Μελέτη τυχαιοποίησης διαεθνοτικής Μεντελίας αποκαλύπτει αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ καρδιομεταβολικών παραγόντων και χρόνιας νεφρικής νόσου Ⅰ

Αφηρημένη

Ιστορικό: Αυτή η μελέτη ήταν να ελέγξει συστηματικά εάν αναφέρθηκαν προηγουμένως παράγοντες κινδύνου γιαχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) σχετίζονται αιτιολογικά με τη ΧΝΝ σε ευρωπαϊκούς και ανατολικοασιατικούς προγόνους χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση Μεντελιανού. Μέθοδοι: Συνολικά 45 παράγοντες κινδύνου με γενετικά δεδομένα στην ευρωπαϊκή καταγωγή και 17 παράγοντες κινδύνου σε συμμετέχοντες από την Ανατολική Ασία προσδιορίστηκαν ως εκθέσεις από το PubMed. Εμείς ορίσαμεΧΝΝμε κλινική διάγνωση ή με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης<60ml/min/1.73 m2. Τελικά, 51 672 περιπτώσεις ΧΝΝ και 958 102 έλεγχοι ευρωπαϊκής καταγωγής από την CKDGen, UK Biobank και HUNT, και 13 093 περιπτώσεις ΧΝΝ και 238 118 έλεγχοι ανατολικής ασιατικής καταγωγής από την Biobank Japan , China Kadoorie Biobank και Japan-Kidney-Biobank/ToMMo συμπεριλήφθηκαν. Αποτελέσματα: Οκτώ παράγοντες κινδύνου έδειξαν αξιόπιστα στοιχείααιτιώδεις επιδράσεις στη ΧΝΝστους Ευρωπαίους, συμπεριλαμβανομένης της γενετικά προβλεπόμενης μάζας σώματοςδείκτης (ΔΜΣ), υπέρταση,συστολική αρτηριακή πίεση, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας χοληστερίνη, απολιποπρωτεΐνη ΑΙ, λιποπρωτεΐνη(α), διαβήτης τύπου 2 (T2D) και νεφρολιθίαση. Στους κατοίκους της Ανατολικής Ασίας, ο ΔΜΣ, η T2D και η νεφρολιθίαση έδειξαν στοιχεία αιτιότητας στη ΧΝΝ. Σε δύο ανεξάρτητες αναλύσεις αντιγραφής, παρατηρήσαμε ότι ο αυξημένος κίνδυνος υπέρτασης έδειξε αξιόπιστες ενδείξεις αιτιώδους επίδρασης στον αυξανόμενο κίνδυνο ΧΝΝ στους Ευρωπαίους, αλλά αντίθετα, έδειξε μηδενική επίδραση στους Ανατολικούς Ασιάτες. Αν και η ευθύνη για το T2D έδειξεσταθερές επιδράσεις στη ΧΝΝ, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Συμπεράσματα: Οκτώ καρδιομεταβολικοί παράγοντες κινδύνου έδειξαν αιτιολογικές επιδράσεις στη ΧΝΝ στους Ευρωπαίους και τρεις από αυτούς έδειξαν αιτιότητα στους Ανατολικούς Ασιάτες, παρέχοντας πληροφορίες για το σχεδιασμό μελλοντικών παρεμβάσεων για τη μείωση της επιβάρυνσης της ΧΝΝ.

Λέξεις-κλειδιά:χρόνια νεφρική νόσος, καρδιομεταβολικοί παράγοντες κινδύνου, Μεντελική τυχαιοποίηση, αιτιότητα, διεθνική μελέτη

ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Μηνύματα-κλειδιά

• Αυτή η μεγάλης κλίμακας γενετική μελέτη βρήκε ισχυρά στοιχεία που υποστηρίζουν τους αιτιολογικούς ρόλους οκτώ καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου στη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) στους Ευρωπαίους και τρεις από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου ήταν αιτιολογικοί μεταξύ των Ανατολικών Ασιατών. • Η διαεθνοτική σύγκριση έδειξε ότι η υπέρταση έδειξε ισχυρό αιτιολογικό ρόλο στην ΚΥΠ στους Ευρωπαίους, αλλά όχι ουσιαστικό ρόλο στους Ανατολικοασιάτες.

