Μεταφραστικά στοιχεία για την επαγόμενη από λίθιο πλαστικότητα του εγκεφάλου και νευροπροστασία στη θεραπεία των νευροψυχιατρικών διαταραχών

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 και Francesco Fornai

Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα του λιθίου (Lit) στη νευροψυχιατρική, υποδεικνύοντας αλληλεπικαλυπτόμενους μηχανισμούς που εμφανίζονται σε διαφορετικούς νευρωνικούς πληθυσμούς. Στην πραγματικότητα, η ίδια οδός ανάλογα με το ποιο κύκλωμα λειτουργεί μπορεί να πέσει στον ψυχιατρικό ή/και νευρολογικό τομέα. Αποκαθιστά τόσο τη νευροδιαβίβαση όσο και τη δομή του εγκεφάλου αποκαλύπτοντας ότι οι ψυχιατρικές και νευρολογικές διαταραχές μοιράζονται κοινούς δυσλειτουργικούς μοριακούς και μορφολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορετικά κυκλώματα εγκεφάλου. παρέχεται μια επισκόπηση σχετικά με τη θεραπευτική/νευροπροστατευτικόεπιδράσεις του Lit σε διάφορες νευροψυχιατρικές διαταραχές για την ανάδειξη κοινών μοριακών μηχανισμών μέσω των οποίων το Li παράγει τα σταθεροποιητικά του αποτελέσματα στη διάθεση και σε ποιο βαθμό αυτά επικαλύπτονται με πλαστικότητα σε διαφορετικά κυκλώματα του εγκεφάλου. Τα ελαφρά αποτελέσματα σταθεροποίησης της διάθεσης είναι εμφανή στην τυπική διπολική διαταραχή (BD) που χαρακτηρίζεται από μια κυκλική πορεία μανίας ή υπομανίας που ακολουθείται από καταθλιπτικά επεισόδια, ενώ η αποτελεσματικότητά της είναι ασθενέστερη στο αντίθετο μοτίβο. Εστιάζουμε εδώ στις νευρικές προσαρμογές που μπορεί να αποτελούν τη βάση της ψυχωσικής ανάπτυξης που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά και αναλύουμε, μέσω της διαδικασίας ευαισθητοποίησης, τα οποία κοινά χαρακτηριστικά είναι η BD και άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας. Οι πολλαπλές λειτουργίες του Li επισημαίνονται εδώ για να αποδειχθεί η εξαιρετική φαρμακολογία του, η οποία μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση των μηχανισμών δράσης του. Αυτά μπορεί να χρησιμεύσουν ως οδηγός προς μια στρατηγική πολλαπλών φαρμάκων. Προτείνουμε ότι η έναρξη της ευαισθητοποίησης σε έναν συγκεκριμένο υποτύπο BD μπορεί να προβλέψει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Li. Αυτό το μοντέλο μπορεί να βοηθήσει να συμπεράνουμε στο BD ποιοι μοριακοί μηχανισμοί σχετίζονται με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Lit.

Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το λίθιο (Li plus ) παραμένει ο «χρυσός πρότυπος» φαρμακολογικός παράγοντας για τη θεραπεία και την πρόληψη υποτροπών σε διπολικές διαταραχές τύπου Ι και τύπου ΙΙ (BDs). Είναι επίσης αποτελεσματικό στην πρόληψη της αυτοκτονικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια της μείζονος κατάθλιψης. Παρά την ισχυρή του αποτελεσματικότητα, τα τελευταία χρόνια, το Li plus χορηγούνταν όλο και λιγότερο λόγω τοξικότητας και ανάγκης παρακολούθησης των συγκεντρώσεων στον ορό για την αυστηρή διατήρηση ασφαλών θεραπευτικών δόσεων [1-5]. Ωστόσο, έχουν αναπτυχθεί εναλλακτικές μέθοδοι για τη χορήγηση χαμηλών αλλά αποτελεσματικών θεραπευτικών δόσεων Li plus [6]. Εκτός από την αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία και πρόληψη των συμπτωμάτων ψυχιατρικών διαταραχών, το Li plus παράγεινευροπροστατευτικόεπιδράσεις σε ένα ευρύ φάσμα πληθυσμών νευρώνων που εμπλέκονται τόσο σε συμπεριφορικά όσο και σε κυκλώματα που σχετίζονται με την κίνηση.

Στην πραγματικότητα, τα αυξανόμενα στοιχεία είναι υπό συζήτηση, υποδεικνύοντας Li plus αποτελεσματικότητανευροεκφυλιστικόδιαταραχές, που υποδεικνύουν κοινούς ενδοκυτταρικούς μηχανισμούς, οι οποίοι εμφανίζονται σε διακριτούς νευρωνικούς πληθυσμούς. Αυτή είναι η περίπτωση της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD), της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης/μπροστινής κροταφικής άνοιας (ALS/FTD) και της νόσου του Πάρκινσον (PD) [4, 7].

Η γνώση αυτών των μηχανισμών μπορεί να ρίξει φως στην παθογένεση και τη νευροπαθολογία διαφορετικών ψυχιατρικών και νευρολογικών διαταραχών. Οι μοριακοί μηχανισμοί δράσης του Li plus περιλαμβάνουν κλασικούς φαρμακολογικούς στόχους, όπως υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας ή διαμόρφωση νευροδιαβιβαστών, συστήματα δεύτερου αγγελιοφόρου, καταρράκτες ενζύμων και μεταγραφικούς παράγοντες [1, 8].

Εδώ γίνεται μια επισκόπηση σχετικά με τη θεραπευτική γ/νευροπροστατευτικόεπιδράσεις του Li plus σε διάφορες νευροψυχιατρικές διαταραχές για την ανάδειξη κοινών μοριακών μηχανισμών μέσω των οποίων το Li plus παράγει τις σταθεροποιητικές του ιδιότητες στη διάθεση και σε ποιο βαθμό αυτό επικαλύπτεται μενευροπροστασίασε διάφορα κυκλώματα του εγκεφάλου. Στην πραγματικότητα, παρόμοιες κυτταρικές αλλοιώσεις ανάλογα με τα κυκλώματα που λαμβάνουν χώρα μπορεί να πέσουν είτε στον ψυχιατρικό και/ή στον νευρολογικό τομέα.

ΓΕΝΙΚΗ ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΤΟΥ LI plus

Ορισμένες επιδράσεις του Li plus σχετίζονται με τον φυσικοχημικό αναστρέψιμο ανταγωνισμό με ιόντα μαγνησίου (Mg2 συν) εντός συγκεκριμένων περιοχών καταλυτικής πρωτεΐνης που εμπλέκονται στη φωσφορυλίωση του υποστρώματος. Τα στοιχεία δείχνουν την ικανότητα του Li plus να αναστέλλει τα εξαρτώμενα από το Mg2 συν ένζυμα εκτοπίζοντας το Mg2 plus από τις θέσεις δέσμευσής του, μειώνοντας έτσι τη σταθερότητα και τη δραστηριότητα του ενζύμου [9]. Έτσι, οι φαρμακολογικές δράσεις του Li plus εξαρτώνται κυρίως από την αμοιβαία αναλογία Li plus /Mg2 plus [10]. Αυτοί οι μηχανισμοί δράσης προσθέτουν στην πολύπλευρη φαρμακολογία του Li plus [11], καθώς και στους πολλαπλούς στόχους του.

