Ο ρόλος της φλεγμονής στη διαβητική νεφρική νόσο

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Οι Su Woong Jung και Ju-Young Moon, et al

Η διαβητική νεφρική νόσος (DKD) είναι η κύρια αιτία χρόνιας νεφρικής νόσου για περισσότερα από 20 χρόνια. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια αυτών των δύο δεκαετιών, η κλινική προσέγγιση αυτής της πάθησης δεν έχει βελτιωθεί πολύ πέρα ​​από τη χορήγηση παραγόντων μείωσης της γλυκόζης, αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και παραγόντων μείωσης των λιπιδίων. Το ποσοστό των διαβητικών ασθενών που αναπτύσσουν DKD και εξελίσσονται σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου παρέμεινε σχεδόν το ίδιο. Αυτή η ανικανοποίητη ανάγκη για θεραπεία με DKD προκαλείται από τη σύνθετη παθοφυσιολογία της διαβητικής νεφρικής νόσου και τη δυσκολία μετάφρασης της θεραπείας από πάγκο σε κρεβάτι, γεγονός που προσθέτει περαιτέρω στο αυξανόμενο επιχείρημα ότι η DKD δεν είναι μια ομοιογενής νόσος. Για να συλλάβουμε καλύτερα το πλήρες φάσμα της DKD στο σχεδιασμό των θεραπευτικών σχημάτων μας, χρειαζόμαστε βελτιωμένα διαγνωστικά εργαλεία που μπορούν να διακρίνουν καλύτερα τις υποομάδες εντός της πάθησης. Για παράδειγμα, η DKD τυπικά τοποθετείται στην ευρεία κατηγορία της μη φλεγμονώδους νεφρικής νόσου. Ωστόσο, μελέτες ανάλυσης μεταγραφώματος σε όλο το γονιδίωμα υποδεικνύουν σταθερά την ενεργοποίηση της οδού φλεγμονώδους σηματοδότησης στο DKD. Αυτή η ανασκόπηση θα χρησιμοποιήσει ανθρώπινα δεδομένα για τη συζήτηση της δυνατότητας επαναπροσδιορισμού του ρόλου της φλεγμονής στην DKD. Σχολιάζουμε επίσης τις θεραπευτικές δυνατότητες της στοχευμένης αντιφλεγμονώδους θεραπείας για τη διαβητική νεφρική νόσο.

Λέξεις-κλειδιά:Διαβητικές νεφροπάθειες; Παθογένεση; Φλεγμονή

δράκος βότανα cistancheΓια Διαβητικές νεφροπάθειες

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο αριθμός των ανοσο-ογκολογικών φαρμάκων (IO) στον αγωγό ανάπτυξης το 2020 αυξήθηκε σε 4.720, αύξηση 22 τοις εκατό σε σύγκριση με 3.876 το 2019 και αύξηση 233 τοις εκατό σε σύγκριση με τους αριθμούς του 2017 [1]. Παραδόξως, ο αριθμός των στόχων ασθενειών στα σκαριά αυξήθηκε επίσης από 265 το 2017 σε 504 το 2020. Αυτό το κβαντικό άλμα στα φάρμακα IO οφείλεται στην πρόοδο στην ιστολογική ανάλυση. Την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές μπόρεσαν να εξασφαλίσουν τον απαιτούμενο όγκο δεδομένων από δείγματα όγκων και φυσιολογικό παρακείμενο ιστό κατά τη διάρκεια επεμβάσεων καρκίνου για να προχωρήσουν τώρα στην ανάλυση πολλαπλών ωμικών στοιχείων με ουσιαστικό τρόπο. Η ειδική για τη νόσο έκφραση στόχων IO ακόμη και στον ίδιο τύπο καρκίνου έχει γίνει πλέον ορατή χάρη σε αυτήν την τεχνική, η οποία με τη σειρά της μπορεί να ανοίξει το δρόμο για μια πραγματικά εξατομικευμένη ογκολογική θεραπεία.

