Μελέτη τυχαιοποίησης διαεθνοτικής Μεντελίας αποκαλύπτει αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ καρδιομεταβολικών παραγόντων και χρόνιας νεφρικής νόσου Ⅲ
Nov 27, 2023
Συζήτηση
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2 .
ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ λάβετε το CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ
Τα αιτιολογικά πρότυπα 17 παραγόντων κινδύνου συγκρίθηκαν μεταξύ των δύο καταβολών και παρατηρήσαμε σταθερές επιδράσεις του T2D, του ΔΜΣ και της νεφρολιθίασης στη ΧΝΝ σε Ευρωπαίους και Ανατολικούς Ασιάτες. Αντίθετα, παρατηρήθηκαν διακριτά αιτιακά μοτίβα μεταξύ των προγόνων κατά την εξέταση της επίδρασης της υπέρτασης στη ΧΝΝ, με μια ισχυρή αιτιολογική εκτίμηση στους Ευρωπαίους που δεν επαναλήφθηκε στην ανάλυση των Ανατολικοασιατών. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι απαιτείται προσεκτική εξέταση πριν από την εφαρμογή παρεμβάσεων για παράγοντες κινδύνου ΧΝΝ σε συμμετέχοντες μιας καταγωγής με βάση στοιχεία από άλλη καταγωγή.
Μεταξύ των παραγόντων κινδύνου με προτεραιότητα, η υπέρταση είναι ένας από τους πιο συνηθισμένουςπαράγοντες κινδύνου για μείωση της νεφρικής λειτουργίαςσε ασθενείς με ή χωρίς ΧΝΝ.47–49 Μια πρόσφατη αμφίδρομη μελέτη μαγνητικής τομογραφίας σε Ευρωπαίους υποστήριξε τηναιτιώδεις επιπτώσεις της υψηλότερης νεφρικής λειτουργίαςστη χαμηλότερη αρτηριακή πίεση χρησιμοποιώντας όργανα eGFR που ελέγχονται από άζωτο ουρίας αίματος. Ωστόσο, η ίδια μελέτη πρότεινε ασαφή στοιχεία για την επίδραση της αρτηριακής πίεσης στο eGFR.50 Στην ανάλυσή μας MR, βρήκαμε στοιχεία θετικών αμφίδρομων αιτιολογικών επιδράσεων μεταξύ υπέρτασης και ΧΝΝ στους Ευρωπαίους.
ΧΝΝ,χρόνια νεφρική νόσος; ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας. CETP, πρωτεΐνη μεταφοράς χοληστερυλεστέρα. Lp(a), λιποπρωτεΐνη (a); CRP, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη.
Υπάρχουν πολλές πιθανές εξηγήσεις για τα ασυνεπή ευρήματα MR σε αυτές τις μελέτες. Yu et al. χρησιμοποίησαν γενετικές συσχετίσεις για την αρτηριακή πίεση που προσαρμόστηκαν για το ΔΜΣ με γενετικές συσχετίσεις γιαeGFR και ΧΝΝπου δεν προσαρμόστηκαν για το ΔΜΣ στην ανάλυσή τους MR. Δεδομένου του αιτιολογικού ρόλου του ΔΜΣ τόσο στη ΧΝΝ όσο και στην υπέρταση, μόνο ο έλεγχος του ΔΜΣ στα δεδομένα έκθεσης μπορεί να δημιουργήσει ακούσια μεροληψία στις εκτιμήσεις της μαγνητικής τομογραφίας, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.51 Μια εναλλακτική εξήγηση είναι η διαφορά στη διαπίστωση των κρουσμάτων ΧΝΝ. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήσαμε περιπτώσεις ΧΝΝ που είχαν κλινικά διαγνωστεί, γεγονός που μπορεί να προσφέρει πρόσθετη στατιστική ισχύ και να παρέχει πιο αξιόπιστα στοιχεία για την επίδραση τηςαρτηριακή πίεση στη ΧΝΝ.
