Ξεκλείδωμα του απειλητικού για τη ζωή COVID-19 μέσω δύο τύπων εγγενών σφαλμάτων IFN τύπου I

Από το 2003, έχουν ανακαλυφθεί σπάνια εγγενή σφάλματα της ανθρώπινης ανοσίας IFN τύπου Ι, καθένα από τα οποία υποκρύπτεται μερικές σοβαρές ιογενείς ασθένειες. Το 2006 ανακαλύφθηκαν αυτοαντισώματα που εξουδετερώνουν τις IFN τύπου Ι λόγω σπάνιων εγγενών σφαλμάτων της ανοχής Τ-λεμφοκυττάρων που καθοδηγείται από τον αυτοάνοσο ρυθμιστή (AIRE), αλλά δεν συνδέονταν αρχικά με κάποια ιογενή νόσο. Αυτές οι δύο γραμμές κλινικής έρευνας συνέκλιναν το 2020, με την ανακάλυψη ότι οι κληρονομικές ή/και αυτοάνοσες ανεπάρκειες της ανοσίας IFN τύπου Ι αντιπροσώπευαν περίπου το 15%–20% των περιπτώσεων κρίσιμης πνευμονίας COVID-19 σε μη εμβολιασμένα άτομα. Έτσι, η ανεπαρκής ανοσία IFN τύπου Ι κατά την έναρξη της λοίμωξης από SARS-CoV-2 μπορεί να είναι ένας γενικός καθοριστικός παράγοντας για τον απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Αυτά τα ευρήματα απεικονίζουν την απρόβλεπτη, αλλά σημαντική, συμβολή της μελέτης των σπάνιων ανθρώπινων γενετικών ασθενειών στη βασική βιολογία και τη δημόσια υγεία.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Εισαγωγή

Υπάρχουν σπάνιες και κοινές ασθένειες ή απλώς μια μυριάδα μοναδικών εκφράσεων της νόσου σε μεμονωμένους ασθενείς; Η συζήτηση μεταξύ των "lumpers", που ευνοούν τις ευρείες ταξινομήσεις, τα χαρακτηριστικά εύρος τιμών και λίγες διαιρέσεις, και "splitters", που υποστηρίζουν την αναγνώριση διαφοροποιημένων διαφορών, ειδικών χαρακτηριστικών και πολλών διαχωρισμών, είναι μακροχρόνια και πιθανώς ατελείωτη, αλλά Οι διαχωριστές έχουν κερδίσει σημαντικό έδαφος την τελευταία δεκαετία, με τον αντίκτυπο της αλληλουχίας επόμενης γενιάς ανθρώπινων εξωμάτων (1–4). Αυτή η τάση είχε ήδη γίνει σαφής από το 2010, με τον αριθμό των γνωστών ιατρικών καταστάσεων να αυξάνεται από μια χούφτα σε σχεδόν 5,000 σε μόλις δύο αιώνες. Αυτό δεν πρέπει να αποτελεί έκπληξη για τους γιατρούς ή τους βιολόγους, καθώς τα ονόματα που δίνουμε στις ασθένειες είναι απλές ετικέτες. η χρήση των λέξεων είναι μια εύθραυστη προσπάθεια να περιγραφεί μια παροδικά ενοποιημένη αντίληψη μιας εξαιρετικά ετερογενούς και εξελισσόμενης βιολογικής πραγματικότητας. Οι ασθενείς είναι μοναδικές, ιδιότυπες οντότητες, διαφορετικές όχι μόνο μεταξύ τους αλλά και από τους εαυτούς τους σε διαφορετικά χρονικά σημεία. Ακόμη και τα πανομοιότυπα δίδυμα δεν είναι φαινοτυπικά πανομοιότυπα και οι ηλικιωμένοι είναι διαφορετικοί από τους νέους που ήταν παλιά. Ο ντετερμινισμός της υγείας και της ασθένειας λειτουργεί σε ζωντανούς οργανισμούς, καθένας από τους οποίους διαφέρει από τα αδρανή αντικείμενα, καθώς αποτελείται από μια μοναδική και ποικιλόμορφη συλλογή κυττάρων με σωματικά γονιδιώματα που εξελίσσονται τόσο γενετικά όσο και επιγενετικά ως απόκριση και με επιλογή λόγω του συνεχώς μεταβαλλόμενου περιβάλλοντος. . Ωστόσο, οι περισσότερες κυβερνήσεις και σημαντικά τμήματα της ιατρικής ακαδημαϊκής κοινότητας επιμένουν να κατηγοριοποιούν, ακόμη και να δίνουν προτεραιότητα στην ιατρική έρευνα, σε αυτά που αναφέρονται ως «κοινές ασθένειες», σε αντίθεση με τις «σπάνιες ασθένειες» (5).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Οι σπάνιες ασθένειες ορίζονται συνήθως ως καταστάσεις που επηρεάζουν λιγότερα από 1 στα 2,000 άτομα (στην Ευρωπαϊκή Ένωση) ή 1 στα 1.650 άτομα (στις Ηνωμένες Πολιτείες), με συχνές ασθένειες να έχουν συχνότητα πάνω από αυτά τα αυθαίρετα όρια. Παραδόξως, υπάρχουν πολλές περισσότερες «σπάνιες» από τις «κοινές» ασθένειες και παραμένει ασαφές εάν ο συνολικός αριθμός ασθενών με «κοινές» ασθένειες υπερβαίνει όντως τον αριθμό με «σπάνιες» ασθένειες. Στον βιομηχανοποιημένο κόσμο, αυτή η διχοτόμηση πηγάζει και ενισχύει μια προκατάληψη προς τη μελέτη μερικών ασθενειών των ηλικιωμένων, οι περισσότερες από τις οποίες είναι «κοινές», σε βάρος των πολλών ασθενειών της παιδικής ηλικίας, οι περισσότερες από τις οποίες είναι «σπάνιες. " Ο COVID-19 αποτελεί πρόσφατο παράδειγμα "κοινής ασθένειας". Εξετάζουμε εδώ πώς το αίνιγμα του «κοινού» COVID-19, το οποίο είναι ουσιαστικά ένα γηριατρικό πρόβλημα, λύθηκε σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο μέσω της σύγκλισης το 2020 χωριστών μέχρι τώρα γραμμών παιδιατρικής έρευνας σε δύο «σπάνιες» γενετικές καταστάσεις: εγγενή σφάλματα της ανοσίας IFN τύπου I κατά του ιού (παραλλαγές γονιδίων που διέπουν την ανοσία της IFN τύπου Ι) και εγγενή σφάλματα στα οποία βασίζεται η παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι IFN τύπου I (παραλλαγές τουAIREγονίδιο που διέπει την ανοχή των Τ κυττάρων).

Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι σε ιούς

Υπάρχουν επί του παρόντος 21 ανθρώπινα εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι (Πίνακας 1 και Εικόνα 1).Εγγενή σφάλματα του ISGF3 (STAT1, STAT2 και IRF9). Το πρώτο εγγενές ανθρώπινο σφάλμα ανοσίας IFN τύπου I αναφέρθηκε το 2003, σε ένα παιδί με αυτοσωμική υπολειπόμενη (AR) πλήρη ανεπάρκεια STAT1 που παρουσίαζε εγκεφαλίτιδα από τον ιό του απλού έρπητα (HSE) (6). Ο ρόλος των εγγενών σφαλμάτων των IFN τύπου Ι στην HSE δεν αποδείχθηκε κατηγορηματικά παρά σχεδόν 20 χρόνια αργότερα, όταν εντοπίστηκε ένα παιδί με HSE λόγω ανεπάρκειας AR IFN-/υποδοχέα 1 (IFNAR1) (7). Η πλήρης ανεπάρκεια STAT1 AR καταργεί τόσο τις εξαρτώμενες από τον παράγοντα GAενεργοποίησης (GAF-εξαρτώμενο) όσο και τις διεγερμένες από IFN εξαρτώμενες από τον παράγοντα 3 γονιδιακό παράγοντα (ISGF{12}}εξαρτώμενο) αποκρίσεις σε IFN τύπου I, II και III και σε IL{13 }}. Συνολικά, έχουν πλέον αναφερθεί 24 ασθενείς με AR πλήρη ανεπάρκεια STAT1 (8). Αυτή η κατάσταση είναι το πιο σοβαρό κλινικά εγγενές σφάλμα της ανοσίας IFN τύπου Ι, με πολύ πιο σοβαρές συνέπειες από τη μερική ανεπάρκεια STAT1 AR, η οποία έχει αναφερθεί σε άλλους οκτώ ασθενείς (8). Η κλινική εμφάνιση εμφανίζεται νωρίς στη ζωή και η θνησιμότητα είναι υψηλή. Προδιαθέτει τους ασθενείς σε ένα ευρύ φάσμα ιογενών ασθενειών (Πίνακας 1). Ωστόσο, σύντομα διαπιστώθηκε ότι αυτοί οι ασθενείς, παραδόξως, δεν ήταν ιδιαίτερα ευάλωτοι σε ορισμένες κοινές ιογενείς λοιμώξεις (9). Έχουν αναφερθεί μόνο 13 ασθενείς με ανεπάρκεια AR πλήρους STAT2 (10-16) και δύο με ανεπάρκεια AR πλήρους ρυθμιστικού παράγοντα 9 (IRF9) IFN (17-19). Η εκλεκτική βλάβη των εξαρτώμενων από το ISGF{29}}αποκρίσεων IFN τύπου Ι και ΙΙΙ, με άθικτη ανοσία IFN τύπου Ι, ΙΙ και ΙΙΙ εξαρτώμενη από GAF, πιθανώς ευθύνεται για τον ηπιότερο κλινικό φαινότυπο αυτών των ασθενών. Παρουσιάζονται με ένα διεθνώς και μεμονωμένα στενότερο φάσμα ιογενών ασθενειών (Πίνακας 1).Εγγενή σφάλματα των IFNAR1 και IFNAR2. Η απόδειξη ότι οι ιογενείς ασθένειες των ασθενών με ανεπάρκεια STAT2- και IRF9-προκύπτουν από ανεπάρκειες της ανοσίας IFN τύπου I παρέχεται από την ομοιότητα των ιογενών λοιμώξεών τους με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς με AR IFNAR1 (7, 20 –25) ή ανεπάρκεια IFNAR2 (26–29). Έχουν αναφερθεί έως και 18 ασθενείς με ανεπάρκεια AR IFNAR1 και οκτώ με ανεπάρκεια AR IFNAR2. Αυτοί οι ασθενείς είναι σπάνιοι παγκοσμίως, αλλά περίπου 1 στα 1,000 άτομα δυτικής πολυνησιακής καταγωγής ή καταγωγής Inuit έχουν έλλειψη IFNAR1 ή IFNAR2, αντίστοιχα, λόγω της παρουσίας μηδενικήςIFNAR1καιIFNAR2αλληλόμορφα, τα οποία είναι απροσδόκητα «κοινά» (ορίζονται ως ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφων μεγαλύτερη από 1%) στις περιοχές του Ειρηνικού και της Αρκτικής (22, 29, 30). Παραδόξως, μόνο λίγες ιογενείς ασθένειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ανεπάρκεια IFNAR1 ή IFNAR2 (Πίνακας 1). Οι πιο εντυπωσιακές ιογενείς ασθένειες άγριου τύπου σε αυτούς τους ασθενείς πριν από την πανδημία του COVID-19 ήταν η HSE και η κρίσιμη γρίπη. Αξιοσημείωτο είναι ότι οι ασθενείς είναι ανθεκτικοί στους πιο συνηθισμένους ιούς. Ο αριθμός των ασθενών, η ποικιλομορφία τους, το μικρό εύρος ιογενών ασθενειών, η ατελής διείσδυσή τους και η εμφάνιση κοινών επιβλαβών αλληλόμορφων σε τουλάχιστον τρεις προγόνους, όλα συγκλίνουν για να υποδηλώσουν ότι οι IFN ανθρώπινου τύπου Ι είναι απαραίτητες για την άμυνα του ξενιστή έναντι μόνο ενός μικρού σειρά ιών. Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει ότι υπάρχουν μηχανισμοί ανεξάρτητοι από IFN-IFN τύπου Ι ενδοκυτταρικής αντιϊκής ανοσίας, οι οποίοι μπορεί να περιλαμβάνουν περιοριστικούς παράγοντες ειδικούς για ιστούς και ιούς (31-33). Εγγενή σφάλματα των JAK1 και TYK2. Το IFNAR1 συσχετίζεται συστατικά με το JAK1 και το IFNAR2 συσχετίζεται συστατικά με την κινάση τυροσίνης 2 (TYK2) (15) στις αντίστοιχες οδούς σηματοδότησης και έχουν αναφερθεί ασθενείς με ανεπάρκειες AR του JAK1 ή TYK2. Η ανεπάρκεια AR JAK1 έχει αναφερθεί μόνο ως μερική μορφή σε έναν μόνο ασθενή, ο οποίος παρουσίασε μερικές ιογενείς ασθένειες λόγω της επίδρασής της στις IFN τύπου Ι (34, 35). Συνολικά, έχουν αναφερθεί 40 ασθενείς με ανεπάρκεια AR TYK2 από το 2006 (36–41). Δύο από αυτούς τους ασθενείς είχαν μερικό ελάττωμα σε όλες τις οδούς, 25 είχαν πλήρες ελάττωμα (με ή χωρίς έκφραση), 3 είχαν ένα σπάνιο εκλεκτικό ελάττωμα της οδού IL{36}} και περίπου 1 στα 500 άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής ήταν ομόζυγα για την παραλλαγή TYK2 P1104A, η οποία επίσης επηρεάζει επιλεκτικά τις αποκρίσεις στην IL-23. Όλοι είχαν σοβαρή μυκοβακτηριδιακή νόσο λόγω μειωμένης ανταπόκρισης στην IL-23. Η κυτταρική απόκριση στην IFN τύπου III αυτών των ασθενών με ανεπάρκεια AR TYK2-φαίνεται να διατηρείται και οι αποκρίσεις στις IFN τύπου Ι επηρεάζονται μόνο εν μέρει και μόνο σε ασθενείς με πλήρη ή μερική ανεπάρκεια TYK2, το 60% των οποίων είχε ιογενής νόσος (41). Η υπολειπόμενη σηματοδότηση IFN τύπου Ι πιθανώς ευθύνεται για τη σχετική σπανιότητα και την καλοήθη φύση των ιογενών ασθενειών τους (Πίνακας 1) (16, 41). Εγγενή σφάλματα των NEMO, TBK1, IRF3 και IRF7. Οι IFN τύπου Ι προκαλούνται όταν τα κύτταρα διεγείρονται ή μολύνονται, με ή χωρίς ιική αντιγραφή, και βασίζονται σε μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων και ρυθμιστών για την παραγωγή τους. Μια ανεπάρκεια AR στο IRF7, έναν βασικό μεταγραφικό ρυθμιστή των IFN τύπου Ι, αναφέρθηκε για πρώτη φορά σε ένα παιδί 3- ετών με κρίσιμη πνευμονία γρίπης (42). Ανεπάρκεια AR IRF7 αναφέρθηκε πρόσφατα σε έξι άλλους ασθενείς από πέντε οικογένειες (43). Είναι ενδιαφέρον ότι ο φαινότυπος της ιογενούς λοίμωξης αυτών των ασθενών περιοριζόταν στην αναπνευστική οδό (Πίνακας 1). Είναι πιθανό τα υπολειπόμενα επίπεδα IFN να ευθύνονται για καλύτερο έλεγχο των ιών σε αυτούς τους ασθενείς από ό,τι σε ασθενείς με ανεπάρκεια IFNAR1 ή IFNAR2, παρά την έλλειψη εξαρτώμενης από IRF επαγωγής IFN τύπου Ι και ΙΙΙ. Η προσαρμοστική ανοσία στους ιούς μπορεί επίσης να αντισταθμίσει τα ελαττώματα της ανοσίας IFN τύπου Ι σε αυτούς τους ασθενείς (43). Αντίθετα, ένα παιδί με αυτοσωμική επικρατούσα (AD) και μερική μορφή ανεπάρκειας IRF3 έχει αναφερθεί ότι έχει HSE (44). Ένα ελάττωμα περαιτέρω ανάντη στον καταρράκτη που επάγει IFN τύπου Ι, ανεπάρκεια κινάσης 1 (TBK1) που δεσμεύει το AD TANK, αποτελεί επίσης τη βάση της HSE (45). Παραδόξως, η ανεπάρκεια AR TBK1 βρέθηκε να αποτελεί τη βάση μιας αυτοφλεγμονώδους κατάστασης σε τέσσερις ασθενείς ηλικίας 7 έως 32 ετών χωρίς ιστορικό σοβαρής ιογενούς νόσου (46). Τέλος, ένα αγόρι με HSE και μια συγκεκριμένη παραλλαγή στο NEMO, που κωδικοποιεί το ρυθμιστικό συστατικό του συμπλέγματος IKK στην κανονική οδό NF-κB, έχει επίσης αναφερθεί (47, 48). Ο μηχανισμός πιθανώς περιλαμβάνει τη διακοπή της επαγωγής της IFN τύπου Ι, πιθανώς μέσω της επίδρασής της στην IFN- . Εγγενή σφάλματα των TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 και POLR3A/C. Η ενεργοποίηση της παραγωγής IFN τύπου Ι βασίζεται συχνά στους ιικούς αισθητήρες υποδοχείς και στους ρυθμιστές τους. Τα ελαττώματα AR των TLR3, TRIF/TICAM1 ή UNC93B αποτελούν τη βάση της HSE του πρόσθιου εγκεφάλου (Πίνακας 1) (49-52) με διείσδυση υψηλότερη από αυτή των αντίστοιχων μορφών AD του TLR3 και της ανεπάρκειας TRIF (49, 51-53). Το TLR3 είναι ένας ενδοσωματικός αισθητήρας δίκλωνου RNA (dsRNA), το οποίο παράγεται ως ενδιάμεσο ή παραπροϊόν ιογενούς μόλυνσης. Ελέγχει επίσης τα τονωτικά και βασικά επίπεδα της IFN τύπου Ι σε ινοβλάστες και νευρώνες του φλοιού, και πιθανώς επίσης σε αναπνευστικά επιθηλιακά κύτταρα, με πιθανή συμμετοχή άγνωστων έως τώρα ενδογενών αγωνιστών (54). Το TRIF/TICAM1 είναι ένας προσαρμογέας και το UNC93B είναι ένας συνεργάτης δέσμευσης στην εκκριτική οδό. Το TRIF συνδέεται σχεδόν αποκλειστικά με το TLR3 (και το TLR4), ενώ το UNC93B απαιτείται επίσης για αποκρίσεις στους άλλους τρεις ενδοσωμικούς αισθητήρες νουκλεϊκών οξέων, TLR7, TLR8 και TLR9. Η ανεπάρκεια AR MDA5 είναι λιγότερο σπάνια στον γενικό πληθυσμό, καθώς τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο απώλειας λειτουργίας (LOF) έχει συχνότητα σχεδόν 1%. Ωστόσο, μόνο τέσσερις ασθενείς με αυτή την ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί (55-57). Τρεις από αυτούς τους άσχετους ασθενείς παρουσίασαν αναπνευστικές ιογενείς ασθένειες εκτός από τη γρίπη (55, 57) και ο τέταρτος παρουσίασε εγκεφαλίτιδα από εντεροϊό του εγκεφαλικού στελέχους (56). Το TLR3 ανιχνεύει το dsRNA στα ενδοσώματα, ενώ το MDA5 ανιχνεύει το dsRNA στο κυτταρόπλασμα. Τέλος, παραλλαγές των γονιδίων που κωδικοποιούν τις υπομονάδες αισθητήρα dsDNA Α και C της RNA πολυμεράσης III (POLR3A και POLR3C) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με εγκεφαλίτιδα από τον ιό της ανεμευλογιάς ζωστήρα (58).

Πίνακας 1. Είκοσι ένα εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι

Εικόνα 1. Εγγενή σφάλματα ανοσίας ή ανοχής IFN τύπου Ι. Αριστερά, μεσαία: Παραλλαγές γονιδίων που εκφράζονται σε μυελικά επιθηλιακά κύτταρα του θύμου, που υποδεικνύονται με κόκκινο, συνδέονται με ένα ελάττωμα στην επιλογή των Τ κυττάρων και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων IFN τύπου Ι. Δεξιά: Παραλλαγές στα γονίδια που υποδεικνύονται στο κόκκινο αλλοιώνουν τα μονοπάτια επαγωγής και απόκρισης IFN τύπου Ι.