• Τα γενετικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο διαβήτης τύπου 2 μπορεί να έχει μηχανισμούς ανεξάρτητους από τη γλυκόζη για να επηρεάσει τη ΧΝΝ.

• Αυτή η μελέτη υπογράμμισε τη σημασία του ελέγχου της πολυνοσηρότητας των καρδιαγγειακών παθήσεων και της ΧΝΝ ως στρατηγική παρέμβασης για τη μείωση της επιβάρυνσης και των δύο ασθενειών.

Εισαγωγή

Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) επηρεάζει το 10-15% του πληθυσμού παγκοσμίως. Έχει σημαντική επίδραση στην παγκόσμια υγεία, τόσο ως άμεση αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας όσο και ως σημαντική επιπλοκή για καρδιομεταβολικές ασθένειες.1–3 Από το 1990 έως το 2017, η παγκόσμια τυποποιημένη για την ηλικία θνησιμότητα για πολλές σημαντικές μη μεταδοτικές ασθένειες έχει μειωθεί . Για παράδειγμα, η θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα έχει μειωθεί κατά 30,4%. Ωστόσο, η μείωση της θνησιμότητας για ΧΝΝ ήταν μόλις 2,8%.4 Η πλειονότητα των επεμβατικών δοκιμών επικεντρώθηκε στη θεραπεία της νόσου και όχι στην πρωτογενή πρόληψη. Στη βιβλιογραφία, η διαταραχή της γλυκόζης νηστείας, η υψηλή αρτηριακή πίεση και ο υψηλός δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) είναι από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ. Ωστόσο, ακόμη και με τις υπάρχουσες παρεμβάσεις για αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, η επιβάρυνση τουΧΝΝδεν έχει μειωθεί όπως αναμενόταν.4 Επιπλέον, η ευαισθητοποίηση για τη ΧΝΝ είναι περιορισμένη στο ευρύ κοινό και στις αρχές υγειονομικής περίθαλψης. Επομένως, απαιτείται επειγόντως μια συστηματική αξιολόγηση των αιτιολογικών καθοριστικών παραγόντων της ΧΝΝ για να προωθηθεί μια μετατόπιση από τη θεραπεία τηςΧΝΝασθενείς για την πρόληψη της νόσου σε ομάδες υψηλού κινδύνου.

Οι καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες-ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) είναι συνήθως η καλύτερη προσέγγιση για την εκτίμηση μιας αιτιώδους σχέσης μεταξύ ενός παράγοντα κινδύνου και μιας ασθένειας. Ενώ αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ, υπάρχει έλλειψη αξιόπιστων στοιχείων που να υποστηρίζουν τον αιτιολογικό τους ρόλο στη συχνότητα εμφάνισης ΧΝΝ. Η Μεντελική τυχαιοποίηση (MR) είναι μια επιδημιολογική μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την απόκτηση στοιχείων σχετικά με τις αιτιώδεις επιπτώσεις της τροποποίησης των στόχων παρέμβασης.5 Η MR εκμεταλλεύεται την τυχαία κατανομή γενετικών παραλλαγών κατά τη σύλληψη και, επομένως, είναι λιγότερο επιρρεπής σε συγχυτική και αντίστροφη αιτιότητα από την παραδοσιακή μελέτες παρατήρησης. Η αυξανόμενη διαθεσιμότητα πόρων γενετικής συσχέτισης παρέχει μια έγκαιρη ευκαιρία για τον έλεγχο των αιτιολογικών επιπτώσεων διαφόρων παραγόντων κινδύνου στη ΧΝΝ.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 εκατομμύριο συμμετέχοντες από την κοινοπραξία CKDGen, 8 UK Biobank, 9 Trøndelag Health (HUNT), 10 Biobank Japan, 11 China Kadoorie Biobank12 και Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Μέθοδοι