Δεδομένης της διαφοράς στα στοιχεία μαγνητικής τομογραφίας μεταξύ των προγόνων που παρατηρήσαμε, σε συνδυασμό με προηγούμενα στοιχεία από τη βιβλιογραφία, είναι πιθανό ότι η υπέρταση θα μπορούσε να έχει διαφορικές επιδράσεις στη ΧΝΝ ανάλογα με την καταγωγή. Εθνικές ανισότητες σε σχέση με την υπέρταση και τη ΧΝΝ έχουν αναφερθεί στο παρελθόν.52,53 Για παράδειγμα, οι Κινέζοι με υπέρταση έχουν χαμηλότερο κίνδυνο ΧΝΝ σε σύγκριση με τους Ευρωπαίους με υπέρταση.52 Επιπλέον, το 2019, η υπερτασική νεφροπάθεια αντιπροσώπευε το 27% των συνολικές περιπτώσεις ΧΝΝ στις ΗΠΑ, αλλά το 20,8% των συνολικών περιπτώσεων ΧΝΝ μεταξύ των Κινέζων.54,55 Απαιτούνται περαιτέρω ισχυρές μελέτες για την επικύρωση της αιτιώδους επίδρασης της αρτηριακής πίεσης στη ΧΝΝ σε όλες τις καταβολές.
Επιπλέον, οι αναλύσεις μαγνητικής τομογραφίας μας πρότειναν ουσιαστικές αιτιολογικές επιδράσεις για τον ΔΜΣ και τη νεφρολιθίαση στη ΧΝΝ. Προηγούμενες μελέτες παρατήρησης έχουν υποδείξει ότι ο ΔΜΣ σχετίζεται θετικά με την έναρξη της ΚΝΝ56 και τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου57,58 και σχετίζεται αρνητικά μενεφρική λειτουργία.59 Η επίδραση της απώλειας βάρους στη μείωση του κινδύνου διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με T2D60 και επιβράδυνσημείωση της νεφρικής λειτουργίαςΈχει επίσης αναφερθεί.61 Χρησιμοποιώντας γραμμικές και μη γραμμικές προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας, παρατηρήσαμε μια αιτιολογική σχέση κατωφλίου μεταξύ του ΔΜΣ και της ΧΝΝ. Επιπλέον, η νεφρολιθίαση είναι μια κοινή και σοβαρή ανησυχία για την υγεία παγκοσμίως.62–64 Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι ηπέτρες στα νεφράείναι ένας παράγοντας κινδύνου για ΧΝΝ.62,65 Για παράδειγμα, τα άτομα με πέτρες στα νεφρά τείνουν να έχουν χαμηλότερο eGFR.63,66 Μια προηγούμενη μελέτη κοόρτης πρότεινε ότι ακόμη και ένα μεμονωμένο επεισόδιο πέτρας στα νεφρά συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα ανεπιθύμητων νεφρικών εκβάσεων. 67 Μια πρόσφατη γενετική μελέτη πρότεινε επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του eGFR και του σχηματισμού λίθων στα νεφρά.68 Ωστόσο, η αιτιολογική σχέση μεταξύ νεφρολιθίασης και ΧΝΝ δεν είχε διερευνηθεί προηγουμένως. Η ανάλυσή μας MR υποστήριξε την αιτιολογική επίδραση του αυξημένου κινδύνου νεφρολιθίασης στην αύξηση του κινδύνου ΚΥΠ. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία καθώς η αποφρακτική νεφροπάθεια είναι μια από τις κύριες αιτίες ΧΝΝ στο γενικό πληθυσμό. Συγκεκριμένα, είναι η τρίτη κύρια αιτία ΧΝΝ στον κινεζικό πληθυσμό και έχει υπολογιστεί ότι είναι παρούσα στο 15,6% των περιπτώσεων ΧΝΝ.55
Ιδιαίτερα,διαβητική νεφρική νόσοθεωρείται ο πιο κοινός τύπος ΧΝΝ παγκοσμίως.69 Μια προηγούμενη μελέτη μαγνητικής τομογραφίας για τη ΧΝΝ σε Κινέζους συμμετέχοντες πρότεινε μια ισχυρή αιτιώδη σύνδεση μεταξύ των δύο φαινοτύπων,70 που ευθυγραμμίστηκε με τα ευρήματά μας για μαγνητική τομογραφία τόσο στους Ανατολικούς Ασιάτες όσο και στους Ευρωπαίους. Ωστόσο, παρά τα αξιόπιστα στοιχεία για την αιτιολογική επίδραση της T2D στη ΧΝΝ, η γραμμική και η μη γραμμική μαγνητική τομογραφία μας βρήκε περιορισμένα στοιχεία που υποστηρίζουν τις αιτιώδεις επιδράσεις της γλυκόζης και των σχετιζόμενων με την ινσουλίνη φαινοτύπων στην ΧΝΝ. Αυτό συμφωνεί με τα ευρήματα μιας προηγούμενης μελέτης μαγνητικής τομογραφίας που διεξήχθη