Πίνακας 2. Επτά εγγενή σφάλματα ανοχής IFN τύπου Ι

Εγγενή σφάλματα των TLR7, IRAK4 και MyD88. Άλλα εγγενή σφάλματα της ανοσίας IFN τύπου Ι επηρεάζουν την αίσθηση του μονόκλωνου RNA (ssRNA) αντί του dsRNA. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ανεπάρκεια AR IRAK4 ή MyD88 που περιγράφηκαν μεταξύ 2003 και 2019 εμφάνισαν πυογόνες βακτηριακές λοιμώξεις, αλλά όχι ιογενείς λοιμώξεις (59, 60). Δύο εξαιρέσεις ήταν ασθενείς με εγκεφαλίτιδα από ανθρώπινο ερπητοϊό 6 (61, 62). Αυτό οδήγησε στην πρόταση ότι οι ανθρώπινοι TLR7, TLR8 και TLR9, οι οποίοι είναι ενδοσωμικοί αισθητήρες νουκλεϊκών οξέων και οι οποίοι εξαρτώνται όλοι από τα IRAK4 και MyD88 για τη σηματοδότηση τους, ήταν περιττοί για την άμυνα του ξενιστή έναντι των περισσότερων σημερινών και κοινών ιών (59, 60). Επιπλέον, ασθενείς με ανεπάρκεια AR UNC93B, των οποίων τα κύτταρα δεν μπορούν να ανταποκριθούν στα TLR3, TLR7, TLR8 και TLR9, βρέθηκαν να είναι επιρρεπείς σε HSE, όπως οι ασθενείς με ανεπάρκεια TLR3 (49). Αυτό υποδηλώνει περαιτέρω ότι τα TLR7, TLR8 και TLR9 ήταν σε μεγάλο βαθμό περιττά στην άμυνα του ξενιστή (49). Αυτή η ιδέα ήταν παράδοξη, επειδή τα γονίδια που κωδικοποιούν τα τέσσερα ενδοσωματικά TLR που ανιχνεύουν τα νουκλεϊκά οξέα, συμπεριλαμβανομένου του TLR3, ήταν υπό ισχυρότερη αρνητική επιλογή από εκείνα που κωδικοποιούν τα άλλα TLR (63). Όπως περιγράφεται παρακάτω, αυτός ο γρίφος λύθηκε όταν η συνδεδεμένη με Χ υπολειπόμενη ανεπάρκεια TLR7 βρέθηκε ότι είναι μια γενετική αιτιολογία κρίσιμης πνευμονίας COVID-19 (64). Στη συνέχεια, οι ασθενείς με ανεπάρκεια IRAK4 ή MyD88 διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο πνευμονίας από COVID{40}} που απειλεί τη ζωή (65). Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με την απόδειξη ότι τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (pDCs) εξαρτώνται από τα IRAK4 και TLR7 για την ανίχνευση του SARS-CoV-2 και την παραγωγή IFN τύπου Ι (64, 66) και με την παρατήρηση ότι οι ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία έχουν μειωμένο αριθμό pDC και είναι επιρρεπείς σε υποξαιμική πνευμονία COVID-19 (67). Εγγενή σφάλματα του MX1. Το πρώτο ανθρώπινο εγγενές σφάλμα ενός διεγερμένου από IFN γονιδίου (ISG) που περιγράφηκε ήταν η ανεπάρκεια AR ISG15 (68). Οι ασθενείς δεν είχαν ιογενή νόσο και τα κύτταρά τους βρέθηκαν ακόμη και να είναι ασυνήθιστα ανθεκτικά σε ιογενείς λοιμώξεις (69). Αυτά τα κύτταρα έχουν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα δραστικότητας IFN τύπου Ι in vivo και οι ασθενείς παρουσιάζουν ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι που εκδηλώνεται με ασβεστώσεις του εγκεφάλου (69). Ο υποκείμενος μηχανισμός περιλαμβάνει μη ελεγμένη εξαρτώμενη από USP{18- και STAT{2-ρύθμιση του μονοπατιού απόκρισης IFN τύπου Ι, όπως επιβεβαιώνεται από την ταυτοποίηση ασθενών ομόζυγων για παραλλαγές STAT2 που διαταράσσουν την αλληλεπίδραση του STAT2 με το USP18 (70-72 ) και ασθενών με πλήρη ή μερική ανεπάρκεια AR USP18 (73–75), οι οποίοι έχουν επίσης ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι. Παραδόξως, οι δύο πρώτες υπολειπόμενες διαταραχές των ISG (ανεπάρκειες ISG15 και USP18) αποτελούν τη βάση μιας ιντερφερονοπάθειας τύπου Ι που μπορεί δυνητικά να αυξήσει την αντοχή στους ιούς. Μόλις το 2021 αναφέρθηκε μια μορφή AD ανεπάρκειας MX1 σε Κινέζους ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια λόγω του ιού της γρίπης των πτηνών (76). Η επαγόμενη από IFN GTPase MX1 αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά από συμπληρωματικές μελέτες το 1986 ως απαραίτητη για την ανοσία στον ιό της γρίπης σε διάφορα στελέχη ποντικών (77). Αυτή η σπερματική ανακάλυψη ξεκίνησε την αναζήτηση γονιδίων ευαισθησίας για μόλυνση από τον ξενιστή (78). Τριάντα πέντε χρόνια αργότερα, ένας εμπλουτισμός σε σπάνιες βλαστικές παραλλαγές του MX1 βρέθηκε σε Κινέζους ασθενείς με σοβαρή γρίπη των πτηνών (76). Οι περισσότερες από αυτές τις παραλλαγές LOF είναι επίσης κυρίαρχες αρνητικές.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Εγγενή σφάλματα ανοχής IFN τύπου Ι

APS-1: κλινικά χαρακτηριστικά και ιστορικό. Μια ξεχωριστή γραμμή έρευνας οδήγησε στην ανακάλυψη αυτοαντισωμάτων (auto-Abs) έναντι IFN τύπου Ι που βλάπτουν τη δραστηριότητά τους (Πίνακας 2 και Εικόνα 1). Οι περισσότεροι, αν όχι όλοι οι ασθενείς με αυτοάνοσο πολυαδενικό σύνδρομο τύπου 1 (APS-1; OMIM #240300), επίσης γνωστό ως αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια εξωδερμική δυστροφία (APECED), αναπτύσσουν ένα ελάττωμα της ανοσίας IFN τύπου Ι μέσω μιας επίκτητης αυτοάνοσης απόκρισης στον τύπο I IFNs (79). Το APS{8}} περιγράφηκε για πρώτη φορά κλινικά το 1943 (80). Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολλαπλών οργάνων-ειδικών αυτοάνοσων νοσημάτων σε έναν μόνο ασθενή και η κληρονομιά του είναι τυπικά AR. Είναι παγκοσμίως σπάνιο (1 στα 200,000), αλλά με επιπολασμό τουλάχιστον 10 φορές υψηλότερο στη Σκανδιναβία (1 στους 14,000), λόγω των ιδρυτικών αποτελεσμάτων (81). Τα αυτοάνοσα χαρακτηριστικά ποικίλλουν μεταξύ μεμονωμένων ασθενών, αλλά τα πιο κοινά κλινικά χαρακτηριστικά είναι η νόσος του Addison, ο υποπαραθυρεοειδισμός και μια ασυνήθιστα εκλεκτική ευαισθησία στη χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση (CMC). Αυτή η βασική τριάδα παρατηρείται σε περίπου 75% των ασθενών. Ακόμη και μέσα στις οικογένειες, οι αυτοάνοσες παθήσεις που αναπτύσσονται μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των προσβεβλημένων συγγενών. Η διαχείριση ασθενών με APS{21} συνήθως περιλαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα και, συχνά, θεραπεία υποκατάστασης για προσβεβλημένα όργανα, με ανοσοκαταστολή που χρησιμοποιείται περιστασιακά για τη θεραπεία πιο σοβαρών χαρακτηριστικών, όπως η αυτοάνοση ηπατίτιδα (82). Η συνολική κλινική έκβαση του ασθενούς με APS-1 είναι εξαιρετικά μεταβλητή, αλλά η θνησιμότητα φτάνει το 50% στην ηλικία των 45 ετών, συνήθως λόγω της αθροιστικής επίδρασης πολλαπλών χαρακτηριστικών της νόσου και των συνεπειών τους (83). Η ανακάλυψη που συνδέει το AIRE με το APS-1. Δεδομένου του τυπικού μοτίβου κληρονομικότητας AR για το APS-1, οι προσεγγίσεις φυσικής σύνδεσης χαρτογράφησαν το ελαττωματικό γονίδιο στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 21 το 1994 (84). Συνεχίζοντας με αυτήν την επίπονη προσέγγιση σύνδεσης, δύο ομάδες ανέφεραν ταυτόχρονα την ταυτοποίηση του ελαττωματικού γονιδίου το 1997. Συμφωνήθηκε να ονομαστεί το γονίδιο "αυτοάνοσος ρυθμιστής" (AIRE), δεδομένου του κλινικού φαινοτύπου των ασθενών με APS-1 (85, 86). Αυτό το νέο γονίδιο δεν εμφάνισε καμία αξιοσημείωτη ομοιότητα αλληλουχίας με κανένα γνωστό γονίδιο και θεωρήθηκε ότι κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 545 αμινοξέων με τουλάχιστον τέσσερις διακριτές περιοχές. Η ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδίου AIRE έδειξε ότι περιείχε μια περιοχή πυρηνικού εντοπισμού (85, 86). Επιπλέον, η χρώση για την πρωτεΐνη οδήγησε σε ένα κηλιδωτό πυρηνικό σχέδιο σε κύτταρα που εκφράζουν ενεργά το γονίδιο (87). Αυτό το κρίσιμο κυνήγι γονιδίων άνοιξε το δρόμο για το ξεκλείδωμα ενός κρίσιμου ρυθμιστή της ανοσολογικής ανοχής, επειδή οι ασθενείς με αυτή τη νόσο είχαν παραλλαγές που προβλεπόταν ότι θα είχαν απώλεια λειτουργίας (π.χ. ανοησίες παραλλαγές) όταν ήταν ομόζυγοι. Μόλις το 2014 βρέθηκε ότι οι ετερόζυγες και οι κυρίαρχες-αρνητικές παραλλαγές του AIRE αποτελούν τη βάση μιας μορφής AD του APS-1, τόσο σε πολλαπλές όσο και σε σποραδικές οικογένειες (88-90), συνήθως με πιο ήπιο φαινότυπο. Ανοσολογικός ρόλος του γονιδιακού προϊόντος AIRE. Οι κύριες ενδείξεις για τη λειτουργία του AIRE δόθηκαν αρχικά από μελέτες που χαρτογραφούσαν την έκφρασή του στον θύμο αδένα και, ιδιαίτερα, στα μυελικά επιθηλιακά κύτταρα του θύμου (mTECs) (91). Αναπτύχθηκε ένα μοντέλο ποντικού νοκ-άουτ που παρουσίαζε επίσης πολλαπλές αυτοάνοσες καταστάσεις (91). Μια λεπτομερής ανάλυση των mTECs στο ποντίκι νοκ-άουτ οδήγησε σε ένα μοντέλο στο οποίο το AIRE προωθεί την έκφραση μιας ευρείας σειράς (δηλαδή χιλιάδων) ιστοειδικών αυτο-αντιγόνων (TSA), όλα εκφρασμένα σε απομονωμένους ιστούς (91, 92). . Μια άλλη ενδιαφέρουσα εικόνα της γονιδιακής έκφρασης αποκαλύπτεται στα mTEC, ένα κλάσμα των οποίων διαφοροποιείται περαιτέρω μετά την έκφραση AIRE και αποκτά ένα πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης που αντανακλά ορισμένους περιφερειακούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των εντεροενδοκρινών, του αναπνευστικού επιθηλίου, του ώριμου επιθηλίου δέρματος και των θυσάνων κυττάρων, που επίσης συμβάλλουν στην έκφραση TSA (93-96). Κατά την ανάπτυξη, τα θυμοκύτταρα κυκλοφορούν μέσω του μυελικού διαμερίσματος, όπου αυτά τα κύτταρα υποβάλλονται σε ένα κρίσιμο στάδιο αρνητικής επιλογής στο οποίο τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα εξαλείφονται με την αναγνώριση των αυτο-αντιγόνων στο μυελό. Το AIRE ελέγχει την ανοσολογική ανοχή των Τ κυττάρων οδηγώντας την έκφραση του "εαυτού" εντός του μυελού έτσι ώστε τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα που αναπτύσσονται τυχαία να μπορούν να αναγνωρίσουν τον εαυτό τους και να εξαλειφθούν από την αναπτυσσόμενη δεξαμενή Τ κυττάρων (Εικόνα 1). Το AIRE μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη ενός κλάσματος CD4+ Foxp{3+ Tregs που προστατεύουν από την αυτοανοσία στην περιφέρεια (97). Μελέτες σε ποντίκια έχουν ξεκάθαρα αποδείξει ότι αυτή η κομψή διαδικασία επιλογής θυμικού είναι εξαιρετικά αποτελεσματική και συχνά οδηγεί στην εξάλειψη των ειδικών για τον ιστό Τ κυττάρων (98). Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατες μονοκυτταρικές μελέτες του ανθρώπινου θύμου έδειξαν επίσης ότι τα TSA εκφράζονται σε κύτταρα που εκφράζουν AIRE εντός του θύμου και ότι αυτά τα κύτταρα εκφράζουν συχνά τους στόχους της αυτοάνοσης απόκρισης σε ασθενείς με APS-1 (94). Μηχανισμοί αυτοάνοσων ενδοκρινικών και μυκητιακών νοσημάτων. Ο βασικός μηχανισμός της νόσου σε ασθενείς με APS-1 καθοδηγείται από Τ-κύτταρα, αλλά η βλάβη των ιστών σχετίζεται συχνά με τα ειδικά για τον ιστό auto-Abs. Η ενδοκρινική νόσος σε ασθενείς με APS-1 οφείλεται κυρίως σε καταστροφή του προσβεβλημένου οργάνου με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων και τα μοντέλα ποντικών έχουν παράσχει υποστήριξη για μια προεξέχουσα απόκριση τύπου Th1- στους προσβεβλημένους ιστούς (99). Οι ασθενείς με APS{75}} μπορούν να αναπτύξουν ένα ευρύ φάσμα αυτοάνοσων αποκρίσεων, αλλά, απροσδόκητα, ορισμένες από αυτές τις αποκρίσεις βρέθηκαν να στρέφονται κατά των κυτοκινών. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το CMC είναι μια ενδιαφέρουσα εμφανής κατάσταση σε ασθενείς με APS-1. Το CMC αναπτύσσεται σε αυτούς τους ασθενείς λόγω μιας αυτοάνοσης απόκρισης που στρέφεται ενάντια στις κρίσιμες κυτοκίνες Th17, όπως η IL17A και η IL17F, με τα auto-Abs που εξουδετερώνουν και τις δύο αυτές κυτοκίνες να ανιχνεύονται στους περισσότερους ασθενείς (100, 101). Αυτή η αυτοάνοση σύνδεση ενισχύεται περαιτέρω από δεδομένα που δείχνουν ότι η καντιντίαση αναπτύσσεται συχνά σε ασθενείς με παραλλαγές βλαστικής σειράς που επηρεάζουν την IL-17A/F και τον υποδοχέα IL17RA/RC (102) και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανασταλτικά αντισώματα έναντι αυτών των κυτοκινών για φλεγμονώδεις καταστάσεις (103). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με APS-1, συμπεριλαμβανομένης της χαρακτηριστικής μεμονωμένης μυκητιασικής λοίμωξης, είναι αυτοάνοσης φύσης.