Ο ανταγωνισμός δέσμευσης μεταξύ Li plus και Mg2 plus σε θέσεις ενζύμων υποστρώματος ρυθμίζει τη δραστηριότητα αρκετών ενζύμων εντός των ενδοκυτταρικών οδών που εμπλέκονται σε βιοχημικές επιδράσεις, οι οποίες είναι σχετικές τόσο για νευροψυχιατρικές όσο και γιανευροεκφυλιστικόδιαταραχές. Αυτές περιλαμβάνουν μονοφωσφατάση ινοσιτόλης (IMPase), Akt/-αρρεστίνη-2 και κινάση συνθάσης γλυκογόνου-3 (GSK-3). Υπάρχουν

Εικ. 1 Λεπτομερής σχεδίαση των λεπτών μοριακών μηχανισμών του λιθίου σε συγκεκριμένους κυτταρικούς στόχους. Το λίθιο αναστέλλει τον κύκλο PI, ο οποίος ενεργοποιείται μετά από διέγερση των υποδοχέων νευροδιαβιβαστών που είναι συζευγμένοι με G (GPCRs). Το PLC μεσολαβεί στην υδρόλυση της φωσφατιδυλινοσιτόλης 4,5-διφωσφορικής (PIP2) στη διακυλογλυκερόλη του δευτερογενούς αγγελιοφόρου (DAG) και στην τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3), τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν τις μεταγενέστερες οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) απόκριση υποδοχέα (IP3R) / στρες/απόκριση αποδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR). Αναλυτικά, το λίθιο αναστέλλει (α) την επαναπρόσληψη της ινοσιτόλης (Ι), καθώς και της IMPase και της IPPase (b), η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη συνολική εξάντληση της IP3 (c). Με αυτόν τον τρόπο, το λίθιο αποτρέπει τη διαταραχή της αυτοφαγίας και την απόπτωση που συνδέονται με το στρες ER που σχετίζεται με το IP3R, τη μαζική απελευθέρωση Ca2 συν από το ER, τη μη φυσιολογική UPR, καθώς και τη συσσώρευση λανθασμένων/ξεδιπλωμένων πρωτεϊνών και κατεστραμμένων μιτοχονδρίων (d). Το μη φυσιολογικό UPR συνίσταται, για παράδειγμα, σε ανοδική ρύθμιση του TRAF/JNK και του XBP1, το οποίο ευνοεί τα αποπτωτικά συμβάντα ενώ εξασθενεί την αυτοφαγία. Ταυτόχρονα, μέσω της αναστολής των PKC και GSK3 (e), το λίθιο αναστέλλει τις δυνητικά επιβλαβείς επιδράσεις που προκαλούνται κατάντη αυτών των οδών. Αυτά περιλαμβάνουν (στ) οξειδωτικό στρες λόγω συσσώρευσης αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) που διαρρέουν από κατεστραμμένα μιτοχόνδρια και μείωση της ρύθμισης του παράγοντα 2 (NRF2) που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2 (NFE2), ο οποίος, εκτός από τις αντιοξειδωτικές του επιδράσεις, σχετίζεται επίσης στη μιτοφαγία και τη μιτοχονδριακή γένεση. (ζ) διαταραγμένη μεταγραφή των νευροτροφικών,νευροπροστατευτικόκαι αντιοξειδωτικά γονίδια, όπως BDNF, VEFG, Bcl-2 και NRF2, τα οποία αντ' αυτού αποκαθίστανται από το λίθιο τόσο μέσω της αναστολής της GSK3 όσο και μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα CREB που τοποθετείται κατάντη των GPCR. (η) παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών που υποκρύπτουν την ενεργοποίηση της οδού STAT/ιντερφερόνης-γάμα (INF)/πυρηνικού παράγοντα κάπα-ελαφριάς αλυσίδας ενισχυτή των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-k). και (i) συσσώρευση υπερφωσφορυλιωμένης ταυ, η οποία συνδέεται με κυτταροσκελετικές αλλοιώσεις και διαταραχή της αυτοφαγίας.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Έχουν υπολογιστεί 3000 ανθρώπινες πρωτεΐνες που μπορούν να επηρεαστούν από το Li plus [17]. Αυτή η ικανότητα να δρα σε μια πληθώρα μορίων, καθένα από τα οποία έχει μια λειτουργική συνάφεια, καθιστά το Li plus έναν ισχυρό φαρμακολογικό παράγοντα και ένα πολύτιμο εργαλείο στην κλινική και προκλινική έρευνα.

Τις τελευταίες δεκαετίες, παρέχονται στοιχεία που δείχνουν ότι το Li plus αναστέλλει έναν αριθμό φωσφατάσης δρώντας ως μη ανταγωνιστικός και μη ανταγωνιστικός αναστολέας. Αν και οι μηχανισμοί της αναστολής της φωσφατάσης που προκαλείται από το Li plus δεν έχουν ακόμη αποκαλυφθεί πλήρως [18, 19], η μη ανταγωνιστική αναστολή της IMPase και της πολυφωσφορικής ινοσιτόλης 1-φωσφατάσης (IPPase) έχει προταθεί πρόσφατα [19, 20]. Η αναστολή της IMPase και της IPPase μειώνει σημαντικά τα επίπεδα τριφωσφορικής ινοσιτόλης (IP3), η οποία με τη σειρά της ρυθμίζει πολλές ενδοκυτταρικές οδούς που είναι γνωστό ότι σχετίζονται τόσο με νευροψυχιατρικές όσο και με εκφυλιστικές διαταραχές, όπως η αυτοφαγία [1].

Ένας αριθμός νευροδιαβιβαστών συμπεριλαμβανομένης της ντοπαμίνης (DA), της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης δρουν μέσω υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G. Έτσι, οι επιδράσεις του Li plus στον κύκλο της ινοσιτόλης μπορεί να μεταφραστούν σε αλλοιωμένη δραστηριότητα υποδοχέα μετά από διέγερση με μονοαμίνη, η οποία με τη σειρά της μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του νευροδιαβιβαστή, προκαλώντας έτσι συναπτική σταθεροποίηση [10].

Αξιοσημείωτο είναι ότι το Li plus διεγείρει επίσης την έκφραση γονιδίων συμπεριλαμβανομένου του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) και του αγγειακού ενδοθηλίου

αυξητικός παράγοντας (VEGF). Χαμηλά επίπεδα BDNF κατά τις καταθλιπτικές και μανιακές φάσεις σε διπολικούς ασθενείς [21], έχει αναφερθεί ότι αναστρέφονται με τη θεραπεία με Li plus. Σύμφωνα με αυτό, τα επίπεδα Li plus και BDNF στο πλάσμα είναι αλληλένδετα [22]. Το Li plus ρυθμίζει επίσης τις φλεγμονώδεις διεργασίες αμβλύνοντας την προφλεγμονώδη απόκριση. Αναλυτικά, μειώνει τη φλεγμονή που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες στα νευρογλοιακά κύτταρα [23] και μειώνει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 βήτα και του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα. Η ικανότητα του Li plus να ρυθμίζει τη φλεγμονή σχετίζεται με τις φαρμακολογικές του επιδράσεις, καθώς οι φλεγμονώδεις διεργασίες διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο τόσο στηννευροεκφυλισμόςκαι διαταραχές διάθεσης [24, 25].

Το Li plus στοχεύει γεγονότα που σχετίζονται με την εκτυλισσόμενη πρωτεϊνική απόκριση (UPR), όπως το στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), η διεγερτική τοξικότητα και η δυσλειτουργία της αυτοφαγίας είτε στις συνάψεις είτε εντός των κυτταρικών σωμάτων. Αυτό αναμένεται να προκαλέσει νευροπλαστικότητα, η οποία επηρεάζει τη συμπεριφορά και την κινητική δραστηριότητα, μέσω επικαλυπτόμενων μηχανισμών σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου (Εικ. 1).

Η ενεργοποίηση του UPR προκαλεί αυτοφαγία [26, 27], η οποία εξουδετερώνει το στρες ER μέσω της αποικοδόμησης πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων και οργανιδίων, συμπεριλαμβανομένων των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, της πυρηνικής μεμβράνης και του ER. Επιπλέον, το Li plus σώζει την αποτυχία της αυτοφαγίας, η οποία συχνά αναφέρεταινευροεκφυλιστικόδιαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των PD, AD, ταυοπαθειών, ALS και νόσου Huntington [7, 12, 25, 28-42]. Ομοίως, η αυτοφαγία αναφέρεται συχνά ότι είναι απορυθμισμένη σε μια σειρά ψυχιατρικών διαταραχών.

Η αυτοφαγία είναι ένα φυλογενετικά διατηρημένο ευκαρυωτικό σύστημα καθαρισμού κυττάρων που παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των κυττάρων [36]. Διακρίνεται σε μακρο-αυτοφαγία, μικρο-αυτοφαγία και αυτοφαγία με μεσολάβηση συνοδού, τα οποία όλα προάγουν την εξαρτώμενη από το λυσόσωμα αποικοδόμηση του υποστρώματος [37]. Η αυτοφαγία μπορεί να προκληθεί από διάφορους καταρράκτες, μεταξύ των οποίων σημαντικό ρόλο παίζει αυτός που ελέγχεται από τον στόχο των θηλαστικών του συμπλέγματος ραπαμυκίνης1 (mTORC1). Το σύμπλεγμα mTOR αντιπροσωπεύει ένα κατάντη υπόστρωμα της φωσφοϊνοσιτιδικής-3 κινάσης/φωσφατάσης και της οδού ομόλογου τενσίνης/Akt.

Η ενεργοποίηση της ενεργοποιημένης από 5' AMP πρωτεϊνική κινάση και η αναστολή της GSK3- [8, 41] είναι άλλες γνωστές οδοί που ελέγχουν την έναρξη της αυτοφαγίας.

