Στοχευμένες μικροφυσαλίδες: Μια νέα εφαρμογή για τη θεραπεία των λίθων στα νεφρά

Κρίσνα Ραμασβάμι, Βανέσα Μαρξ*

Νόσος πέτρας στα νεφράείναι ενδημικό. Η εξωσωματική λιθοτριψία κρουστικών κυμάτων ήταν η πρώτη σημαντική τεχνολογική ανακάλυψη όπου εστιασμένα κρουστικά κύματα χρησιμοποιήθηκαν για τον τεμαχισμό λίθων στονεφρόή ουρητήρα. Τα κρουστικά κύματα προκάλεσαν το σχηματισμό φυσαλίδων σπηλαίωσης, των οποίων η κατάρρευση απελευθέρωσε ενέργεια στην πέτρα και η ενέργεια κατακερματίστηκενεφρόπέτρεςσε κομμάτια αρκετά μικρά ώστε να περαστούν αυθόρμητα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί η έννοια των μικροφυσαλίδων χωρίς το ογκώδες μηχάνημα; Η λογική εξέλιξη ήταν να κατασκευαστούν αυτές οι ισχυρές μικροφυσαλίδες ex vivo και να εγχυθούν αυτές οι φυσαλίδες απευθείας στο σύστημα συλλογής. Μια εξωτερική πηγή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση σπηλαίωσης όταν οι μικροφυσαλίδες είναι στο στόχο τους. Το κλειδί είναι να στοχεύσετε αυτές τις μικροφυσαλίδες για να συνδεθούν ειδικά με τις πέτρες στα νεφρά. Δύο σημαντικές παρατηρήσεις έχουν διαπιστωθεί: (i) τα διφωσφονικά προσκολλώνται σε κρυστάλλους υδροξυαπατίτη με υψηλή συγγένεια. και (ii) υπάρχει ουσιαστικός υδροξυαπατίτης στα περισσότεραπέτρες στα νεφρά. Οι μικροφυσαλίδες μπορούν να εξοπλιστούν με ετικέτες διφωσφονικών για συγκεκριμένη στόχευσηπέτρες στα νεφρά. Αυτές οι φυσαλίδες θα προσδεθούν κατά προτίμηση στην πέτρα και όχι στον περιβάλλοντα ιστό, μειώνοντας τις παράπλευρες βλάβες. Ο υπέρηχος ή άλλη κατάλληλη μορφή ενέργειας εφαρμόζεται στη συνέχεια για να προκαλέσει τις μικροφυσαλίδες να προκαλέσουν σπηλαίωση και να κατακερματίσουν τις πέτρες. Αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα στην ουρητηροσκόπηση ή τη διαδερμική λιθοτριψία για να βοηθήσει στον κατακερματισμό. Οι πλάκες του Randall, οι οποίες περιέχουν επίσης κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, μπορούν επίσης να στοχευθούν για την προληπτική καταστροφή αυτών των πρόδρομων λίθων. Επιπλέον, οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες μπορούν να βοηθήσουν στη διάγνωση της πέτρας στα νεφρά λόγω της χρήσης τους ως συμπλήρωμα σε παραδοσιακές μεθόδους απεικόνισης, ιδιαίτερα χρήσιμες σε πληθυσμούς ασθενών υψηλού κινδύνου. Αυτή η νέα εφαρμογή στοχευμένης τεχνολογίας μικροφυσαλίδων όχι μόνο αντιπροσωπεύει το επόμενο σύνορο στην ελάχιστα επεμβατική χειρουργική πέτρας αλλά μια τεχνολογία πλατφόρμας για άλλους τομείς της ιατρικής.

Λέξεις-κλειδιάστοχευμένες, μικροφυσαλίδες,πέτρα στα νεφρά, ελάχιστα επεμβατική

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

κιστανάκιμπορεί να θεραπεύσεινεφρόνόσοςκαι συμπτώματα

Εισαγωγή

Η συχνότητα εμφάνισης λίθων στο ουροποιητικό σύστημα είναι 10 τοις εκατό για τους άνδρες και 7 τοις εκατό για τις γυναίκες, που αντιστοιχεί σε επιπολασμό 2-3 τοις εκατό στο γενικό πληθυσμό. Συνολικά, το 50 τοις εκατό των ασθενών με προηγούμενες πέτρες στο ουροποιητικό σύστημα θα εμφανίσουν υποτροπή εντός 5 ετών [1–3]. Η μεγάλη ενδοκοιλιακή χειρουργική ήταν βασικός παράγοντας στη θεραπεία τουνεφρόκαι ουρητηρικές πέτρες πριν από τη δεκαετία του 1980, αλλά ήταν γεμάτη νοσηρότητα και θνησιμότητα, ακόμη και μεταξύ έμπειρων ουρολόγων [4,5]. Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες, υπήρξε μεγάλη επέκταση στις ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές που οδήγησαν σε δραματική μείωση της χειρουργικής ανοιχτής πέτρας [4,6]. Το ESWL ήταν η πρώτη σημαντική ανακάλυψη στη χειρουργική πέτρας, η οποία κατακερματίζει τους λίθους μέσω ακουστικών παλμών που δημιουργούνται από ένα μηχάνημα που βρίσκεται έξω από το σώμα του ασθενούς [7]. Αυτοί οι ουρολόγοι που διαθέτουν τεχνολογία θεραπεύουν ασθενείς με πέτρες στο ουροποιητικό σύστημα χωρίς τη νοσηρότητα και την επεμβατικότητα της ανοιχτής χειρουργικής επέμβασης. Καθώς η τεχνολογία και η οπτική βελτιώθηκαν, έχουν αναπτυχθεί άλλες ελάχιστα επεμβατικές μέθοδοι για συμπτωματική θεραπεία της πέτρας του ουροποιητικού, συμπεριλαμβανομένης της διαδερμικής νεφρολιθοτομής (PCNL) και της ουρητηροσκόπησης (URS), αλλά η συγκριτική τους συζήτηση ξεφεύγει από το πεδίο αυτής της ανασκόπησης.