Τα δεδομένα, οι μέθοδοι ανάλυσης και το υλικό μελέτης θα διατεθούν σε άλλους ερευνητές με σκοπό την αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων. Για περισσότερες λεπτομέρειες, τα δεδομένα γενετικής συσχέτισης των επιλεγμένων παραγόντων κινδύνου είναι διαθέσιμα στους Συμπληρωματικούς Πίνακες (διατίθενται ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Τα συνοπτικά στατιστικά στοιχεία GWAS για CKD και eGFR που δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας δεδομένα UK Biobank και CKDGen είναι διαθέσιμα από τη βάση δεδομένων MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) και τον ιστότοπο CKDGen (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα GWAS από τα HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank και Japan-Kidney Biobank/ToMMo είναι προσβάσιμα κατόπιν αιτήματος στους κατόχους δεδομένων. Το αναλυτικό σενάριο της ανάλυσης MR που διεξήχθη σε αυτήν τη μελέτη είναι διαθέσιμο μέσω του αποθετηρίου GitHub του πακέτου «TwoSampleMR» R (https://github.com/ MRCIEU/TwoSampleMR/).

Σχήμα 1 Σχεδιασμός μελέτης της διαεθνοτικής μελέτης τυχαιοποίησης Μεντελιανής χρόνιας νεφρικής νόσου

Σχεδιασμός μελέτης

Η μελέτη μας αποτελείται από τέσσερα στοιχεία (Εικόνα 1). Πρώτον, εντοπίσαμε 45 παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ με την εξόρυξη του PubMed. Δεύτερον, εκτιμήσαμε τις αιτιώδεις επιδράσεις αυτών των παραγόντων κινδύνου στη ΧΝΝ και στο eGFR στην κοινοπραξία CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 και Japan-Kidney-Biobank/ToMMo. Τρίτον, αξιολογήσαμε τα ευρήματα με βάση την ισχύ και τη συνέπεια των αποδεικτικών στοιχείων σε όλες τις μεθόδους μαγνητικής τομογραφίας και σε μεμονωμένες μελέτες. Τέλος, πραγματοποιήσαμε εκτενείς αναλύσεις παρακολούθησης για να επιβεβαιώσουμε τα ευρήματα για την αρτηριακή πίεση, τους γλυκαιμικούς και τους λιπιδικούς φαινοτύπους του αίματος στη ΧΝΝ. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μη γραμμική μαγνητική τομογραφία για την εκτίμηση του βέλτιστου ΔΜΣ και των επιπέδων γλυκόζης νηστείας για τη μείωση του κινδύνου CKD στη UK Biobank και στη Μελέτη HUNT.

Επιλογή παραγόντων κινδύνου Παράγοντες κινδύνου ΧΝΝ αναγνωρίστηκαν από μια βιβλιογραφική ανασκόπηση χρησιμοποιώντας το MELODI-Presto13,14 για αναζήτηση στη βάση δεδομένων PubMed (Συμπληρωματική Σημείωση S1, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Εντοπίσαμε 45 παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένων φαινοτύπων αρτηριακής πίεσης, γλυκαιμικούς φαινοτύπους, λιπιδικούς φαινοτύπους, παχυσαρκία, κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, διαταραχές ύπνου, νεφρολιθίαση, ουρικό οξύ ορού, στεφανιαία νόσο, οστική πυκνότητα, ομοκυστεΐνη πρωτεΐνη, C- , φαινότυποι μικροθρεπτικών συστατικών (μέταλλα ορού και βιταμίνες), αφυδάτωση και φαινότυποι θυρεοειδούς. Αναζητώντας τα μεγαλύτερα διαθέσιμα GWAS (διασφάλιση ελάχιστης επικάλυψης δειγμάτων με τα δείγματα αποτελέσματος), εξάγαμε γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με όλους τους 45 παράγοντες κινδύνου από ευρωπαϊκές μελέτες καταγωγής και εξάγαμε 17 από τους 45 παράγοντες κινδύνου από μελέτες καταγωγής της Ανατολικής Ασίας (Συμπληρωματικός Πίνακας S1 και Συμπληρωματικός Σημείωση S1, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Για την επιλογή των ανεξάρτητων γενετικών παραλλαγών, ο σημαντικός μονονουκλεοτιδικός πολυμορφισμός σε όλο το γονιδίωμα (SNPs) ομαδοποιήθηκε με ανισορροπία σύνδεσης (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Συσχέτιση γενετικών παραλλαγών με ΧΝΝ και eGFR