Εκτός από την αποικοδόμηση των οξειδωμένων/αναδιπλωμένων πρωτεϊνών και των κατεστραμμένων οργανιδίων, η αυτοφαγία ρυθμίζει τις βασικές κυτταρικές λειτουργίες που κυμαίνονται από τον νευρικό σωλήνα και την ανάπτυξη των συνάψεων έως την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και τη συναπτική πλαστικότητα, καθώς και τη νευροφλεγμονή και την ανοσία [4, 43].

Αν και το Li plus αναστέλλει το GSK-3, το οποίο μειώνει την αυτοφαγία μέσω της ενεργοποίησης του mTOR, η επικρατούσα επίδραση του Li plus συνίσταται στην ανεξάρτητη από mTOR ενεργοποίηση αυτοφαγίας, καθώς το Li plus αναστέλλει έντονα την IMPase [7, 44]. Σύμφωνα με αυτό, η μείωση της ινοσιτόλης έχει αποτελέσματα σταθεροποίησης της διάθεσης [1, 42], ενώ στις ταυοπάθειες το Li plus μπορεί να παίζει διπλό προστατευτικό ρόλο αναστέλλοντας το GSK-3 [45], παράγοντας ισχυρή ανεξάρτητη από την αυτοφαγίανευροπροστατευτικόεπιδράσεις και αντιμετώπιση της συσσώρευσης ταυ μέσω ενεργοποίησης της αυτοφαγίας ([46], Εικ. 1).

Η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας αναμένεται να καθαρίσει τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια (μιτοφαγία) και με την ταυτόχρονη αύξηση της μιτοχονδριακής γένεσης, αυτό επιταχύνει τον κύκλο εργασιών των μιτοχονδρίων, γεγονός που βελτιώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Το μιτοχόνδριο και η μιτοφαγία που προκαλούνται από το Li plus εμφανίζονται τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα [47] όσο και συγκεκριμένα σε διάφορους τύπους νευρώνων [27, 34].

Ένα τέτοιο αποτέλεσμα, το οποίο είναι απροκάλυπτα κρίσιμο σενευροεκφυλισμός, ισχύει επίσης για διαταραχές της διάθεσης αφού η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αναφέρεται σε διπολικούς ασθενείς [48, 49].

Έτσι, ακόμη και αν λάβουμε υπόψη τις ισχυρές θεραπευτικές επιδράσεις στις διαταραχές της διάθεσης, είναι πιθανό η αυτοφαγία να κατέχει κεντρική θέση στην αντιμανιακή και αντικαταθλιπτική της δράση. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη αν σκεφτεί κανείς ότι ένας αριθμός φαρμάκων που προκαλούν αυτοφαγία, τα οποία είναι επισημασμένα με άλλες θεραπευτικές ενδείξεις, έχουν αποτελέσματα σταθεροποίησης της διάθεσης (π.χ. βαλπροϊκό, ραπαμυκίνη, [46]). Ομοίως, η ειδική αποτελεσματικότητα στις διαταραχές της διάθεσης μιας ποικιλίας ψυχοτρόπων φαρμάκων μπορεί εν μέρει να σχετίζεται με επιδράσεις που προκαλούν αυτοφαγία [50-52].

ΛΙΘΙΟ ΣΕΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΟΚΑΙ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΟ

Οφέλη cistanche tubolosa: προστασία των νευρώνων

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Νευροεκφυλιστικόδιαταραχές: AD και PD και ALS/FTD

Ένας αυξανόμενος όγκος αποδεικτικών στοιχείων δείχνει τηννευροπροστατευτικόεπιδράσεις του Li plus. Τα άτομα με BD στα οποία χορηγείται μακροχρόνια Li plus έχουν χαμηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν άνοια συμπεριλαμβανομένης της AD [53, 54]. Μια μελέτη μετα-ανάλυσης [55] δείχνει ότι η θεραπεία με Li plus μειώνει σημαντικά τη γνωστική έκπτωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας έτσι ότι το Li plus μπορεί να είναι ευεργετικό στην προώθηση της γνωστικής

απόδοση σε άτομα με ήπια γνωστική έκπτωση (MCI) και AD.

Το Li plus μπορεί να δρα σε πολλαπλά στάδια μέσα στους βιοχημικούς καταρράκτες που εμπλέκονται στην έναρξη και την εξέλιξη της AD (Εικ. 1). Για παράδειγμα, η αναστολή της GSK-3 μπορεί να εξουδετερώσει την παθολογική αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα που εμφανίζεται σε ασθενείς που επηρεάζονται από MCI και AD [56]. Το GSK-3 εμπλέκεται στην αμυλοειδογένεση και τη φωσφορυλίωση tau, οι οποίες σε προκλινικό επίπεδο αναστέλλονται από τη χορήγηση Li plus [57]. Και πάλι, η επαγόμενη από το Li plus αυτοφαγία μπορεί να εξουδετερώσει την καταστολή της αυτοφαγίας, η οποία αναμένεται σε ασθενείς με AD λόγω της προοδευτικής αύξησης της δραστηριότητας του mTOR κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου [35, 58]. Επιπλέον, το Li plus προάγει τη σύνθεση και την απελευθέρωση νευροτροφικών παραγόντων, ιδιαίτερα των BDNF και VEGF των οποίων η αυξημένη διαθεσιμότητα προστατεύει τους νευρώνες από νευροτοξικές προσβολές, διεγείρει τη νευρογένεση του ιππόκαμπου και αυξάνει τη συναπτική πλαστικότητα [2]. Πράγματι, οι πολυμορφισμοί BDNF αναφέρθηκαν σε μέτρια γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με το Α στην προκλινική AD [59] και το BDNF μειώνει το Α στον εγκέφαλο [60]. Ωστόσο, ο σύντομος χρόνος ημιζωής και η αδυναμία διέλευσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού βλάπτουν τις θεραπευτικές δυνατότητες του BDNF [61].

Ένας τέτοιος περιορισμός ξεπερνιέται από μικρά μόρια όπως οι μιμητικές ενώσεις BDNF που είναι σε θέση να προστατεύουν τους πρωτογενείς νευρώνες από την επαγόμενη από Α τοξικότητα και να προάγουν τη συναπτογένεση [62]. Επιπλέον, το Li plus είναι σε θέση να ενεργοποιήσει αποτελεσματικά τη μοριακή οδό που αυξάνει τη σύνθεση του BDNF [10] Αξίζει να σημειωθεί ότι τα ζωικά μοντέλα διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην έρευνα για την AD, ενισχύοντας επίσης τις κλινικές μελέτες σε ασθενείς για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Li plus στην παθολογία αντίθεσης A και tau. 63].

Το ALS είναι μια ασθένεια των κινητικών νευρώνων, που ανήκει σε μια ομάδα νευρολογικών διαταραχών που επηρεάζουν επιλεκτικά τους κινητικούς νευρώνες που ελέγχουν τους εκούσιους μύες του σώματος. Η ALS μπορεί να ταξινομηθεί ως οικογενειακή ή σποραδική, ανάλογα με το εάν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό της νόσου ή όχι. Αν και δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τον οικογενειακό ορισμό, ένας αριθμός γονιδίων θεωρείται ότι προκαλούν τη νόσο.

Βελτίωση των κινητικών συμπτωμάτων από το Li plus αναφέρθηκε τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Έτσι, σε μια κλινική δοκιμή, η θεραπεία με Li plus για 15 μήνες αποδείχθηκε ότι είναι ασφαλής και σχετίζεται σημαντικά με βραδύτερο ρυθμό εξέλιξης της νόσου και θανάτου [28]. Ουσιαστική νευροπροστασία συνοδευόμενη από καθυστερημένη έναρξη της νόσου και αυξημένη διάρκεια ζωής φάνηκε στο μοντέλο ποντικού G93A [28]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι έχουν αναπτυχθεί αρκετά μοντέλα γενετικών ποντικών ALS [64]. Αν και έχουν τεράστια χρησιμότητα στην προκλινική έρευνα, είναι εν μέρει αντιπροσωπευτικά της παθολογίας και η αποτελεσματικότητα του λιθίου σε αυτά τα μοντέλα αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω [65].