ESWL

Το ESWL αναπτύχθηκε αρχικά το 1980 από την Dornier Medizintechnik GmbH (τώρα Dornier MedTech Systems, Γερμανία) και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως από την εισαγωγή του πρώτου εμπορικού λιθοτριπτήρου Dornier Human Model 3 (HM3) το 1983 [8]. Έχει χρησιμοποιηθεί στη μη επεμβατική θεραπεία πολλών τύπων λίθων συμπεριλαμβανομένωννεφρό, ουροδόχου κύστης, σάλιου και χοληφόρου, χρησιμοποιώντας χιλιάδες εστιασμένα κρουστικά κύματα που δημιουργούνται έξω από το σώμα για να θρυμματίσουν τις πέτρες σε μικρά θραύσματα. Οι πέτρες στα ούρα περνούν αυθόρμητα, αλλά οι πέτρες στη χολή συνήθως απαιτούν δευτερεύουσες διαδικασίες για την αφαίρεση. Τα λιθοτριπτερά διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τη μέθοδο

(ηλεκτρομαγνητικά, ηλεκτροϋδραυλικά, πιεζοκεραμικά) που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία κρουστικών κυμάτων, αλλά όλα παράγουν παρόμοια ακουστικά κύματα. Τα κρουστικά κύματα χαρακτηρίζονται από μια ταχεία κορυφή υψηλής ενέργειας, η οποία διαφέρει από τα υπερηχητικά ημιτονοειδή κύματα λόγω του εξαιρετικά μεγάλου πλάτους πίεσης. Επιπλέον, ο υπέρηχος αποτελείται συνήθως από μια περιοδική ταλάντωση, ενώ ένα κρουστικό κύμα είναι ένας απλός παλμός [8]. Ο μηχανισμός εστίασης (φθοροσκόπηση και/ή υπερηχογράφημα) του λιθοτριπτήρου κατευθύνει τα κρουστικά κύματα σε ένα σταθερό δεύτερο εστιακό σημείο (F2) στόχο όπου τα κρουστικά κύματα γίνονται προσθετικά στην ίδια θέση όπου ο ασθενής και οι πέτρες του τοποθετούνται για θεραπεία [9] .

Μηχανισμός Θραύσης πέτρας ESWL

Η σπηλαίωση είναι ο πρωταρχικός μηχανισμός με τον οποίο τα κρουστικά κύματα σπάζουν τις πέτρες σε μικρά κομμάτια [8]. Τα κρουστικά κύματα εστιάζονται σε μια πέτρα και η αλληλεπίδραση μεταξύ των κρουστικών κυμάτων και της πέτρας δημιούργησε μια ουρά αρνητικής πίεσης που προκαλεί τον σχηματισμό φυσαλίδων σπηλαίωσης που καταρρέουν έντονα [10-13]. Ο πυρήνας της φυσαλίδας αρχικά συμπιέζεται από τα κρουστικά κύματα και στη συνέχεια διαστέλλεται γρήγορα και στη συνέχεια καταρρέει (σπηλαίωση), η οποία απελευθερώνει ενέργεια με αποτέλεσμα μικροπίδακες υψηλής ταχύτητας με ισχυρές ικανότητες διάβρωσης να θρυμματίζουν τις κοντινές πέτρες [14-16]. Η σπηλαίωση παίζει κρίσιμο ρόλο στη δημιουργία μικρών θραυσμάτων πέτρας κατά τη διάρκεια της λιθοτριψίας. Η μηχανή λιθοτριπτήρων είναι απαραίτητη για την παροχή εξωσωματικής ενέργειας που δημιουργεί κρουστικά κύματα που είναι προσθετικά κατά τη σύγκλιση στο F2 που δημιουργούν μικροφυσαλίδες σπηλαίωσης [8]. Είναι δυνατόν να παραδοθούν αυτές οι μικροφυσαλίδες σε προσβλητικές πέτρες ούρων χωρίς την ανάγκη για ένα μεγάλο, ακριβό και ογκώδες μηχάνημα;

κιστανάκιείναι καλό γιαχορικόςνεφρόνόσος

Ο Μειούμενος Ρόλος του ESWL

Το αρχικό Dornier HM3 και άλλα παλαιότερα γενικά λιθότριπτα είχαν τη βέλτιστη σύζευξη και είχαν ως αποτέλεσμα τον πιο αποτελεσματικό κατακερματισμό λίθων [17]. Τα λιθοτρίπτερα νεότερης γενιάς έχουν μικρότερες ζώνες F2 με την ελπίδα μείωσης του πόνου και πιθανής νεφρικής βλάβης. δυστυχώς, τα ποσοστά κατακερματισμού λίθων έχουν υπονομευθεί σημαντικά [18,19]. Πρόσθετοι παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα του ESWL περιλαμβάνουν τη σύνθεση λίθων, την απόσταση δέρματος από πέτρα (δείκτης μάζας σώματος), παρουσία ανώμαλης νεφρικής ανατομίας, εντόπιση λίθων και σχετική υδρονέφρωση [4,8]. Τυπικές παρενέργειες περιλαμβάνουν μετεγχειρητική βαριά αιματουρία, υποκαψικό αιμάτωμα (0,9 τοις εκατό), περιστασιακή οξείανεφρόβλάβηκαι σπάνια βλάβη στα γύρω όργανα [10,17,18,20,21]. Έχουν προταθεί μη επιβεβαιωμένες συσχετίσεις με υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη [22,23].

