Ανάπτυξη Θεραπείας για Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Προοπτικές για Μυϊκές Δυστροφίες και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές Μέρος 11
Mar 26, 2024
Μεταφορά γονιδίου μικροδυστροφίνης (μDys) που βασίζεται σε AAV
Οι αιτιολογικές θεραπείες για το DMD ιδανικά θα πρέπει να αποκαθιστούν την έκφραση της δυστροφίνης στους σκελετικούς μύες. Δυστυχώς, το γονίδιο δυστροφίνης πλήρους μήκους είναι πολύ μεγάλο για να συσκευαστεί σε ένα λειτουργικό σωματίδιο AAV.
Η σχέση μεταξύ υποσιτισμού και μνήμης έχει προσελκύσει μεγάλη προσοχή. Το ανθρώπινο σώμα χρειάζεται μια ποικιλία βιταμινών, μετάλλων και ενέργειας για να διατηρεί το σώμα υγιές και τον εγκέφαλο να λειτουργεί καλά. Ο υποσιτισμός μπορεί να προκαλέσει προβλήματα όπως ζάλη, κόπωση, αργή αντίδραση και αδυναμία συγκέντρωσης, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν τη μάθηση και την καθημερινή ζωή των ανθρώπων.
Ο ανθρώπινος εγκέφαλος είναι ένα από τα πιο σημαντικά όργανα του ανθρώπινου σώματος και απαιτεί μεγάλη ποσότητα ενέργειας και θρεπτικών συστατικών για να λειτουργήσει. Εάν το σώμα δεν έχει τις απαραίτητες βιταμίνες και μέταλλα, μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του εγκεφάλου, οδηγώντας σε μειωμένη νοημοσύνη και απώλεια μνήμης. Ταυτόχρονα, ο υποσιτισμός μπορεί επίσης να εμποδίσει τη φυσιολογική εργασία του νευρικού συστήματος και να επηρεάσει τη σκέψη και τη συγκέντρωση.
Επομένως, οι καλές διατροφικές συνήθειες είναι εξαιρετικά σημαντικές για την υγεία του εγκεφάλου. Οι επιστήμονες έχουν ερευνήσει πολλά θρεπτικά συστατικά και τροφές που κάνουν καλό στον εγκέφαλο, όπως το ιχθυέλαιο, τα καρύδια, τα φιστίκια, τα βατόμουρα, τα αυγά, οι ντομάτες και τα σκούρα λαχανικά. Αυτές οι τροφές μπορούν να αυξήσουν την κυκλοφορία του αίματος στον εγκέφαλο και να βελτιώσουν τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες.
Συνοπτικά, ο υποσιτισμός μπορεί να έχει αρνητικές επιπτώσεις στο σώμα και τον εγκέφαλό μας, επομένως θα πρέπει να επικεντρωθούμε στη διατροφή μας για να λαμβάνουμε αρκετά θρεπτικά συστατικά και ενέργεια. Διατηρώντας έναν υγιεινό τρόπο ζωής, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας, να ενισχύσουμε τις γνωστικές ικανότητες και να αξιοποιήσουμε πλήρως τις δυνατότητές μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.
Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη
Οι τρέχουσες στρατηγικές προσπαθούν να παρακάμψουν αυτό το σημείο συμφόρησης χρησιμοποιώντας περικομμένες μορφές δυστροφίνης με υπολειμματική λειτουργία που είναι επαρκής για την εξασθένιση της νόσου [56]. Κλινικές δοκιμές ανεξάρτητες από δέντρα, με χρήση γονιδιακής θεραπείας με τέτοια μικρο-δυστροφινοκατασκευάσματα βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη (συνοψίζονται στο [52].
Τα αρχικά αποτελέσματα από μία από αυτές τις εν εξελίξει κλινικές δοκιμές με το μDys έδειξαν ότι περισσότερο από το 80% των μυϊκών ινών ήταν θετικές σε μικρο-δυστροφίνη με σημαντική έκφραση του μDys σε βιοψίες μετά τη θεραπεία (95,8% σε σύγκριση με το κανονικό) (Sarepta Therapeutics AnnouncesPositive Updated Results from Microphstroin Δοκιμή για τη θεραπεία ασθενών με DMD https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces{11}}rd-internationalcongress-world), και συνοψίζεται από [75, 306. ].
