Συζήτηση μεταξύ νευρώνων και νευρογλοιακών κυττάρων σε οξειδωτικό τραυματισμό και νευροπροστασία Μέρος 3

4. Μικρογλοία

4.1. Μικρογλοία στον εγκέφαλο

Τα μικρογλοία, τα οποία έχουν πολλές λεπτές και κινητικές διεργασίες που ερευνούν το παρεγχυματικό περιβάλλον, αντιπροσωπεύουν περίπου το 10% των κυττάρων του ΚΝΣ. Κάθε μικρογλοιακό κύτταρο έχει την επικράτειά του, η οποία έχει διάμετρο περίπου 50 μm [66].

Η μικρογλοία είναι ένας τύπος νευρικών κυττάρων που παίζουν ζωτικό ρόλο στον εγκέφαλό μας. Αφαιρούν τα απόβλητα από γύρω από τους νευρώνες, διατηρούν την υγεία των νευρώνων και διευκολύνουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων, τα οποία είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της μνήμης.

Μεταξύ των μικρογλοίων, υπάρχει ένας τύπος κυττάρου που ονομάζεται «αστροκύτταρο», το οποίο έχει ιδιαίτερο σχήμα και λειτουργία. Παρακολουθούν και ρυθμίζουν τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων, βοηθώντας τον εγκέφαλό μας να επεξεργάζεται τις πληροφορίες πιο αποτελεσματικά. Αυτό είναι παρόμοιο με έναν διαχειριστή αίθουσας υπολογιστών που παρακολουθεί συνεχώς την κατάσταση σύνδεσης των καλωδίων και των καλωδίων δικτύου για να εξασφαλίσει την ομαλή ροή ολόκληρου του δικτύου.

Η έρευνα δείχνει ότι η μικρογλοία εμπλέκεται επίσης στη διαδικασία της μάθησης και της μνήμης. Απελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές, διευκολύνουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων και ενισχύουν την εδραίωση και την ανάκτηση της μνήμης. Ταυτόχρονα, η μικρογλοία μπορεί επίσης να προωθήσει το σχηματισμό νέων συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων, βελτιώνοντας έτσι την ικανότητα μνήμης.

Επομένως, η διατήρηση της υγείας και του αριθμού των μικρογλοίων στον εγκέφαλο είναι το κλειδί για τη διατήρηση της μνήμης. Μπορούμε να προωθήσουμε τη δημιουργία και τη διατήρηση της μικρογλοίας προσέχοντας τη διατροφή, την κατάλληλη άσκηση και διατηρώντας μια καλή νοοτροπία. Μόνο με τη διατήρηση της καλής λειτουργίας της μικρογλοίας μπορεί ο εγκέφαλός μας να παραμείνει νέος, υγιής και δυνατός. Η μνήμη φυσικά θα βελτιωθεί. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η μικρογλοία, που αναφέρεται ως εκεί μακροφάγα στο ΚΝΣ, είναι μακρόβια και αυτοανανεούμενα κύτταρα. Σε έναν υγιή εγκέφαλο, τα μικρογλοία έχουν διακλαδισμένη μορφολογία και βρίσκονται σε κατάσταση «ηρεμίας» ή «ηρεμίας» [67].

Οι μικρογλοιακές διεργασίες υφίστανται συνεχείς κύκλους επέκτασης και απόσυρσης, σαρώνουν το περιβάλλον τους για διαταραχές στην ομοιόσταση του εγκεφάλου και συστηματικά συνάπτονται για να παρακολουθούν και να ρυθμίζουν τη νευρωνική δραστηριότητα μέσω ενός συγκεκριμένου μηχανισμού σηματοδότησης [68,69]. Τα μικρογλοία αλλάζουν τη μορφολογία τους από την κατάσταση ηρεμίας στην αντιδραστική αμοιβοειδή κατάσταση κατά τη διάρκεια μιας παθολογικής κατάστασης του εγκεφάλου.

Η αντιδραστική μικρογλοία, η οποία εξελίσσεται σε φαγοκυτταρική ή αμοιβοειδή μικρογλοία, έχει αυξημένο μέγεθος κυτταρικού σώματος, λιγότερες διεργασίες, μειωμένο μήκος διαδικασίας και διακλάδωση και αυξημένο αριθμό και πολλαπλασιασμό, υποδεικνύοντας μια στενή σχέση μεταξύ μορφολογίας και λειτουργίας [70-73] (Εικόνα 2).

