις εκατό) είχαν σύνδρομο Down [1]. .
Το ποσοστό των συνταγών ULT σε σχέση με κάθε συννοσηρότητα φαίνεται στο Σχήμα 2. Το ULT συνταγογραφήθηκε για το 47,9 τοις εκατό των ασθενών (46/96) με νεφρική νόσο, το 41,3 τοις εκατό (26/63) με καρδιαγγειακή νόσο, το 27,1 τοις εκατό (32/ 118) με μεταβολικό σύνδρομο και 40,0 τοις εκατό (6/15) με σύνδρομο Down. Το ποσοστό των συνταγών ULT αυξανόταν με την ηλικία των ασθενών και στην ομάδα 12-18 ετών, το ULT συνταγογραφήθηκε στο 51,3 τοις εκατό (39/76) τουασθενείς με νεφρική νόσοκαι 53,8 τοις εκατό (21/39) των ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο. Η μεγαλύτερη υποομάδα σε αυτό το ηλικιακό εύρος αποτελούνταν από 93 ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, από τους οποίους το 32,3 τοις εκατό (30/93) έλαβαν ULT. Αυτή η ηλικιακή ομάδα περιελάμβανε 10 ασθενείς με σύνδρομο Down, από τους οποίους το 60 τοις εκατό (6/10) έλαβαν συνταγές για ULT.
Χαρακτηριστικά ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ULT
Τα χαρακτηριστικά των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ULT φαίνονται στον Πίνακα 2. Τα σύνολα υπερβαίνουν τον συνολικό αριθμό ασθενών επειδή ορισμένοι ασθενείς είχαν πολλαπλές συννοσηρότητες. Το ULT συνταγογραφήθηκε σε 97 παιδιά (83 άρρενες και 14 γυναίκες). Οι άνδρες αποτελούσαν το 85,6 τοις εκατό της ομάδας ULT και το 70,4 τοις εκατό της ομάδας μη ULT. Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, η πιο συχνή συννοσηρότητα ήταν το μεταβολικό σύνδρομο [16]. Στον υποπληθυσμό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ULT, η πιο συχνή συννοσηρότητα ήταν η νεφρική νόσος (47,4 τοις εκατό , 46/97), ακολουθούμενη από το μεταβολικό σύνδρομο (33,0 τοις εκατό , 32/97). Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI) ή οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARBs) χρησιμοποιήθηκαν από το 24,7 τοις εκατό (24/97) των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκε ULT και από το 4,5 τοις εκατό (8/179) των ασθενών που δεν τους χορηγήθηκε ULT.
Αριθμός και αναλογία ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκαν διάφορα ULT
Συνολικά, σε 97 ασθενείς έχουν συνταγογραφηθεί ULT. Η φεβουξοστάτη συνταγογραφήθηκε σε 54 ασθενείς, η αλλοπουρινόλη 31, η βενζβρωμαρόνη 15, η τοπιροξοστάτη 6 και η προβενεσίδη 1, με τα σύνολα να υπερβαίνουν τον συνολικό αριθμό ασθενών επειδή ορισμένοι ασθενείς έλαβαν συνταγές για πολλαπλές ULTs (Πίνακας 3). Σε ασθενείς με νεφρική νόσο, η φεβουξοστάτη συνταγογραφήθηκε περισσότερο από δύο φορές πιο συχνά από την αλλοπουρινόλη (28 έναντι 12).
Αριθμός ημερών συνταγογράφησης, αναλογία κατοχής φαρμάκου και μέση συνταγογραφούμενη δόση για ULTs (φεβουξοστάτη και αλλοπουρινόλη)
Η φεβουξοστάτη συνταγογραφήθηκε για διάμεσο 256,0 ημέρες (IQR 118.0, 343.0) και η αλλοπουρινόλη για 280.0 ημέρες ( IQR 118.0, 360.0) (Πίνακας 4). Οι διάμεσες τιμές για το MPR ήταν 7{{3{0}}.1 (IQR 32.3, 94.0) και 76.7 (IQR 32.3, 98.6), αντίστοιχα. Συνολικά, η μέση συνταγογραφούμενη δόση±SD στον πληθυσμό της μελέτης ήταν 15,0 ± 10,2 mg για τη φεβουξοστάτη και 126,0 ± 61,8 mg για την αλλοπουρινόλη. Στην ομάδα 6-11 ετών, 6 ασθενείς συνταγογράφησαν φεβουξοστάτη και η μέση δόση ήταν 6,7 ± 2,6 mg. Σε αυτή την ομάδα, 3 ασθενείς συνταγογραφούσαν αλλοπουρινόλη και η μέση δόση ήταν 74,3 ± 28,3 mg. Στην ομάδα 12-18 ετών, η μέση δόση για τη φεβουξοστάτη ήταν περίπου 16,0 ± 10,3 mg και για την αλλοπουρινόλη, η μέση δόση ήταν περίπου 135,6 ± 59,1 mg.