Επιπλέον, η μακροχρόνια θεραπεία με μDys έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε μοντέλο σκύλου[165]. Το MicroDys δεν περιέχει όλα τα λειτουργικά στοιχεία της πλήρους μήκους δυστροφίνης που είναι σημαντικά για τις αλληλεπιδράσεις με άλλες πρωτεΐνες για τη μεταφορά δυνάμεων στη συσταλτική ακτίνη.
Για το σκοπό αυτό, έχουν αναπτυχθεί νέες παραλλαγές του μDys με τροποποιημένες κεντρικές περιοχές ράβδου, οι οποίες αναμένεται να παρουσιάζουν υψηλότερη κυτταρική δραστηριότητα διάσωσης [240, 241] και επί του παρόντος δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές[178].
Μια άλλη επιλογή που ακολουθείται επί του παρόντος είναι η χρήση μικροσκοπικής ουτροφίνης (μUtro), μιας συντομευμένης βελτιστοποιημένης για κωδικόνια έκδοση της ουτροφίνης που διαφέρει σε ορισμένες αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης από τη δυστροφίνη. Αποτρέπει τη μυϊκή παθολογία και εμφανίζεται με μη ανοσογονικό τρόπο σε μεγάλα μοντέλα σκύλων. Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί θετική επίδραση στον φαινότυπο της νόσου [280].
Η υπερέκφραση της b1,4-Ν-ακετυλογαλακτοζαμινυλτρανσφεράσης (GALGT2) είναι μια τρίτη πιθανότητα. Το GALGT2 διεγείρει την ανοδική ρύθμιση των βασικών πρωτεϊνών δέσμευσης του κυτταροσκελετού που μπορούν να λειτουργήσουν ως υποκατάστατα της δυστροφίνης [43, 328].
Μετά την απόδειξη της ασφάλειας σε προκλινικά μοντέλα, αυτή η θεραπεία δοκιμάζεται τώρα σε μια δοκιμή φάσης I/IIa για την αξιολόγηση της ασφάλειάς της σε ανθρώπους. (Κλινική δοκιμή μεταφοράς γονιδίου στο deliverrAAVrh74.MCK. GALGT2 για Duchenne MuscularDystrophy-NCT03333590. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).
Μεταφορά γονιδίου AAV στη νόσο του Πάρκινσον (PD)
Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια μακροχρόνια εκφυλιστική διαταραχή που επηρεάζει πολλαπλά νευρωνικά συστήματα, ιδιαίτερα το κινητικό σύστημα. Τα πιο κοινά συμπτώματα περιλαμβάνουν τρόμο, ακαμψία, βραδύτητα κίνησης σε συνδυασμό με δυσκολίες βάδισης.
Καθώς η νόσος εξελίσσεται, τα μη κινητικά συμπτώματα όπως οι γνωστικές και συμπεριφορικές αλλαγές γίνονται επίσης εμφανή. Τα κινητικά συμπτώματα προκαλούνται από εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία. Η απώλεια αυτών των ντοπαμινεργικών νευρώνων έχει ως αποτέλεσμα την υπερδιέγερση του υποθαλαμικού πυρήνα (STN) που οδηγεί σε αυξημένη αναστολή του θαλάμου [203].
Έτσι, οι ασθενείς με Πάρκινσον υποφέρουν από ελαττώματα στην έναρξη της κίνησης. Η βαθιά εγκεφαλική διέγερση του υποθαλαμικού πυρήνα εμφανίζεται ως μια ελκυστική θεραπευτική επιλογή επειδή η λεβοντόπα [80] και άλλες φαρμακολογικές θεραπείες δεν μπορούν να σταματήσουν την εκφυλιστική διαδικασία σε αυτήν την ασθένεια. Ως εκ τούτου, οι γονιδιακές στρατηγικές που χρησιμοποιούν φορείς AAV εμφανίζονται ως επιλογή για τη θεραπεία της PD, επίσης σε συνδυασμό με βαθιά εγκεφαλική διέγερση.