Τα μικρογλοία είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στα περιβαλλοντικά σήματα και ανταποκρίνονται στο να διατηρήσουν τον ομοιοστατικό τους φαινότυπο με έναν ειδικό για την ασθένεια και για την περιοχή του εγκεφάλου τρόπο. Τα μικρογλοία της λευκής και της φαιάς ουσίας παρουσιάζουν διαφορετική ανοσολογική ρύθμιση· τα μικρογλοία που σχετίζονται με τον φλοιό παίζουν ρόλο στον νευροεκφυλισμό και τα μικρογλοία που σχετίζονται με τη λευκή ουσία παίζουν ρόλο στην απο-/αναμυελίνωση [74].

Συνήθως, η ενεργοποίηση των υποδοχέων νευροδιαβιβαστών αναστέλλει τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση των μικρογλοίων και αναστέλλει την παραγωγή μη φυσιολογικών μορίων και μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις φυσιολογικών μορίων.

Μόλις ενεργοποιηθούν μετά από εγκεφαλική βλάβη ή λοίμωξη, τα μικρογλοία ξεκινούν ανοσοαποκρίσεις και παράγουν αρκετές κυτοκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες και ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση των υποδοχέων της κυτταρικής επιφάνειας, όπως οι υποδοχείς τύπου toll (TLRs), οι φαγοκυτταρικοί υποδοχείς, οι υποδοχείς σαρωτής και οι διάφοροι συμπληρωματικοί παράγοντες. 75,76]. Τα μικρογλοία εκφράζουν αρκετούς υποδοχείς νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένων των GABA, γλουταμικού, ντοπαμίνης και νοραδρεναλίνης [66,77].

4.2. Μικρογλοία σε οξειδωτική βλάβη

Κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες, τα ενεργοποιημένα μικρογλοία παράγουν αρκετούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές, συμπεριλαμβανομένου του ΝΟ και του υπεροξειδίου, που διασχίζουν ελεύθερα την κυτταρική μεμβράνη και λειτουργούν ως μόρια σηματοδότησης.

Το ΝΟ και το υπεροξείδιο μπορούν να σχηματίσουν υπεροξυνιτρώδη, τα οποία προκαλούν κατακερματισμό του DNA και οξείδωση λιπιδίων και επάγουν νευρωνικό θάνατο [78,79]. Σε καλλιεργημένα μικρογλοία, η παραγωγή υπεροξειδίου, η οποία καταλύεται από νιτρικά/νιτρώδη (NOx), επάγεται από τον εστέρα φορβόλης και η παραγωγή ΝΟ διεγείρεται από την επαγωγή του iNOS κατά την επεξεργασία με βακτηριακό λιποπολυσακχαρίτη (LPS) και ιντερφερόνη (IFN) [80,81 ].

Η έκφραση του iNOS μετά την ενδοιπποκαμπική θεραπεία με LPS προκλήθηκε ταχύτερα σε μικρογλοία από ό,τι στα ιναστροκύτταρα και απαιτήθηκε χαμηλότερη συγκέντρωση LPS για την επαγωγή iNOS στη μικρογλιαθάνη στα αστροκύτταρα [82,83].

Επιπλέον, η αργινίνη είναι ένα πολύ γνωστό φυσιολογικό υπόστρωμα του NOS. Τα ενεργοποιημένα μικρογλοία με ανεπαρκή ποσότητα αργινίνης οδηγούν σε παραγωγή ΝΟ και υπεροξειδίου με τη μεσολάβηση iNOS, τα οποία σχηματίζουν τοξικά υπεροξυνιτρώδη [84]. Η επαγωγή του iNOS ή η ενεργοποίηση του NOx από μόνη της δεν προκαλεί σημαντική βλάβη στη μικρογλοία, αλλά η ταυτόχρονη παραγωγή υπεροξειδίου και ΝΟ από τα NOx και iNOS έχει τη δυνατότητα να βλάψει τη μικρογλοία [85,86].