Άλλες ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές, όπως το PCNL και το URS, έχουν συμπληρώσει το ESWL στη θεραπείανεφρόκαι ουρητηρικοί λίθοι με βελτιωμένη οπτική, μικρότερα όργανα και λιθοτρίπτες λέιζερ που επιτρέπουν την άμεση απεικόνιση του κατακερματισμού λίθων [4]. Σε αντίθεση με το ESWL, αυτές οι άλλες ενδοσκοπικές προσεγγίσεις απαιτούν συχνά μετεγχειρητική παροχέτευση με ουρητηρικά στεντ JJ και/ή διαδερμικούς σωλήνες νεφροστομίας [4]. Θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν οι αρχές της σπηλαίωσης με μικροφυσαλίδες κατά τη διάρκεια ενδοσκοπικών προσεγγίσεων, συμπεριλαμβανομένων των URS και PCNL, χωρίς την ανάγκη για μια μεγάλη μηχανή λιθοτριπτήρων για τη βελτιστοποίηση του κατακερματισμού των λίθων; Εάν αυτό μπορούσε να εφαρμοστεί, θα παρείχε μια λογική επέκταση για να γίνει η θεραπεία των λίθων πιο ελάχιστα επεμβατική.

Τεχνολογία μικροφυσαλίδων

Οι μικροφυσαλίδες έχουν διαδραματίσει έναν αυξανόμενο και σημαντικό ρόλο στην ιατρική θεραπευτική και διαγνωστική ως σκιαγραφικά μέσα για την υπερηχογραφική απεικόνιση [24-32]. Η πρώτη χρήση αυτής της τεχνολογίας ήταν στην ακτινογραφική απεικόνιση για τον εντοπισμό καρδιακών δομικών ανωμαλιών. Οι μικροφυσαλίδες ενθυλακωμένες με διοξείδιο του άνθρακα (CO2) χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά ως σκιαγραφικά μέσα στη φλεβική κυκλοφορία για να οριοθετήσουν τη δεξιά καρδιά για την αξιολόγηση ύποπτων ελαττωμάτων του κοιλιακού διαφράγματος. Αυτές οι μικροφυσαλίδες αποτελούνταν από αέρια υπερφθοράνθρακα και εγχύθηκαν στη συστημική κυκλοφορία. Ακολούθησε ηχοκαρδιογραφία για να ανιχνευθεί η παρουσία αυτών των μικροφυσαλίδων στην αριστερή κοιλία, παρέχοντας μια υπερηχογραφική μέθοδο για τον εντοπισμό της παρουσίας και του μεγέθους των καρδιακών παροχετεύσεων [33]. Οι μικροφυσαλίδες έχουν χρησιμοποιηθεί ως απεικονιστικός παράγοντας για υπερήχους σε διάφορα άλλα μέρη του σώματος με μεγάλη επιτυχία. Μερικοί έχουν ερευνήσει τη χρήση του στη στοχευμένη καταστροφή ιστού [34,35] ή στην αποκατάσταση ορισμένων ζωτικών ιστών όπως το μυοκάρδιο [36]. Πρόσφατα, προσδέματα στόχευσης έχουν προσκολληθεί στην επιφάνεια των μικροφυσαλίδων, οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στο καρδιαγγειακό σύστημα, καθώς και για διάγνωση και θεραπεία όγκων [37-39]. Άλλοι έχουν συνδυάσει μικροφυσαλίδες και υπερήχους για τη χορήγηση φαρμάκων σε όγκους εγκεφάλου [40-42] και σε άλλες ανοσολογικά προνομιούχες περιοχές. Άλλες αναδυόμενες εφαρμογές αυτής της τεχνολογίας περιλαμβάνουν το αποτελεσματικό άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και τη θεραπευτική αντιμετώπιση αντιμικροβιακών μεμβρανών [37].

Σύνθεση και Παρασκευή μικροφυσαλίδων

Διάφορα προϊόντα μικροφυσαλίδων είναι διαθέσιμα στο εμπόριο. συμπεριλαμβανομένων μικροφυσαλίδων που διατίθενται στην αγορά με την εμπορική ονομασία DEFINITY- (Lantheus Medical Imaging, Inc., N. Billerica, ΜΑ, ΗΠΑ) και OPTION- (General Electric Imaging, Fairfield, CT, USA). Η προετοιμασία αυτών των εγκεκριμένων από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εμπορικά διαθέσιμων μη στοχευμένων μικροφυσαλίδων πραγματοποιείται σύμφωνα με ήδη καθιερωμένες και εγκεκριμένες διαδικασίες, με κατάλληλες τροποποιήσεις όπως απαιτείται [39]. Οι επισημασμένες μικροφυσαλίδες αυτοσυναρμολογούνται με μια επιφάνεια φωσφολιπιδίου και ένα κέντρο υπερφθοριούχου αερίου άνθρακα. Αυτές οι μικροφυσαλίδες έχουν μέση διάμετρο μεταξύ 0,1 και 10 lm. Το περιεχόμενο της μικροφυσαλίδας μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την εφαρμογή. Για παράδειγμα, η φυσαλίδα περιέχει αέρα, CO2, ένα φθοριούχο ή υπερφθοριωμένο αέριο, ένα άλλο αέριο ή μείγματα διαφόρων αερίων. Επιπλέον, οι μικροφυσαλίδες μπορεί αρχικά να είναι σε θερμοκρασία τέτοια ώστε μια ξεφουσκωμένη μικροφυσαλίδα μπορεί να εγχυθεί στον ασθενή αλλά θα φουσκώσει καθώς θερμαίνεται σε φυσιολογικές θερμοκρασίες (- 37 βαθμός ). Αυτές οι μικροφυσαλίδες μπορούν να γεμιστούν εν μέρει ή πλήρως με ένα ωφέλιμο φορτίο διαφορετικό από ένα αέριο, όπως ένας φαρμακευτικά ενεργός παράγοντας, ένας κυτταροτοξικός παράγοντας, ένας παράγοντας απεικόνισης ή παρόμοια, και να παραδοθούν σε ένα στοχευόμενο όργανο ή μάζα. Για να στοχεύσετε τις πέτρες του ουροποιητικού, αυτές οι σταθερές, βραχύβιες μικροφυσαλίδες (15–20 λεπτά) συντίθενται με επιφανειακές ετικέτες διφωσφονικών για να διευκολυνθεί η επιλεκτική προσκόλληση στον υδροξυαπατίτη. Αφού προσαρτηθούν οι χημικές ετικέτες διφωσφονικών στις βιοσυμβατές μικροφυσαλίδες, οι μικροφυσαλίδες στη συνέχεια παραδίδονται σε έναν ασθενή.