στην Ευρώπη.71 Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι με την αυξανόμενη χρήση φαρμάκων για τη μείωση της γλυκόζης, ο επιπολασμός της ΧΝΝ στους διαβητικούς δεν έχει μειωθεί όσο αναμενόταν.72 Αυτό υποστηρίζεται από μια μετα-ανάλυση των RCTs που βρήκε ότι ο εντατικός έλεγχος γλυκόζης έχει μια ασαφή επίδραση στη μείωση του κινδύνου νεφρικής νόσου στο τελικό στάδιο. μεταξύ διαβήτη και ΧΝΝ. Επιπλέον, έχει υποδειχθεί σταθερά ότι οι ευεργετικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 (αντιδιαβητική αγωγή) στα νεφρικά αποτελέσματα μπορεί να διαμεσολαβούνται από μονοπάτια ανεξάρτητα από τη γλυκόζη.74,75 Ένας πιθανός περιορισμός της ανάλυσής μας σε σχέση με την ενσωμάτωση αυτού του ευρήματος είναι ότι Το GWAS γλυκόζης που χρησιμοποιήσαμε διενεργήθηκε σε έναν γενικό πληθυσμό του οποίου τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας είναι<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), το οποίο μπορεί να μην είναι απαραίτητα αληθές. Αν και η στρωματοποιημένη ανάλυση MR έδειξε μικρή διαφορά μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών ασθενών, πιστεύουμε ότι χρειάζονται καλύτερα γενετικά εργαλεία που προέρχονται από πληθυσμό διαβητικών ασθενών και καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης των γλυκοεξαρτώμενων και ανεξάρτητων μηχανισμών στην ΚΥΠ. πρόληψη.
Η υπερλιπιδαιμία και η δυσλιπιδαιμία έχουν τεκμηριωθεί ευρέως ότι σχετίζονται με νεφρική νόσο.76,77 Όμως οι αιτιολογικές επιδράσεις των λιπιδικών συστατικών στην ΚΥΠ είναι ακόμη ασαφείς. Μερικές πρόσφατες μελέτες μαγνητικής τομογραφίας έχουν προτείνει μια προστατευτική επίδραση της υψηλότερης HDL-C στη ΧΝΝ στους Ευρωπαίους,78 μια δυσμενή επίδραση των υψηλότερων τριγλυκεριδίων στη ΧΝΝ στους Κινέζους79 και μια ονομαστική επίδραση της λιποπρωτεΐνης (α) που μειώνει τη μείωση του κινδύνου ΚΥΠ.80 Σε αυτό μελέτη, επικυρώσαμε τοΕυρήματα HDL-C, επιβεβαίωσε την επίδραση των τριγλυκεριδίων στη Biobank Japan και ενίσχυσε τα στοιχεία του ευρήματος της λιποπρωτεΐνης (α) σε εντελώς ανεξάρτητα δείγματα. Εκτός από την επιβεβαίωση αυτών των υπαρχόντων ευρημάτων, η μελέτη μας καθιέρωσε επίσης νέα αιτιολογικά στοιχεία για τις ιδιότητες της απολιποπρωτεΐνης ΑΙ και μη απολιποπρωτεϊνικής ΑΙ της HDL-C στον κίνδυνο ΚΥΝ στους Ευρωπαίους. Επιπλέον, η μελέτη μας επέκτεινε τα ευρήματα από πρόσφατες μελέτες αναστολέων πρωτεΐνης μεταφοράς HDL-C81 και χοληστερυλεστέρα,82 που υποστηρίζουν την αιτιολογική επίδραση των κυκλοφορούντων επιπέδων πρωτεΐνης μεταφοράς χοληστερυλεστέρα στην ΚΝΝ στους Ευρωπαίους. Η παρατηρούμενη αιτιολογική επίδραση της HDL-C και η επίδραση των επιπέδων πρωτεΐνης μεταφοράς χοληστερυλεστέρα στη ΧΝΝ αυξάνει την πιθανότητα ότι η αύξηση της συγκέντρωσης HDL-C μπορεί να προσφέρει μια πιθανή στρατηγική παρέμβασης για την πρόληψη της ΧΝΝ. Επιπλέον, η μελέτη μας έδειξε ότι η αιτιολογική επίδραση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης (α) στη ΧΝΝ ήταν ανεξάρτητη από το μέγεθος της απολιποπρωτεΐνης (α). Αυτό το εύρημα, μαζί με προηγούμενα στοιχεία παρατήρησης, 83–85 υποδηλώνει τη δυνατότητα θεραπειών μείωσης της λιποπρωτεΐνης (α), όπως το Pelacarsen [γνωστό και ως IONIS-APO(a)-LRx], για τη μείωση του κινδύνου ΚΥΠ.{{13} } Συνολικά, τα ευρήματά μας έχουν επισημάνει τη δυνατότητα για διάφορες στρατηγικές διαχείρισης λιπιδίων στη μείωση του κινδύνου ΚΥΠ.