Στη UK Biobank,9 HUNT Study10 και China Kadoorie Biobank,12 η ΧΝΝ ορίστηκε σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση Νοσημάτων (ICD) 10η Αναθεώρηση. Οι περιπτώσεις ΧΝΝ ορίστηκαν ως συμμετέχοντες με κωδικό ICD 10 N18. Οι συμμετέχοντες με οποιονδήποτε τύπο νεφρικής πάθησης (N00 έως N29) αποκλείστηκαν από τους ελέγχους για να μειωθεί η πιθανότητα συμπερίληψης περιπτώσεων ΧΝΝ στην ομάδα ελέγχου. Στην κοινοπραξία Japan-Kidney-Biobank/ToMMo, η ΧΝΝ ορίστηκε ως eGFR του<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Στατιστική ανάλυση

Η μαγνητική τομογραφία είναι μια μέθοδος μεταβλητής οργάνων που χρησιμοποιεί γενετικές παραλλαγές ως όργανα για τον έλεγχο των αιτιωδών σχέσεων μεταξύ μιας έκθεσης (π.χ. ΔΜΣ) και ενός αποτελέσματος (π.χ. ΧΝΝ) και απαιτεί να ικανοποιηθούν τρεις βασικές υποθέσεις (Συμπληρωματικό σχήμα S1 και συμπληρωματική σημείωση S3, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Για δυαδικές εκθέσεις [π.χ. διαβήτης τύπου 2 (T2D)], μετατρέψαμε τις αναλογίες πιθανοτήτων (ORs) [πολλαπλασιάζοντας το log(ORs) με το log (2) (ίσο με 0.693) και στη συνέχεια εκθέτοντας] για να αντιπροσωπεύουν το OR του αποτελέσματος ανά διπλασιασμό των πιθανοτήτων ευαισθησίας στην έκθεση.16,17

Οι εκτιμήσεις MR για κάθε παράγοντα κινδύνου προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση σταθμισμένης αντίστροφης διακύμανσης (MR-IVW), η οποία χρησιμοποιεί την προσέγγιση μετα-ανάλυσης τυχαίων επιδράσεων για να συνδυάσει τις εκτιμήσεις αναλογίας Wald18 της αιτιώδους επίδρασης που ελήφθη από καθένα από τα δοκιμασμένα SNP. Ένα σύνολο αναλύσεων ευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του MR–Egger, του σταθμισμένου μέσου όρου 19 MR, του εκτιμητή τρόπου λειτουργίας MR 20 και ενός τεστ ετερογένειας, 22 διεξήχθη για να δοκιμαστούν οι υποκείμενες υποθέσεις MR. Εξετάσαμε επίσης την πιθανότητα αντίστροφης αιτιότητας χρησιμοποιώντας αμφίδρομη MR23 και εφαρμόσαμε πολυμεταβλητές αναλύσεις MR των συσχετισμένων φαινοτύπων (Συμπληρωματική Σημείωση S4, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Ένας συντηρητικός διορθωμένος ουδός Bonferroni (ένα ¼ 1,11 10–3, καθώς αξιολογήθηκαν 45 παράγοντες κινδύνου) χρησιμοποιήθηκε για να ληφθούν υπόψη πολλαπλές δοκιμές. Η συμπληρωματική σημείωση S5 (διατίθεται ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online) δείχνει την εκτίμηση της ισχύος του οργάνου20 και τους υπολογισμούς ισχύος.24,25 Οι αναλύσεις MR και ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το πακέτο TwoSampleMR.26