Η τρέχουσα προσέγγισή μας είναι εμπνευσμένη από μια λύση μικροφυσαλίδων που αναπτύχθηκε από την DEFINITY, η οποία αποτελείται από ένα μείγμα εμπορικά διαθέσιμων και εγκεκριμένων από τον FDA φωσφολιπιδίων. Οι μικροφυσαλίδες DEFINITY ενθυλακώνουν ανά φθοριοπροπάνιο, ένα αέριο που έχει αποδειχθεί ότι εκπνέεται από τους πνεύμονες χωρίς τοξικές επιδράσεις [43]. Συγκεκριμένα, η στρατηγική μας περιλαμβάνει χημική τροποποίηση του κύριου φωσφολιπιδικού συστατικού που υπάρχει στο μείγμα DEFINITY, της διπαλμιτοϋλφωσφατιδυλοχολίνης (DPPC) [44]. Αρχικά, οι συνθετικές προσπάθειες κατευθύνονται προς τη χημική τροποποίηση ενός από τους υποκαταστάτες μεθυλίου στην αμινομάδα της DPPC, καθώς τα αντίστοιχα διφωσφονικά παράγωγα μπορούν να προσεγγιστούν εύκολα από εμπορικά διαθέσιμα αρχικά υλικά χρησιμοποιώντας τυπικούς μετασχηματισμούς (Εικ. 1). Επιπλέον, η χημική τροποποίηση της αμινομάδας με αυτόν τον τρόπο έχει ως αποτέλεσμα μια ελάχιστη δομική αλλαγή σε DPPC. Είναι λογικό να αναμένεται ότι αυτά τα νέα διφωσφονικά ανάλογα θα έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοιες φυσικές ιδιότητες, όπως διαλυτότητα καθώς και βελτιωμένη σταθερότητα in vivo όταν ενσωματώνονται σε διαλύματα μικροφυσαλίδων, και θα διατηρήσουν τη βιοσυμβατότητα που παρουσιάζεται από το DPPC.

Μικροφυσαλίδες και Διαγνωστικά

Οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση των λίθων στα νεφρά. Οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες ως υλικά αντίθεσης απαιτούν μικρή δόση και παρουσιάζουν εξαιρετική ευαισθησία ανίχνευσης [27-29]. Η αξονική τομογραφία είναι το «χρυσό πρότυπο στην ακτινογραφική διάγνωση των λίθων στα νεφρά παρέχοντας την υψηλότερη ευαισθησία, αλλά ορισμένες πέτρες (π.χ. πέτρες φαρμάκων) είναι αόρατες ακόμη και στην αξονική τομογραφία [6]. Οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες μπορούν να συνδεθούν με συγκεκριμένους στόχους φαρμάκων, αποκαλύπτοντάς τους στην ακτινογραφία. Η απλή ακτινογραφία είναι ανεπαρκής στην οπτικοποίηση των ακτινοδιαφανών λίθων (π.χ. ουρικό οξύ, κυστίνη), αλλά αυτές οι πέτρες μπορούν να στοχευθούν ειδικά για να επιτρέψουν την ανίχνευση χρησιμοποιώντας απλές απλές ακτινογραφίες. Οι πέτρες στο παρέγχυμα του νεφρού μπορούν να διαφοροποιηθούν από αυτές στο συλλεκτικό σύστημα, αποδεικνύοντας έτσι μια πιο ακριβή μέτρηση του φορτίου των λίθων. Παραδοσιακά, η μαγνητική τομογραφία είναι ανεπαρκής στην οπτικοποίηση των λίθων [4], αλλά οι μικροφυσαλίδες μπορούν να εξοπλιστούν με ανιχνεύσιμους με μαγνητική τομογραφία συνδέτες που έχουν συγγένεια με τις πέτρες στα νεφρά, βοηθώντας έτσι στην ανίχνευση της μαγνητικής τομογραφίας. Αυτό μπορεί να έχει αξία σε πληθυσμούς ασθενών υψηλού κινδύνου, όπως έγκυες γυναίκες ή παιδιά. Επιπρόσθετα, ειδικοί συνδέτες (π.χ. σουλφυδρυλικές ομάδες) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επισήμανση των μικροφυσαλίδων για την ανίχνευση συγκεκριμένων τύπων λίθων, παρέχοντας μια μοναδική, μη επεμβατική μέθοδο στη διάγνωση των λίθων στα νεφρά.