Επί του παρόντος, υπάρχουν αρκετές δοκιμές που περιλαμβάνουν PD και γονιδιακή θεραπεία που αναφέρονται στο κλινικόtrials.gov. Η συνολική προσέγγιση της γονιδιακής θεραπείας για την PD είναι η διατήρηση της παραγωγής ντοπαμίνης σε νευρωνικά κύτταρα που δεν επηρεάζονται, για να διατηρηθεί λειτουργικά το κύκλωμα των βασικών γαγγλίων.
Για το σκοπό αυτό, έχει καθιερωθεί η άμεση ενδοπαρεγχυματική χορήγηση μέσω μαγνητικής τομογραφίας καθοδηγούμενης χορήγησης του AAV2 που κωδικοποιεί το cDNA για την αρωματική L-αμινοξική δεκαρβοξυλάση (VY-AADC01) [46].
Δεκαπέντε άτομα με μέτρια προχωρημένη PD και ανθεκτικές σε φάρμακα κινητικές διακυμάνσεις έλαβαν VY-AADC01. Η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία χορήγηση πέτυχε κάλυψη 20-40% από αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα που αξιολογήθηκε από PET και δοσοεξαρτώμενες κλινικές βελτιώσεις.
Ταυτόχρονη μείωση της αντιπαρκινσονικής φαρμακευτικής αγωγής σε μειωμένα συμπτώματα δυσκινησίας [46]. Μια παρόμοια στρατηγική είναι η καθοδηγούμενη από MRI χορήγηση AAV2-GAD (Γλουταματδεκαρβοξυλάση) στο STN για την αύξηση της τοπικής αναστολής του GABA και τη διόρθωση της παθολογικής υπερδραστηριότητας σε αυτή τη δομή του εγκεφάλου. Πραγματοποιήθηκαν δοκιμές Φάσης 1 και 2 με χορήγηση AAV2-GAD μέσω παροχής ενισχυμένης μεταφοράς (CED) στο STN ασθενών με PD[146, 171].
Αυτοί οι ασθενείς εμφάνισαν βελτιώσεις στα κινητικά τους συμπτώματα, αλλά όχι σε τέτοιο βαθμό που θα μπορούσε να επιτευχθεί με βαθιά εγκεφαλική διέγερση του STN [171].
Προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD)
Η δημιουργία του παθολογικού πεπτιδίου αμυλοειδούς (Α) πιστεύεται ότι είναι το αρχικό συμβάν στη διαδικασία AD. Δεδομένου ότι αρκετές προηγούμενες κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων ανοσοθεραπειών για τη μείωση του φορτίου με αμυλοειδείς πλάκες απέτυχαν ή έδειξαν μόνο μικρές επιδράσεις [228], η FDA έχει εγκρίνει Το aducanumab διατίθεται στην αγορά με την ονομασία Aduhelm™ ως Α-κατευθυνόμενο αντίσωμα.
Τα αποτελέσματα αυτής της θεραπείας φαίνεται να είναι λιγότερα από τα αναμενόμενα, και αυτό εφιστά την προσοχή πίσω σε πιθανές γονιδιακές θεραπείες που παρεμβαίνουν στη συναπτική δυσλειτουργία και τον εκφυλισμό.
Οι τεχνικές προκλήσεις για αυτή την προσέγγιση είναι παρόμοιες με εκείνες της PD. Η επεμβατική μαγνητική τομογραφία καθοδηγούμενη από βελτιωμένη μεταφορά δεν αφορά αποκλειστικά τη θεραπεία ασθενών με PD. Ομοίως, οι ασθενείς με AD θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη μεταφορά γονιδίων του ιού και από αυτήν την τεχνική προσέγγιση. Ορισμένες θεραπευτικές εξελίξεις επικεντρώνονται στην πρωτεΐνη tau [49, 329]. Η παθολογική ταυ στον εγκέφαλο AD είναι διαδεδομένη σε υπερφωσφορυλιωμένη κατάσταση (δηλαδή φωσφορυλιωμένη σε πολλαπλές θέσεις εντός της πρωτεΐνης tau). Αυτή η μετα-μεταφραστική τροποποίηση αντιστοιχεί στη συσσωμάτωση tau και στον σχηματισμό νευροϊνιδικής σύγχυσης [133].