"Σιωπηλά" αυτόματα Abs έναντι IFN τύπου Ι. Αναφέρθηκε από το 2006 και μετά ότι περισσότερο από το 90% των ασθενών με APS-1 αναπτύσσουν auto-Abs έναντι IFN τύπου I (104). Έχουν επίσης βρεθεί σε ασθενείς με βαριά μυασθένεια, θύμωμα και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με IFN- 2 ή IFN- (105-108). Η κλινική σημασία αυτών των auto-Abs γενικά, και σε ασθενείς με APS-1 ειδικότερα, παρέμεινε άγνωστη, καθώς οι ασθενείς με αυτά τα auto-Abs δεν εμφάνιζαν σταθερή ευαισθησία σε ιογενείς λοιμώξεις. Τα auto-Abs έναντι των IFN τύπου I που παρατηρούνται σε άτομα με APS{14}} στρέφονται σχεδόν αποκλειστικά στις 13 μορφές IFN- και στη μορφή μονής ω, σπάνια έναντι των IFN- και προφανώς όχι κατά των ε και κ (104). Αυτό το πρότυπο αναγνωρίστηκε ως ένας πιθανός λόγος για την έλλειψη εμφανούς συσχέτισης αυτών των αντισωμάτων με έναν φαινότυπο ιικής ευαισθησίας. Η IFN-, συγκεκριμένα, είναι η πρώτη IFN τύπου Ι που προκαλείται από ιούς στα περισσότερα κύτταρα. Όπως περιγράφεται παρακάτω, μόλις το 2020 βρέθηκε ότι οι ασθενείς με APS-1 διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο κρίσιμης πνευμονίας από COVID{-19 και ακόμη και άλλων ιογενών ασθενειών (109, 110). Ο υψηλός επιπολασμός των auto-Abs έναντι των IFN τύπου Ι σε ασθενείς με APS-1 και θύμα υποδηλώνει ότι ελαττώματα της λειτουργίας του θύμου μπορεί να πυροδοτήσουν αυτή τη συγκεκριμένη αυτοάνοση απόκριση. Προς υποστήριξη αυτής της αντίληψης, η έκφραση AIRE έχει αποδειχθεί ότι είναι μειωμένη στο θυμώμα, συνδέοντας τον μηχανισμό της αυτοανοσίας σε ασθενείς με κληρονομικό APS-1 με επίκτητο θυμώμα (111). Άλλες αιτιολογίες mTEC των auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι. Η έκφραση AIRE σε mTEC ποντικού καθοδηγείται από το RANK μέσω της εναλλακτικής οδού NF-κB (Εικόνα 1) (111-114). Με συνέπεια, auto-Abs έναντι IFN τύπου I βρέθηκαν σε ασθενείς με ανεπάρκεια AR NIK ή RELB και ασθενείς με ειδική μορφή ανεπάρκειας AD NF-κB2 λόγω παραλλαγών του C-τερματικού άκρου που εμποδίζουν τη διάσπαση της p100 σε p52, με αποτέλεσμα την απώλεια δραστηριότητας ρ52 αλλά ένα κέρδος ανασταλτικής λειτουργίας για το ρ100 (115). Επιπλέον, η έκφραση AIRE στον θύμο αδένα βρέθηκε να είναι μειωμένη στους ασθενείς με παραλλαγές RELB ή NFKB2 που μελετήθηκαν. Οι ανεπάρκειες της εναλλακτικής οδού NF-κB μπορούν, επομένως, να αποτελούν τη βάση της παραγωγής auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι μέσω της βλάβης της έκφρασης AIRE στα mTECs. Αντίθετα, οι ασθενείς με εγγενή σφάλματα κανονικής ανοσίας NF-κB που δοκιμάστηκαν δεν είχαν auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι. Ωστόσο, οι περισσότερες γυναίκες με ηπειρωτική χρωστική ουσία λόγω ετεροζυγωτίας για τις παραλλαγές LOF NEMO έχουν τέτοιου είδους αυτο-Abs, πιθανώς λόγω της απόπτωσης των mTEC που εκφράζουν το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο NEMO κατά την ανάπτυξη του θύμου (116). Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι εξαρτώμενες από το AIRE δυσλειτουργίες του θύμου (βλαβερές παραλλαγές του AIRE ή τα γονίδια που κωδικοποιούν συστατικά της οδού επαγωγής AIRE σε mTECs ή τοπικά, εντός θυμώματος) μπορεί να αποτελούν τη βάση της παραγωγής αυτο-Abs έναντι IFN τύπου Ι.