Στοχευμένες μικροφυσαλίδες και ουρολογικές εφαρμογές

Οι μικροφυσαλίδες επικαλυμμένες με λιπίδια μπορούν να επισημανθούν για να στοχεύσουν συγκεκριμένο ιστό [27,36,45-47]. Οι μικροφυσαλίδες μπορούν να δημιουργηθούν ex vivo με μια λειτουργική ομάδα που είναι σε θέση να στοχεύει συγκεκριμένα μια συγκεκριμένη ουσία ή ιστό. Αυτές οι μικροφυσαλίδες θα δεσμευθούν στη συνέχεια επιλεκτικά στο σημείο στόχο (δηλ. πέτρα στα νεφρά). Οι μικροφυσαλίδες θα προκληθούν να σχηματίσουν σπηλαίωση μέσω της χρήσης μιας ποικιλίας πηγών ενέργειας. Η ταχεία κατάρρευση αυτών των μικροφυσαλίδων θα απελευθέρωνε ενέργεια μόνο στο σημείο ενδιαφέροντος. Αυτή η ελάχιστα επεμβατική τεχνολογία έχει τη δυνατότητα να αναπαράγει τις μικροφυσαλίδες που δημιουργούνται in vivo από το ESWL που μπορούν να σπηλαιώσουν και να σπάσουν πέτρες. Το κλειδί είναι η επισήμανση των μικροφυσαλίδων ώστε να δεσμεύονται μόνο στη συγκεκριμένη επιφάνεια των λίθων για να ελαχιστοποιηθούν ή να εξαλειφθούν οι επιπλοκές και να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα. Πώς στοχεύει κάποιος συγκεκριμένα τις πέτρες του ουροποιητικού χρησιμοποιώντας μικροφυσαλίδες για να κατευθύνει την ενέργεια σπηλαίωσης τους μόνο στην πέτρα; Εξερευνούμε παρατηρήσεις που απαντούν σε αυτές τις ερωτήσεις.

Ανάπτυξη στόχευσης πέτρας στα νεφρά

Με βάση τη διάθλαση ακτίνων Χ, τη φασματοσκοπία υπέρυθρης ακτινοβολίας και τη χημική ανάλυση, ο υδροξυαπατίτης θεωρείται ως το κύριο ανόργανο συστατικό του ορυκτού των οστών, δομημένο από κρυστάλλους που περιέχουν κυρίως ασβέστιο και φωσφορικό [48-50]. Τα διφωσφονικά είναι ενώσεις που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την επιβράδυνση της προόδου της οστεοπόρωσης και των συμβάντων που σχετίζονται με τα οστά, αναστέλλοντας την οστεοκλαστική οστική απορρόφηση με προσκόλληση σε θέσεις δέσμευσης υδροξυαπατίτη στις οστικές επιφάνειες. Έχουν υψηλή συγγένεια με τις επιφάνειες φωσφορικού ασβεστίου (υδροξυαπατίτης ή απατίτης) στην ανόργανη μήτρα του ανθρώπινου οστού όπου προσκολλώνται κατά προτίμηση [51-53]. Η σάρωση των οστών πραγματοποιείται συνήθως με επισημασμένα με 99mTc διφωσφονικά που είναι παρόμοια με τα διφωσφονικά που χρησιμοποιούνται για θεραπευτικές εφαρμογές. Ο αρχικός μηχανισμός πρόσληψης περιλαμβάνει

προσρόφηση πάνω ή μέσα στην κρυσταλλική δομή του υδροξυαπατίτη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση [54]. Το ποσοτικό σπινθηρογράφημα οστών με χρήση κάμερας γ επιτρέπει την κινητική μοντελοποίηση για την αξιολόγηση πτυχών της αιμάτωσης και του μεταβολισμού των οστών, συμπεριλαμβανομένων καταστάσεων με διάχυτη μεταβολή στην αναδιαμόρφωση των οστών (όπως πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, νεφρική οστεοδυστροφία και οστεοπόρωση) και για αξιολόγηση οστικής αιμάτωσης, περιφερειακή μετάσταση, ζωτικότητα οστού (μοσχεύματος) και οστεονέκρωση [55-57]. Μπορεί αυτή η ίδια συγγένεια των διφωσφονικών με τον υδροξυαπατίτη να αξιοποιηθεί στη νόσο του ουροποιητικού λίθου;

Οι περισσότερες πέτρες του ουροποιητικού έχουν βάση το ασβέστιο και ένα σημαντικό μέρος αποτελείται από υδροξυαπατίτη. Πολλοί πιστεύουν ότι η περισσότερη βιομεταλλοποίηση ξεκινά με κρυστάλλους υδροξυαπατίτη. Επιπρόσθετα, αυτές οι πέτρες περιέχουν έναν αριθμό κοιλοτήτων ακανόνιστα κατανεμημένες σε ολόκληρο το εσωτερικό που ενσωματώνουν μικρές σφαίρες υδροξυαπατίτη στα πλέγματα των κρυσταλλικών φύλλων [58-61]. Θεωρητικά, με μικροφυσαλίδες που επισημαίνονται με διφωσφονικά, οι πέτρες του ουροποιητικού μπορούν να στοχευθούν ειδικά. και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική ελάχιστα επεμβατική θεραπεία για τον κατακερματισμό των λίθων. Μια μικροφυσαλίδα μπορεί να έχει ένα συγκεκριμένο τμήμα στόχευσης (όπως ένα διφωσφονικό πρόσδεμα) που δημιουργείται ex vivo, το οποίο θα έχει μια συγγένεια για τον υδροξυαπατίτη σε λίθους του ουροποιητικού συστήματος μετά την ένεση στο ουροποιητικό σύστημα. Η πλάκα του Randall πιστεύεται ότι είναι το αρχικό nidus για πολλές πέτρες. Ο Δρ. Alexander Randall [62] υπέθεσε ότι αυτές οι θηλώδεις διάμεσες πλάκες αποτελούνταν από φωσφορικό ασβέστιο (υδροξυαπατίτης), όχι από οξαλικό ασβέστιο, και χρησίμευαν ως νήμα για τον επακόλουθο σχηματισμό λίθων. Με την έγχυση μικροφυσαλίδων που κατά προτίμηση συνδέονται με τον υδροξυαπατίτη αυτών των θηλωδών πλακών, θα μπορούσε κανείς θεωρητικά να τις σπηλαιώσει και να τις καταστρέψει με την ελπίδα να μειωθεί το nidi για μελλοντικό σχηματισμό λίθων.