Η γονιδιακή μεταφορά της συστατικά ενεργού κινάσης-ρ38 με τη μεσολάβηση AAV έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την άνοια που σχετίζεται με την ταυ σε προκλινικά μοντέλα ποντικών με άνοια, ακόμη και όταν υπάρχουν προχωρημένα γνωστικά ελαττώματα [136]. Αυτή η στρατηγική δεν έχει εισέλθει ακόμη στο στάδιο των κλινικών δοκιμών για ασθενείς με AD. Ωστόσο, μπορεί να καταστεί εφικτό δεδομένου ότι η ιική μεταφορά γονιδίου του BDNF έχει εισέλθει στην κλινική.
Αυτή η δοκιμή βασίζεται σε προκλινικές μελέτες που δείχνουν ότι η παράδοση BDNF (μέσω διαγονιδιακής έκφρασης ή εγχύσεων) σε μοντέλα τρωκτικών αναστρέφει την απώλεια συναπτικής λειτουργίας μετά την έναρξη της νόσου, η οποία αντιστοιχεί σε βελτιωμένη μαθησιακή και γνωστική απόδοση. Το BDNF απέτρεψε επίσης τον ενδορινικό νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από βλάβες στο μοντέλο των πρωτευόντων. Σε ηλικιωμένους πιθήκους, το BDNF βελτίωσε τις επιδόσεις σε εργασίες οπτικοχωρικής διάκρισης που αντιστοιχούν σε αυξημένα μέσα μεγέθη ενδορινικών νευρώνων [216]. Με βάση αυτά τα δεδομένα, μια κλινική δοκιμή φάσης 1 ξεκίνησε τον Φεβρουάριο του 2021.
Αυτή η δοκιμή αξιολογεί τα αποτελέσματα της άμεσης έγχυσης του AAV2-BDNF στον εγκέφαλο ασθενών με AD ή ασθενών με Ήπια Γνωστική Εξασθένηση (MCI) (Scott LaFee, First-in-Humanclinical δοκιμή για την αξιολόγηση γονιδιακής θεραπείας για τη νόσο του Alzheimer, UC San Diego Κέντρο Ειδήσεων 18 Φεβρουαρίου 2021).
συμπεράσματα
Το εγγύς SMA της παιδικής ηλικίας είναι μια γενετικά ομοιογενής ασθένεια που προκαλείται από χαμένο ή μεταλλαγμένο SMN1 και διαμορφώνεται από μεταβλητά αντίγραφα SMN2. Αυτή είναι μια ιδανική συνθήκη για τον εντοπισμό των υποκείμενων κυτταρικών ελαττωμάτων και την ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών που αντισταθμίζουν την έλλειψη πρωτεΐνης SMN, η οποία είναι το κλειδί για την παθοφυσιολογία του SMA. Η εκτεταμένη έρευνα για αυτήν την κατάσταση επέτρεψε την εισαγωγή θεραπειών με ολιγονουκλεοτίδια και μόρια που ρυθμίζουν το προ-mRNA μάτισμα.
Επιπλέον, η γονιδιακή θεραπεία που βασίζεται σε AAV εισήλθε στο κλινικό στάδιο για τη θεραπεία της νευροεκφυλιστικής νόσου. Δεδομένου ότι οι περισσότερες περιπτώσεις SMA διαγιγνώσκονται νωρίς στη ζωή και η θεραπεία συνήθως ξεκινά αμέσως μετά τη διάγνωση, οι ανοσολογικές αντιδράσεις έναντι των AAV είναι λιγότερο προβληματικές σε σύγκριση με ασθενείς προχωρημένης ηλικίας που εκτίθενται σε τέτοιους ιούς κατά τη διάρκεια της ζωής τους.
Η κλινική εμπειρία με αυτές τις εφαρμογές θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη και βελτιστοποίηση ανάλογων προσεγγίσεων πέρα από το SMA. Επί του παρόντος, η ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών βρίσκεται σε εξέλιξη και ελπίζουμε ότι θα κάνει τη διαφορά στη θεραπεία άλλων νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση, η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Αλτσχάιμερ καθώς και οι μυϊκές δυστροφίες.