Άλλες αιτιολογίες Τ-κυττάρων αυτο-Abs έναντι IFN τύπου Ι. Αρκετά εγγενή εγγενή σφάλματα στα Τ κύτταρα έχουν επίσης βρεθεί ότι αποτελούν τη βάση των αυτοματισμών έναντι των IFN τύπου Ι. Οι άντρες ασθενείς με επιβλαβείς παραλλαγές του συνδεδεμένου με Χ γονίδιο FOXP3, οι οποίοι εμφανίζουν απώλεια λειτουργικών Tregs, συχνά φέρουν auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι (117). Παρουσιάζονται με μια κατάσταση γνωστή ως ανοσολογική δυσρύθμιση, πολυενδοκρινοπάθεια, εντεροπάθεια και X-συνδεδεμένη (IPEX) (118, 119), η οποία έχει αυτοάνοσα και κλινικά χαρακτηριστικά εν μέρει επικαλυπτόμενα με εκείνα του APS-1 (120). Δεν έχει αναφερθεί ότι έχουν σοβαρή ιογενή νόσο, τουλάχιστον πριν από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Ασθενείς με επιβλαβείς παραλλαγές RAG1 ή RAG2 και συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια μπορεί επίσης να παράγουν auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι (121). Αυτοί οι ασθενείς έχουν συχνά ασθένειες από τον ιό του έρπητα, λόγω της παρουσίας αυτών των αυτο-Abs έναντι των IFN τύπου Ι μόνες τους ή μαζί με τη συνδυασμένη ανεπάρκεια Τ και Β κυττάρων. Οι γνωστές αιτιολογίες των auto-Abs έναντι της IFN τύπου I επηρεάζουν έτσι την ανοχή των Τ κυττάρων, με ενδοκυτταρικό τρόπο Τ-κυττάρου (RAG, FOXP3) ή μέσω mTECs (AIRE και η οδός που την επάγει). Τα ελαττώματα AIRE συνδέονται με την εξασθένηση της σωστής επιλογής των Tregs (97) και τα ελαττώματα των RAG1 και RAG2 συνδέονται με την εξασθένηση της έκφρασης του AIRE (122). Μαζί, αυτά τα δεδομένα συνδέουν και πάλι τη δημιουργία auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι με την επιλογή θυμικού.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κρίσιμη πνευμονία COVID-19 και ανεπάρκεια IFN τύπου Ι

Το πρόβλημα, η υπόθεση και η προσέγγιση. Το βασικό πρόβλημα που θέτει ο COVID-19 το 2020 είναι κοινό για όλα τα ανθρώπινα παθογόνα: τι οδηγεί την τεράστια κλινική μεταβλητότητα που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης (78, 123); Το παγκόσμιο ποσοστό θνησιμότητας λόγω μόλυνσης (IFR) του COVID-19 σε μη εμβολιασμένα άτομα ήταν περίπου 1% σε όλες τις ηλικίες και τα φύλα. Ο κίνδυνος θανάτου βρέθηκε να διπλασιάζεται κάθε 5 χρόνια, από την παιδική ηλικία και μετά, αντιπροσωπεύοντας τον κίνδυνο θανάτου 10,000 φορές μεγαλύτερο στην ηλικία των 85 από ό,τι στην ηλικία των 5 ετών (124). Υποθέσαμε ότι η κρίσιμη πνευμονία COVID-19 μπορεί να οφείλεται σε εγγενή σφάλματα ανοσίας ενός γονιδίου, τουλάχιστον σε ορισμένους ασθενείς (125). Η αναγνώριση ενός αιτιώδους εγγενούς σφάλματος, ακόμη και σε έναν μόνο ασθενή, μπορεί να είναι επαρκής για να τραβήξει το μηχανιστικό νήμα για να αποκαλύψει άλλες αιτίες που διαταράσσουν τους ίδιους φυσιολογικούς μηχανισμούς σε άλλους ασθενείς (78). Η Ανθρώπινη Γενετική Προσπάθεια COVID (www.covidhge.com) δημιουργήθηκε για να ακολουθήσει αυτή την προσέγγιση και να εγγράψει όσο το δυνατόν περισσότερους ασθενείς παγκοσμίως, έτσι ώστε να μπορούν να ανιχνευθούν ακόμη και χαμηλά επίπεδα γενετικής ομοιογένειας (125). Οι φαινότυποι και οι γονότυποι των ασθενών διατέθηκαν σε όλες τις ομάδες της κοινοπραξίας, διευκολύνοντας τη συντονισμένη και συνεργιστική έρευνα για τους ανθρώπινους γενετικούς και ανοσολογικούς καθοριστικούς παράγοντες του κρίσιμου COVID-19. Εγγενή σφάλματα ανοσίας στη γρίπη και στα υποψήφια γονίδια. Η πρώτη υπόθεση που δοκιμάστηκε ήταν ότι η κρίσιμη πνευμονία λόγω του ιού της εποχικής γρίπης και η κρίσιμη πνευμονία λόγω SARS-CoV-2 μπορεί να είναι αλληλική. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια AR IRF7, ανεπάρκεια AR IRF9 και ανεπάρκεια AR ή AD TLR3 ήταν επιρρεπείς σε σοβαρή γρίπη (126). Εξετάστηκαν άλλα δέκα γονίδια, με (α) προϊόντα βιοχημικά και ανοσολογικά συνδεδεμένα με τα τρία βασικά γονίδια ευαισθησίας στη γρίπη και (β) παραλλαγές βλαστικής σειράς που έχουν ήδη αποδειχθεί ότι αποτελούν τη βάση άλλων σοβαρών ιογενών ασθενειών (Εικόνα 1). Τα γονίδια που εξετάστηκαν περιελάμβαναν εκείνα που κωδικοποιούν STAT1 και STAT2, τα οποία σύντομα επιβεβαιώθηκαν ότι ήταν γονίδια ευαισθησίας στη γρίπη (8, 14). Σπάνιες και επιβλαβείς παραλλαγές 8 από τα 13 υποψήφια γονίδια βρέθηκαν σε 23 ασθενείς με κρίσιμη πνευμονία COVID-19. Έντεκα ασθενείς είχαν γνωστές κυρίαρχες διαταραχές, ενώ οκτώ είχαν δυνητικά νέες κυρίαρχες διαταραχές. Αυτά τα ευρήματα επαναλήφθηκαν σε μια μεγαλύτερη κοόρτη (127). Οι παραλλαγές της βλαστικής γραμμής που επηρεάζουν την οδό TLR3 υποδηλώνουν ότι τα επίπεδα τονικής IFN τύπου Ι στα αναπνευστικά επιθηλιακά κύτταρα (RECs) έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του ξενιστή έναντι του SARS-CoV-2 (54). Τέσσερις ασθενείς με ελαττώματα AR παρείχαν μοναδικές πληροφορίες για την παθογένεση του COVID-19. Δύο άσχετοι ενήλικες βρέθηκαν να έχουν ανεπάρκεια AR IFNAR1, ενώ άλλοι δύο είχαν ανεπάρκεια AR IRF7 (23). Άλλοι ασθενείς με κρίσιμο COVID-19 λόγω ανεπάρκειας AR IFNAR1 (16, 24, 25) ή AR IRF7 (43) αναφέρθηκαν αργότερα, καθώς και ασθενής με ανεπάρκεια AR TBK1 (128). Είναι αξιοσημείωτο ότι οι νέοι και ακόμη και μεσήλικες ενήλικες με τόσο βαθιά ελλείμματα AR που εντοπίστηκαν παρέμειναν καλά μέχρι να αναπτύξουν τον COVID-19.

Αναζήτηση σε όλο το γονιδίωμα: TLR7 και πληκτρολογήστε ξανά IFN I. Μια δοκιμή επιβάρυνσης στο χρωμόσωμα Χ βρήκε εμπλουτισμό σε σπάνιες μη συνώνυμες παραλλαγές σε έναν μοναδικό τόπο που κωδικοποιεί τον ενδοσωμικό αισθητήρα RNA TLR7 (64). Η έλλειψη εμπλουτισμού στον συνδεδεμένο με Χ τόπο TLR8 υποδηλώνει όχι μόνο ότι οι περισσότερες παραλλαγές TLR7 ήταν επιβλαβείς και παθογόνες, αλλά επίσης ότι ο μηχανισμός της νόσου περιλάμβανε διακοπή της εξαρτώμενης από το TLR7-επαγωγή της IFN τύπου Ι από τα pDC. Πράγματι, το TLR7 και το TLR8 είναι και οι δύο ενδοσωματικοί αισθητήρες επικαλυπτόμενων RNA, και αμφότεροι σηματοδοτούν μέσω της εξαρτώμενης οδού σηματοδότησης από το MyD{88- και το IRAK4-, το οποίο είχε ήδη αποδειχθεί ότι είναι απαραίτητο για τον SARS-CoV{{14 }} ανίχνευση σε pDC. Ωστόσο, το TLR7 εκφράζεται σε pDC, ενώ το TLR8 δεν είναι (66). Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι οι περισσότερες παραλλαγές TLR7 σε ασθενείς με κρίσιμο COVID-19, αλλά καμία από αυτές σε ήπια μολυσμένα άτομα, ήταν LOF. Η διείσδυση ήταν ελλιπής μεταξύ των συγγενών περιπτώσεων ευρετηρίου. Τα pDC με ανεπάρκεια TLR7- είχαν βαθιά μειωμένη ανταπόκριση στον SARS-CoV-2 (64). Χ-συνδεδεμένη υπολειπόμενη ανεπάρκεια TLR7 βρέθηκε σε περίπου 1% έως 2% των ανδρών ασθενών με κρίσιμο COVID-19. Το ποσοστό των ενηλίκων με κρίσιμη πνευμονία λόγω αυτών των 14 εγγενών σφαλμάτων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοσωματικών ανωμαλιών, ήταν περίπου 3% έως 5%, ενώ περίπου το 10% των παιδιών με πνευμονία COVID-19 είχαν υπολειπόμενες ανεπάρκειες όχι μόνο των TLR7 και IRF7, αλλά επίσης των STAT2 και TYK2 (16). Μια αμερόληπτη προσέγγιση σε όλο το γονιδίωμα ενέπλεξε για άλλη μια φορά ελαττώματα της ανοσίας IFN τύπου Ι. Οι παραλλαγές της οδού TLR3 εμπλέκονταν μόνιμα REC, αλλά οι παραλλαγές TLR7 εμπλέκονταν κυκλοφορούντα pDC, υπονοώντας ότι η στρατολόγηση αυτών των κυττάρων στην αναπνευστική οδό κατά τη διάρκεια της λοίμωξης SARS-CoV-2 ήταν απαραίτητη για την προστατευτική ανοσία με τη μεσολάβηση IFN τύπου Ι.