Κλινικά ευρήματα όπως ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) και η απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα (ΗΑΕ) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση της διαβητικής νεφρικής νόσου (DKD) σε διαβητικούς ασθενείς χωρίς βιοψία νεφρού [2-5]. Αυτοί οι κλινικοί δείκτες για το DKD είναι χρήσιμοι για την αναγνώριση του DKD. έχει όμως περιορισμούς. Μια βιοψία νεφρού μπορεί να βελτιώσει τη διάγνωση, αλλά η υπάρχουσα ταξινόμηση της διαβητικής νεφροπάθειας παρέχει μόνο μια κλίμακα σοβαρότητας τραυματισμού οργάνων του νεφρού [6], όχι ενδείξεις των διαφόρων μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεση της DKD. Είναι ο λόγος που η κατανόησή μας και οι επιλογές θεραπείας για το DKD είναι περιορισμένες και το DKD είναι ο κύριος λόγος για τη θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης [7-10].

Οι ποικίλες παθοφυσιολογικές οδοί της DKD ενεργοποιούν ένα ευρύ φάσμα ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών και μεταγραφικών παραγόντων όπως ο πυρηνικός παράγοντας κάπα-Β (NF-κB), οι μετατροπείς σήματος κινάσης Janus και οι ενεργοποιητές της μεταγραφής (JAK/STAT) και η ενεργοποιημένη από μιτογόνο κινάση (MAPK). ). Ποιοι και πώς αυτοί οι παθοφυσιολογικοί παράγοντες εμπλέκουν την εξέλιξη της DKD σε ποιο σημείο της αλληλουχίας των γεγονότων παραμένουν ασαφές. Αν και η DKD προκύπτει από μεταβολικές διαταραχές, ένα παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό της DKD σε ασθενείς με διαβήτη συνοδεύεται από χρόνια και στείρα φλεγμονή, όπως η παρατήρηση σημαντικής διήθησης φλεγμονωδών κυττάρων στα αποτελέσματα βιοψίας νεφρού. Η φλεγμονή συνεχίζει να παρουσιάζεται ως ένας σημαντικός παθοφυσιολογικός παράγοντας που πρέπει να εξεταστεί ως προς τις δυνατότητές της ως αιτιολογικός παράγοντας και όχι απλώς ως ένα ασήμαντο υποπροϊόν. Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα συζητήσουμε τον ρόλο της φλεγμονής στην έναρξη και την εξέλιξη της DKD στην ανθρώπινη DKD. Σχολιάζουμε επίσης τις θεραπευτικές δυνατότητες που στοχεύουναντι-φλεγμονώδηςθεραπεία σε DKD.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ Δ.Κ.Δ.

Η παθογένεση της DKD είναι πολύπλοκη και πολλαπλές οδοί περιλαμβάνουν αρκετά χρόνια πριν από την κλινική διάγνωση της DKD. Οι προ-φλεγμονώδεις και προ-ινωτικές διεργασίες κατά την ανάπτυξη και την εξέλιξη της DKD προκύπτουν από μεταβολικές αλλοιώσεις, υπερδιήθηση, αντιδραστικό οξειδωτικό στρες (ROS), ανοσοποιητική ενεργοποίηση και φλεγμονή και επακόλουθη ίνωση [11-15]. Η DKD συνήθως ταξινομείται ως μη φλεγμονώδης σπειραματική νόσος. Ωστόσο, μελέτες ανάλυσης μεταγραφώματος σε όλο το γονιδίωμα υποδεικνύουν σταθερά την ισχυρή παρουσία φλεγμονωδών μονοπατιών σηματοδότησης [16]. Αυτή η απόδειξη υποστηρίζεται από πρόσφατα αποτελέσματα προσδιορισμού αλληλουχίας RNA μονού πυρήνα με δείγματα βιοψίας νεφρού ασθενών με διαβήτη τύπου 2 (T2D). Οι διαβητικοί νεφροί είχαν κατά προσέγγιση 7- έως 8-πλάσια αύξηση στα λευκοκύτταρα σε σύγκριση με τους μάρτυρες, και συνολικά 347 ανοσοκύτταρα αποτελούνταν από 49 τοις εκατό Τ κύτταρα, 21 τοις εκατό Β κύτταρα, 23 τοις εκατό μονοκύτταρα και 7 τοις εκατό πλασματοκύτταρα. Η έκφραση του TNFRSF21 ρυθμίστηκε προς τα πάνω στο διεισδυτικό διαβητικό CD14 συν υποσύνολο μονοκυττάρων, ο υποδοχέας ιντερλευκίνης 1 τύπου 1 (IL1R1) αυξήθηκε στα CD16 συν μονοκύτταρα και τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και ο υποδοχέας ιντερλευκίνης 18 (IL18R1) αυξήθηκαν στα CD4 plus και CD8 συν Τ κύτταρα [17]. Οι αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) και οι θεραπείες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένων αγωνιστών του υποδοχέα πεπτιδίου 1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1}R) και αναστολέων διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4), επίσης δρουν όχι μόνο μειώνοντας το επίπεδο γλυκόζης, αλλά και αναστέλλοντας τον μηχανισμό της νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με την έμφυτη ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και τη φλεγμονώδη απόκριση [18-21]. Για να κατανοήσουμε καλύτερα τον ρόλο της φλεγμονής στην παθοφυσιολογία της DKD, προσεγγίζουμε την ανοσολογική ενεργοποίηση σε ασθενείς με DKD, συμπεριλαμβανομένων των εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Συζητάμε επίσης τη φλεγμονώδη απόκριση στο DKD από μελέτες σε ανθρώπους (Εικ. 1).