Ημερήσιες δόσεις Li plus, που οδηγούν σε επίπεδα στο πλάσμα που κυμαίνονται από {{0}},4 έως 0,8 mM, καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου σε μια μικρή ομάδα ασθενών με ALS [28]. Αυτό επικυρώθηκε περαιτέρω σε μια στρωματοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ALS που φέρουν την παραλλαγή UNC13A όπου το Li plus διπλασιάζει τον χρόνο επιβίωσης [29], ενώ σε έναν ετερογενή πληθυσμό ALS αυτές οι προστατευτικές επιδράσεις του Li plus είναι συζητήσιμες. Έτσι, είναι σαφές πώς το Li plus επηρεάζει πολλαπλούς στόχους, οι οποίοι είναι πιθανό να συμβάλλουν στη βελτίωση της ALS, όπως η αυτοφαγία που περιλαμβάνει ανασταλτική δράση Li plus στο GSK- 3 και την ανακύκλωση IP3 ή την καταστολή της ενεργοποίησης των γλοιακών κυττάρων στον νωτιαίο μυελό [4].

Το Li plus επάγει την αυτοφαγία για να εξουδετερώσει το στρες του ER και το τροποποιημένο UPR και διασώζει την αποτυχία αυτοφαγίας που εμφανίζεται τόσο στο ALS/FTD όσο και στο BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι δείκτες UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 και CHOP) έχουν αποδειχθεί ότι προβλέπουν την ανταπόκριση του Li plus σε διπολικούς ασθενείς [70].

Οι ψυχιατρικές διαταραχές που ανταποκρίνονται στο Li plus, όπως η BD, η κατάθλιψη και το άγχος, μπορεί συχνά να προηγούνται της ALS/FTD και οι ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές που λαμβάνουν τακτική θεραπεία με Li plus έχουν μειωμένο επιπολασμό της ALS και της άνοιας [73].

Αυτά τα στοιχεία δείχνουν για άλλη μια φοράνευροεκφυλιστικόασθένειες και συναισθηματικές διαταραχές μπορεί να μοιράζονται κοινούς νευρικούς μηχανισμούς στους οποίους το Li plus δρα ως θεραπευτικό, υποδηλώνοντας έντονα ότι αυτοί οι μηχανισμοί είναι κρίσιμοι στην αιτιολογία.

Η αποτελεσματικότητα του Li plus στην PD έχει μελετηθεί ελάχιστα και τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι αξίζουν ουσιαστικές κλινικές δοκιμές για να εξακριβωθεί η πολλά υποσχόμενη νευροπροστασία, όπως προτείνεται από πειραματικά μοντέλα.

Σε ένα διαγονιδιακό ποντίκι μεταλλαγμένο πάρκου, χαμηλές δόσεις Li plus αποτρέπουν την κινητική βλάβη καθώς και τον ντοπαμινεργικό εκφυλισμό του ραβδωτού σώματος, την επαγόμενη από το πάρκο ραβδωτό αστρογλοίωση και την ενεργοποίηση των μικρογλοίων. Αυτά τα αποτελέσματα επικυρώνουν περαιτέρω το Li plus ως πιθανή θεραπεία για την PD [74]. Με μια πρώτη ματιά, αυτό μπορεί να ακούγεται περίεργο καθώς το Li plus παρεμποδίζοντας την ευαισθητοποίηση που παράγεται από το DA [75] αναμένεται να μετριάσει την αποτελεσματικότητα της μακροπρόθεσμης απόκρισης L-DOPA, η οποία αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό μέρος της συμπτωματικής επίδρασης L-DOPA. Έτσι, η ασυμπτωματική παρέμβαση του Li plus με την PD μπορεί να κρύβει το αποτέλεσμα τροποποίησης της νόσου που παράγεται από το Li plus που δρα σε συνεχιζόμενα εκφυλιστικά βήματα που εξαρτώνται από την αυτοφαγία [7, 69].

Η άλφα-συνουκλεΐνη, ένα κύριο υπόστρωμα της αυτοφαγίας, συσσωρεύεται στα σώματα Lewy, τα οποία βρίσκονται ως επί το πλείστον σε αποθηκευμένους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της συμπαγούς ουσίας μέλαινας ουσίας [76], καθώς και σε εξωμαινικούς νευρωνικούς πληθυσμούς [77].

Επιπλέον, η γενετική κατάλυση του Atg7 ειδικά εντός των νευρώνων DA αναπαράγει πλήρως την παθολογία της PD, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού σωμάτων Lewy που έχουν χρωματιστεί με άλφα συνουκλεΐνη. Έχουν παρασχεθεί στοιχεία που δείχνουν έναν βασικό ρόλο της αυτοφαγίας σε διαταραχές που σχετίζονται με το DA [78] και το Li plus ως πιθανή θεραπεία για την PD [4].

Ψυχιατρικές διαταραχές: BD, μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) και σχιζοφρένεια

Το Li plus έχει συστηματικά αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας τόσο σε μονοπολικούς όσο και σε διπολικούς ασθενείς [83], ενεργώντας πιθανώς στο GABA [67] για να ρυθμίσει την επιθετικότητα και την παρορμητικότητα [84–86] μέσω αυτοφαγίας [87] .

Το Li plus δεν είναι αποτελεσματικό στη σχιζοφρένεια, όπως τεκμηριώνεται από τη βιβλιογραφία των τελευταίων δεκαετιών (δείτε [86] για μια ανασκόπηση). Αν και το Li plus συγχορηγείται με συγκεκριμένα αντιψυχωσικά για την ανακούφιση ορισμένων παρενεργειών, αυτό δεν συνεπάγεται καμία αποτελεσματικότητα του Li plus για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας [88, 89]. Αυτό μπορεί να ακούγεται απροσδόκητο, καθώς η σχιζοφρένεια και η BD μοιράζονται ορισμένα λειτουργικά και συμπτώματα. Πράγματι, αυτή η ασυμφωνία στη θεραπευτική επιβεβαιώνει αυτό που αρχικά υποδείχθηκε από τον Emil Kraepelin, ο οποίος το 1899 διέκρινε την «άνοια praecox» (που ονομάζεται περαιτέρω σχιζοφρένεια) από τη «μανιοκαταθλιπτική», «μανιοκαταθλιπτική παραφροσύνη» και τη μανιοκαταθλιπτική διαταραχή, που σήμερα ονομάζεται BD. . Αυτή η διάκριση διατηρείται επί του παρόντος παρά ορισμένες αντικρουόμενες υποθέσεις [90].

Δεν επιθυμούμε να ασχοληθούμε με ένα τέτοιο νοσογραφικό ζήτημα. Θέλουμε μάλλον να τονίσουμε πώς οι ασυμβίβαστες επιδράσεις του Li plus σε αυτές τις διαταραχές μπορεί να βασίζονται σε διακριτούς μοριακούς μηχανισμούς που λειτουργούν στη σχιζοφρένεια σε σύγκριση με τους BDs, λόγω των διακριτών μοριακών στόχων

Αυτό είναι ένα κρίσιμο σημείο, καθώς η σχιζοφρένεια και η BD μοιράζονται ορισμένες αλλαγές συμπεριφοράς και αλλαγές στους νευροδιαβιβαστές (π.χ. DA και γλουταμινικό). Επιπλέον, έχουν αποδειχθεί γενετικές συσχετίσεις και κοινά γονίδια μεταξύ αυτών των διαταραχών [91-93].

Αυτές οι ομοιότητες υποδηλώνουν ότι αυτές οι διαταραχές έχουν όντως κάποια επικαλυπτόμενα στάδια στους μοριακούς μηχανισμούς τους. Ωστόσο, το απλό γεγονός ότι το Li plus είναι ανεπαρκώς ή όχι αποτελεσματικό στη σχιζοφρένεια προτρέπει να διερευνήσουμε ποιες μοριακές οδούς εξαρτώμενες από Li plus ή ανεξάρτητες από Li plus υπάρχουν σε BDs σε σύγκριση με τη σχιζοφρένεια, αντίστοιχα [94, 95].

Γιατί τότε το Li plus είναι αποτελεσματικό στη BD και έχει χαμηλή αποτελεσματικότητα εάν υπάρχει, στη σχιζοφρένεια; Θα συζητήσουμε μια τέτοια διαφορά επισημαίνοντας την ποδηλατική φύση της BD σε αντίθεση με μια προοδευτική πορεία της σχιζοφρένειας.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα μοριακά μονοπάτια που εμπλέκονται στο φαινόμενο της ευαισθητοποίησης είναι ζωτικής σημασίας για τη σχιζοφρένεια, την BD, καθώς και για τις ψυχογενείς επιδράσεις των κατάχρησης ψυχοδιεγερτικών. Στην πραγματικότητα, η κυκλική φύση της BD μπορεί να είναι το κλειδί για το συγκεκριμένο μοτίβο ευαισθητοποίησης, το οποίο αναπτύσσεται σε μια τέτοια διαταραχή, σε αντίθεση με μια προοδευτική πορεία, η οποία κατά τα άλλα λαμβάνει χώρα στη σχιζοφρένεια.