ασθενείς με APS{{{0}} και υποξαιμική πνευμονία COVID-19. Στις αρχές της πανδημίας του COVID-19, αρκετοί ασθενείς με APS-1 ανέπτυξαν κρίσιμη πνευμονία COVID-19 (116, 129). Δεδομένης αυτής της γνώσης και του εντοπισμού εγγενών σφαλμάτων IFN τύπου Ι σε άλλους ασθενείς με κρίσιμο COVID-19, αναπτύχθηκε μια ενοποιητική υπόθεση σύμφωνα με την οποία η ευαισθησία στην κρίσιμη πνευμονία COVID-19 του APS-1 οι ασθενείς οφείλονταν στα προϋπάρχοντα αυτο-Abs έναντι IFN τύπου Ι. Σε μια διεθνή σειρά 22 ασθενών με APS-1 ηλικίας 8 έως 48 ετών, το 86% είχε υποξαιμική πνευμονία, συμπεριλαμβανομένου του 68% με σοβαρή νόσο και του 18% που πέθαναν (109). Μια μικρότερη, μονοκεντρική μελέτη τεσσάρων ασθενών επιβεβαίωσε ότι δεν εμφάνισαν όλοι οι ασθενείς με APS-1 που είχαν μολυνθεί από SARS-CoV-2 υποξαιμική πνευμονία (130), ενώ μια πιο πρόσφατη μελέτη ανέφερε πολλά άλλα APS{{ 24}} ασθενείς με κρίσιμο COVID-19 (131). Είναι σημαντικό ότι τα auto-Abs έναντι των IFN τύπου I υπήρχαν στους ασθενείς με APS-1 πριν από τη μόλυνση τους με SARS-CoV-2 και την ανάπτυξη πνευμονίας COVID-19. Δεδομένου ότι τα εγγενή σφάλματα της ανοσίας της IFN τύπου Ι έχουν αποδειχθεί ότι είναι αιτιολογικά για κρίσιμη πνευμονία, αυτά τα ευρήματα παρείχαν απόδειξη της αρχής ότι η IFN τύπου Ι που εξουδετερώνει αυτόματα το Abs μπορεί επίσης να είναι αιτία για κρίσιμη πνευμονία. Αυτή η σπάνια ασθένεια, επομένως, παρείχε μια βασική εικόνα για έναν από τους πιθανούς μηχανισμούς που διέπουν την ανάπτυξη σοβαρής πορείας του COVID-19 σε ορισμένα άτομα. Auto-Abs έναντι IFN τύπου I σε ασθενείς με κρίσιμο COVID-19. Είναι αξιοσημείωτο ότι περίπου το 10% των ασθενών με κρίσιμο COVID-19 έφεραν κυκλοφορούντα αυτόματα Abs που εξουδετερώνουν υψηλές συγκεντρώσεις IFN- και/ή IFN-ω (116). Αυτό το ποσοστό βρέθηκε στη συνέχεια να είναι υψηλότερο (15%) εάν λαμβάνονταν υπόψη ασθενείς των οποίων το πλάσμα εξουδετέρωσε χαμηλότερες συγκεντρώσεις (132). Αυτόματη εξουδετέρωση IFN- Abs βρέθηκε σπάνια. Οι ασθενείς με auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι αντιπροσώπευαν συλλογικά το 20% των θανάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και το 20% των κρίσιμων περιπτώσεων μεταξύ ασθενών άνω των 70 ετών. Ο κίνδυνος κρίσιμης νόσου αυξήθηκε τόσο με τον αριθμό των μορφών IFN τύπου Ι όσο και με την εξουδετέρωση της συγκέντρωσης της IFN (132, 133). Αυτά τα ευρήματα έχουν αναπαραχθεί σε 29 ανεξάρτητους πληθυσμούς παγκοσμίως (109, 130, 131, 134-159). Αυτά τα auto-Abs έχουν επίσης αποδειχθεί ότι αποτελούν τη βάση μιας καθυστερημένης απόκρισης IFN ISG τύπου Ι στα λευκοκύτταρα, όπως φαίνεται από την αλληλουχία RNA μονοκυττάρου (156), και στους ρινικούς βλεννογόνους, όπως φαίνεται από το RNA-Seq (160). Αυτά τα auto-Abs εντοπίστηκαν σε δείγματα αίματος που ελήφθησαν πολύ νωρίς κατά τη διάρκεια της νοσηλείας (156) και ακόμη και σε δείγματα πριν από την COVID-19 για τον μικρό αριθμό ασθενών για τους οποίους ήταν διαθέσιμα τέτοια δείγματα. Τα επίπεδά τους στο αίμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια του COVID-19 (136, 161). Ο επιπολασμός τους μελετήθηκε σε 33,000 άτομα ηλικίας 20 έως 100 ετών για τα οποία ήταν διαθέσιμα δείγματα που συλλέχθηκαν πριν από το 2019 (132). Ο επιπολασμός τους παρέμεινε σταθερός μέχρι την ηλικία των 65 ετών, μεταξύ 0,3% και 1% ανάλογα με τις συγκεντρώσεις που εξουδετερώθηκαν, αυξάνοντας στη συνέχεια φτάνοντας στο 4% και 7%, αντίστοιχα, μετά την ηλικία των 80 ετών (132). Ο επιπολασμός της αυτόματης εξουδετέρωσης της IFN- Abs παρέμεινε σταθερός, περίπου στο 0,2%, σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το IFR είναι πολύ μεγαλύτερο σε άτομα με αυτόματο Abs από ό,τι σε αυτά χωρίς αυτά τα αντισώματα (133).

Ανάπτυξη κλινικής δοκιμής: διαστρωμάτωση κινδύνου και προσεγγίσεις θεραπείας. Η παρουσία αυτών των auto-Abs είναι ο δεύτερος πιο σημαντικός κοινός παράγοντας κινδύνου για κρίσιμο COVID-19 μετά την ηλικία. Εάν συνδυαστεί ο κίνδυνος που σχετίζεται με την ηλικία και ο κίνδυνος που σχετίζεται με την παρουσία auto-Abs έναντι IFN τύπου I, το αποτελεσματικό ποσοστό θνησιμότητας για τον COVID-19 μπορεί να φτάσει σε επίπεδα πολύ πάνω από 50% σε άτομα άνω των 80 ετών που φέρουν αυτόματο -Abs έναντι IFN τύπου Ι (133). Αυτό παρέχει ένα ισχυρό επιχείρημα για τη δοκιμή αυτών των αντισωμάτων στην αρχική αξιολόγηση ασθενών που έχουν διαγνωστεί με COVID-19, ειδικά, αλλά όχι αποκλειστικά, εκείνων που δεν έχουν εμβολιαστεί. Πρόσφατα ανακαλύψαμε ότι περίπου το 20% των περιπτώσεων «ανακαλυπτικής» υποξαιμικής πνευμονίας οφείλονταν σε αυτόματο Abs που εξουδετερώνει υψηλές συγκεντρώσεις τόσο της IFN- όσο και της -ω, παρά τις καλές αποκρίσεις αντισωμάτων στο εμβόλιο RNA και τη φυσιολογική ικανότητα εξουδετέρωσης του ιού (162 , 163). Η ανάπτυξη ενός απλού τεστ προσυμπτωματικού ελέγχου στο κλινικό περιβάλλον για ευρεία ανάπτυξη με γρήγορο χρόνο διεκπεραίωσης είναι δικαιολογημένη. Ένα θετικό αποτέλεσμα σε ένα τέτοιο τεστ σε υγιή άτομα θα είχε συνέπειες για τον εμβολιασμό (γρίπη, COVID-19) και την παρακολούθηση και θα αντενδείκνυε ορισμένους άλλους εμβολιασμούς (π.χ. το εμβόλιο για τον κίτρινο πυρετό YFV-17D ). Θα έχει επίσης συνέπειες για την ταχεία σωστή θεραπεία σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με συγκεκριμένες ιογενείς λοιμώξεις. Για παράδειγμα, θα είναι ενδιαφέρον να δούμε εάν η θεραπεία με IFN είναι μια εφικτή προσέγγιση (116). Πρόσφατες δοκιμές με IFN- αποκάλυψαν ελάχιστα στοιχεία για το όφελος μιας τέτοιας θεραπείας σε νοσηλευόμενους ασθενείς (164), αλλά οι δοκιμές σε περιπατητικό περιβάλλον είναι δικαιολογημένες.

Ένας γενικός μηχανισμός ιογενούς νόσου. Η IFN τύπου I που εξουδετερώνει το Auto-Abs αποδείχθηκε πρόσφατα ότι αποτελεί τη βάση της σοβαρής νόσου του απλού έρπητα ή του ιού του ζωστήρα σε ασθενείς που νοσηλεύονται για COVID-19 (137). Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με τη σπερματική αναφορά του Ion Gresser και των συνεργατών του auto-Abs κατά της IFN τύπου Ι σε μια 77-χρονη γυναίκα με διάχυτο έρπητα ζωστήρα (165) και με την εμφάνιση τέτοιων ιογενών λοιμώξεων σε ασθενείς που φέρουν επιβλαβή γονότυπους RAG1 ή RAG2 ή που φέρουν τέτοια αυτο-Abs (121). Μια παρόμοια παρατήρηση έγινε πρόσφατα σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) (148). Επιπλέον, το ένα τρίτο της μικρής σειράς ασθενών με ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο YFV-17D είχαν τέτοιου είδους αυτο-Abs (28). Είναι αξιοσημείωτο ότι αυτοί οι ασθενείς περιελάμβαναν μια νεαρή γυναίκα που στη συνέχεια διαγνώστηκε με ΣΕΛ, μια ηλικιωμένη γυναίκα και έναν ηλικιωμένο άνδρα. Αυτές οι τρεις ομάδες κινδυνεύουν να δημιουργήσουν auto-Abs έναντι IFN τύπου Ι και έχει ήδη αποδειχθεί ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών στο YFV (166). Τέλος, περίπου το 5% των ασθενών ηλικίας κάτω των 70 ετών έφεραν τέτοια αυτο-Abs και ο εκτιμώμενος κίνδυνος κρίσιμης γρίπης αυξήθηκε με την εξουδετέρωση της συγκέντρωσης και του αριθμού των IFNs (167). Άλλες υποψήφιες ιογενείς ασθένειες για τις οποίες αυξάνουν την ευαισθησία τα auto-Abs έναντι IFN τύπου I περιλαμβάνουν τις ιογενείς λοιμώξεις που παρατηρούνται σε ασθενείς με εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου I. Τα στοιχεία του ρόλου των auto-Abs έναντι των IFN τύπου I είναι ήδη σαφή για τουλάχιστον τέσσερις ιογενείς ασθένειες: κρίσιμη πνευμονία COVID{-19, πνευμονία γρίπης, ανεπιθύμητες ενέργειες στο εμβόλιο YFV- 17D και υποτροπιάζουσες ή διάχυτο έρπητα ζωστήρα.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Τελικές παρατηρήσεις