Ακολουθω

Αναλύσεις μαγνητικής τομογραφίας Για την επικύρωση των διαφορετικών αιτιολογικών μοτίβων της αρτηριακής πίεσης μεταξύ των προγόνων, πραγματοποιήσαμε ένα σύνολο αναλύσεων παρακολούθησης: (i) για να εκτιμήσουμε την πιθανή επίδραση του μεγέθους του οργάνου και την προκύπτουσα ισχύ των αναλύσεων MR, πραγματοποιήσαμε νέα GWAS της Ανατολικής Ασίας υπέρταση (Ν περιπτώσεις ¼ 40 318, Ν έλεγχοι¼ 60 323),συστολική αρτηριακή πίεση(SBP),διαστολική αρτηριακή πίεση(DBP) καιπαλμική πίεση(PP) σε 100 641 συμμετέχοντες της China Kadoorie Biobank. Εξάγοντας γενετικά όργανα από τα καλά τροφοδοτημένα GWAS, αυξήσαμε περαιτέρω την ισχύ του οργάνου (F-statistics) της υπέρτασης από 275,19 σε 330,85 (Συμπληρωματικός Πίνακας S3, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα ως όργανα, πραγματοποιήσαμε μια επικύρωση MR μεταξύ των φαινοτύπων της αρτηριακής πίεσης και της ΧΝΝ στις τρεις μελέτες της Ανατολικής Ασίας. (ii) για τα ευρωπαϊκά όργανα SBP και DBP, ελέγξαμε εάν οι γενετικές τους συσχετίσεις αντιγράφηκαν στα GWAS της Ανατολικής Ασίας.27 Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε τα αναπαραγόμενα SNP του SBP και DBP (Συμπληρωματικός Πίνακας S5, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online) για να διεξαγωγή δεύτερης μαγνητικής τομογραφίας επικύρωσης (σημειώνεται ως ευρωπαϊκή παραλλαγή þ ανάλυση επιπτώσεων στην Ανατολική Ασία). (iii) συγκρίναμε την κατεύθυνση της επίδρασης και την ετερογένεια των γενετικών επιδράσεων της υπέρτασης σε Ευρωπαίους και Ανατολικούς Ασιάτες χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Ζ ζευγών και την ανάλυση MR ευαισθησίας για την αφαίρεση οργάνων με ετερογένεια.

Για την καλύτερη κατανόηση των αιτιολογικών μηχανισμών που συνδέουν την Τ2Δ με τη ΧΝΝ, πραγματοποιήθηκαν τέσσερις επιπλέον αναλύσεις μαγνητικής τομογραφίας: (i) επικυρώσαμε τις επιδράσεις οκτώ γλυκαιμικών φαινοτύπων στη ΧΝΝ χρησιμοποιώντας το φιλτράρισμα Steiger28 και το ακτινωτό MR· 29 (ii) εξετάσαμε την επίδραση της γενετικής ευθύνης για διαβήτη τύπου 1 (T1D)30 (Συμπληρωματικός Πίνακας S2, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online) για ΧΝΝ. (iii) οι συμμετέχοντες με μετρήσεις eGFR στρωματοποιήθηκαν σε διαβητικούς (N ¼ 11 529) και μη διαβητικούς πληθυσμούς (N ¼ 118 460)31 και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις MR του T2D και πέντε γλυκαιμικών φαινοτύπων στο eGFR σε αυτά δύο υποπληθυσμοί· (iv) η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια συμπεριλήφθηκε ως θετικό αποτέλεσμα ελέγχου για την επικύρωση της αναλυτικής προσέγγισης. Τα όργανα για T2D και γλυκαιμικούς φαινότυπους χρησιμοποιήθηκαν ως εκθέσεις, ενώ τα δεδομένα CKD από το CKDGen, το UK Biobank και το HUNT καθώς και τα δεδομένα διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας από την απελευθέρωση UK Biobank SAIGE32 χρησιμοποιήθηκαν ως αποτελέσματα (Συμπληρωματικός Πίνακας S4, διαθέσιμα ως Συμπληρωματικά δεδομένα IJE διαδικτυακά).