θεραπευτικό βότανο για νεφρική νόσο:Εκχύλισμα Cistanche tubulosa
Συζήτηση
Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε την πραγματική χρήση του ULT για την ουρική αρθρίτιδα και την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία σε παιδιά. Ακόμη και σε χαμηλά επίπεδα συνταγογράφησης, διαπιστώσαμε ότι το ULT επιλέχθηκε μετά από εξέταση των χαρακτηριστικών του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων του ασθενούς, ότι η δόση και η χορήγηση βασίστηκαν στην εμπειρία της πραγματικής χρήσης σε ενήλικες και ότι η συνεχής διαχείριση ουρικού οξέος ορού δοκιμάστηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς. με ουρική αρθρίτιδα ή υπερουριχαιμία σχεδόν με τον ίδιο τρόπο όπως στους ενήλικες.
Η Ιαπωνία διαθέτει ένα καθολικό σύστημα ασφάλισης υγείας στο οποίο όλοι οι κάτοικοι της Ιαπωνίας εγγράφονται για ολοκληρωμένη ασφάλιση υγείας μέσω του εργοδότη τους ή μιας διοικητικής υπηρεσίας. Το κόστος της καλυπτόμενης ιατρικής περίθαλψης είναι το ίδιο σε ολόκληρη τη χώρα, η συνδρομή για τον ασθενή είναι συνήθως το 30 τοις εκατό του συνολικού ιατρικού κόστους και οι περισσότερες τοπικές κυβερνήσεις προσφέρουν επίσης δωρεάν ή με έκπτωση υγειονομική περίθαλψη στα παιδιά. Κάθε πολίτης μπορεί να παρουσιαστεί σε οποιαδήποτε ιατρική μονάδα ανά πάσα στιγμή και πραγματοποιούνται διάφορες βιοχημικές εξετάσεις κατά τη διαδικασία της διάγνωσης σε αυτές τις εγκαταστάσεις. Σε αυτές τις εξετάσεις, οι οποίες καλύπτονται από ασφάλιση υγείας, η τυπική ομάδα δοκιμών περιλαμβάνει συνήθως ουρικό οξύ. Έτσι, το ιαπωνικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης παρέχει ένα περιβάλλον στο οποίο η υπερουριχαιμία μπορεί να ανιχνευθεί σε υψηλό ποσοστό και τα ULT είναι εύκολο να συνταγογραφηθούν σε αυτούς τους ασθενείς.
Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι το υψηλότερο ποσοστό ULT συνταγογραφήθηκε σε ασθενείς που είχαν νεφρική ή καρδιαγγειακή νόσο. Σε αυτούς τους ασθενείς με υπερουριχαιμία και καρδιαγγειακή νόσο, βρήκαμε μια αξιοσημείωτη αύξηση που σχετίζεται με την ηλικία στις συνταγές ULT. Στην υποομάδα της νεφρικής νόσου, το ποσοστό χρήσης ULT ήταν ιδιαίτερα υψηλό σε ασθενείς ηλικίας 6–11 και 12–18 ετών. Επειδή οι νεφροί εκκρίνουν ουρικό οξύ, γενικά αναμένεται αύξηση του ουρικού οξέος στον ορό σε ασθενείς με νεφρική νόσο, είτε είναι παιδιά είτε ενήλικες και έχουν δημοσιευτεί ορισμένες εργασίες σχετικά με τη σχέση μεταξύ νεφρικής νόσου και επιπέδου ουρικού οξέος στον ορό [14, 26, 27]. Η μελέτη μας επιβεβαίωσε ότι σε παιδιατρικούς ασθενείς με υπερουριχαιμία και νεφρική νόσο συνταγογραφήθηκε ULT και τα αποτελέσματά μας ήταν σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές. Τα ACEI/ARB χρησιμοποιήθηκαν από το 24,7 τοις εκατό των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκε ULT, σε σύγκριση με το 4,5 τοις εκατό των ασθενών που δεν τους συνταγογραφήθηκε ULT. Τα ACEI/ARBs συνταγογραφούνται συχνά για νεφρική ή καρδιαγγειακή νόσο [28, 29] και αυτές οι καταστάσεις μπορεί να προκαλέσουν επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό αρκετά υψηλά ώστε να απαιτούν θεραπεία. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν τα ACEI/ARB αυξάνουν τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό.