Σε ενεργοποιημένα μικρογλοία που παράγουν υπεροξείδιο κατά την ενεργοποίηση NOx, τα επίπεδα θεοξυγόνου και H2O2 γίνονται γρήγορα ανισορροπημένα και μπορεί να επηρεάσουν τις μικρογλοιακές λειτουργίες. Το ROS διευκολύνει τη φαγοκυττάρωση από αμοιβοειδή μικρογλοιακά κύτταρα και ενισχύει το σχηματισμό κυστιδίων, κάτι που παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία των μικρογλοιακών κυττάρων με H2O2 [87]. Τα ROS που προέρχονται από μικρογλοία μπορούν να βλάψουν τα γειτονικά εγκεφαλικά κύτταρα.

Επομένως, ο πολλαπλασιασμός των μικρογλοίων και η παραγωγή ROS είναι πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι που μπορεί να προστατεύσουν τον εγκέφαλο από οξειδωτική βλάβη και νευροεκφυλιστική νόσο [88].

4.3. Αντιοξειδωτική άμυνα με μεσολάβηση μικρογλοίας

Για την πρόληψη του οξειδωτικού στρες από το ROS, τα μικρογλοία περιέχουν υψηλή κυτταρική συγκέντρωση GSH και εκφράζουν και ρυθμίζουν προς τα πάνω διάφορα αντιοξειδωτικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των SOD, GPx, GR και καταλάσης.

Οι καλλιέργειες εγκεφαλικών κυττάρων που σημάνθηκαν με φθορισμό έδειξαν ότι τα μικρογλοία εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα GSH από τους άλλους τύπους κυττάρων στον εγκέφαλο του αρουραίου [89]. Αυτή η υψηλή συγκέντρωση ενδοκυτταρικής GSH στη μικρογλοία συμβάλλει στο αντιοξειδωτικό αμυντικό της σύστημα έναντι της βλάβης που προκαλείται από ρίζες και υπεροξείδια. Οι μικρογλοιακές καλλιέργειες που διεγείρονται με TNF έδειξαν διπλάσια GSH από τις μη διεγερμένες μικρογλοιακές καλλιέργειες [90].

Ωστόσο, η κυτταρική περιεκτικότητα σε GSH ήταν χαμηλότερη σε μικρογλοία που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LPS/IFN, η οποία επάγει την παραγωγή iNOS, αλλά η περιεκτικότητα σε μιτοχονδριακή GSH δεν επηρεάστηκε [91]. Έτσι, το περιεχόμενο της μικρογλοιακής GSH παρουσιάζει ένα δυαδικό αποτέλεσμα, στο οποίο αυξάνεται με τη βελτίωση της σύνθεσης της GSH και μειώνεται με την επιταχυνόμενη κατανάλωση GSH, ανάλογα με τον τύπο διέγερσης.

Το SOD, ένα άλλο αντιοξειδωτικό ένζυμο, παρατηρήθηκε με ανοσοκυτταροχημική χρώση σε ενεργοποιημένα μικρογλοία μετά από θεραπεία με κινολινικό οξύ, αλλά δεν ανιχνεύθηκε σε μικρογλοία υπό βασικές συνθήκες [92,93]. Η ειδική δραστηριότητα του MnSOD είναι 20 και 4 φορές υψηλότερη στα καλλιεργημένα μικρογλοία από ότι στα καλλιεργημένα αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα, αντίστοιχα [94]. Σε μικρογλοιακά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LPS/IFN ή TNF για την πρόκληση οξειδωτικού στρες, η έκφραση του μιτοχονδριακού MnSOD ρυθμίστηκε προς τα πάνω, γεγονός που βελτίωσε την ικανότητα των κυττάρων να αποσυνθέτουν το μιτοχονδριακό υπεροξείδιο [90,95].

Η αυξημένη δραστηριότητα SOD στα ενεργοποιημένα μικρογλοία μειώνει τον κίνδυνο κυτταρικής βλάβης από ρίζες υδροξυλίου που προέρχονται από υπεροξείδιο και υπεροξυνιτρώδη. Η ανοδική ρύθμιση των υπεροξειδασών GSH (GPx) στη μικρογλοία είναι επίσης ένας κρίσιμος μηχανισμός κατά του οξειδωτικού στρες. Η ειδική δραστηριότητα της GPx και της αναγωγάσης GSH (GR) είναι σημαντικά υψηλότερη στη μικρογλοία από ότι στους νευρώνες [96-98].