Το Li plus είναι αποτελεσματικό στην καταστολή ή την καθυστέρηση της ευαισθητοποίησης που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά [96] δρώντας σε ορισμένους κοινούς μηχανισμούς που μοιράζονται επίσης η σχιζοφρένεια και η BD.

Αν και και οι δύο διαταραχές μοιράζονται μηχανισμούς ευαισθητοποίησης, μόνο η BD είναι ευαίσθητη στο Li plus, το οποίο παραμένει σε αναζήτηση εξήγησης.

Προτείνουμε ότι υπάρχει μια διαδικασία ευαισθητοποίησης και στις δύο διαταραχές, αν και η χρονική πορεία μιας τέτοιας ευαισθητοποίησης διαφέρει, γεγονός που εξηγεί τα διαφορετικά αποτελέσματα μιας παρόμοιας φαρμακολογικής χειραγώγησης.

Η ευαισθητοποίηση είναι μια διαδικασία μέσω της οποίας η επαναλαμβανόμενη διαλείπουσα έκθεση σε ένα δεδομένο ερέθισμα, όπως το στρες, το τραύμα ή τα ψυχοδιεγερτικά, οδηγεί σε ενισχυμένες συμπεριφορικές αντιδράσεις σε επακόλουθη έκθεση [97-99].

Η παρουσία ευαισθητοποίησης συμπεριφοράς σε ασθενείς με BD έχει προταθεί για να εξηγήσει τις υποτροπές και την εξέλιξη της συμπεριφορικής δυσλειτουργίας [97, 100].

Τα αποτελέσματα των ψυχοδιεγερτικών σχετίζονται με τη μελέτη των μοριακών μηχανισμών που λειτουργούν στη διαδικασία ευαισθητοποίησης, η οποία λαμβάνει χώρα σε ψυχιατρικές διαταραχές και μοιράζεται η σχιζοφρένεια και η BD. Στην πραγματικότητα, όταν τα ψυχοδιεγερτικά υφίστανται χρόνια κατάχρηση, μπορεί να εμφανιστούν ψυχωτικά ή μανιακά συμπτώματα, γεγονός που παρέχει περαιτέρω μαρτυρία για μια ασύστολη επικάλυψη μεταξύ των μοριακών μηχανισμών που λειτουργούν σε αυτές τις διαταραχές.

Ως εκ τούτου, εστιάζουμε εδώ στις επιδράσεις των ψυχοδιεγερτικών στις νευρικές προσαρμογές που υποκρύπτουν την κατάχρηση ναρκωτικών και την ψυχωτική ανάπτυξη, για να επισημάνουμε, μέσω της διαδικασίας ευαισθητοποίησης, ποια χαρακτηριστικά είναι κοινά ή όχι μεταξύ της σχιζοφρένειας και της BD.

Li plus, ευαισθητοποίηση που σχετίζεται με την ντοπαμίνη και συστήματα καθαρισμού κυττάρων

Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση αμφεταμίνης (AMPH) προκαλεί ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς αποκαλύπτοντας ένα κατάλληλο προκλινικό μοντέλο που μοιάζει με μανία [101-103]. Η μεταφραστική εγκυρότητα της ευαισθητοποίησης στο ψυχοδιεγερτικό ψυχολογικό στρες [97, 104-106] υποστηρίζεται επίσης από την επικάλυψη των νευρικών τους επιδράσεων, ειδικά στη ντοπαμινεργική μετάδοση. Αυτό μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί η AMPH προκαλεί μανιακά συμπτώματα τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε άτομα με BD [107].

Η χρόνια κοκαΐνη στο προκλινικό μοντέλο προκαλεί ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς και μειώνει τα επίπεδα -κατενίνης στον προμετωπιαίο φλοιό, την αμυγδαλή και το ραχιαίο ραβδωτό σώμα. Αντίστοιχα, τα επίπεδα δραστηριότητας GSK-3 σε αυτούς τους τομείς είναι αυξημένα [108]. Η θεραπεία με Li plus σώζει τα επίπεδα της κατενίνης και εμποδίζει την ευαισθητοποίηση που προκαλείται από την κοκαΐνη [108]. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με την επαγόμενη από Li plus αναστολή GSK-3 και την ακόλουθη αύξηση στα επίπεδα -κατενίνης. Ωστόσο, αντίθετα αποτελέσματα δείχνουν αυξημένα επίπεδα -κατενίνης εντός του πυρήνα επικλινής που είναι παράλληλη με την έκφραση της ευαισθητοποίησης της κοκαΐνης, και τα δύο φαινόμενα διασώθηκαν με τη χορήγηση Li plus [109, 110], δημιουργώντας έτσι ένα σενάριο στο οποίο τα αποτελέσματα Li plus εμφανίζονται αντιφατικά.

Η πιθανή εμπλοκή των νευροδιαβιβαστών έχει υποστηριχθεί για να εξηγήσει αυτές τις διαφορές και τον ρόλο των νευρωνικών δικτύων, στα οποία οι αμοιβαίες επιδράσεις μεταξύ των περιοχών του εγκεφάλου μπορεί να τις επηρεάσουν διαφορετικά [109].

Η μεθαμφεταμίνη (METH), καθώς και άλλα ψυχοδιεγερτικά, προκαλούν συνήθως ψυχώσεις με θετικά συμπτώματα παρόμοια με εκείνα της σχιζοφρένειας. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα κάνει τη χρήση/κατάχρηση METH να θεωρείται συνήθως ένα πειραματικό μοντέλο σχιζοφρένειας. Η υψηλή προσυναπτική σύνθεση και απελευθέρωση DA είναι ιδιάζουσα στη σχιζοφρένεια [111-113]. Ομοίως, οι ψυχοδιεγερτικές επιδράσεις της METH βασίζονται στην αυξημένη σύνθεση DA και τη μαζική απελευθέρωση DA εντός των μεταιχμιακών και ραχιαίων ραβδωτών περιοχών, καθώς και στην ανώμαλη διέγερση των μετασυναπτικών υποδοχέων DA (DARs), κυρίως του υποτύπου D1 (D1Rs) [114, 115]. Από την άλλη πλευρά, οι σχιζοφρενείς ασθενείς είναι υπερευαίσθητοι και υπερανταποκρινόμενοι στα AMPHs [98, 111]. Το METH απορρυθμίζει έναν αριθμό γονιδίων ευαισθησίας για σχιζοφρένεια, όπως τα DISC1, NRG1/ErbB4 και CRMP2, τα οποία είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στη ρύθμιση της προσυναπτικής απελευθέρωσης DA ή των μετασυναπτικών καταρρακτών που σχετίζονται με το D1R. Αξίζει να σημειωθεί ότι όλα συγκλίνουν στη σηματοδότηση mTOR, επομένως η μη φυσιολογική διέγερση των D1Rs ενεργοποιεί σημαντικά το mTOR, το οποίο αναστέλλει τον μηχανισμό αυτοφαγίας [116]. Αυτό υποδηλώνει ότι τα τροποποιημένα μονοπάτια mTOR και τα εξασθενημένα μονοπάτια αυτοφαγίας αντιπροσωπεύουν έναν κοινό κόμβο μεταξύ τους

νευροπλαστικότητα και σχιζοφρένεια που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά. Η METH βλάπτει τη δραστηριότητα του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS),

η οποία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το DA [117-122]. Πρωτεάσωμα