Η ανακάλυψη εγγενών σφαλμάτων IFN τύπου I και auto-Abs έναντι αυτών των κυτοκινών σε τουλάχιστον 15% έως 20% των ασθενών με κρίσιμη πνευμονία COVID-19 πρότεινε έναν ενοποιητικό γενικό μηχανισμό της νόσου (78, 124). Το «κοινό» αίνιγμα του COVID-19 διαλύθηκε χάρη σε προηγούμενες μελέτες που διεξήχθησαν εδώ και αρκετές δεκαετίες σε δύο ομάδες ασθενών με «σπάνιους» και φαινομενικά αντίθετους φαινότυπους της Μενδέλης: λοιμογόνους και αυτοάνοσους (78). Αυτή η σπάνια έως κοινή, ασθενής προς πληθυσμό, γενετική προς μηχανισμό προσέγγιση (78, 124, 168) έρχεται σε αντίθεση με άλλες προσεγγίσεις. Η προσέγγιση με βάση τον πληθυσμό για τον COVID-19, στην οποία αυτή η "κοινή ασθένεια" αντιμετωπίζεται μέσω καθαρά μαθηματικών (μελέτες γενετικής συσχέτισης) ή αμιγώς ανοσολογικών (πολυ-ωμικών αίματος ή βλεννογόνων) προσεγγίσεων, γνώρισε μικρότερη επιτυχία. Αντί να ανιχνεύουν τα ανοσολογικά αίτια της ιογενούς νόσου, οι τελευταίες μελέτες ανέλυσαν τις ανοσολογικές αποκρίσεις στον ιό (124). Αντί για την ανίχνευση των γενετικών αιτιών της ιογενούς νόσου σε μεμονωμένους ασθενείς, οι προηγούμενες μελέτες ανίχνευσαν κοινούς τροποποιητές της νόσου σε επίπεδο πληθυσμού. Υποστηρίζουμε ότι, με την προσέγγιση των διαχωριστών, που εστιάζουν σε μεμονωμένους ασθενείς και «σπάνιες ασθένειες», ιδιαίτερα σε νεαρούς ασθενείς, με μεμονωμένα ανθρώπινα όντα να θεωρούνται μεμονωμένοι οργανισμοί, μπορεί στη συνέχεια να καταστεί δυνατός ο όγκος ασθενών με διαφορετικές αιτίες της νόσου μέσω κοινών μηχανισμών. μαζί. Αντίθετα, με την προσέγγιση των lumpers, που εστιάζει σε μεγάλους πληθυσμούς και «κοινές ασθένειες», κυρίως σε ηλικιωμένους πληθυσμούς, δεν είναι εύκολο να χωριστούν οι ασθενείς σε διαφορετικές ομάδες αργότερα, λόγω της έλλειψης ξεκάθαρα προσδιορισμένων αιτιών και μηχανισμών της νόσου. Οι μελέτες για «σπάνιες» ακραίες τιμές αποτελούν μια ισχυρή προσέγγιση που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει την εξερεύνηση «κοινών» ασθενειών, είτε ιογενών είτε άλλων (78, 168–171).

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τους Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson και Laurent Abel για την κριτική ανάγνωση μιας παλαιότερης έκδοσης του χειρογράφου. Ευχαριστούμε τους Qian Zhang, Dana Liu και Yelena Nemirovskaya για τη σχεδίαση των φιγούρων και την επεξεργασία των πινάκων. Το MSA υποστηρίζεται από το Chan-Zuckerberg Biohub, την Ένωση Έρευνας για τον Νεανικό Διαβήτη, το Helmsley Charitable Trust, το Ίδρυμα Larry L. Hillblom, το Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικών και Νεφρικών Νοσημάτων και το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID ). Το JLC υποστηρίζεται από το NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), το Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικών Επεισοδίων (R0816107 Εθνικό Κέντρο Επιστήμης Διαφημίσεων και Εγκεφαλικού Επεισοδίου (R0816UL107) ), το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, The Πανεπιστήμιο Rockefeller, το Ίδρυμα St. Giles, το Fisher Center for Alzheimer Research Foundation, το Meyer Foundation, το JPB Foundation, η γαλλική Εθνική Υπηρεσία Ερευνών (ANR) στο πλαίσιο του προγράμματος Investments for the Future (ANR-10-IAHU{{ 20}}), the Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases Laboratory of Excellence (ANR-10-LABX- 62-IBEID), the French Foundation for Medical Research (FRM) (EQU201903007798), the HORIZON-HLTH{{ Πρόγραμμα 25}}DISEASE-04 (01057100; UNDINE), το πρόγραμμα ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), το Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , το Fondation du Souffle, το Εταιρικό Ίδρυμα Επιστημών SCOR, το Γαλλικό Υπουργείο Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης, Έρευνας και Καινοτομίας (MESRI-COVID{-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM, και Paris Cité University.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Conley ME. Γενετικές ανοσοανεπάρκειες: τόσο τα lumpers όσο και τα splitters μπορούν να διεκδικήσουν τη νίκη. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490-493.

2. Endersby J. Lumpers and splitters: Darwin, Hooker, and the search for order. Επιστήμη. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Σχετικά με τους σβόλους και τους διαχωριστές, ή τη νοσολογία της γενετικής ασθένειας. Perspect Biol Med. 1969, 12(2):298–312.

4. Smith CIE, et al. Εκτίμηση του αριθμού των ασθενειών — η έννοια των σπάνιων, εξαιρετικά σπάνιων και υπερ-σπανίων. iScience. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY, et al. Σπάνιες έναντι κοινών παθήσεων: μια ψευδής διχοτομία στην ιατρική ακριβείας. NPJ Genom Med. 2021; 6(1): 19.

6. Dupuis S, et al. Μειωμένη απόκριση στην ιντερφερόνη-άλφα/βήτα και θανατηφόρα ιογενή νόσο σε ανθρώπινη ανεπάρκεια STAT1. Nat Genet. 2003; 33 (3): 388-391.

7. Bastard P, et al. Εγκεφαλίτιδα απλού έρπητα σε ασθενή με χαρακτηριστική μορφή κληρονομικής ανεπάρκειας IFNAR1. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer Τ, et al. Γενετικά, ανοσολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά 32 ασθενών με αυτοσωματική υπολειπόμενη ανεπάρκεια STAT1. J Immunol. 2021; 207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. Η ανθρώπινη πλήρης ανεπάρκεια Stat-1 σχετίζεται με ελαττωματικές αποκρίσεις IFN τύπου I και II in vitro, αλλά με ανοσία σε ορισμένους ιούς χαμηλής λοιμογόνου δράσης in vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. Ανεπάρκεια STAT2 και ευαισθησία σε ιογενείς ασθένειες στον άνθρωπο. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Ένα μυθιστόρημα συγγενικό με κληρονομική ανεπάρκεια STAT2 και σοβαρή ιογενή ασθένεια. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, et al. Ο μετατροπέας σήματος και ο ενεργοποιητής της ανεπάρκειας της μεταγραφής 2 είναι μια νέα διαταραχή της μιτοχονδριακής σχάσης. Εγκέφαλος. 2015; 138 (pt 10): 2834–2846.

13. Alosaimi MF, et al. Μια νέα παραλλαγή του STAT2 που παρουσιάζεται με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144 (2): 611–613.

14. Freij BJ, et al. Απειλητική για τη ζωή γρίπη, αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση και πιθανή ανεμευλογιά από στέλεχος εμβολίου σε μια νέα περίπτωση ομόζυγης ανεπάρκειας STAT2. Front Immunol. 2020; 11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Ιογενείς λοιμώξεις σε ανθρώπους και ποντίκια με γενετικές ανεπάρκειες της οδού απόκρισης IFN τύπου Ι. Eur J Immunol. 2021; 51 (5): 1039-1061.

16. Zhang Q, et al. Υπολειπόμενα εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι σε παιδιά με πνευμονία COVID-19. J Εχρ Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez Ν, et al. Απειλητική για τη ζωή πνευμονίτιδα γρίπης σε παιδί με κληρονομική ανεπάρκεια IRF9. J Εχρ Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Διαταραχή ελέγχου πολλαπλών ιογενών λοιμώξεων σε οικογένεια με πλήρη ανεπάρκεια IRF9. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144 (1): 309–312.

19. Levy R, et al. Εξουδετέρωση του SARS-CoV-2 με τη μεσολάβηση μονοκλωνικών αντισωμάτων σε παιδί με ανεπάρκεια IRF9-. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez Ν, et al. Κληρονομική ανεπάρκεια IFNAR1 σε κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς με ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ζωντανά εμβόλια ιλαράς και κίτρινου πυρετού. J Εχρ Med. 2019; 216(9):2057–2070.

21. Gothe F, et al. Μια νέα περίπτωση ομόζυγης ανεπάρκειας IFNAR1 με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P, et al. Ένα αλληλόμορφο IFNAR1 με απώλεια λειτουργίας στην Πολυνησία αποτελεί τη βάση σοβαρών ιογενών ασθενειών σε ομοζυγώτες. J Εχρ Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, et al. Εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου Ι σε ασθενείς με απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Επιστήμη. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani Η, et al. Κληρονομική ανεπάρκεια IFNAR1 σε παιδί με κρίσιμη πνευμονία COVID{-19 και πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο. J Clin Immunol. 2022; 42 (3): 471-483.

25. Khanmohammadi S, et al. Μια περίπτωση αυτοσωματικής υπολειπόμενης ανεπάρκειας της αλυσίδας άλφα υποδοχέα ιντερφερόνης-άλφα/βήτα (IFNAR1) με σοβαρό COVID-19. J Clin Immunol. 2022; 42 (1): 19–24.

26. Duncan CJ, et al. Ανεπάρκεια ανθρώπινης IFNAR2: μαθήματα για την αντιική ανοσία. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. Η ανεπάρκεια IFNAR2 προκαλεί δυσρύθμιση των λειτουργιών των ΝΚ κυττάρων και εκδηλώνεται με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Μπροστινό Genet. 2020; 11:937.

28. Bastard P, et al. Τα αυτοαντισώματα στις IFN τύπου Ι μπορεί να αποτελούν τη βάση για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο κίτρινου πυρετού. J Εχρ Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Απειλητική για τη ζωή ιογενής νόσος σε μια νέα μορφή αυτοσωμικής υπολειπόμενης ανεπάρκειας IFNAR2 στην Αρκτική. J Εχρ Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Null Τα αλληλόμορφα IFNAR1 και IFNAR2 είναι εκπληκτικά κοινά στον Ειρηνικό και την Αρκτική. J Εχρ Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Rethinking immunology. Επιστήμη. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR, et al. Συστατικοί ανοσοποιητικοί μηχανισμοί: μεσολαβητές της άμυνας του ξενιστή και της ανοσολογικής ρύθμισης. Nat Rev Immunol. 2021; 21 (3): 137–150.

33. Zhang SY, et al. Τα εγγενή σφάλματα ανοσίας του ανθρώπου σε λοιμώξεις επηρεάζουν άλλα κύτταρα εκτός των λευκοκυττάρων: από το ανοσοποιητικό σύστημα έως ολόκληρο τον οργανισμό. Curr Opin Immunol. 2019; 59:88–100.