Άλλες Ουρολογικές Εφαρμογές

Μια ερευνητική τεχνολογία που ονομάζεται ιστοτριψία είναι μια νέα τεχνική που χρησιμοποιεί παλμικό υπερηχογράφημα που προκαλεί γρήγορους κύκλους συμπίεσης και διαστολής, οι οποίοι με τη σειρά τους σχηματίζουν μικροφυσαλίδες που έχουν χρησιμοποιηθεί για τον τεμαχισμό και την ομογενοποίηση του ανεπιθύμητου ιστού. Αναπτύχθηκε από μια ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν ως πιθανή θεραπεία για την καλοήθη υπερπλασία του προστάτη με καλά αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα. Εκκρεμούν μελέτες σε ανθρώπους [63-65]. Η ιστοτριψία δείχνει την ευελιξία και τη δύναμη της τεχνολογίας των μικροφυσαλίδων, αλλά η συγκεκριμένη στόχευση ιστού εκτελείται από ένα εξωτερικό μηχάνημα, αλλά οι μεμονωμένες μικροφυσαλίδες δεν στοχεύουν συγκεκριμένα.

Παράδοση μικροφυσαλίδων

Αυτή η τεχνολογία μικροφυσαλίδων μπορεί να προετοιμαστεί γρήγορα σε περιβάλλον εξωτερικών ή εσωτερικών ασθενών. Αυτές οι μικροφυσαλίδες μπορούν να εγχυθούν στο ουροποιητικό σύστημα και να διαρκέσουν περίπου 15-20 λεπτά πριν από την αυθόρμητη διάλυση. Αυτές οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες φορτωμένες με διφωσφονικά μπορούν να συγκεντρωθούν και να προσκολληθούν στις επιφάνειες και τις εσωτερικές ρωγμές των λίθων του ουροποιητικού. Τυχόν περίσσεια φυσαλίδων που δεν είναι προσκολλημένες στον επιθυμητό στόχο μπορούν να ξεπλυθούν χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό διουρητικού ή/και υγρού ποτίσματος. Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι υπερβολικές φυσαλίδες μπορούν να θωρακίσουν οποιαδήποτε εφαρμοζόμενη πηγή ενέργειας, παρεμποδίζοντας την επίδραση των τοπικά συνδεδεμένων μικροφυσαλίδων. Η διέλευση των υπερβολικών φυσαλίδων θα επιτρέψει την επιλεκτικότητα της στοχευόμενης πέτρας και θα αποφύγει τον παράπλευρο τραυματισμό.

Στοχεύοντας τις Μικροφυσαλίδες

Προηγούμενες ιατρικές εφαρμογές της σπηλαίωσης είχαν χρησιμοποιήσει εξωσωματικές πηγές ενέργειας για τη δημιουργία και την κατάρρευση μικροφυσαλίδων στον ιστό [32,63,66-68]. Αυτή η νέα τεχνολογία διαφέρει από τέτοιες διαδικασίες με τη χρήση μικροφυσαλίδων που περιέχουν αέριο ειδικά για την εφαρμογή, οι οποίες κατασκευάζονται ex vivo. Οι παρασκευαζόμενες μικροφυσαλίδες περιέχουν ετικέτες στόχευσης (π.χ. διφωσφονικά) που τους επιτρέπουν να συγκεντρωθούν πάνω ή κοντά στον στοχευόμενο ιστό (π.χ. πέτρες ουροποιητικού). Στη συνέχεια παραδίδονται ειδικά στην επιφάνεια ή κοντά στον επιθυμητό στόχο.

Πηγές Ενέργειας για Σπηλαίωση

Η ενέργεια που απαιτείται για την πρόκληση σπηλαίωσης μπορεί να παραδοθεί με τη μορφή ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας (π.χ. ραδιόφωνο ή μικροκυμάτων), ή κυμάτων υπερήχων. Λόγω της χαμηλής ηλεκτρικής αγωγιμότητάς του, οι ηλεκτρομαγνητικές συχνότητες μεταξύ 400 και 10 000 kHz μπορεί να είναι κατάλληλες επειδή διαδίδεται μέσω ιστού χωρίς ισχυρές αλληλεπιδράσεις, ενώ εστιάζεται στον επιδιωκόμενο στόχο [69]. Για παράδειγμα, οι τυπικές μονάδες υπερήχων εφαρμόζονται εντός ή δίπλα στο σώμα με επαρκή ισχύ ώστε να εκκινούν τη σπηλαίωση των προ-τοποθετημένων φυσαλίδων.

Μικροφυσαλίδες για τη θεραπεία της πέτρας στα νεφρά

Προτιμητική Στόχευση Πέτρων Νεφρού

Προτιμητική στόχευση των λίθων στα νεφρά Οι διφωσφονικές ετικέτες στις μικροφυσαλίδες, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, έχουν μια συγγένεια με τον υδροξυαπατίτη που υπάρχει στις περισσότερες πέτρες του ουροποιητικού έτσι ώστε οι μικροφυσαλίδες να δεσμεύονται στο στόχο και όχι στο περιβάλλον υγρό ή ιστό. Ενέργεια από μια κοντινή πηγή (υπέρηχος, ενέργεια ραδιοσυχνοτήτων ή παρόμοια) εφαρμόζεται στη συνέχεια για την πρόκληση σπηλαίωσης. Οι κατασκευασμένες μικροφυσαλίδες λειτουργούν ως πυρήνας σπηλαίωσης κατά την αλληλεπίδραση με την παρεχόμενη ενέργεια και μπορούν να κατακερματίσουν τον στοχευόμενο λίθο (Εικ. 2 και τα συνοδευτικά βίντεο S1 και S2). Θεωρητικά, όταν θεραπεύεται ένας ασθενής με πέτρες στα νεφρά ή στον ουρητήρα, ο ουρολόγος μπορεί να παραδώσει αυτές τις μικροφυσαλίδες σε ένα σημείο εντός του ασθενούς (ουρητήρα ή νεφρό) χρησιμοποιώντας ενδοσκόπια ρουτίνας.