Εικόνα 1. Ενεργοποίηση φλεγμονής στη διαβητική νεφρική νόσο. Ενεργοποίηση της φλεγμονής στη διαβητική νεφρική νόσο. Διάφοροι φλεγμονώδεις παράγοντες όπως ο υποδοχέας αναγνώρισης προτύπων (PRR), οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι χημειοκίνες, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα, οι οδοί συμπληρώματος και τα προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα συνδέονται με την ενεργοποίηση των ανοσολογικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στη διαβητική νεφρική νόσο. ATP, τριφωσφορική αδενοσίνη; AGE, τελικό προϊόν προηγμένης γλυκοζυλίωσης. ΕΝΥ-1, παράγοντας διέγερσης αποικιών-1; TLR, υποδοχέας τύπου Toll. NLRP, περιοχή ολιγομερισμού δέσμευσης νουκλεοτιδίων, επαναλαμβανόμενη πλούσια σε λευκίνη και περιοχή πυρίνης. IL, ιντερλευκίνη; TNF-, παράγοντας νέκρωσης όγκου; IFN-, ιντερφερόνη- ; TGF-, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας- ; EC, ενδοθηλιακό κύτταρο; TEC, σωληναριακό επιθηλιακό κύτταρο. CCL, συνδετήρας χημειοκίνης μοτίβο CC. CX3CL1, CX3-Χημειοκίνη 1 με μοτίβο C; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης.

Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων

Υποδοχείς που μοιάζουν με διόδια

Οι υποδοχείς τύπου Toll μεμβράνης (TLRs) και οι κυτταροπλασματικοί υποδοχείς Nod-like (NLRs) είναι οι δύο κύριοι αισθητήρες των ανοσοκυττάρων που διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην έναρξη της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης ανιχνεύοντας μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs) και που σχετίζονται με βλάβη μοριακά μοτίβα (DAMPs). Οι TLRs εκφράζονται σε διάφορα ανοσοκύτταρα όπως μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Τ κύτταρα, Β κύτταρα και κύτταρα φυσικού φονέα. Οι TLRs εκφράζονται επίσης σε μη ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ποδοκυττάρων και των μεσαγγειακών κυττάρων [22]. Τα TLR1, 2, 4, 5 και 6 εντοπίζονται στην επιφάνεια του κυττάρου και ανιχνεύουν PAMPs και DAMPs όπως βακτηριακό λιποπολυσακχαρίτη, λιποπεπτίδια, μαστιγίνη, βακτηριακό DNA, δίκλωνο RNA και πρωτεΐνες ομάδας 1 υψηλής κινητικότητας [23]. Μόλις ενεργοποιηθούν, τα TLR σηματοδοτούν μέσω των κινασών 1 και 4 που σχετίζονται με τον υποδοχέα MyD88/ιντερλευκίνης (IL), ενεργοποιώντας τους ρυθμιστικούς παράγοντες MAPK, NF-κB και ιντερφερόνης. Σε ασθενείς με DKD, το TLR2 και το TLR4 έχει αναφερθεί ότι συμβάλλουν στη φλεγμονώδη παθογένεση. Τα συστηματικά μονοκύτταρα έχουν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης TLR2 και TLR4 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 (T1D) και T2D και αυτές οι εκφράσεις TLR συσχετίζονται θετικά με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης A1C και αντίστασης στην ινσουλίνη [24-26]. Το νεφρικό σωληναριακό TLR4 υπερεκφράζεται και σχετίζεται με διάμεση διήθηση μακροφάγων σε ασθενείς με T2D [27]. Αυτή η σωληναριακή έκφραση TLR4 συσχετίζεται αρνητικά με τη νεφρική λειτουργία. Το σπειραματικό TLR4 είναι αυξημένο σε ασθενείς με T2D με ΗΑΕ ή εμφανή DKD και έχει προγνωστική αξία στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) [28].