Για την επικύρωση των ευρημάτων μαγνητικής τομογραφίας των λιπιδίων στη ΧΝΝ, διεξήχθησαν οι ακόλουθες αναλύσεις: (i) για την επικύρωση των αποτελεσμάτων MR λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C) σε Ανατολικοασιάτες, πραγματοποιήσαμε την ίδια ευρωπαϊκή παραλλαγή þ ανάλυση επίδρασης στην Ανατολική Ασία για την ενίσχυση της ισχύος των ευρημάτων της μαγνητικής τομογραφίας (δεδομένα HDL-C από τους Spracklen et al.33) (Συμπληρωματικός Πίνακας S5, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). (ii) δοκιμάσαμε την ανεξάρτητη επίδραση της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης AI στη ΧΝΝ χρησιμοποιώντας ένα πολυμεταβλητό μοντέλο MR (Συμπληρωματική Σημείωση S4, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). (iii) εκτιμήσαμε την επίδραση των κυκλοφορούντων επιπέδων πρωτεΐνης μεταφοράς χοληστερυλεστέρα34 στη ΧΝΝ (Συμπληρωματικός Πίνακας S2, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online). (iv) δεδομένου ότι τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης(α) για ένα σταθερό μέγεθος ισομορφής απολιποπρωτεΐνης(α) μπορεί να ποικίλλουν, υπολογίσαμε την επίδραση του μεγέθους ισομορφής της απολιποπρωτεΐνης(α) στις επαναλήψεις CKD [λιποπρωτεΐνη(a) KIV2 και ισομορφή πρωτεΐνης απολιποπρωτεΐνης(α) δεδομένα μεγέθους από Saleheen et al.35] (Συμπληρωματικός Πίνακας S2, διαθέσιμος ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online).

Τέλος, για το ΔΜΣ και τη γλυκόζη νηστείας, εφαρμόστηκε μια κλασματική πολυωνυμική προσέγγιση36–38 για να εκτιμηθεί το μη γραμμικό σχήμα της συσχέτισης μεταξύ αυτών των παραγόντων κινδύνου καιΧΝΝχρησιμοποιώντας δεδομένα από τη UK Biobank και το HUNT (Συμπληρωματική Σημείωση S6, διαθέσιμη ως Συμπληρωματικά δεδομένα στο IJE online).

Αξιολόγηση αποδεικτικών στοιχείων MR

Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει ότι τα κατώφλια της τιμής P δεν θα πρέπει να είναι τα μόνα κριτήρια για τον ορισμό της «σημασίας». εάν η εκτίμηση MR-IVW για κάθε παράγοντα κινδύνου ξεπέρασε το διορθωμένο όριο της τιμής P Bonferroni (P < 1,1 10–3) σε τουλάχιστον μία μελέτη και πέρασε το όριο αντιγραφής (P < 0,05) σε τουλάχιστον μία άλλη μελέτη. (ii) προσαρμογή των υποθέσεων MR: εάν οι εκτιμήσεις MR για κάθε παράγοντα κινδύνου έδειξαν την ίδια κατεύθυνση επίδρασης στις αναλύσεις ευαισθησίας MR και έδειξαν την περιορισμένη επίδραση της οριζόντιας πλειοτροπίας χρησιμοποιώντας τον όρο τομής MR–Egger και τη δοκιμή ετερογένειας. (iii) εάν η κατεύθυνση της επίδρασης της μαγνητικής τομογραφίας κάθε παράγοντα κινδύνου στη ΧΝΝ ήταν συνεπής σε πολλές μελέτες. Το Σχήμα 1 δείχνει πώς αξιολογήθηκαν τα στοιχεία MR σε Ευρωπαίους και Ανατολικούς Ασιάτες ξεχωριστά: Τα «αξιόπιστα στοιχεία» αναφέρονται σε παράγοντες κινδύνου που πληρούσαν και τα τρία κριτήρια, ενώ τα «αδύναμα στοιχεία» αναφέρονται σε παράγοντες κινδύνου που δεν πληρούν όλα τα κριτήρια (π.χ. εκτιμήσεις με ισχυρές ενδείξεις μαγνητικής τομογραφίας αλλά με ασυνεπή κατευθυντικότητα).

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