Εικ. 2 Συστήματα ευαισθητοποίησης που σχετίζονται με αμφεταμίνες και λίθιο και καθαρισμού κυττάρων. Το λίθιο αναστέλλει την IMPase και την IPPase, καθώς και τα PKC και GSK3, τα οποία ενεργοποιούνται κατάντη των GPCR της ντοπαμίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή και τις πρωτεΐνες φωσφο-ταυ/αδιπλωμένων πρωτεϊνών και τη διάσωση συστημάτων καθαρισμού κυττάρων, τα οποία βλάπτονται από την υπερενεργοποίηση του mTOR που τοποθετείται κατάντη των υποδοχέων D1 DA και/ή από μη φυσιολογικές ποσότητες φωσφο-ταυ. Ταυτόχρονα, το λίθιο αποσυναρμολογεί τις πρωτεΐνες ενεργοποίησης GSK3- --ARR και PP2A από το σύμπλοκο που σχηματίζουν με τα GPCRs/AKT, στοχεύοντάς τες για αποικοδόμηση από τα συστήματα καθαρισμού κυττάρων. Με αυτόν τον τρόπο, το λίθιο προσαρμόζει τις ανισορροπίες ντοπαμίνης που συμβαίνουν μετά τη λήψη/χορήγηση ψυχοδιεγερτικών και η μη φυσιολογική ενεργοποίηση των GPCR και των σχετικών οδών σηματοδότησης κατάντη ρυθμίζει την προσυναπτική απελευθέρωση και τους υποδοχείς DA και τα μετασυναπτικά DAR. Η ενεργοποίηση του υποτύπου του υποδοχέα DAD2 (D2Rs) συμβάλλει στην έκφραση αλλαγών συμπεριφοράς που προκαλούνται από METH που εξαρτώνται από το DA, επίσης μέσω ενός συμπλέγματος σηματοδότησης που αποτελείται από -αρρεστίνη 2 (-arr2), AKT και πρωτεϊνική φωσφατάση-2A (PP2A) , το οποίο το Li plus είναι ένας άμεσος αναστολέας του GSK{-3 και επίσης αναστέλλει τη δραστηριότητα του GSK-3 στο κύτταρο μέσω ενός έμμεσου μηχανισμού που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του Akt. Η ικανότητα του Li plus να διακόπτει τη σηματοδότηση με τη διαμεσολάβηση Akt/GSK- 3 με arr συμβάλλει στην καταστολή των συμπεριφορικών επιπτώσεων της βελτιωμένης μετάδοσης DA (Εικ. 2, [123-127]).

Τα D2Rs ενεργοποιούν ένα σύμπλεγμα σηματοδότησης που αποτελείται από -arr2, Akt και PP2A, το οποίο ενεργοποιεί το GSK-3 [123–126, 128, 129] και ενθαρρύνει τις εξαρτώμενες από το DA αλλαγές συμπεριφοράς που προκαλούνται από το METH. Το Li plus ανταγωνίζεται την ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς που σχετίζεται με το DA μέσω της αναστολής του GSK-3 (Εικ. 2, [123-127]). Όλα τα συστατικά του συμπλέγματος που ενεργοποιεί το GSK3, συμπεριλαμβανομένων των -arr2, AKT και PP2A, είναι υποστρώματα UPS, των οποίων η αναστολή, παρόμοια με το METH και το DA, ενεργοποιεί το GSK-3, ενώ, Με βάση αυτό το σύνολο αποδεικτικών στοιχείων προτείνουμε ότι η εμφάνιση ευαισθητοποίησης σε έναν υποτύπο BD μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπευτική έκβαση του Li plus στον ίδιο φαινότυπο BD. Αυτό μπορεί να επιτρέψει να συμπεράνουμε ποιοι μοριακοί μηχανισμοί σχετίζονται με τα θεραπευτικά αποτελέσματα του λιθίου στο BD.

Το Li plus είναι γνωστό ότι είναι πολύ αποτελεσματικό στο BD1 σε σύγκριση με την υπομανιακή φάση που χαρακτηρίζει τη διαταραχή τύπου 2 (BD2). Αν και η χρησιμότητα μιας τέτοιας διάκρισης μεταξύ BD1 και BD2 δεν είναι ομόφωνα κοινή [132], αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό στοιχείο για την κατανόηση της δράσης του Li plus, μαζί με το αμβλύ Li plus αποτελεσματικότητα στην κατάθλιψη BD σε σύγκριση με τη μανία.

Τα στοιχεία για τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Li plus στο BD1 δείχνουν ξεκάθαρα ότι η δράση του συνδέεται στενά με το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της διαταραχής, δηλαδή την κυκλικότητα. Στην πραγματικότητα, είναι θεμιτό να συμπεράνουμε ότι κατά τη διάρκεια της φάσης κατά την οποία η μανία αυξάνεται προοδευτικά ("mania rising"), όπως εκφράζεται από τον συμπεριφορικό φαινότυπο, το Li plus έχει ένα είδος υψηλότερης "συγγένειας" [133] για τα νευρικά συμβάντα που ωθούν το "μανιακό αύξηση."

Οι παράγοντες που εμπλέκονται σε αυτή τη συγγένεια θα πρέπει να αναζητηθούν στη «δυναμική» κατάσταση των συστημάτων όπου ένας αριθμός μοριακών μηχανημάτων θα ήταν «φλεγόμενοι» μέχρι την κορυφή. Μάλιστα, το σύνδρομο «εξελίσσεται» προοδευτικά προς την πλήρη έκφραση της μανιακής φάσης (Εικ. 3). Οι μοριακοί παράγοντες αυτής της «δυναμικής» κατάστασης είναι ένας σοβαρός υποψήφιος για να αποκαλυφθεί ποιοι μηχανισμοί επιτρέπουν στο λίθιο να είναι πιο αποτελεσματικό σε αυτή τη φάση του BD1.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ευαισθητοποίηση οδηγείται από μοριακές οδούς που συνδέονται με τη μετάδοση DA, η οποία κατέχει έναν κρίσιμο ρόλο στην BD [134]. Η DA του εγκεφάλου κατά τη φάση της «ανερχόμενης μανίας» είναι δραματική και προκαλεί ευαισθητοποίηση, όπως φαίνεται ξεκάθαρα από συμπεριφορικά, νευρικά και φαρμακολογικά στοιχεία ([134], για ανασκόπηση).

Είναι σημαντικό ότι η ευαισθητοποίηση εξελίσσεται διαφορετικά σε διαφορετικές διαταραχές. Έτσι, όπως φαίνεται και από τις αλλαγές συμπεριφοράς, στο BD1 η κορυφή της μανίας επιτυγχάνεται με χρονική σειρά εβδομάδων. Η ευαισθητοποίηση που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά εμπίπτει σε ένα παρόμοιο (ακόμη πιο σύντομο) χρονικό παράθυρο. Στη σχιζοφρένεια, η διαδικασία, που αναφέρεται επίσης ως ενδογενής ευαισθητοποίηση [135], αναπτύσσεται σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

cistanche phelypaes

Σε κάθε ασθένεια, δύο στάδια μπορούν να διακριθούν κατά τη διάρκεια της εξέλιξης: το ένα οδηγεί σε αλλαγή της νευρικής δραστηριότητας μέχρι την «αιχμή», ενώ το άλλο σταθεροποιεί μια σταθερή κατάσταση τροποποιημένης δραστηριότητας μόλις τελειώσει η αιχμή. Στην πραγματικότητα, στο BD, η φάση μανίας ανακάμπτει προς μια προσαρμογή που οδηγεί σε μια επόμενη φάση (ευθυμία ή κατάθλιψη). Οι μοριακοί μηχανισμοί αλληλεπικαλύπτονται κυρίως σε αυτές τις τρεις ασθένειες. Ωστόσο, δεδομένου ότι συμβαίνουν σύμφωνα με διαφορετική χρονική πορεία, είναι πιθανό να εμπλέκουν ποικίλες και συγκεκριμένες μοριακές οδούς. Μια τέτοια διαφορετική εξέλιξη μπορεί να εξηγήσει την ενδεχόμενη αποτελεσματικότητα του Li plus με βάση το χρονικό παράθυρο όταν χορηγείται.

Στο περιθώριο, ας εξετάσουμε εν συντομία ότι μόλις περάσει η μανιακή φάση, ορισμένες από τις μοριακές οδούς που εμπλέκονται στην "ανώθηση μανίας" εμπλέκονται επίσης στη φάση της κατάθλιψης [126], πιθανώς για να αντισταθμίσουν τις προσαρμογές ευαισθητοποίησης μέσω αντίστροφων μηχανισμών. Αυτό μπορεί να ξεπεράσει την προσαρμογή που χρειάζεται, δημιουργώντας έτσι ένα αποτέλεσμα, το οποίο είναι το «αντίθετο» της μανίας. Μπορεί να υποτεθεί ότι η δράση του Li plus σε αυτά τα μονοπάτια ανταγωνίζεται την καταθλιπτική διάθεση. Ωστόσο, το βιολογικό υπόστρωμα στο οποίο συνδέεται το Li plus δεν είναι αρκετά άφθονο ώστε να επιτρέψει τη στοχαστική σύνδεση Li plus να είναι επαρκής σε σύντομο χρονικό διάστημα. Αυτό δεν θα επέτρεπε στο Li plus να εκφράσει πλήρως τη φαρμακολογική του δράση. Αυτή η άποψη υποστηρίζεται από προκλινικά στοιχεία που δείχνουν ότι η απόσυρση AMPH μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση προκαλεί καταθλιπτικές συμπεριφορές [99, 136]. Ωστόσο, το Li plus θα μπορούσε να διατηρήσει μια αμβλύτερη καταθλιπτική διάθεση εξισορροπώντας τους νευρικούς μηχανισμούς που βρίσκονται κάτω από τα συστήματα κινήτρων, τα οποία ρυθμίζονται από τη μετάδοση DA [106, 134, 137].