τι είναι ένα cistanche

Υποδοχείς που μοιάζουν με νεύμα

Οι NLRs εκφράζονται στο κυτταρόπλασμα και αντιλαμβάνονται τα ενδοκυτταρικά PAMPs και DAMPs. Οι NLRs, συμπεριλαμβανομένης της περιοχής ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια, της περιοχής επαναλαμβανόμενης πλούσιας σε λευκίνη και της περιοχής πυρίνης που περιέχει 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 και NLRC4 (C για την περιοχή CARD, ενεργοποίηση κασπάσης και στρατολόγηση), ολιγομερίζονται για να σχηματιστούν φλεγμονώδη σύμπλοκα με μια πρωτεΐνη προσαρμογέα ASC (συσχετισμένη με την απόπτωση πρωτεΐνη τύπου στίγματος που περιέχει έναν τομέα στρατολόγησης που ενεργοποιεί την κασπάση) και μια πρωτεΐνη τελεστή, την προκασπάση 1. Αυτά ξεκινούν φλεγμονώδεις καταρράκτες που οδηγούν σε ενεργοποίηση της κασπάσης 1 και έκκριση IL{{ 17}} και IL-18 [29]. Το NLRP3 είναι το καλύτερα μελετημένο παράδειγμα NLR στον διαβήτη και το DKD. Η υπεργλυκαιμία και η σχετική μεταβολική αναδιάταξή της θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως DAMP που ανιχνεύονται από το NLRP3 [30,31]. Το NLRP3 ενεργοποιείται από αρκετούς συνδέτες, συμπεριλαμβανομένων λιπαρών οξέων, ουρικού οξέος, ουρομοντουλίνης, εξωκυτταρικής τριφωσφορικής αδενοσίνης, υπεργλυκαιμίας, αμυλοειδούς Α ορού και μιτοχονδριακών αντιδραστικών ειδών οξυγόνου [32-35]. Τα νεφρικά μονοπύρηνα κύτταρα (MNCs), όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα, περιέχουν όλα τα μέρη του φλεγμονώδους NLRP3 και είναι σε θέση να εκκρίνουν ώριμες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Ως εκ τούτου, τα νεφρικά MNC υφίστανται πυρόπτωση που εξαρτάται από την κασπάση [36,37]. Εκτός από τα MNC, τα μη ανοσοκύτταρα στο νεφρό, συμπεριλαμβανομένων των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, των ποδοκυττάρων, των σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων και των μεσαγγειακών κυττάρων περιέχουν σημαντική ποσότητα NLRP3 [30,38-40]. Μια όμορφη μελέτη που αξιολογούσε τον ρόλο του NLRP3 σε μη αιμοποιητικά κύτταρα που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση χιμαιρικού μυελού των οστών αποκάλυψε ότι το NLRP3 είναι σημαντικό στην επιδείνωση της διαβητικής νεφροπάθειας [38]. Οι μεταγραφές των συστατικών του φλεγμονώδους NLRP3 και των προφλεγμονωδών κυτοκινών αυξήθηκαν στα συστηματικά μονοκύτταρα ασθενών με T2D και αυτά τα επίπεδα μεταγραφής εξασθενούν με τη θεραπεία με μετφορμίνη [41,42]. Στον ανθρώπινο διαβητικό νεφρό, το σπειραματικό mRNA για το NLRP3, την κασπάση{-1, την IL-1 και την IL-18 αυξήθηκε [43]. Τα ποδοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα ταυτοποιήθηκαν ως η κύρια πηγή IL-1 στη σπειραματοσκλήρωση στην ανθρώπινη DKD. Είναι ενδιαφέρον ότι η αναστολή της IL-1 από το anakinra, έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα IL{-1, για την πρόληψη των κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας βελτίωσε την κρεατινίνη ορού σε μικρό αριθμό εγγεγραμμένων διαβητικών ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ΧΝΝ [44].

Έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού

Εν συντομία, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα διεισδύουν στο διαβητικό νεφρό και ο αριθμός των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων συσχετίζεται με ιστολογική βλάβη και κλινικά μέτρα όπως τα ΗΑΕ και η νεφρική λειτουργία [45,46]. Αντιμετωπίζουμε κρίσιμα ερωτήματα στην αξιολόγηση αυτής της διαδικασίας. Πρώτον, πώς ενεργοποιούνται αυτά τα έμφυτα ανοσοκύτταρα από μεταβολική αλλοίωση και σπειραματική υπερδιήθηση υπό διαβητικές συνθήκες; Η φλεγμονώδης απόκριση θα μπορούσε να προκληθεί από πολλαπλά ανώμαλα μεταβολικά προϊόντα στο διαβήτη, συμπεριλαμβανομένου του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από υπεργλυκαιμία, των μιτοχονδριακών ROS, της υπερουριχαιμίας και των λιπιδικών μεταβολιτών που χρησιμεύουν ως DAMP που ανιχνεύονται από τα TLR και NLR για να ενεργοποιήσουν τα έμφυτα ανοσοκύτταρα [47,48]. Τα μη ρυθμισμένα μεταβολικά προϊόντα θα μπορούσαν να προκαλέσουν άμεσα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να επηρεάσουν διάφορα μη ανοσοκύτταρα στο νεφρό για να εκκρίνουν χημειοκίνες και κυτοκίνες ή να στρατολογήσουν έμμεσα ανοσοκύτταρα. Η δεύτερη ερώτηση αφορά την πηγή των διευρυμένων έμφυτων ανοσοκυττάρων στο διαβητικό νεφρό. Ο πολλαπλασιασμός και η διατήρηση των MNC απαιτούν παράγοντα διέγερσης αποικιών-1 (CSF-1), ο οποίος δρα αποκλειστικά μέσω του υποδοχέα c-FMS. Το επίπεδο ορού του μακροφάγου ΕΝΥ είναι αυξημένο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [49] και το ΕΝΥ-1 εκκρίνεται από τα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα στο μοντέλο ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένης της DKD [50-52]. Δεδομένων αυτών των ευρημάτων, η αυξημένη συστηματική και νεφρική ΕΝΥ-1 στον διαβήτη συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των νεφρικών MNCs. Η μεταφορά των κυκλοφορούντων μακροφάγων στους νεφρούς είναι επίσης ένα ζήτημα στο DKD. Η απόκριση στην αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης όπως το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAM-1) και η χημειοελκυστική πρωτεΐνη 1 μονοκυττάρων (MCP-1)/το μοτίβο CC χημειοκίνης συνδέτης 2 (CCL2) αναφέρεται ότι προάγει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού διήθηση στο διαβητικό νεφρό [53-55]. Η τελευταία σκέψη είναι η ποικιλομορφία των έμφυτων ανοσοκυττάρων και η δυσκολία στον καθορισμό της κατάστασης των ανοσοκυττάρων. Ο πληθυσμός των νεφρικών MNCs δεν χωρίζεται απλώς σε μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα, καθώς κλασικοί, ειδικοί επιφανειακοί δείκτες όπως CD11b, F4/80 και CD68 για μακροφάγους ή CD11c, μυοσίνη βαριάς αλυσίδας II και CD80/86 για τα δενδριτικά κύτταρα συνεκφράζονται σε MNC νεφρών. Αυτό υποδηλώνει δυσκολία στη διαφοροποίηση της λειτουργίας μεταξύ μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων. Αυτό συμβαίνει επειδή το περιβάλλον in vivo ρυθμίζεται από σύνθετες και πλαστικές χημειοκίνες, κυτοκίνες και διακυτταρική διασταυρούμενη ομιλία. Η υπο-ταυτοποίηση και ο λειτουργικός χαρακτηρισμός των ανθρώπινων νεφρικών MNCs περιορίζονται από την έλλειψη πληροφοριών σχετικά με συγκεκριμένους υποδοχείς για το διαφοροποιητικό υποσύνολο. Αυτό δημιουργεί εμπόδιο στην ανάπτυξη του στόχου θεραπείας για νεφρικούς και συστημικούς MNCs σε DKD [56].