Η υποομάδα με υποκείμενο μεταβολικό σύνδρομο περιείχε τον μεγαλύτερο αριθμό διαγνωσμένων ασθενών, αλλά το ποσοστό που λάμβανε ULT ήταν χαμηλότερο από ό,τι για άλλες συννοσηρότητες. Το χαμηλότερο επίπεδο ULT σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να οφείλεται στο ότι αυτό το σύνδρομο αντιμετωπίζεται κυρίως με αλλαγές στον τρόπο ζωής και το ULT γενικά συνταγογραφείται μόνο εάν οι αλλαγές στον τρόπο ζωής είναι ανεπαρκείς για τη διαχείριση της κατάστασης του ασθενούς.
Στην ομάδα του συνδρόμου Down, 40,0 τοις εκατό (6/15) έλαβαν ULT. Και οι 6 ήταν ηλικίας 12-18 ετών και οι 5 είχαν πολλαπλές συννοσηρότητες νεφρικής νόσου, καρδιαγγειακής νόσου ή μεταβολικού συνδρόμου. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται από την εφηβεία, οπότε οι ασθενείς με σύνδρομο Down αρχίζουν να εμφανίζουν αυξανόμενο κίνδυνο υπερουριχαιμίας [12], εν μέρει επειδή οι συννοσηρότητες ασθενειών που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής και η παχυσαρκία προδιαθέτουν σε αύξηση του ουρικού οξέος. Υπήρξαν ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες εμφανίστηκε νεανική ουρική αρθρίτιδα σε ασθενείς με σύνδρομο Down [11] και αυτό το υπόβαθρο μπορεί επίσης να σχετίζεται με αυτές τις συννοσηρότητες.
Η μελέτη μας έδειξε ότι η φεβουξοστάτη και η αλλοπουρινόλη ήταν τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα ULT σε παιδιατρικούς ασθενείς. Στα παιδιά, τα MPR για αυτά τα φάρμακα ήταν παρόμοια με το ποσοστό που αναφέρθηκε στους ενήλικες [25]. Αυτά τα ευρήματα έδειξαν ότι το ULT συνταγογραφούνταν για συνεχή διαχείριση ουρικού οξέος ορού σε παιδιατρικούς ασθενείς με τον ίδιο σχεδόν τρόπο όπως και στους ενήλικες. Η ανάλυση των μέσων συνταγογραφούμενων δόσεων φεβουξοστάτη και αλλοπουρινόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε ότι περίπου η μισή μέση συνταγογραφούμενη δόση για ενήλικες χρησιμοποιήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 6-11 ετών και η ίδια ποσότητα σε ασθενείς ηλικίας 12-18 ετών [25]. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι η δοσολογία για τα παιδιά βασίστηκε σε αυτή για τους ενήλικες, καθώς η δοσολογία και η χορήγηση δεν έχουν καθοριστεί για παιδιατρική χρήση. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν φεβουξοστάτη ήταν υψηλότερος στην υποομάδα των νεφρικών συννοσηροτήτων, πιθανώς επειδή η αλλοπουρινόλη αποβάλλεται από τα νεφρά [30], ενώ η φεβουξοστάτη έχει τόσο ηπατική όσο και νεφρική οδό [31].
Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η χρόνια υπερουριχαιμία συχνά σχετίζεται με υποκείμενες παθήσεις, όπως καρδιαγγειακές ή νεφρικές παθήσεις, εγγενή σφάλματα μεταβολισμού πουρίνης, γενετικές διαταραχές ή μεταμόσχευση νεφρού [4-15]. Αντίθετα, η υπερουριχαιμία σε ενήλικες ασθενείς συχνά σχετίζεται με σεξουαλικές διαφορές ή ασθένειες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό είναι γνωστό ότι αυξάνονται με την ηλικία στα αρσενικά παιδιά λόγω των επιπτώσεων των αυξημένων επιπέδων τεστοστερόνης [4] και η προηγούμενη μελέτη μας έδειξε διαφορές τόσο με βάση την ηλικία όσο και με βάση το φύλο στον επιπολασμό της υπερουριχαιμίας [16]. Βρήκαμε επίσης μια σχέση μεταξύ της ηλικίας και του μεταβολικού συνδρόμου [16], υποδηλώνοντας ότι η υπερουριχαιμία των εφήβων μπορεί να σχετίζεται με ασθένειες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής [32, 33]. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, υποθέσαμε ότι ο επιπολασμός της υπερουριχαιμίας και της ουρικής αρθρίτιδας αυξάνεται λόγω αλληλεπικαλυπτόμενων παραγόντων ή επιδράσεων των αλλαγών στην ηλικία ή στον τρόπο ζωής κατά τη μετάβαση από την παιδική ηλικία στην ενήλικη ζωή.
Ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενες παθήσεις όπως περιγράφονται παραπάνω, όπως εγγενή σφάλματα μεταβολισμού, συγγενείς καρδιοπάθειες και συγγενείς νεφρικές παθήσεις, η χρόνια υπερουριχαιμία μπορεί να αναπτυχθεί σε νεαρή ηλικία και μπορεί να οδηγήσει σε ουρική αρθρίτιδα πριν το παιδί συμπληρώσει την ηλικία των 10 ετών. Αυτή η κατάσταση επιβαρύνει τους ασθενείς και τις οικογένειές τους τεράστιο βάρος. Υπάρχουν αρκετές αναφορές περιστατικών παιδιατρικών ασθενών με ουρική αρθρίτιδα που είχαν οικογενή νεανική υπερουριχαιμία νεφροπάθεια ή άλλες συννοσηρότητες και των οποίων η ουρική αρθρίτιδα έγινε ανίατη στα 20 ή τα 30 τους, με αποτέλεσμα την παραμόρφωση της άρθρωσης ή τον τόφο [8-10, 34, 35]. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αυξανόμενη ανησυχία για τη συχνότητα εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας και ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας στα παιδιά και την πιθανή εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας σε μικρότερες ηλικίες, ως αποτέλεσμα της παχυσαρκίας [32, 33]. Προηγουμένως, αναφέραμε ότι ο κίνδυνος ουρικής αρθρίτιδας είναι παρόμοιος σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα [16] και αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη δυνητική σημασία της φαρμακευτικής θεραπείας για παιδιατρικούς ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία στους οποίους η τροποποίηση του τρόπου ζωής ήταν ανεπαρκώς αποτελεσματική. Σε τέτοιες περιπτώσεις, το ULT μπορεί να αποτρέψει την εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού άλατος και την εξέλιξη σε ανθεκτική νόσο που θα μπορούσε να συμβεί εάν η υπερουριχαιμία παραμείνει χωρίς θεραπεία στην ενήλικη ζωή [36, 37].
Επειδή αυτή ήταν μια μελέτη βάσης δεδομένων, δεν μπορέσαμε να διερευνήσουμε τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό κατά την έναρξη της θεραπευτικής παρέμβασης και μετά τη θεραπεία ή να συλλέξουμε δεδομένα για την ασφάλεια. Στο εγγύς μέλλον, ελπίζουμε ότι θα πραγματοποιηθούν κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς για τον προσδιορισμό της σχέσης μεταξύ της δόσης και του επιπέδου ουρικού οξέος, για τη διερεύνηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας των ULT και για την καθιέρωση αποτελεσματικής φαρμακευτικής θεραπείας για την ουρική αρθρίτιδα και την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία αυτόν τον πληθυσμό.
Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Αρχικά, αναλύσαμε δεδομένα με βάση πληροφορίες από ασφαλιστικές αξιώσεις (έντυπα αξίωσης ιατρικών αμοιβών), τα οποία δεν συλλέχθηκαν για ερευνητικούς σκοπούς, επομένως δεν ήταν εξασφαλισμένη η εγκυρότητα των ορισμών για διάφορες ασθένειες. Δεύτερον, ο συνολικός πληθυσμός της μελέτης ήταν λιγότεροι από 300 ασθενείς και αρκετές υποομάδες περιείχαν μόνο λίγους ασθενείς, γεγονός που περιορίζει τη γενίκευση των ευρημάτων μας. Τρίτον, τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν προέρχονταν από υπαλλήλους της εταιρείας και τα μέλη των οικογενειών τους, τα οποία απέκλειαν μέλη άλλων πληθυσμών, μειώνοντας τη δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων μας. Τέταρτον, ορισμένοι ασθενείς είχαν αποζημιωθεί για αξιώσεις μέσω ενός πακέτου προγράμματος πληρωμών και μόνο περιορισμένες πληροφορίες μπορεί να ήταν διαθέσιμες στις συνταγές για αυτούς τους ασθενείς. Πέμπτον, αυτή ήταν μια συγχρονική μελέτη με αξιολόγηση κατά τη διάρκεια μιας μεμονωμένης περιόδου, επομένως ήταν αδύνατο να εκτιμηθεί η αιτιώδης σχέση μεταξύ έκθεσης και έκβασης.
συμπεράσματα
Η μελέτη μας ανέλυσε τη χρήση των ULT σε παιδιατρικούς ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή υπερουριχαιμία, με βάση δεδομένα από μια ιαπωνική βάση δεδομένων αξιώσεων ασφάλισης υγείας. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χρήση των ULTs διερευνάται σε αυτούς τους ασθενείς, με την επιλογή φαρμάκων με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τη δοσολογία με βάση την εμπειρία του χρήστη σε ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η διαχείριση του ουρικού οξέος ορού τείνει να είναι συνεχής και οι παιδιατρικές συνταγές για ULT τείνουν να αυξάνονται με την ηλικία των ασθενών, ιδιαίτερα σε άνδρες ασθενείς και σε εκείνους με νεφρική νόσο. Απαιτούνται κλινικές δοκιμές στο εγγύς μέλλον σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ULT στον παιδιατρικό πληθυσμό για την καθιέρωση της κατάλληλης παιδιατρικής φαρμακευτικής θεραπείας.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Dalbeth N, House ME, Aati O, Tan P, Franklin C, Horne Α, et al. Εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού σε ασυμπτωματική υπερουριχαιμία και συμπτωματική ουρική αρθρίτιδα: μελέτη CT διπλής ενέργειας. Ann Rheum Dis. 2015; 74 (5): 908–11.
2. Sun N, Zhong S, Li Y, Wu L, Di Y. Εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού στα πόδια υπέρβαρων νεαρών και εκείνων με συμπτωματική υπερουριχαιμία: μελέτη CT διπλής ενέργειας. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016; 29 (5): 579–83.
3. Mallinson PI, Reagan AC, Coupal T, Munk PL, Ouellette H, Nicolaou S. The κατανομή της εναπόθεσης ουρικού εντός των άκρων στην ουρική αρθρίτιδα: ανασκόπηση
148 θήκες CT διπλής ενέργειας. Skeletal Radiol. 2014;43(3):277–81.
4. Wilcox WD. Μη φυσιολογικά επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό σε παιδιά. J Pediatr. 1996; 128(6):731-41.
5. Yamanaka H. Ουρική αρθρίτιδα και υπερουριχαιμία σε νέους. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23 (2): 156–60.
6. Hayabuchi Y, Matsuoka S, Akita H, Kuroda Y. Υπερουριχαιμία σε κυανωτική συγγενή καρδιακή νόσο. Eur J Pediatr. 1993, 152(11):873–6.
7. Torres RJ, Puig JG, Ceballos-Picot I. Κάρτα γονιδίων κλινικής χρησιμότητας για το σύνδρομο Lesch- Nyhan - ενημέρωση 2013. Eur J Hum Genet. 2013; 21 (10).