Ωστόσο, η ειδική δραστηριότητα της καταλάσης ήταν παρόμοια ή/και λίγο χαμηλότερη στη μικρογλοία από ό,τι σε άλλους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, των αστροκυττάρων και των ανδροδενδροκυττάρων [97,99]. Παρόλο που το δισουλφίδιο της μικρογλοίας GSH (GSSG) αυξάνεται σχεδόν στο 30% της συνολικής κυτταρικής GSH μετά την έκθεση στο H2O2, η μικρογλοιακή GSSG είναι μόλις ανιχνεύσιμη υπό βασικές συνθήκες [98,100].

5. Η διασταύρωση νευρώνων-γλιαίας στον μηχανισμό αντιοξειδωτικής άμυνας

Οι νευρώνες εξαρτώνται από μια συνεχή παροχή γλυκόζης και οξυγόνου από το εξωτερικό του εγκεφάλου μέσω της εγκεφαλικής ροής αίματος, παρόλο που δεν έρχονται σε άμεση επαφή με τα μικροαγγεία. Ωστόσο, το 99% της τριχοειδούς επιφάνειας του εγκεφάλου καλύπτεται από διεργασίες αστροκυττάρων στα άκρα των ποδιών, υποδεικνύοντας ότι οι νευρώνες πρέπει να αλληλεπιδράσουν με τα αστροκύτταρα για να λάβουν απαραίτητα υλικά από την εγκεφαλική κυκλοφορία [101].

Η αλληλεπίδραση μεταξύ αστροκυττάρων και νευρώνων είναι απαραίτητη για την νευρωνική άμυνα έναντι των ROS. Τα ενεργοποιημένα αστροκύτταρα παρουσιάζουν αμφιδέξιες ιδιότητες όπως τα αστροκύτταρα Α1 και Α2. Τα αστροκύτταρα Α1 οδηγούν σε απώλεια νευρώνων προάγοντας φλεγμονή μέσω της οδού NF-kB, η οποία χάνει την ικανότητα να προστατεύει τους νευρώνες και να ελέγχει τη συναπτογένεση [102,103].

Τα αστροκύτταρα Α2 προάγουν την επιβίωση των νευρώνων μέσω του μορφοτροπέα κινάσης/σημάτων Janus και ενεργοποιητή της οδού σηματοδότησης μεταγραφής 3 (JAK-STAT3) ρυθμίζοντας προς τα πάνω τους νευροτροφικούς παράγοντες [104]. Οι νευρώνες παράγουν γλουταμινικό, το οποίο διεγείρει την απελευθέρωση ασκορβικού από τα αστροκύτταρα κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας του συγγενούς γλουτακοειδούς οι νευρώνες αναστέλλουν την κατανάλωση γλυκόζης και διεγείρουν τη μεταφορά γαλακτικού.

Η αντιοξειδωτική και μεταβολική αλληλεπίδραση μεταξύ νευρώνων και αστροκυττάρων περιγράφεται στο Σχήμα 3. Τα αστροκύτταρα είναι υπεύθυνα για τη συντήρηση και την υποστήριξη των νευρώνων ρυθμίζοντας το οξειδωτικό στρες μέσω της παραγωγής GSH και του μετασχηματισμού της γλυκόζης σε γαλακτικό, το οποίο εξασφαλίζει την ενεργειακή υποστήριξη των νευρώνων [105]. Το εγγενές αντιοξειδωτικό , το οποίο παράγεται τόσο στους νευρώνες όσο και στα αστροκύτταρα, δρα ως ανεξάρτητος σαρωτής ROS και ως υπόστρωμα για ένα αντιοξειδωτικό. Τα νευρωνικά κύτταρα εξαρτώνται από την GSH που προέρχεται από αστροκύτταρα, για παράδειγμα, οι νευρώνες εξαρτώνται από τη μετατόπιση του προδρόμου GSH από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες. Η κυστεΐνη είναι το υπόστρωμα που περιορίζει τον ρυθμό για τη σύνθεση της GSH και η εξωκυτταρική κυστεΐνη αυτο-οξειδώνεται εύκολα σε κυστίνη [53].
Η πρόσληψη κυστίνης λαμβάνει χώρα μέσω του μεταφορέα ανταλλαγής κυστίνης/γλουταμινικού στα αστροκύτταρα και στη συνέχεια τα αστροκύτταρα μειώνουν την επιστροφή κυστίνης σε κυστεΐνη για τη σύνθεση GSH. Η GSH αντιδρά άμεσα με το ROS ή δρα ως υπόστρωμα για την GSH S-τρανσφεράση ή την υπεροξειδάση GSH [50]. Για την αποτελεσματική χρήση των εξωκυτταρικών κυστίνων, ενός προδρόμου κυστεΐνης, οι νευρώνες εξαρτώνται από τα αστροκύτταρα για την παροχή κυστεΐνης, παρόλο που οι νευρώνες μπορούν να συνθέσουν GSH [54,106].

Έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα νευρωνικής GSH είναι σημαντικά υψηλότερα όταν συγκαλλιεργούνται με αστροκύτταρα [107]. Με την επαγόμενη από το H2O2-οξειδωτικό στρες, η θεραπεία με νοραδρεναλίνη προστατεύει τους νευρώνες αυξάνοντας την παροχή GSH από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες μέσω διέγερσης του βήτα3-αδρενεργικού υποδοχέα στα αστροκύτταρα [108]. Άλλες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των νευρώνων και των αστροκυττάρων που σχετίζονται με την αντιοξειδωτική δραστηριότητα περιλαμβάνουν τη μεταφορά αστροκυττάρου-γαλακτικού νευρώνα και την ανακύκλωση ασκορβικού [55]. Τα αστροκύτταρα παίζουν κρίσιμο ρόλο στη σύζευξη της νευρωνικής δραστηριότητας και της πρόσληψης γλυκόζης στον εγκέφαλο μέσω της σαΐτας αναστροκυττάρου-γαλακτικού νευρώνα [109].

Η νευρωνική δραστηριότητα πυροδοτεί τον μεταβολισμό της γλυκόζης στα ιναστροκύτταρα. Η γλυκόζη μετατρέπεται σε πυροσταφυλικό με γλυκόλυση και μετατρέπεται σε γαλακτικό, το οποίο απελευθερώνεται από τα αστροκύτταρα και προσλαμβάνεται από νευρώνες για οξειδωτική φωσφορυλίωση. Το ασκορβικό που συγκεντρώνεται στον εγκέφαλο απελευθερώνεται από τις γλοιακές δεξαμενές στον εξωκυτταρικό χώρο και προσλαμβάνεται από τους νευρώνες. Οι άκρως ενεργοποιημένοι νευρώνες παράγουν ROS, το οποίο οξειδώνει το ασκορβατοδεϋδροασκορβικό οξύ (DHA) και καθαρίζει τα ROS με την πρόσληψη ασκορβικού [110,111].

Εικόνα 3. Αυτό το διάγραμμα αντιπροσωπεύει τη διασταύρωση νευρώνων-γλοίας που εμπλέκονται στη νευροπροστασία και τον αντιοξειδωτικο αμυντικό μηχανισμό. Αστροκύτταρα-νευρώνας: Τα αστροκύτταρα περιέχουν μια ποικιλία αντιοξειδωτικών μορίων, όπως γλουταθειόνη (GSH), ασκορβικό, βιταμίνη Ε (VE) και ένζυμα αποτοξίνωσης ROS όπως GSH S-τρανσφεράση, GSH υπεροξειδάση, αναγωγάση θειορεδοξίνης και καταλάση.

Τα αστροκύτταρα προβάλλουν τις διεργασίες στα άκρα των ποδιών στην τριχοειδή επιφάνεια του εγκεφάλου, έτσι ώστε τα αστροκύτταρα να ελέγχουν την κίνηση των μορίων και των κυττάρων μεταξύ των αγγειακών διαμερισμάτων και του εγκεφάλου. Στο γαλακτικό άλας, τα αστροκύτταρα υποστηρίζουν τους νευρώνες ρυθμίζοντας το μετασχηματισμό της γλυκόζης σε γαλακτικό, το οποίο εξασφαλίζει την ενεργειακή υποστήριξη των νευρώνων. Η νευρωνική δραστηριότητα πυροδοτεί το μεταβολισμό της γλυκόζης στα αστροκύτταρα. Η γλυκόζη μετατρέπεται σε πυροσταφυλικό με γλυκόλυση και σε γαλακτικό, το οποίο απελευθερώνεται από τα αστροκύτταρα και προσλαμβάνεται από τους νευρώνες (μπλε βέλος).

