Αναρρύθμιση τελομεράσης και καταστολείς όγκου: Εστιάζοντας στις παρεμβάσεις κατά της γήρανσης Μέρος 1

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

ΠΕΡΙΛΗΨΗ CT:Οι περισσότεροι ανθρώπινοι πληθυσμοί υφίστανται μια δημογραφική μετάβαση όσον αφορά τη δομή της ηλικίας τους. Αυτή η μετάβαση αντανακλάται σε χρόνιες μη μεταδοτικές ασθένειες που συγκαταλέγονται μεταξύ των βασικών συντελεστών στην επιβάρυνση των ασθενειών. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η διαδικασία γήρανσης είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τέτοιες καταστάσεις, η κατανόηση των μηχανισμών της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη στρατηγικών που επηρεάζουν την ανθρώπινη υγεία σε πληθυσμό ή/και ατομικό επίπεδο. Δύο διαφορετικές πτυχές της διαδικασίας γήρανσης (δηλαδή, η βράχυνση των τελομερών και η συσσώρευση βλάβης στο DNA) αποδείχθηκε ότι αλληλεπιδρούν στη μέση επιβίωση των ποντικών που επηρεάζουν θετικά. Ωστόσο, οι στρατηγικές που στοχεύουν στη μετάφραση αυτής της γνώσης σε πραγματικά οφέλη για την ανθρώπινη υγεία δεν έχουν ακόμη συζητηθεί. Σε αυτό το χειρόγραφο, παρουσιάζουμε πιθανές εκθέσεις που είναι κατάλληλες για παρεμβάσεις σε επίπεδο πληθυσμού και ενσωματώνουν τους ρόλους του πληθυσμού (βάσει εκθέσεων συμπεριφοράς) και ατομικού επιπέδου (με βάση τη χορήγηση μικρών μορίων) παρεμβάσεις αντιγήρανσης σε διαφορετικά επίπεδα νόσου πρόληψη. Προτείνουμε εκθέσεις όπως η μέτρια κατανάλωση κρασιού. Η μείωση της πρόσληψης θερμίδων και ο ενεργός τρόπος ζωής είναι δυνητικά χρήσιμα για την πρωταρχική και πρωτογενή πρόληψη, ενώ τα μικρά μόρια που ενεργοποιούν τις αποκρίσεις τελομεράσης ή/και καταστολής όγκων είναι πιο κατάλληλα για δευτερογενή και τριτογενή πρόληψη (αν και είναι σημαντικά για την πρωτογενή πρόληψη σε συγκεκριμένες υποομάδες πληθυσμών). Υποδεικνύουμε επίσης την ανάγκη μελέτης των επιπτώσεων, στη γήρανση και στις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, διαφορετικών συνδυασμών αυτών των εκθέσεων σε καλά διεξαχθείσες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και προτείνουμε την τυχαιοποίηση του Μεντελίου ως πολύτιμη εναλλακτική λύση για τη συλλογή πληροφοριών σε ανθρώπινους πληθυσμούς σχετικά με τις επιπτώσεις της πιθανές αντιγηραντικές παρεμβάσεις.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Λέξεις-κλειδιά:Γήρανση, Τελομεράση, Καταστολή όγκου, Παρεμβάσεις σε επίπεδο πληθυσμού, Επίπεδα πρόληψης ασθενειών