8. Henriques CC, Monteiro A, Lopéz B, Sequeira L, Panarra A, Riso N. Νεανική ουρική αρθρίτιδα: σπάνια και επιθετική. BMJ Case Rep. 2012.
9. Morris H, Grant K, Khanna G, White AJ. Η ουρική αρθρίτιδα είναι ένα 15-χρονο αγόρι με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα: μια μελέτη περίπτωσης. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12:1.
10. Medeiros MM, Silva GB Jr, Daher EF. Τοφική ουρική αρθρίτιδα και χρόνια νεφρική νόσος σε νεαρή γυναίκα ασθενή: αναφορά οικογενούς νεανικής υπερουριχαιμικής νεφροπάθειας σε τρεις γενιές της ίδιας οικογένειας. Rheumatol Int. 2012; 32 (11): 3687–90.
11. Kamatani N, Yamanaka H, Totokawa S, Kashiwazaki S, Higurashi M. Σύνδρομο Down με συνυπάρχουσα ουρική αρθρίτιδα: αναφορά έξι ασθενών και πιθανοί λόγοι για τη σπανιότητα των περιγραφών αυτής της συσχέτισης. Ann Rheum Dis. 1996, 55 (9): 649-50.
12. Niegawa Τ, Takitani Κ, Takaya R, Ishiro Μ, Kuroyanagi Υ, Okasora Κ, et αϊ. Αξιολόγηση των επιπέδων ουρικού οξέος, της λειτουργίας του θυρεοειδούς και των ανθρωπομετρικών παραμέτρων σε παιδιά της Ιαπωνίας με σύνδρομο Down. J Clin Biochem Nutr. 2017; 61 (2): 146–52.
13. Edvardsson VO, Kaiser BA, Polinsky MS, Palmer JA, Quien R, Baluarte HJ. Φυσικό ιστορικό και αιτιολογία υπερουριχαιμίας μετά από παιδιατρική μεταμόσχευση νεφρού. Pediatr Nephrol. 1995; 9 (1): 57-60.
14. Assadi F. Διαχείριση της νεοεμφανιζόμενης ουρικής αρθρίτιδας σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού μοσχεύματος: πότε, πώς, σε ποιο βαθμό; J Nephrol. 2013; 26 (4): 624–8.
15. Truck J, Laube GF, von Vigier RO, Goetschel P. Gout σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικής μεταμόσχευσης. Pediatr Nephrol. 2010; 25 (12): 2535–8.
16. Ito S, Torii Τ, Nakajima Α, Iijima Τ, Murano Η, Horiuchi Η, et αϊ. Επιπολασμός της ουρικής αρθρίτιδας και της ασυμπτωματικής υπερουριχαιμίας στον παιδιατρικό πληθυσμό: μια συγχρονική μελέτη μιας ιαπωνικής βάσης δεδομένων ασφάλισης υγείας. BMC Pediatr. 2020; 20(1):481.
17. FitzGerald JD, Dalbeth Ν, Mikuls Τ, Brignardello-Petersen R, Guyatt G, Abeles AM, et αϊ. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res. 2020; 72 (6): 744–60.
18. Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castañeda-Sanabria J, et al. Το 2016 ενημερώθηκαν οι συστάσεις της EULAR βασισμένες σε στοιχεία για τη διαχείριση της ουρικής αρθρίτιδας. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29–42.
19. Hisatome I, Ichida Κ, Mineo Ι, Ohtahara Α, Ogino Κ, Kuwabara Μ, et al. Κατευθυντήριες οδηγίες της Ιαπωνικής Εταιρείας Ουρικών και Ουρικών & Νουκλεϊκών Οξέων 2019 για τη Διαχείριση Υπερουριχαιμίας και Ουρικής αρθρίτιδας 3η έκδοση. Ουρική ουρική αρθρίτιδα νουκλεϊκά οξέα. 2020;44(Suppl):1–40.
20. Yamanaka H. The guideline revising Committee of Japanese Society of gout and nucleic acid metabolism. Η ουσία της αναθεωρημένης κατευθυντήριας γραμμής για τη διαχείριση της υπερουριχαιμίας και της ουρικής αρθρίτιδας. Japan Med Assoc J. 2012;55(4):324–9.