Παροχή μικροφυσαλίδων σε πέτρες στα νεφρά Η παράδοση των μικροφυσαλίδων μέσα ή κοντά στη στοχευόμενη πέτρα του ουροποιητικού μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους τρόπους. Με τους ουρητηρικούς λίθους, αυτές οι μικροφυσαλίδες μπορούν να εγχυθούν απευθείας στο ουρητηρικό ιατρείο χρησιμοποιώντας ένα εύκαμπτο εμβόλιο ή ακόμα και πάνω στην πέτρα χρησιμοποιώντας έναν μικρό καθετήρα που τοποθετείται μέχρι την πέτρα. Εάν η πέτρα βρίσκεται στο νεφρό, μπορεί κανείς να εγχύσει τις μικροφυσαλίδες με ανάδρομο ή προοδικό διαδερμικό τρόπο, ανάλογα με την ανατομία του ασθενούς και τη θέση των θραυσμάτων πέτρας (Εικ. 3). Οι πλάκες του Randall, οι οποίες είναι πρόδρομες ουσίες των λίθων του ουροποιητικού με βάση το ασβέστιο, μπορούν επίσης να στοχευθούν προληπτικά κατά τη στιγμή του PCNL ή του URS. Πολλοί ουρολόγοι έχουν την αίσθηση του προαισθήματος μετά την ενδοσκοπική λιθοτριψία γνωρίζοντας ότι αυτές οι πλάκες πιθανότατα θα γίνουν επαναλαμβανόμενες πέτρες – είναι απλώς θέμα χρόνου [62,70]. Οι μικροφυσαλίδες θεωρητικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να στοχεύσουν αυτές τις πλάκες τη στιγμή της URS ή του PCNL για να τις καταστρέψουν προληπτικά. επομένως, δυνητικά μειώνοντας την υποτροπή της πέτρας. Επιπλέον, αυτή η τεχνολογία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα του URS ή του PCNL, όπου οι πέτρες μπορούν αρχικά να κατακερματιστούν με παραδοσιακά μέσα και στη συνέχεια να αναπτυχθούν μικροφυσαλίδες για να ολοκληρωθεί η μετατροπή αυτών των υπολειμμάτων λίθων σε σκόνη. Αυτός θα ήταν ένας τρόπος με τον οποίο θα προσπαθήσουμε να αναδημιουργήσουμε το «φαινόμενο ποπ κορν», όπου μικρά θραύσματα εξαφανίζονται σε σκόνη ή χαλίκι που θα περνούσαν αυθόρμητα.

Πηγή ενέργειας για τη σπηλαίωση των λίθων στα νεφρά

Η ενέργεια που απαιτείται για την έναρξη της σπηλαίωσης μπορεί να χορηγηθεί ex vivo όπως στα παραδοσιακά λιθοτριπτικά. Εναλλακτικά, μια πηγή μικροενέργειας μπορεί να εφαρμοστεί από την άκρη ενός καθετήρα ή ενδοσκοπίου, η οποία μπορεί να κατευθυνθεί υπό ακτινοσκοπική καθοδήγηση ή άμεση όραση. Αυτό θα επέτρεπε στον ουρολόγο να παρατηρήσει τον κατακερματισμό που προκύπτει σε πραγματικό χρόνο. Αυτοί οι καθετήρες είναι άμεσα διαθέσιμοι και χρησιμοποιούνται ευρέως σε άλλα ελάχιστα επεμβατικά ιατρικά πεδία [71,72].

Τεχνολογία πλατφόρμας

Η εφαρμογή αυτής της στοχευμένης τεχνολογίας μικροφυσαλίδων μπορεί να διευρυνθεί εκτός ουρολογικών ενδείξεων. Ανάλογα με τις συγκεκριμένες ανάγκες, διάφορα σκευάσματα και παρασκευάσματα μπορούν να κατασκευαστούν για μοναδικούς στόχους χρησιμοποιώντας τασιενεργά ή άλλα πρόσθετα για διασπορά [73]. Η παροχή μικροφυσαλίδων με ειδική ετικέτα μπορεί να χορηγηθεί μέσω φυσικών στομίων όπως το στόμα, η μύτη, τα μάτια, ο κόλπος, η ουρήθρα και τα αυτιά. Μπορεί επίσης να παραδοθεί με έγχυση και/ή ψεκασμό [74].