Συντομογραφίες
3,4-DAP: 3,4-Διαμινοπυριδίνη; 4-AP: 4-Αμινοπυριδίνη; AAV: Adeno συνδεδεμένος ιός. AD: Νόσος Alzheimer. ALS: Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. ASO: Αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο; ATXN2: Ataxin 2; ATP: Τριφωσφορική αδενοσίνη; BBB: Αιμοεγκεφαλικός φραγμός. BDNF: Νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο. BMD: Μυϊκή δυστροφία Becker; bp: Ζεύγη βάσεων. CED: Ενισχυμένη μεταφορά με συναγωγή; CHIP1: Πρωτεΐνη χεριού EF 1 παρόμοια με καλσινευρίνη. CHOP ΠΡΟΟΡΙΖΕΤΑΙ: Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας βρεφική εξέταση νευρομυϊκών διαταραχών. CMAP: Σύνθετο δυναμικό μυϊκής δράσης. CNTF: Ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας. ΕΝΥ: Εγκεφαλονωτιαίο υγρό; DMD: μυϊκή δυστροφία Duchenne; DPRs: Ομοπολυμερικές διπεπτιδικές επαναλαμβανόμενες πρωτεΐνες. DSB: Σπάσιμο διπλού κλώνου. DSMA: Άπω νωτιαία μυϊκή ατροφία. Ε:Εμβρυϊκή ημέρα; EAP: Πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης. EMA: Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων; FALS: Οικογενής αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. FDA: Χορήγηση τροφίμων και φαρμάκων. GABA: Γάμμα αμινοβουτυρικό οξύ. GAD: Γλουταμινική αποκαρβοξυλάση. GDNF: Νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα. GOF: Κέρδος λειτουργίας. gRNA:οδηγός-RNA; HFMSE: Η λειτουργική κλίμακα κινητήρα Hammersmith επεκτάθηκε. hIGF-1:Συμπλέκεται με rhIGFBP-3; HINE-2: Νευρολογική εξέταση βρεφών Hammersmith-2; IGF1: αυξητικός παράγοντας 1 που μοιάζει με ινσουλίνη. iPSC: Επαγόμενο πολυδύναμο βλαστοκύτταρο;ISS: Intronic splice siilcer; JNKs: Ν-τελικές κινάσες C-Jun. kb: Βάση κιλών. LOF: Απώλεια λειτουργίας. LTFU: Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. MCI: Ήπια γνωστική εξασθένηση; MMD: Μικροκυστοειδής εκφύλιση της ωχράς κηλίδας. MRI: Απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού; NCALD: Δέλτα νευροκαλσίνης; NMJ: Νευρομυϊκή σύνδεση. OLE: Open-labelextension. ORF: Ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης. P: Ημέρα μετά τον τοκετό. PD: νόσος του Πάρκινσον, PLS3: Plastin 3; PMO: Φωσφοροδιαμιδικό μορφολινο ολιγομερές. Εκτέλεση: Μετάφραση που σχετίζεται με επαναλαμβανόμενα μη AUG. RBP: πρωτεΐνη δέσμευσης RNA. RULM: Αναθεωρημένη μονάδα άνω άκρου. SALS: Σποραδική αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. scAAV: Αυτοσυμπληρωματικό AAV. SMA: Σπονδυλική μυϊκή ατροφία. SMARD1: Μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης με αναπνευστική δυσχέρεια τύπου 1. SMN: Survival Motor Neuron; SNP: Πολυμορφισμός απλού νουκλεοτιδίου; snRNP: Μικρό πυρηνικό ριβοπυρηνικό σωματίδιο; SOD1: υπεροξειδική δισμουτάση 1; STN: Υποθαλαμικός πυρήνας. TrkB: σχετιζόμενη με τροπομυοκινάση.
Ευχαριστίες
Ευχαριστούμε τον Δρ Michael Briese για τον κριτικό στοχασμό σχετικά με το χειρόγραφο.