Οι βλάβες και οι ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία είναι σήμερα από τις πιο διαδεδομένες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Καταστάσεις όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο καρκίνος και ο διαβήτης ευθύνονται για ένα σημαντικό μέρος της επιβάρυνσης των ασθενειών στην πλειονότητα των χωρών, καθώς η ηλικιακή δομή των ανθρώπινων πληθυσμών έχει αλλάξει και συνεχίζει να αλλάζει προς την αύξηση του ποσοστού της ηλικιωμένης ομάδας (ως συνέπεια της αύξησης του προσδόκιμου ζωής και της μείωσης των ποσοστών γονιμότητας)[1]. Αν και δεν είναι ο μόνος παράγοντας κινδύνου για τέτοιες καταστάσεις, η ίδια η διαδικασία γήρανσης είναι μια θεμελιώδης και η πιο προβλέψιμη αιτία των βλαβών που τείνουν να εμφανίζονται στους ηλικιωμένους. Ως εκ τούτου, οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στους υποκείμενους μηχανισμούς της διαδικασίας φυσιολογικής γήρανσης είναι ελπιδοφόρες για τη θεραπεία και (τουλάχιστον μερική) πρόληψη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.Υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί που έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν ή ευνοούν τη γήρανση, η οποία πρόσφατα ενσωματώθηκε ως αιτίες που συμβάλλουν στην πολυπαραγοντική διαδικασία που ονομάζεται γήρανση. Από αυτή την άποψη, τα προτεινόμενα χαρακτηριστικά γήρανσης είναι μηχανισμοί που δρουν κυρίως σε μοριακό ή κυτταρικό επίπεδο, με αποτέλεσμα τη γήρανση σε επίπεδο οργανισμού από σωρευτικές επιδράσεις κάθε μεμονωμένου παράγοντα καθώς και από μια μάλλον πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ δύο ή περισσότερων από αυτούς [2. ].ανάπτυξη πέους cistancheΠαρά την αναγνώριση της πολυπλοκότητας και της πολυπαραγοντικής φύσης της διαδικασίας γήρανσης όπως είναι επί του παρόντος κατανοητό, αυτό το χειρόγραφο θα επικεντρωθεί στη βιολογία των τελομερών και, πιο συγκεκριμένα, στην αλληλεπίδραση μεταξύ του μήκους των τελομερών και των αποκρίσεων καταστολής όγκων σχετικά με τη λειτουργία ενηλίκων βλαστοκυττάρων (ASCs). Αυτό δικαιολογείται από το γεγονός ότι η βιολογία των τελομερών είναι ένας από τους καλύτερα καθιερωμένους και πιο μελετημένους μηχανισμούς γήρανσης, η σημασία της οποίας μπορεί να παρατηρηθεί στο γεγονός ότι το Νόμπελ Ιατρικής και Φυσιολογίας του 2009 απονεμήθηκε στους ανακαλυπτές της τελομεράσης [3]. Επιπλέον, εξετάζονται δύο ακόμη χαρακτηριστικά της γήρανσης, καθώς και η αλληλεπίδρασή τους: συσσώρευση βλάβης στο DNA (εδώ συζητείται σε σχέση με τις αποκρίσεις καταστολής όγκου) και εξάντληση ASC. Έτσι, αντιμετωπίζεται τουλάχιστον ένα μέρος της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ διαφορετικών αιτιολογικών παραγόντων της γήρανσης.