Αυτή η εξέλιξη φέρνει στο νου μια φράση ενός αξιότιμου μελετητή του BD, του Αθανασίου Κουκόπουλου, «Η μανία είναι η φωτιά και η κατάθλιψη η τέφρα της» [138, 139]. Αυτό οδηγεί στην εξέταση μιας κρίσιμης επίδρασης της δράσης Li plus, δηλαδή της ικανότητας, μόλις τελειώσει (διορθωθεί) η φάση μανίας, να διατηρηθεί μια λειτουργική ισορροπία που οδηγεί σε «σταθεροποίηση».

Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπευτική αποτελεσματικότητα (αν και σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών) είναι σχετική με την BD1, σε πολλές περιπτώσεις ψυχοδιεγερτικής ευαισθητοποίησης, αν και πρακτικά απουσιάζει στην περίπτωση της σχιζοφρένειας, όταν η αποτελεσματικότητά της είναι ελάχιστη στην ταχεία ποδηλασία και σε BD2.

Οι μεγάλες διαφορές στην ευαισθητοποίηση μεταξύ αυτών των διαταραχών βασίζονται στη χρονική πορεία και την ένταση (σοβαρότητα) της αλλοιωμένης βιοχημείας, την ευαισθησία στα φάρμακα και την ενοχλητική συμπεριφορά. Οι πιο σαφείς διαφορές στη χρονική πορεία εμφανίζονται μεταξύ BD1 και

σχιζοφρένεια καθώς και μεταξύ βραδέως και ταχείας ανακύκλωσης BD1, ενώ η πιο σχετική διαφορά στην ένταση των συμπτωμάτων του μανιακού φαινοτύπου είναι μεταξύ BD1 και BD2 ή «μεικτών» καταστάσεων [140].

Είναι σημαντικό ότι μια σημαντική αύξηση στη μετάδοση DA μετά από οξεία πρόκληση AMPH παρατηρήθηκε σε ασθενείς με σχιζοφρένεια σε σύγκριση με υγιή άτομα ελέγχου. Αυτές οι επιδράσεις ήταν εμφανείς σε ασθενείς που βρίσκονταν στην έναρξη της νόσου και οι οποίοι δεν είχαν ποτέ προηγουμένως εκτεθεί σε νευροληπτικά ή σε ασθενείς που εμφάνισαν επεισόδιο έξαρσης της νόσου, αλλά όχι κατά τη διάρκεια μιας φάσης ύφεσης [111]. Αυτά τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η υπερκινητικότητα DA είναι παρούσα στον σχιζοφρενικό ασθενή στην έναρξη των συμπτωμάτων, στις φάσεις της υποτροπής και, πιθανώς, κατά την πρόδρομη περίοδο.

Αυτό υποδηλώνει ότι η αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα του Li plus στο BD1 οφείλεται σε μαζική ενεργοποίηση DA, επακόλουθη ευαισθητοποίηση και μοριακούς μηχανισμούς που ενεργοποιούνται πολύ περισσότερο σε σύγκριση με άλλες διαταραχές. Τα μοριακά υποστρώματα που ενεργοποιούνται από την υπερφόρτωση DA θα μπορούσαν να προσφέρουν στο Li plus μια προνομιακή «αγκίστρωση» που θα είχε ως αποτέλεσμα αποτελεσματική ρυθμιστική δράση και, με τη σειρά της, αποτελεσματική θεραπεία.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ, ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Στο παρόν χειρόγραφο, εστιάσαμε στα θεραπευτικά αποτελέσματα του Li plus για να τονίσουμε κοινούς μηχανισμούς δράσης σε διαφορετικές νευροψυχιατρικές διαταραχές. Αυτοί οι μηχανισμοί παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες που βοηθούν στην κατανόηση της αιτιολογίας των διαταραχών στις οποίες εμπλέκονται και υποδεικνύουν πιθανές θεραπευτικές εξελίξεις. Το Li plus ρυθμίζει μια σειρά από βιοχημικές οδούς στον εγκέφαλο που εμπλέκονται στη νευροπλαστικότητα και τη νευροπροστασία.

Λι συννευροπροστατευτικόΗ δράση βασίζεται στη διαμόρφωση πολλών ενδοκυτταρικών οδών που εμπλέκονται στο στρες ER, τη μιτοχονδριακή λειτουργία, την τοξικότητα Ca2 συν, την UPR και την αυτοφαγία. Οι επιδράσεις στον μηχανισμό της αυτοφαγίας παραμένουν οι βασικοί μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν τις προστατευτικές επιδράσεις του Li plus γιανευροεκφυλιστικόασθένειες, το οποίο υποδεικνύει πώς το Li plus εκμεταλλεύεται παρόμοιους μοριακούς μηχανισμούς για να τροποποιήσει την πορεία διαφορετικών διαταραχών που ανήκουν σε διαφορετικούς τομείς.

Τέτοια μοριακά μηχανήματα μπορεί να έχουν ανευροπροστατευτικόκαι νευροτροφική δράση σε AD και άλλες εκφυλιστικές άνοιες. Στην πραγματικότητα, η ανοδική ρύθμιση της δραστηριότητας GSK-3, η οποία αναστέλλεται από το Li plus ,

εμφανίζεται στη μ.Χ.

Μια αποτυχία του χειρισμού των λανθασμένων πρωτεϊνών που εξαρτάται από την αυτοφαγία εμποδίζει την κάθαρση αυτών των υποστρωμάτων που συσσωρεύονται μέσα στο κύτταρο. Επομένως, υπάρχει μια κοινή παθογένειανευροεκφυλιστικόδιαταραχές έχουν συνδεθεί με την αναστολή της αυτοφαγίας λόγω της ενεργοποίησης του mTOR. Κοινοί μηχανισμοί εμπλέκονται στο Li plus προστατευτικά αποτελέσματα στονευροεκφυλιστικόΗ νόσος ALS/FTD όπως φαίνεται από τη σημαντική βελτίωση της κινητικής λειτουργίας με θεραπεία με Li plus κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες σε κλινικές και προκλινικές μελέτες.

Η ιδιότητα Li plus για τη ρύθμιση της αυτοφαγίας προσφέρει πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών και δίνει έμφαση σε ένα σταυροδρόμι που συνδέει την αυτοφαγία,νευροεκφυλιστικόδιαταραχές και σταθεροποίηση της διάθεσης (αντιμανιακή δραστηριότητα). Είναι αξιοσημείωτο ότι τα μοριακά συμβάντα στην εξέλιξη της μανίας αφορούν νευροπλαστικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στη νευροδιαβίβαση καθώς και μηχανισμούςνευροεκφυλισμός.

Η ευαισθητοποίηση είναι μια νευροπλαστική διαδικασία που είναι κρίσιμη για την παθογένεση των κύριων συναισθηματικών διαταραχών, ακόμη και μικρές διαφορές στη διαδικασία ευαισθητοποίησης μεταξύ αυτών των διαταραχών μπορεί να βοηθήσουν στον εντοπισμό του γιατί ορισμένες από αυτές είναι ευαίσθητες στο Li plus, όπως είναι η περίπτωση της BD1. Η ευαισθητοποίηση από ψυχοδιεγέρτες προκαλείται από μοριακές οδούς που συνδέονται με τη μετάδοση του DA και επισημαίνει έναν αριθμό μηχανισμών που εμπλέκονται στην ψυχοπαθολογία, οι πιο σημαντικοί επίσης γιανευροεκφυλιστικόδιαταραχές.

Το Li plus, όπως είναι κοινώς αποδεκτό, έχει πολυλειτουργική ισχύ, με την έννοια ότι προσκρούει σε διαφορετικά μοριακά μονοπάτια. Στην περίπτωση της μανιακής φάσης του BD1, τα πολλά μονοπάτια και οι διαφορετικοί μηχανισμοί στους οποίους δρα το Li plus μπορούν να αποτελέσουν ένα πολυλειτουργικό σύμπλεγμα που ενισχύει τη δραστηριότητά του (Εικ. 1).

Κατά τη διάρκεια της "ανερχόμενης μανίας", η ευαισθητοποίηση σε ενδοκυτταρικό επίπεδο στρατολογεί έναν αριθμό μοριακών οδών που ταιριάζουν με τον ίδιο αριθμό υποστρωμάτων που δεσμεύουν το Li plus .