λουτεολίνη

Φλεγμονώδεις κυτοκίνες

Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες είναι πολυπεπτιδικά μόρια που παράγονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού, ενδοθηλιακά κύτταρα, επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες με αυτοκρινικούς, παρακρινούς και αντικρινικούς τρόπους. Η IL-1, η IL-18, η IL-6, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) και η IL-17 είναι κύριες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που έχουν μελετηθεί στην ανάπτυξη και εξέλιξη της DKD [57,58]. Η στείρα φλεγμονώδης απόκριση εξαρτάται από τη σηματοδότηση της IL-1 μέσω του υποδοχέα IL-1. Το IL-1 και το IL-18 ενισχύουν την ανοσολογική απόκριση δρώντας ως συνδιεγερτικά μόρια για τα Τ κύτταρα και τα Β κύτταρα. Τα επίπεδα IL{11}} στα ούρα και το πλάσμα σε ασθενείς με T2D σχετίζονται με δείκτες τραυματισμού των ποδοκυττάρων και των εγγύς σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων [59]. Η IL-18 είναι μέλος της υπεροικογένειας της IL-1 και διεγείρει την απελευθέρωση ιντερφερόνης (IFN- ) και ρυθμίζει τα εγγενή και προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού. Τα επίπεδα τόσο στον ορό όσο και στα ούρα της IL-18 αυξήθηκαν σημαντικά σε ασθενείς τύπου 2 DKD [60,61]. Η έκφραση της νεφρικής σωληναριακής IL-18 αυξήθηκε σε ασθενείς τύπου 2 DKD και αυτή η υπερέκφραση προκλήθηκε από την ενεργοποίηση της οδού MAPK με τη μεσολάβηση του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα- - [62]. Τα επίπεδα IL-18 ορού σε Ιάπωνες διαβητικούς ασθενείς με φυσιολογική αλβουμινουρία έδειξαν προγνωστικό ρόλο στην ανάπτυξη λευκωματουρίας και ταχείας απώλειας του eGFR [63].

Το IL-6 δρα ως συνδιεγερτικό μόριο και αντιδρών οξείας φάσης στη στόχευση Τ κυττάρων και Β κυττάρων για ενεργοποίηση. Το επίπεδο της IL{1}} στον ορό είναι αυξημένο σε ασθενείς με DKD [64,65] και συσχετίζεται με το πλάτος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη διαβητική σπειραματοπάθεια [66]. Σε μια ομάδα ασθενών με T2D, τα επίπεδα της IL-6 στην κυκλοφορία συσχετίστηκαν με αθηροσκληρωτικές αλλαγές και η IL-6 των ούρων συσχετίστηκε με την εξέλιξη της DKD [67]. Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες του ουροποιητικού συστήματος, ειδικά η IL-6 και η IL-10, μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό της DKD σε ασθενείς με T2D, ακόμη και απουσία ΗΑΕ [68]. Το IL{13}} mRNA εκφράζεται σε σπειραματικά κύτταρα και σε διάμεση κύτταρα σε ασθενείς τύπου 2 DKD και η έκφρασή του μπορεί να σχετίζεται με μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό και συμμετοχή σε νεφρική βλάβη [69].