Cistanchedeserticola προλαμβάνεινεφρόνόσος, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

συμπεράσματα

Η νέα εφαρμογή της τεχνολογίας στοχευμένων μικροφυσαλίδων αντιπροσωπεύει το επόμενο σύνορο στην ελάχιστα επεμβατική χειρουργική πέτρας και η ομάδα μας το οραματίζεται αυτό ως μια τεχνολογία πλατφόρμας στην ιατρική. Το παραδοσιακό ESWL χρησιμοποιεί μια εξωσωματική πηγή ενέργειας που δημιουργεί μικροφυσαλίδες στον στοχευόμενο λίθο και η επακόλουθη σπηλαίωση οδηγεί σε κατακερματισμό της πέτρας. Οι στοχευμένες μικροφυσαλίδες με ετικέτα εξαλείφουν την ανάγκη για ένα μεγάλο, ογκώδες μηχάνημα και αυτές οι μοναδικές μικροφυσαλίδες μπορούν να παραδοθούν απευθείας στις προσβλητικές πέτρες. Μια πηγή ενέργειας που εφαρμόζεται είτε από εξωσωματική είτε από ενδοσωματική πηγή μπορεί να ξεκινήσει τη διαδικασία σπηλαίωσης, οδηγώντας σε κατακερματισμό λίθων. Αυτή είναι η προφανής επέκταση της ελάχιστα επεμβατικής θεραπείας πέτρας. Οραματιζόμαστε τις αρχές αυτής της τεχνολογίας να εφαρμόζονται σε άλλες κοινώς εκτιμώμενες παθολογικές καταστάσεις στην ιατρική.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Willard SD, Nguyen MM. Τα εργαλεία ανάλυσης τάσεων αναζήτησης στο Διαδίκτυο μπορούν να παρέχουν δεδομένα σε πραγματικό χρόνο για τη νόσο της πέτρας στα νεφρά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ουρολογία 2013; 81: 37–42

2 Σταματέλου KK, Francis ME, Jones CA, Nyberg LM, Curhan GC. Χρονικές τάσεις στον αναφερόμενο επιπολασμό των λίθων στα νεφρά στις Ηνωμένες Πολιτείες: 1976-1994. Kidney Int 2003; 63: 1817–23

3 Portis AJ, Sundaram CP. Διάγνωση και αρχική αντιμετώπιση λίθων στα νεφρά. Am Fam Physician 2001; 63: 1329–38

4 Matlaga B, Lingeman JE. Χειρουργική αντιμετώπιση της λιθίασης ούρων. Στο Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA eds, Campbell- Walsh Urology, Philadelphia: Saunders: 2010

5 Srisubat A, Potisat S, Lojanapiwat B, Setthawong V, Laopaiboon M. Εξωσωματική λιθοτριψία κρουστικών κυμάτων (ESWL) έναντι διαδερμικής νεφρολιθοτομής (PCNL) ή οπισθοδρομικής ενδονεφρικής χειρουργικής (RIRS) για πέτρες στα νεφρά. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD007044.

6 Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG et al. Ιατρική διαχείριση λίθων στα νεφρά: Κατευθυντήρια γραμμή AUA. J Urol 2014; 192: 316–24

7 Chaussy C, Brendel W, Schmiedt E. Εξωσωματικά επαγόμενη καταστροφή λίθων στα νεφρά από κρουστικά κύματα. Lancet 1980; 2: 1265–8

8 Eisenmenger W. Οι μηχανισμοί του κατακερματισμού της πέτρας στο ESWL. Ultrasound Med Biol 2001; 27: 683–93

9 McAteer JA, Evan AP. Οι οξείες και μακροπρόθεσμες δυσμενείς επιπτώσεις της λιθοτριψίας κρουστικών κυμάτων. Semin Nephrol 2008; 28: 200–13

10 Lokhandwalla M, Sturtevant B. Μοντέλο μηχανικής κατάγματος της θρυμματισμού λίθου στο ESWL και επιπτώσεις για τη βλάβη των ιστών. Phys Med Biol 2000; 45: 1923–40

11 Pishchalnikov YA, Sapozhnikov OA, Bailey MR et al. Δραστηριότητα συμπλέγματος φυσαλίδων σπηλαίωσης στη θραύση λίθων στα νεφρά από κρουστικά κύματα λιθοτριπτέρων. J Endourol 2003; 17: 435–46

12 Zhu S, Cocks FH, Preminger GM, Zhong P. Ο ρόλος των κυμάτων πίεσης και της σπηλαίωσης στη θρυμματοποίηση λίθων στη λιθοτριψία με κρουστικό κύμα. Ultrasound Med Biol 2002; 28: 661–71

13 Cleveland RO, Sapozhnikov OA, Bailey MR, Crum LA. Ένας διπλός ανιχνευτής παθητικής σπηλαίωσης για εντοπισμένη ανίχνευση σπηλαίωσης που προκαλείται από λιθοτριψία in vitro. J Acoust Soc Am 2000; 107: 1745–58

14 Bailey MR, Pishchalnikov YA, Sapozhnikov OA et al. Ανίχνευση σπηλαίωσης κατά τη διάρκεια λιθοτριψίας κρουστικών κυμάτων. Ultrasound Med Biol 2005; 31: 1245–56

15 Leighton TG, Cleveland RO. Λιθοτριψία. Proc Inst Mech Eng H 2010; 224: 317–42

16 Johnsen E, Colonius T. Σοκ επαγόμενη κατάρρευση μιας φυσαλίδας αερίου σε λιθοτριψία κρουστικών κυμάτων. J Acoust Soc Am 2008; 124: 2011–20

17 Ackaert KS, Schroder FH. Επιδράσεις της εξωσωματικής λιθοτριψίας με κρουστικό κύμα (ESWL) στον νεφρικό ιστό. Μια κριτική. Urol Res 1989; 17: 3–7

18 Skolarikos A, Alivizatos G, de la Rosette J. Εξωσωματική λιθοτριψία με κρουστικό κύμα 25 χρόνια μετά: επιπλοκές και πρόληψή τους. Eur Urol 2006; 50: 981–90

19 Αργυρόπουλος ΑΝ, Tolley DA. Βελτιστοποίηση λιθοτριψίας κρουστικών κυμάτων στον 21ο αιώνα. Eur Urol 2007; 52: 344–52

20 Knapp PM, Kulb TB, Lingeman JE et al. Περινεφρικά αιματώματα που προκαλούνται από εξωσωματικό κρουστικό κύμα λιθοτριψίας. J Urol 1988; 139: 700–3