Τα αστροκύτταρα μπορούν να συνθέσουν GSH μέσω ενεργοποίησης του Nrf2 και μπορούν να μεταφέρουν προδρόμους GSH σε νευρώνες για σύνθεση GSH. Τα αστροκύτταρα απελευθερώνουν GSH στον εξωκυτταρικό χώρο και οι νευρώνες καταλαμβάνουν την GSH απευθείας ή χρησιμοποιούν την εξωκυτταρική νευρωνική αμινοπεπτιδάση Ν για να σχηματίσουν γλυκίνη και κυστεΐνη (μαύρο βέλος). Στην πρόσληψη και ανακύκλωση γλουταμικού, το γλουταμικό από τον συναπτικό χώρο εισέρχεται στα αστροκύτταρα μέσω του EAAT και μετατρέπεται από τη συνθετάση της γλουταμίνης (GS) σε ανενεργή γλουταμίνη. Μετά την απελευθέρωση και την εισαγωγή της στους νευρώνες, η γλουταμίνη μπορεί να μετατραπεί εκ νέου σε γλουταμικό (κόκκινο βέλος).

Το ανακυκλωμένο ασκορβικό μπορεί να καθαρίσει άμεσα τα ROS και να λειτουργήσει ως συμπαράγοντας για την ανακύκλωση του οξειδωμένου vE και GSH. Τα αστροκύτταρα απορροφούν το δεϋδροασκορβικό οξύ (DHA), ένα προϊόν οξείδωσης του ασκορβικού, από τον εξωκυτταρικό χώρο και το ανακυκλώνουν πίσω στο ασκορβικό οξύ. Τα αστροκύτταρα συλλαμβάνουν και μεταφέρουν περίσσεια εξωκυτταρικού K+ στο αστροκύτταρο μέσω Na+/K+ ATPase. Η επαγωγή Nrf2 της λιγάσης γλουταμινικής κυστεΐνης (GCL) αυξάνει τη σύνθεση GSH στα αστροκύτταρα και η GSH στη συνέχεια εξάγεται στο εξωκυτταρικό μέσο.

Τα αστροκύτταρα συμμετέχουν επίσης στη δέσμευση μετάλλων στον εγκέφαλο για να αποτρέψουν τη δημιουργία ελεύθερων ριζών από μέταλλα που είναι οξειδοαναγωγικά ενεργά. Μικρογλοία-νευρώνας: Τα μικρογλοία περιέχουν υψηλή κυτταρική συγκέντρωση GSH και εκφράζουν και ρυθμίζουν προς τα πάνω διάφορα αντιοξειδωτικά ένζυμα. Η έκφραση των κλασικών αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών ελέγχεται από τη μικρογλοία Nrf2. Η οξυγενάση της αίμης-1 (HO-1), ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο που ρυθμίζεται προς τα πάνω από το Nrf2, αναστέλλει την ενεργοποίηση του NOX2.

Η φρακταλκίνη (FKN) εκφράζεται κυρίως σε νευρωνικά κύτταρα και τα μικρογλοία και οι νευρώνες εκφράζουν αποκλειστικά τον υποδοχέα φρακταλκίνης (CX3CR1). αυτός είναι ένας ενδιαφέρον άξονας σηματοδότησης για επικοινωνία. Συντομογραφίες: ARE, στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης;ASC, ασκορβικό; ApoE, απολιποπρωτεΐνη Ε; xCT, εναλλάκτης κυστεΐνης-γλουταμινικού; Cys, κυστεΐνη; DHA, δεϋδροασκορβικό οξύ;DMT1, μεταφορέας δισθενών μετάλλων; EAAT, διεγερτικός μεταφορέας αμινοξέων. mFKN, αγκυρωμένη με μεμβράνη φρακταλκίνη. sFKN, διαλυτή φρακταλκίνη; CX3CR1, υποδοχέας φρακταλκίνης; Glc, γλυκόζη; GLUT, μεταφορέας γλυκόζης; Glu, γλουταμικό; Gln, γλουταμίνη, GSH, γλουταθειόνη; GCL, λιγάση γλουταμινικού-κυστεΐνης; GS, συνθετάση γλουταμίνης; GLAST, μεταφορέας ασπαρτικού γλουταμικού· GLT1, μεταφορέας γλουταμικού 1; Gly, γλυκίνη; HO-1, αίμη οξυγενάση-1; JNK, c-Jun αμινοτελική κινάση. LRP, πρωτεΐνη που σχετίζεται με λιποπρωτεϊνικούς υποδοχείς. MCT, μονοκαρβοξυλικός μεταφορέας; Nrf2, παράγοντας 2 που σχετίζεται με πυρηνικά ερυθροειδή; Πυρ, πυροσταφυλικό; SVTC-2, μεταφορέας που εξαρτάται από το νάτριο. TRPC, κανονικό δυναμικό παροδικού υποδοχέα.