34. Eletto D, et al. Διαλληλικές μεταλλάξεις JAK1 σε ανοσοανεπαρκή ασθενή με μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Nat Commun. 2016; 7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. Η μερική ανεπάρκεια ανθρώπινης κινάσης 1 Janus επηρεάζει κατά κύριο λόγο τις αποκρίσεις στην ιντερφερόνη-γάμα και στον ενδοκυτταρικό έλεγχο των μυκοβακτηρίων. Front Immunol. 2022; 13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. Η φυματίωση και η διαταραχή της ανοσίας που εξαρτάται από την IL-23-ΙΡΝ στους ανθρώπους είναι ομόζυγοι για μια κοινή παραλλαγή TYK2. Sci Immunol. 2018; 3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. Η κινάση τυροσίνης 2 δεν περιορίζει τις αποκρίσεις ιντερφερόνης τύπου III στον άνθρωπο κατά των ιών. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, et al. Η ομοζυγωτία για το TYK2 P1104A αποτελεί τη βάση της φυματίωσης σε περίπου 1% των ασθενών σε μια κοόρτη ευρωπαϊκής καταγωγής. Proc Natl Acad Sci US A. 2019; 116(21):10430–10434.

39. Minegishi Υ, et al. Η ανεπάρκεια της ανθρώπινης κινάσης τυροσίνης 2 αποκαλύπτει τους απαραίτητους ρόλους της σε πολλαπλά σήματα κυτοκινών που εμπλέκονται στην έμφυτη και επίκτητη ανοσία. Ασυλία, ανοσία. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Ανεπάρκεια ανθρώπινου TYK2: μυκοβακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις χωρίς σύνδρομο υπερ-IgE. J Εχρ Med. 2015; 212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. Η εξασθενημένη IL-23-επαγωγή της IFN- αποτελεί τη βάση της μυκοβακτηριδιακής νόσου σε ασθενείς με κληρονομική ανεπάρκεια TYK2. J Εχρ Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Μολυσματική ασθένεια. Απειλητική για τη ζωή γρίπη και μειωμένη ενίσχυση ιντερφερόνης σε ανθρώπινη ανεπάρκεια IRF7. Επιστήμη. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος σε κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπους με κληρονομική ανεπάρκεια IRF7. J Εχρ Med. 2022;219(12):ε202202021 0282022γ.

44. Andersen LL, et al. Λειτουργική ανεπάρκεια IRF3 σε ασθενή με εγκεφαλίτιδα απλού έρπητα. J Εχρ Med. 2015; 212(9):1371–1379.

45. Herman M, et al. Οι ετερόζυγες μεταλλάξεις TBK1 βλάπτουν την ανοσία του TLR3 και αποτελούν τη βάση της εγκεφαλίτιδας του απλού έρπητα της παιδικής ηλικίας. J Εχρ Med. 2012; 209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, et αϊ. Η ανθρώπινη ανεπάρκεια TBK1 οδηγεί σε αυτοφλεγμονή που προκαλείται από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από τον TNF. Κύτταρο. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M, et al. Το NEMO είναι βασικό συστατικό της ανοσίας που προκαλείται από NF-κB- και IRF-3-εξαρτώμενη από TLR3- στον ιό του απλού έρπητα. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Οδηγίες για γενετικές μελέτες σε μεμονωμένους ασθενείς: μαθήματα από πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες. J Εχρ Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge Α, et al. Εγκεφαλίτιδα από τον ιό του απλού έρπητα σε ανθρώπινη ανεπάρκεια UNC-93Β. Επιστήμη. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, et αϊ. Εγκεφαλίτιδα από τον ιό του απλού έρπητα σε ασθενή με πλήρη ανεπάρκεια TLR3: Το TLR3 είναι κατά τα άλλα περιττό στην προστατευτική ανοσία. J Εχρ Med. 2011; 208 (10): 2083–2098.

51. Lim HK, et al. Ανεπάρκεια TLR3 στην εγκεφαλίτιδα απλού έρπητα: υψηλή αλληλική ετερογένεια και κίνδυνος υποτροπής. Νευρολογία. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Απλός έρπης εγκεφαλίτιδα σε παιδιά με αυτοσωμική υπολειπόμενη και κυρίαρχη ανεπάρκεια TRIF. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Υποτροπιάζων οφθαλμικός έρπης ζωστήρας σε ασθενή με νέα παραλλαγή υποδοχέα 3 που μοιάζει με διόδια που συνδέεται με μειωμένη ικανότητα ενεργοποίησης στους ινοβλάστες. J Infect Dis. 2020; 221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. Το TLR3 ελέγχει τη συστατική IFN-αντιϊκή ανοσία σε ανθρώπινους ινοβλάστες και νευρώνες του φλοιού. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού σε παιδιά με μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, et αϊ. Εγγενή σφάλματα TLR3- ή MDA5-εξαρτώμενης ανοσίας IFN τύπου Ι σε παιδιά με ρομβεγκεφαλίτιδα από εντεροϊό. J Εχρ Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις από ρινοϊό σε παιδί με κληρονομική ανεπάρκεια MDA5. J Εχρ Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Τα εγγενή σφάλματα στην RNA πολυμεράση III αποτελούν τη βάση σοβαρών λοιμώξεων από τον ιό της ανεμευλογιάς ζωστήρα. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Πυογόνες βακτηριακές λοιμώξεις σε ανθρώπους με ανεπάρκεια IRAK-4. Επιστήμη. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Πυογόνες βακτηριακές λοιμώξεις σε ανθρώπους με ανεπάρκεια MyD88. Επιστήμη. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. Ανεπάρκεια IRAK4 που εκδηλώνεται με εγκεφαλίτιδα anti-NMDAR και επανενεργοποίηση του HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG, et al. Κληρονομική ανεπάρκεια IRAK-4 στην οξεία εγκεφαλίτιδα του ανθρώπινου ερπητοϊού-6 [δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 7 Οκτωβρίου 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach Η, et αϊ. Οι διαφορετικές επιλεκτικές πιέσεις διαμορφώνουν την εξέλιξη των υποδοχέων που μοιάζουν με Toll σε πληθυσμούς ανθρώπινων και αφρικανικών μεγάλων πιθήκων. Hum Mol Genet. 2013; 22(23):4829–4840.

64. Asano Τ, et al. X-συνδεδεμένη υπολειπόμενη ανεπάρκεια TLR7 σε ~1% των ανδρών ηλικίας κάτω των 60 ετών με απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Οι κληρονομικές ανεπάρκειες MyD88 και IRAK- 4 προσδίδουν προδιάθεση για υποξαιμική πνευμονία COVID-19. J Εχρ Med. Υπό έκδοση.

66. Onodi F, et al. Ο SARS-CoV-2 επάγει τη διαφοροποίηση των ανθρώπινων πλασματοκυτταροειδών προδενδριτικών κυττάρων μέσω των UNC93B και IRAK4. J Εχρ Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, et al. Συμβάλλουν ο μειωμένος αριθμός των πλασματοκυτταροειδών δενδριτικών κυττάρων στην επιθετική κλινική πορεία του COVID-19 στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία; Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, et al. Μυκοβακτηριακή νόσος και μειωμένη ανοσία IFN σε ανθρώπους με κληρονομική ανεπάρκεια ISG15. Επιστήμη. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. Το ανθρώπινο ενδοκυτταρικό ISG15 αποτρέπει την υπερενίσχυση/ενίσχυση ιντερφερόνης και την αυτοφλεγμονή. Φύση. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Σοβαρή ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι και απεριόριστη σηματοδότηση ιντερφερόνης λόγω ομόζυγης βλαστικής μετάλλαξης στο STAT2. Sci Immunol. 2019; 4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et αϊ. Ομόζυγη STAT2 μετάλλαξη κέρδους-λειτουργίας με απώλεια της δραστικότητας USP18 σε ασθενή με ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι. J Εχρ Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Φαινότυποι ανθρώπινης νόσου που σχετίζονται με απώλεια και κέρδος μεταλλάξεων λειτουργίας στο STAT2: ευαισθησία σε ιούς και ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Μια μερική μορφή κληρονομικής ανθρώπινης ανεπάρκειας USP18 αποτελεί τη βάση της μόλυνσης και της φλεγμονής. J Εχρ Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ΜΕ, et al. Η ανθρώπινη ανεπάρκεια USP18 αποτελεί τη βάση της ιντερφερονοπάθειας τύπου 1 που οδηγεί σε σοβαρό σύνδρομο ψευδο-TORCH. J Εχρ Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. Θεραπεία με αναστολέα JAK σε παιδί με κληρονομική ανεπάρκεια USP18. N Engl J Med. 2020; 382 (3): 256–265.

76. Chen Υ, et αϊ. Τα σπάνια αλληλόμορφα παραλλαγής MX1 αυξάνουν την ανθρώπινη ευαισθησία στον ζωονοσογόνο ιό H7N9 της γρίπης. Επιστήμη. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Πρωτεΐνη Mx: η συστατική έκφραση σε κύτταρα 3T3 που μετασχηματίζονται με κλωνοποιημένο Mx cDNA προσδίδει εκλεκτική αντίσταση στον ιό της γρίπης. Κύτταρο. 1986;44(1):147-158.

78. Casanova JL, Abel L. Από τις σπάνιες διαταραχές της ανοσίας σε κοινούς καθοριστικούς παράγοντες μόλυνσης: ακολουθώντας το μηχανιστικό νήμα. Κύτταρο. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Κλινική παραλλαγή της αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας-καντιντίασης-εκδερματικής δυστροφίας (APECED) σε μια σειρά 68 ασθενών. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin Α, et αϊ. Πέντε περιπτώσεις (τρία σε αδέρφια) ιδιοπαθούς υποπαραθυρεοειδισμού που σχετίζονται με μονιλίαση1. J Clin Endocrinol Metab. 1943, 3(12):625–634.

81. Κωνσταντίνος Γ.Μ., Λιονάκης Μ.Σ. Μαθήματα από πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες: αυτοάνοσος ρυθμιστής και αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια-καντιντίαση-εκδερματική δυστροφία. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια-καντιντίαση-εκδερματική δυστροφία. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, et al. Οι ασθενείς με APECED έχουν αυξημένη πρώιμη θνησιμότητα λόγω ενδοκρινικών αιτιών, κακοηθειών και λοιμώξεων. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Ένας αυτοσωμικός τόπος που προκαλεί αυτοάνοση νόσο: αυτοάνοση πολυαδενική νόσο τύπου Ι που αποδίδεται στο χρωμόσωμα 21. Nat Genet. 1994;8(1):83-87.

85. Aaltonen J, et al. Μια αυτοάνοση νόσος, το APECED, προκαλείται από μεταλλάξεις σε ένα νέο γονίδιο που διαθέτει δύο τομείς ψευδαργύρου-δακτύλου τύπου PHD. Nat Genet. 1997;17(4):399-403.

86. Nagamine Κ, et αϊ. Τοπική κλωνοποίηση του γονιδίου APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393-398.