Συνεισφορές συγγραφέων
Ο SJ και ο MS συνέλαβαν και έγραψαν την κριτική. Η LH συνέβαλε στη σύλληψη αυτής της επισκόπησης και δημιούργησε τις φιγούρες. Η LH χρησιμοποίησε την ιατρική τέχνη Servier για τις απεικονίσεις (https://smart.servier.com). Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.
Χρηματοδότηση
Η εργασία στο εργαστήριο συγγραφέων υποστηρίζεται από την Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Grants JA 1823/3-1, 2-1 to SJ and SE 697/6-1, 4-2, { {6}} και 7-1 toMS, με επιχορήγηση από την Picoquant, το BMBF μέσω του Δικτύου CalsER και υποστήριξη από το Hermann and Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft και από την Cure SMA (JAB1920) στον SJ.
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών
Δεν εφαρμόζεται.
Δηλώσεις
Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής
Δεν εφαρμόζεται.
Συγκατάθεση για δημοσίευση
Δεν εφαρμόζεται.
Ανταγωνιστικά συμφέροντα
Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Aartsma-Rus, A., Straub, V., Hemmings, R., Haas, M., Schlosser-Weber, G.,Stoyanova-Beninska, V., Mercuri, E., Muntoni, F., Sepodes, B., Vroom, E., &Balabanov, P. (2017). Ανάπτυξη θεραπειών παράλειψης εξονίων για μυϊκή δυστροφία Duchenne: Μια κριτική ανασκόπηση και μια προοπτική για τα εκκρεμή ζητήματα [Επισκόπηση]. Nucleic Acid Therapeutics, 27(5), 251-259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682
2. Ahn, AH, & Kunkel, LM (1993). Η δομική και λειτουργική ποικιλομορφία της δυστροφίνης. Nature Genetics, 3(4), 283-291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283
3. Al-Zaidy, SA, & Mendell, JR (2019). Από τις κλινικές δοκιμές στην κλινική πρακτική: Πρακτικές εκτιμήσεις για τη θεραπεία γονιδιακής υποκατάστασης σε SMA Type1. Παιδιατρική Νευρολογία, 100, 3–11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007
4. Alami, NH, Smith, RB, Carrasco, MA, Williams, LA, Winborn, CS, Han, SSW, Kiskinis, E., Winborn, B., Freibaum, BD, Kanagaraj, A., Clare,AJ, Badders , NM, Bilican, B., Chaum, E., Chandran, S., Shaw, CE,Eggan, KC, Maniatis, T., & Taylor, JP (2014). Η αξονική μεταφορά των κοκκίων TDP-43mRNA είναι μειωμένη από μεταλλάξεις που προκαλούν ALS [Research Support, NIH, Extramural Research Support, Non-US Gov't]. Neuron, 81(3),536-543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018
5. Alrafah, A., Karyka, E., Coldicott, I., Iremonger, K., Lewis, KE, Ning, K.,& Azzouz, M. (2018). Η Plastin 3 προάγει την ανάπτυξη των νευραξόνων του κινητικού νευρώνα και επεκτείνει την επιβίωση σε ένα μοντέλο ποντικιού νωτιαίας μυϊκής ατροφίας. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 9, 81-89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007
6. Andersen, PM, Forsgren, L., Binzer, M., Nilsson, P., Ala-Hurula, V., Keranen, ML, Bergmark, L., Saarinen, A., Haltia, T., Tarvainen, I ., Kinnunen, Ε., Udd, Β., & Marklund, SL (1996). Αυτοσωμική υπολειπόμενη πλάγια σκλήρυνση ενηλίκων-ονσεταμυοτροφική που σχετίζεται με ομοζυγωτία για μετάλλαξη Asp90Ala CuZn-υπεροξειδίου δισμουτάσης. Μια κλινική και γενεαλογική μελέτη 36 ασθενών [Research Support, Non-US Gov't]. Brain, 119 (Pt 4), 1153–1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153
7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I.,Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L., & Marklund, SL (1995). Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση που σχετίζεται με ομοζυγωτία για μετάλλαξη anAsp90Ala στη δισμουτάση υπεροξειδίου CuZn. Nature Genetics, 10,61-66.
For more information:1950477648nn@gmail.com