Τελομερή, καταστολή όγκων και ASC στη γήρανση και τον καρκίνο: μια επισκόπηση

Τα τελομερή είναι πλούσιες σε γουανίνη (5' TTAGGGG 3') επαναλήψεις DNA σε σειρά που βρίσκονται στα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων σε συνδυασμό με ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που ονομάζεται shelterin [4]. Η ακεραιότητα των τελομερών είναι απαραίτητη για να αποτραπεί η αναγνώριση των άκρων των χρωμοσωμάτων ως θραύσεων του DNA διπλού κλώνου και η σύντηξη μεταξύ τους [5]. Λόγω της ανικανότητας του κυτταρικού μηχανισμού να αντιγράψει τα ίδια τα άκρα των γραμμικών χρωμοσωμάτων (δηλαδή, το πρόβλημα τελικής αντιγραφής)[6] και σε άλλα φαινόμενα όπως το οξειδωτικό στρες [7], τα τελομερή μειώνονται μετά από κάθε κυτταρική διαίρεση. Σε ορισμένους τύπους κυττάρων - συμπεριλαμβανομένων των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων, των βλαστικών κυττάρων της βλαστικής σειράς και των ASCs - η δραστηριότητα ενός συμπλέγματος ριβονουκλεοπρωτεϊνών που ονομάζεται τελομεράση εξουδετερώνει τη βράχυνση των τελομερών επιμηκύνοντας αυτές τις δομές μέσω της de novo αντίστροφης μεταγραφής [8, 9]. Η τελομεράση αποτελείται κυρίως από δύο υπομονάδες: την αντίστροφη μεταγραφάση της τελομεράσης (κωδικοποιημένη από TERT -EntrezGene ID:7015), της οποίας η έκφραση είναι ο κύριος περιοριστικός παράγοντας για τη δραστηριότητα της τελομεράσης (καθώς το άλλο συστατικό βρίσκεται σε διαφορετικά επίπεδα σε αρκετούς ιστούς) . Αυτή η υπομονάδα καταλύει την αντίδραση που βασίζεται σε ένα πρότυπο RNA που ονομάζεται συστατικό RNA τελομεράσης (κωδικοποιημένο από το TERC-EntrezGene ID:7012). Η δυσλειτουργία των τελομερών (που προκαλείται από την προοδευτική βράχυνση των τελομερών ή την αποκάλυψη των τελομερών) πυροδοτεί αποκρίσεις καταστολής του όγκου (απόπτωση και/ή γήρανση), περιορίζοντας έτσι τη βιωσιμότητα των κυττάρων. Στα ASC, τα επίπεδα τελομεράσης επαρκούν μόνο για να καθυστερήσουν τη βράχυνση των τελομερών [10], με αποτέλεσμα τα ASC να φτάσουν τελικά σε μια κατάσταση κρίσιμου μήκους τελομερών με την πάροδο του χρόνου. Λαμβάνοντας υπόψη τους θεμελιώδεις ρόλους των ASC στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού μέσω της προώθησης της αυτοανανέωσης των ιστών, η βράχυνση των τελομερών παίζει σημαντικό ρόλο στη γήρανση του οργανισμού και στις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία περιορίζοντας τη βιωσιμότητα των ASC.οφέλη σάλσα cistancheΠράγματι, μια κομψή μελέτη σε διαγονιδιακά ποντίκια έδειξε ότι η αφαίρεση γηρασμένων [δηλαδή, θετικών στο pl6(Ink4a) κυττάρων μπορεί να επεκτείνει την υγεία όχι μόνο αποτρέποντας ή καθυστερώντας τη δυσλειτουργία των ιστών, αλλά και ανακουφίζοντας ήδη εγκατεστημένες βλάβες που σχετίζονται με την ηλικία [11].

Πολλές παθήσεις που σχετίζονται με την ηλικία έχουν αποδειχθεί ότι έχουν τη δυσλειτουργία των τελομερών ως σημαντικό αιτιολογικό παράγοντα Πράγματι, μια συλλογή διαταραχών που σχετίζονται με τα τελομερή που ονομάζονται πρόσφατα «σύνδρομα τελομερών» προτάθηκε ως σημαντική για την κατανόηση των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία[12]. Από αυτή την άποψη, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η βιολογία των τελομερών παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στον καρκίνο. Η γονιδιωματική αστάθεια που προκαλείται από τη δυσλειτουργία των τελομερών προδιαθέτει σε μεγάλο βαθμό τη συσσώρευση μεταλλάξεων και, κατά συνέπεια, την απόκτηση ογκογονικών χαρακτηριστικών [13]. Επιπλέον, η δραστηριότητα της τελομεράσης είναι ο κύριος μηχανισμός αθανατοποίησης των όγκων (που υπάρχει σε περίπου 85 τοις εκατό -90 τοις εκατό των ανθρώπινων καρκίνων)[14,15], αποτελώντας έτσι έναν εξαιρετικά διαδεδομένο καρκινικό βιοδείκτη. Στην πραγματικότητα, τόσο η δυσλειτουργία των τελομερών όσο και η δραστηριότητα της τελομεράσης θεωρούνται δύο καρκινικά χαρακτηριστικά [16]. Ως εκ τούτου, η έκθεση δείχνει την αλληλεπίδραση μεταξύ της βιολογίας των τελομερών και της καταστολής όγκων σε βλάβες που σχετίζονται με την ηλικία (ειδικά όσον αφορά την αποτυχία αυτοανανέωσης ιστών) και τον καρκίνο, με την ικανότητα του μηχανήματος καταστολής όγκων να ανιχνεύει τα κρίσιμα βραχυκυκλωμένα τελομερή που διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο. ισορροπία» μεταξύ αυτών των δύο καταστάσεων που σχετίζονται με την ηλικία όσον αφορά τη δυσλειτουργία των τελομερών. Αυτή η αλληλεπίδραση συζητήθηκε με περισσότερες λεπτομέρειες αλλού στο πλαίσιο της συγγενούς δυσκεράτωσης (ένα σύνδρομο τελομερών)[17].