Δυνατά και περιορισμοί
Η μελέτη μας έχει κάποια δυνατά σημεία σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες σε αυτό το πλαίσιο. Χρησιμοποιήσαμε κλινικά διαγνωσμένη ΧΝΝ (αντί να χρησιμοποιήσουμε μόνο eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 για τον ορισμό της ΧΝΝ) σε δύο ευρωπαϊκές (UK Biobank and HUNT) και δύο ανατολικής Ασίας (China Kadoorie Biobank and Japan-Kidney Biobank/ToMMo). Αυτές οι τέσσερις μελέτες περιελάμβαναν συμμετέχοντες με μη φυσιολογικά επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα αλλά με φυσιολογικό eGFR ως περιπτώσεις ΧΝΝ. Αυτό αύξησε την ευρωστία του ορισμού ΧΝΝ. Με την πλήρη επικύρωση των ευρημάτων μαγνητικής τομογραφίας στις έξι μελέτες ΧΝΝ, ενισχύσαμε επίσης σημαντικά την αξιοπιστία του αιτιολογικού άτλαντα που αντλήσαμε για τους παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ.
Η μελέτη μας έχει επίσης ορισμένους πιθανούς περιορισμούς. Αρχικά, χρησιμοποιήσαμε τον κώδικα ICD 10 για να ορίσουμε περιπτώσεις ΧΝΝ σε τρεις από τις έξι μελέτες. Αυτά τα κριτήρια επιλογής απέκλειαν μη διαγνωσμένες περιπτώσεις και διαγνώσεις που έγιναν σε περιβάλλον εξωτερικών ασθενών. Λαμβάνοντας υπόψη τη χαμηλή επίγνωση της νόσου της ΧΝΝ, 87,88 τέτοια εσφαλμένη ταξινόμηση του αποτελέσματος μπορεί να μειώσει τη δύναμη της μελέτης μας. Ωστόσο, ως συμβιβασμός, μια τέτοια προσέγγιση απέκλεισε επίσης δείγματα μη ΧΝΝ από την ομάδα περιπτώσεων (π.χ. συμμετέχοντες με μία μόνο μέτρηση eGFR<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
συμπεράσματα
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 άτομα με καταγωγή από την Ανατολική Ασία, δείξαμε ότι οκτώ παράγοντες κινδύνου είναι αξιόπιστα αιτιολογικοί για τη ΧΝΝ στους Ευρωπαίους και τρεις από αυτούς είναι επίσης αιτιολογικοί στους Ανατολικούς Ασιάτες. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου σχετίζονται κυρίως με την καρδιομεταβολική υγεία, η οποία υποστηρίζει την κοινή αιτιώδη συνάφεια μεταξύ της καρδιομεταβολικής υγείας και της νεφρικής λειτουργίας. Το διαφορετικό αιτιολογικό μοτίβο μεταξύ της υπέρτασης και της ΧΝΝ στους Ευρωπαίους σε σύγκριση με αυτό στους Ανατολικούς Ασιάτες υποδηλώνει ότι η αρτηριακή πίεση μπορεί να έχει έναν ειδικό ρόλο στην καταγωγή στην αιτιολογία της ΧΝΝ. Τελικά, τα ευρήματά μας μπορεί να έχουν σημαντικές κλινικές επιπτώσεις όσον αφορά την ενημέρωση της πρωτογενούς πρόληψης σε άτομα «σε κίνδυνο» με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία μπορεί με τη σειρά της να συμβάλει στη μείωση της επιβάρυνσης της ΧΝΝ παγκοσμίως.