Στους νευροδιαβιβαστές, η υπερδιέγερση με γλουταμικό προκαλεί διεγερτική τοξικότητα, η οποία εμπλέκεται στην παθογένεση πολλών εγκεφαλικών διαταραχών. Τα αστροκύτταρα χρησιμοποιούν δύο κύριους μεταφορείς, τον διεγερτικό μεταφορέα αμινοξέων1 (EAAT1)/μεταφορέα γλουταμικού ασπαρτικού (GLAST) και τον μεταφορέα EAAT2/γλουταμινικού-1 (GLT1), για να προσλάβουν το γλουταμικό και το επαναγλουταμινικό στους νευρώνες μέσω του καλά εδραιωμένου γλουταμικού-γλουταμίνης κύκλος που περιλαμβάνει το ειδικό για αστροκύτταρα ένζυμο συνθετάση της γλουταμίνης (GS), το οποίο μετατρέπει τη γλουταμίνη σε γλουταμική.

Εάν παρουσιαστεί αποτυχία μετατροπής της γλουταμίνης σε γλουταμινικό, τα προσυναπτικά τερματικά της δεξαμενής γλουταμικού θα εξαντλούνταν γρήγορα και η διεγερτική νευροδιαβίβαση θα διαταραχθεί [112,113]. Η ανεπαρκής παροχή γλουταμίνης στους GABAergic νευρώνες προκαλεί GABAergic δυσλειτουργία [114,115]. Η γλουταμίνη στα αστροκύτταρα είναι κρίσιμη για την αναπλήρωση του GABA από τη γλουταμική αποκαρβοξυλάση, γνωστή ως κύκλος GABA-γλουταμίνης, στους GABAergicneurons [116].

Η νευρωνική δραστηριότητα και τα δυναμικά δράσης αυξάνουν το εξωκυτταρικό K+ σε περιορισμένους χώρους και οδηγούν σε υπερδιεγερτικά δυναμικά μεμβράνης όταν απουσιάζουν στενοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί [117]. Τα αστροκύτταρα έχουν μεγάλο αριθμό μεμβρανικών διαύλων Κ+ και υψηλή διαπερατότητα Κ+ [118,119]. Τα αστροκύτταρα συλλαμβάνουν και μεταφέρουν περίσσεια εξωκυτταρικού Κ+ στο θεαστροκύτταρο μέσω της Na+/K+ ATPase.

Τα αστροκύτταρα ρυθμίζουν επίσης τη συγκέντρωση Ca2+ στους νευρώνες μέσω της σηματοδότησης αστροκυττάρου ασβεστίου και της διασταύρωσης αστροκυττάρων-νευρώνων. Η νευρωνική ενεργοποίηση, η οποία προκαλεί μείωση του εξωκυττάριου Ca2+, προκαλεί χωροχρονικές αλλαγές μέσω του Ca2+ /Na+ανταλλάσσει στα αστροκύτταρα και δημιουργεί αστροκυτταρικά κύματα Ca2+ που διαδίδονται από το κυτταρόπλασμα στον εξωκυτταρικό χώρο [120,121].

Τα αστροκύτταρα είναι επίσης εξαιρετικά μηχανοευαίσθητα και μια πτώση του εξωκυττάριου Ca2+ λόγω συναπτικής δραστηριότητας οδηγεί στην απελευθέρωση ATP από τα αστροκύτταρα μέσω του ανοίγματος των ημικαναλιών σύνδεσης 43 [122-124]. Η νευρωνική δραστηριότητα μπορεί να προκαλέσει μεταβολικές αλλαγές στα αστροκύτταρα μέσω διπλής Σηματοδότηση Na+ και Ca2+, η οποία πυροδοτεί την κινητοποίηση της γλυκόζης και τη γλυκόλυση για την υποστήριξη της νευρωνικής λειτουργίας. Ο αστροκυτταρικός μεταβολισμός συσχετίζεται με τις υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις από τους νευρώνες [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com