Μήκος τελομερών και καταστολή όγκου: πιθανές αντιγηραντικές επιδράσεις

Μία από τις αρχαιότερες αντιλήψεις ότι τα άκρα των χρωμοσωμάτων σχετίζονταν κατά κάποιο τρόπο με την ικανότητα των κυττάρων να διαιρούνται in vitro επισημοποιήθηκε σε μια θεωρία της γήρανσης in vitro που δημοσιεύθηκε πριν από περισσότερα από 30 χρόνια [18]. Μεταξύ των πρώτων στερεών πειραματικών στοιχείων για το ρόλο των τελομερών στη γήρανση, μπορούν να αναφερθούν in vitro μελέτες ανθρώπινων ινοβλαστών, οι οποίες έδειξαν ότι η βράχυνση των τελομερών συμβαίνει κατά τη διάρκεια σειριακών διελεύσεων [19] και ότι το αρχικό μήκος τελομερών προβλέπει την ικανότητα αναπαραγωγής in vitro [20 ]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, μέχρι εκείνη τη στιγμή, οι ρόλοι της καταστολής του όγκου στην πρόκληση γήρανσης που εξαρτάται από τη βράχυνση των τελομερών (η οποία αποδείχθηκε ότι εξαρτάται από τις πρωτεΐνες του σημείου ελέγχου βλάβης του DNA, suchasp53 και RB που κωδικοποιούνται από TP53 και RB1, EntrezGene ID:7157 και 5925, αντίστοιχα) είχαν ήδη αναγνωριστεί [21].cistanche tubulosa δοσολογία redditΣτη συνέχεια, αποδείχθηκε ότι η εισαγωγή έκφρασης TERT ανασυνθέτει τη δραστηριότητα της τελομεράσης και παρατείνει τη διάρκεια ζωής (συνακόλουθα με μεγαλύτερα τελομερή, έντονη κυτταρική διαίρεση και μειωμένη γήρανση) των φυσιολογικών ανθρώπινων κυττάρων in vitro [22-24].

Αν και θα μπορούσαν να αναφερθούν αρκετές μελέτες διαφορετικών φύσεων, δύο μελέτες ορόσημο σε ποντίκια παρείχαν ανεκτίμητα στοιχεία σχετικά με αυτή τη συζήτηση. Ένας από αυτούς χρησιμοποίησε μια κομψή στρατηγική γενετικής μηχανικής που επέτρεψε επαγόμενη επανενεργοποίηση του TERT σε ποντίκια με μηδενική τελομεράση τελευταίας γενιάς (δηλαδή ζώα με έλλειψη τελομερών) για να δείξει ότι η τελομεράση μπορεί να αναστρέψει τον εκφυλισμό ιστού που σχετίζεται με την ηλικία σε πολλά όργανα (π.χ. όρχεις , σπλήνα και έντερα), ιδίως συμπεριλαμβανομένου του νευρικού ιστού (ο οποίος θεωρείται ιστός χαμηλού κύκλου εργασιών)[25]. Η άλλη μελέτη συνδύασε ιδιοσυστατική έκφραση TERT σε επιθηλιακούς ιστούς (δηλαδή, υπό τη ρύθμιση του προαγωγέα KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) και αυξημένη έκφραση (υπό την κανονική τους ρύθμιση) γονιδίων καταστολής όγκου [δηλαδή, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029)-που κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες p16 και Arf-και TP53], με αποτέλεσμα μακρόβια ανθεκτικά στον καρκίνο ποντίκια που ονομάζονται SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Αυτά τα ποντίκια χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων της τελομεράσης στη μακροζωία σε ένα ανθεκτικό στον καρκίνο υπόβαθρο (το οποίο είναι σημαντικό δεδομένου του κινδύνου καρκίνου που σχετίζεται με τη συστατική δραστηριότητα της τελομεράσης). Τόσο σε συνολικά όσο και σε ποντίκια χωρίς καρκίνο, μια σαφής επίδραση της τελομεράσης στην επέκταση της μέσης επιβίωσης παρατηρήθηκε [26]. Επιπλέον, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η αυξημένη έκφραση γονιδίων καταστολής όγκου σε ποντίκια είχε ήδη αποδειχθεί ότι είναι προστατευτική έναντι της γήρανσης [27], κάτι που είναι σύμφωνο με την αντίληψη ότι οι ογκοκατασταλτές περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό των ASCs (καθυστερώντας έτσι την εξάντλησή τους) και έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν ή αποτρέπουν τη συσσώρευση ASC με βλάβη στο DNA [28].