Διαθεσιμότητα δεδομένων
Τα δεδομένα γενετικής συσχέτισης των επιλεγμένων παραγόντων κινδύνου είναι διαθέσιμα σε Συμπληρωματικούς Πίνακες (διαθέσιμα ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Τα συνοπτικά στατιστικά στοιχεία GWAS γιαΧΝΝ και eGFRπου δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας δεδομένα UK Biobank και CKDGen είναι διαθέσιμα από τη βάση δεδομένων MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) και τον ιστότοπο CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα GWAS από τα HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank και Japan-Kidney-Biobank/ ToMMo είναι προσβάσιμα κατόπιν αιτήματος στους κατόχους δεδομένων. Μπορείτε να αποκτήσετε πρόσβαση στα ακατέργαστα δεδομένα της China Kadoorie Biobank στα οποία βασίζεται αυτό το άρθρο μέσω ενός επίσημου αιτήματος δεδομένων στη διεύθυνση ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, ακολουθώντας τις πολιτικές πρόσβασης δεδομένων του ιδρύματος. Τα δεδομένα προκαταρκτικής απόφασης για το συμβάν δεν είναι δημόσια διαθέσιμα. Τα δεδομένα στα οποία βασίζεται αυτό το άρθρο θα κοινοποιηθούν κατόπιν εύλογου αιτήματος στον αντίστοιχο συγγραφέα.
Συνεισφορές συγγραφέα
Ο JZ είναι ο εγγυητής. Οι JZ, YMZ και HR πραγματοποίησαν τη γραμμική ανάλυση MR. Οι JZ και HR πραγματοποίησαν τη μη γραμμική μαγνητική τομογραφία με υποστήριξη από SF, QY και SB. Οι JZ, HR και LFT πραγματοποίησαν το GWAS στην UK Biobank και τη μελέτη HUNT. Οι YS, MY και NK διεξήγαγαν το GWAS σε κάθε κοόρτη και πραγματοποίησαν τη μετα-ανάλυση GWAS στη μελέτη Japan-Kidney-Biobank/ToMMo. Οι MA, MK, KM, YK και YO πραγματοποίησαν το GWAS στην Biobank Japan. Η CQY και η JCL διεξήγαγαν το GWAS στην China Kadoorie Biobank. Οι JZ, YMZ και BE ανά διαμόρφωσαν τη συστηματική ανασκόπηση των παραγόντων κινδύνου για ΧΝΝ. Η REW πραγματοποίησε τις αναλύσεις ευαισθησίας του καπνίσματος και της ΧΝΝ. Οι PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW και BOA παρείχαν βασικά δεδομένα και υποστήριξαν τις αναλύσεις MR. Οι MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY και BOA εξέτασαν το έγγραφο και παρείχαν βασικά σχόλια. Οι JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ και TRG έγραψαν το χειρόγραφο. Οι JZ, YMZ, HZ και TRG συνέλαβαν και σχεδίασαν τη μελέτη και επέβλεψαν όλες τις αναλύσεις.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Η χρόνια νεφρική νόσος και οι επιπλοκές της. Prim Care 2008; 35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson Ρ. Χρόνια νεφρική νόσο. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Χρόνια νεφρική νόσο και κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου έναντι θανάτου. J Gen Intern Med 2011; 26:379–85.
4. Συνεργασία για τη χρόνια νεφρική νόσο GBD. Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επιβάρυνση της χρόνιας νεφρικής νόσου, 1990-2017: μια συστηματική ανάλυση για τη Μελέτη Παγκόσμιας Επιβάρυνσης Νοσημάτων 2017. Lancet 2020; 395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Ανάγνωση Μεντελιανών μελετών τυχαιοποίησης: οδηγός, γλωσσάρι και λίστα ελέγχου για κλινικούς ιατρούς. BMJ 2018; 362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. «Μεντελιανή τυχαιοποίηση»: μπορεί η γενετική επιδημιολογία να συμβάλει στην κατανόηση των περιβαλλοντικών καθοριστικών παραγόντων της νόσου; Int J Epidemiol 2003; 32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Πρόσφατες εξελίξεις στις Μεντελικές μελέτες τυχαιοποίησης. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke Μ, Li Y, Li M et al.; Πρόγραμμα VA Million Veteran. Ένας κατάλογος γενετικών τόπων που σχετίζονται με τη λειτουργία των νεφρών από αναλύσεις ενός εκατομμυρίου ατόμων. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen Ν et αϊ. ΗΒ βιοτράπεζα: μια πηγή ανοιχτής πρόσβασης για τον εντοπισμό των αιτιών ενός ευρέος φάσματος πολύπλοκων ασθενειών της μέσης και της τρίτης ηλικίας. PLoS Med 2015; 12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Η Μελέτη Υγείας Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003; 13:19–32.
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