όφελος για την υγεία του cistanche: κατά των παθήσεων του Πάρκινσον

Η διαδικασία ευαισθητοποίησης αναπτύσσεται μέσω της απορρύθμισης διαφόρων υποτύπων DAR, κυρίως των D1, D2 και D3, σε προσυναπτικό και/ή μετασυναπτικό επίπεδο [126], συμπεριλαμβανομένης της συμμετοχής του μεταφορέα DA. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι, παρόλο που τα μονοπάτια του μεσόκοκκου και του ραβδωτού σώματος επηρεάζονται σημαντικά, οι φλοιώδεις δομές που ρυθμίζουν τις υποφλοιώδεις περιοχές σε ολοκληρωμένα συστήματα έχουν θεμελιώδη ρόλο. Έτσι, λόγω της ευαισθητοποίησης, τα μονοαμινεργικά συστήματα στον έσω προμετωπιαίο φλοιό υφίστανται προσαρμογές υποδοχέα ή μεταβολικές προσαρμογές που δεν είναι παράλληλες με εκείνες που λαμβάνουν χώρα στις υποφλοιώδεις περιοχές [105, 106, 132, 141-143]. Ως εκ τούτου, οι μοριακές οδοί που εμπλέκονται σε αλλαγές στο δίκτυο είναι πιθανό να παρέχουν περαιτέρω υποστρώματα για την αποτελεσματικότητα του Li plus.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ορισμένες φαινομενικές αντιφατικές δράσεις του Li plus σε μοριακά και/ή επίπεδα συστήματος μπορεί να είναι μάρτυρες μιας ταυτόχρονης δραστηριότητας σε αυτά τα διαφορετικά συστήματα ή υποσυστήματα [14, 144].

Η μοναδική θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Li plus στη μανία μπορεί επίσης να βασίζεται στην ικανότητα του ιόντος να δρα σε έναν μεγάλο αριθμό μοριακών οδών και παραγόντων που ρυθμίζουν τη νευροδιαβίβαση [145], τη νευροπλαστικότητα και τη νευροπροστασία. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι οι λειτουργικές μεταβολές στην «ανερχόμενη μανία» φέρνουν στο παιχνίδι μοριακά γεγονότα στα οποία εμπλέκεται το Li plus για να εξουδετερώσει την απομάκρυνση από τη σταθερή κατάσταση (ομοιόσταση). Αξίζει να σημειωθεί ότι το Li plus έχει αποδειχθεί ότι «έλκεται» από εγκεφαλικούς νευρώνες ασθενών με BD και όχι από εκείνους υγιών ατόμων [133], καταδεικνύοντας μια «συγγένεια» του ιόντος με δυσλειτουργικά νευρικά μοριακά υποστρώματα. Αυτή η συγγένεια μπορεί επίσης να ρυθμιστεί από γενετικούς παράγοντες που προφανώς εμπλέκονται σε ατομικές διαφορές στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Σε διαταραχές ταχείας ποδηλασίας, τα συμπτώματα των δύο καταστάσεων σε σύντομο χρονικό διάστημα αποκλείουν μια κυκλικότητα που χαρακτηρίζει την πρόοδο της BD1. Είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι η χαμηλότερη αποτελεσματικότητα του Li plus σε αυτές τις διαταραχές οφείλεται σε έλλειψη κυκλικότητας και μεγαλύτερης χρονικής πορείας και σε πιο έντονες βιοχημικές αλλοιώσεις. Αυτό έρχεται σε έντονη αντίθεση με αυτό που συμβαίνει στο BD1, και υποτίθεται ότι εμποδίζει ένα σημαντικό υπόστρωμα να αγκιστρωθεί από το Li plus για την αποτελεσματική θεραπευτική του δράση. Οι πολλαπλές λειτουργίες του Li plus αποδεικνύουν την εξαιρετική φαρμακολογία του, η οποία μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση των μηχανισμών δράσης του. Οι δράσεις Li plus μπορεί να χρησιμεύσουν ως οδηγός προς μια στρατηγική πολλαπλών φαρμάκων και μια βελτιωμένη ανάπτυξη μιας πιο αποτελεσματικής θεραπευτικής προσέγγισης.

Η άποψή μας δεν στερείται περιορισμών. Θεωρήσαμε τους μοριακούς μηχανισμούς κοινούς σε μια σειρά από διαταραχές που τονίζουν τον ρόλο τους σενευροεκφυλισμόςκαι νευροπροστασία, αντιμετωπίζοντας τα μηχανήματα αυτοφαγίας ως σχετικό μηχανισμό για τη νευρική ρύθμιση και τη δυσρύθμιση και στα δύονευροεκφυλιστικόκαι ψυχιατρικές διαταραχές. Ένας πιθανός περιορισμός συνίσταται στην έλλειψη βαθιάς ανάλυσης για το πώς οδηγούν όλοι αυτοί οι μηχανισμοίνευροεκφυλισμός, σε διαφορετικούς πληθυσμούς νευρώνων σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Στην πραγματικότητα, μια απότομη αλλοίωση του εγκεφαλικού ιστού εμφανίζεται σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές καθώς και σε σχιζοφρένεια και BD [146].

Οφέλη cistanche tubolosa: νευροπροστασία

Ένας άλλος περιορισμός, που αναλύθηκε εγγενώς στο προηγούμενο κείμενο, είναι η έλλειψη εκτεταμένης ανάλυσης διαφορετικών πληθυσμών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων αλληλεπιδράσεων μεταξύ νευρικών δικτύων καθώς και των νευρώνων και της γλοίας [147, 148] Αυτά περιλαμβάνουν μια ειδική ανάλυση νευρώνων που φιλοξενούνται σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. είναι μέρος πολύπλοκων δικτύων των οποίων οι συνδέσεις μπορούν να ευνοήσουν ή να μετριάσουννευροεκφυλιστικόδιεργασίες [131] Μια τέτοια έλλειψη διαφοροποιημένης ανάλυσης μπορεί να είναι κρίσιμη όταν αναφερόμαστε στη διαδικασία ευαισθητοποίησης που κατέχει κεντρική θέση στο σενάριο που παρέχεται εδώ. Στην πραγματικότητα, σκόπιμα και ίσως με προκατειλημμένο τρόπο, εστιάσαμε στη δυσρύθμιση μετάδοσης DA, η οποία οδήγησε στην έμφαση σε διαφορετικούς τύπους DAR των οποίων η αλλαγή μπορεί να παράγει διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με το αν είναι προσυναπτικά ή μετασυναπτικά. Επιπλέον, οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες λαμβάνουν συνδέσεις από έναν αριθμό νευρώνων σε αμοιβαία δίκτυα φλοιώδους-υποφλοιώδους DA, με διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές και νευροδιαμορφωτές, οι οποίοι με τη σειρά τους μπορεί να ρυθμίζουν τις νευροεκφυλιστικές διεργασίες. Αυτά είναι απλώς παραδείγματα που δείχνουν πώς να κατανοήσετε τις διαδικασίες που εξετάζονται εδώ. Απαιτείται μια ευρύτερη προοπτική συστήματος σε ανθρώπους και προκλινικά μοντέλα για την επίτευξη σχετικών μεταφραστικών αποτελεσμάτων.

Πράγματι, οι μέθοδοι απεικόνισης και μοριακής ανάλυσης μπορεί να διευκολύνουν την ανακάλυψη μοριακών και νευροσυμπεριφορικών βιοδεικτών. Από αυτή την άποψη, το Li plus αποδεικνύεται ένα εξαιρετικό εργαλείο για την κατανόηση των παθογόνων μηχανισμών και για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών.

Με τον κίνδυνο να φανούμε υπερβολικά «συντηρητικοί», επιβεβαιώνουμε εκ νέου τη μοναδικότητα του Li plus τόσο ως θεραπευτικού παράγοντα όσο και ως ένα εξαιρετικό εργαλείο στην έρευνα της νευροεπιστήμης. Αυτό βασίζεται ακριβώς στην ικανότητά του να προάγει, ταυτόχρονα, τη νευροδιαβίβαση και τη νευροπροστασία. Αυτές οι ιδιότητες αποκαλύπτουν επίσης ότι οι ψυχιατρικές και νευρολογικές διαταραχές μοιράζονται κοινούς δυσλειτουργικούς μοριακούς μηχανισμούς που μπορούν εξίσου να ανακουφιστούν τόσο όσον αφορά τη συμπτωματική θεραπεία όσο και τα συμβάντα τροποποίησης της νόσου.