Εκτός από το γεγονός ότι η μελέτη σε ποντίκια SUPER-M αντιπροσώπευε σημαντική συνεισφορά στην κατανόηση της τελομεράσης και της καταστολής όγκων στη γήρανση και τον καρκίνο, μια πιο λεπτομερής παρατήρηση των αποτελεσμάτων μέσης επιβίωσης (όπως παρουσιάστηκε σε μεταγενέστερη δημοσίευση [29]) αποκαλύπτει ότι η τελομεράση και η καταστολή του όγκου είναι τροποποιητές της επίδρασης μεταξύ τους τόσο σε ζώα συνολικά όσο και σε ζώα χωρίς καρκίνο (Πίνακας 1). Πράγματι, μια τέτοια τροποποίηση του αποτελέσματος θα μπορούσε ήδη να ανιχνευθεί συγκρίνοντας τις διάμεσες διαφορές επιβίωσης του TgTERT-Sp53 με ποντίκια ανθεκτικά στον καρκίνο SUPER-M, με το τελευταίο να δείχνει πολύ μεγαλύτερη διαφορά (και, στη συνέχεια, ισχυρότερη επίδραση τελομεράσης) από το πρώτο .πόση στάμπα να πάρειςΩστόσο, με βάση τον πίνακα 1, μπορεί επίσης να σημειωθεί ότι το ίδιο συμβαίνει για την καταστολή του όγκου (δηλαδή, έχει πολύ μεγαλύτερη επίδραση στη διάμεση επιβίωση όταν εμφανίζεται ταυτόχρονα με συστατική δραστηριότητα τελομεράσης στο επιθήλιο).

Είναι σημαντικό ότι οι τιμές στον πίνακα 1 υποδεικνύουν επίσης [παρόλο που η διάμεση επιβίωση στα ποντίκια SUPER-M (σε σύγκριση με τα ποντίκια Sp53) ήταν μεγαλύτερη για τα ζώα που έπαιρναν καρκίνο] ότι η προσθήκη TgTERT σε ένα ανθεκτικό στον καρκίνο φόντο έχει παρόμοια, αν όχι ελαφρώς υψηλότερα αποτελέσματα στη συνολική διάμεση επιβίωση. Αυτή η παρατήρηση επιτρέπει την εικασία ότι, εάν συνδυαστεί με την αντίσταση στον καρκίνο, οι αυξήσεις της δραστηριότητας της τελομεράσης (τουλάχιστον) δεν αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου και μπορεί να έχουν μέτρια αντικαρκινικά αποτελέσματα. Από την άλλη πλευρά, οι παρατηρούμενες διαφορές στη διάμεση επιβίωση των ζώων συνολικά και χωρίς καρκίνο κατά τη σύγκριση των ποντικών SUPER-M και Sp53 θα μπορούσαν απλώς να υποδείξουν ότι μια τέτοια αύξηση στη διάρκεια ζωής εμπλέκει τον καρκίνο είναι μια σημαντική αιτία θανάτου ακόμη και σε ένα υπόβαθρο τελομεράσης και ανοδική ρύθμιση καταστολής όγκου. Αυτή η λογική είναι σύμφωνη με την πολυπαραγοντική φύση του καρκίνου (με πολλά χαρακτηριστικά εκτός από τη δυσλειτουργία των τελομερών και τη βλάβη του DNA/συσσώρευση μετάλλαξης)[16] και την ιδέα ότι η ογκογενής ενεργοποίηση τελομεράσης θεωρείται συνήθως ως ένα σχετικά καθυστερημένο γεγονός στην καρκινογένεση, που πιθανώς συμβαίνει συνέπεια της γονιδιωματικής αστάθειας που προκαλείται, για παράδειγμα, από τη δυσλειτουργία των τελομερών [13].

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Aging and Disease • Τόμος 5, Αριθμός 1, Φεβρουάριος 2014