Ο TNF- έχει πολλαπλές προφλεγμονώδεις δράσεις στο DKD, συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής και διαφοροποίησης των φλεγμονωδών κυττάρων, της κυτταροτοξικότητας στα νεφρικά κύτταρα, της ενεργοποίησης της απόπτωσης, της αλλοιωμένης σπειραματικής αιμοδυναμικής, της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας του ενδοθηλίου και του αυξημένου οξειδωτικού στρες. Το TNF- ενεργοποιεί τη βιολογική σηματοδότηση μέσω των TNFR1 και TNFR2. Σε ασθενείς με DKD, οι χάρτες μεθυλίωσης DNA ολόκληρου του γονιδιώματος για τους ανθρώπινους νεφρούς τόνισαν συντονισμένες αλλαγές στην ανοσολογική σηματοδότηση μέσω της μεθυλίωσης και της γονιδιακής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένης της μεθυλίωσης του TNF-, και οι αλλαγές στη μεθυλίωση του TNF συσχετίζονται με την πτώση της νεφρικής λειτουργίας [70]. Σε ασθενείς με DKD, οι συγκεντρώσεις του TNF στον ορό και στα ούρα είναι σημαντικά αυξημένες και συσχετίζονται στενά με τα ΗΑΕ [71,72]. Η σπειραματική έκφραση του TNF, αλλά ούτε ο υποδοχέας του παράγοντα νέκρωσης όγκου 1 (TNFR1) ούτε η έκφραση του TNFR2, συσχετίστηκαν αντιστρόφως με το eGFR σε ασθενείς με DKD που εγγράφηκαν στη μελέτη NEPTUNE [73]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα του TNF στον ορό δεν συσχετίστηκαν με την σπειραματική έκφραση του TNF υποδηλώνει την ενδονεφρική παραγωγή TNF. Σε μια ομάδα ασθενών με φυσιολογική και μικρολευκωματουρική T1D (η 2η μελέτη Joslin Kidney), οι διαλυτοί στον ορό TNFR1 και TNFR2 συσχετίστηκαν ισχυρά με μειωμένο eGFR, ανεξάρτητα από τα ΗΑΕ [74]. Οι κοόρτες του περιστατικού τύπου 2 DKD (ACCORD) και του προοδευτικού τύπου 2 DKD (VA-Nephron-D) αποκάλυψαν συσχετισμούς διπλασιασμού στα επίπεδα TNFR1 και TNFR2 με τα επίπεδα του μορίου νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1). ο κίνδυνος ανεπιθύμητων νεφρικών εκβάσεων ήταν σημαντικός και για τις δύο ομάδες [75].

Το IL-17 είναι η βασική κυτοκίνη που παράγεται από τα κύτταρα CD4 συν IL-17 συν γνωστά ως κύτταρα T helper 17 και συνδέεται με τον υποδοχέα IL-17. Η IL-17 παίζει κρίσιμο ρόλο στην κάθαρση των βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων. Η μη ρυθμισμένη IL-17 σε αυτοάνοση νόσο ενεργοποιεί αρκετούς καταρράκτες σηματοδότησης που οδηγούν στην επαγωγή IL-6, TNF-, CCL2 και CCL5. Δρώντας ως χημειοελκυστικά, αυτές οι κυτοκίνες και οι χημειοκίνες στρατολογούν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως μονοκύτταρα και ουδετερόφιλα, στο σημείο της φλεγμονής. Ο ρόλος του IL-17 έχει μελετηθεί καλά στην ανάπτυξη T1D. Οι ασθενείς με T1D παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα πλάσματος IL-17 αυξημένα Τ κύτταρα που παράγουν IL στην κυκλοφορία και κύτταρα Th17 ειδικά για αντιγόνο νησίδων [76]. Τα επίπεδα IL{19}} στο πλάσμα μειώθηκαν με την εξέλιξη από τη φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη σε T2D με DKD [77]. Ωστόσο, CD4 συν IL-17 συν Τ κύτταρα βρέθηκαν σε νεφρούς ασθενών με T2D και ο αριθμός των CD4 συν IL-17 συν Τ κύτταρα συσχετίστηκε θετικά με την επιδείνωση του eGFR [78]. Από αυτήν την άποψη, η συστημική και η τοπική παραγωγή IL-17 μπορεί να διαφέρουν σε DKD.

Χημειοκίνες και οι υποδοχείς τους

Το όνομα χημειοκίνη προέρχεται από την ικανότητα αυτών των μικρών κυτοκινών ή πρωτεϊνών σηματοδότησης να στρατολογούν κύτταρα μέσω χημειοταξίας. Οι χημοκίνες ασκούν βιολογικά αποτελέσματα δεσμεύοντας υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Οι χημειοκίνες ενεργοποιούνται σε μη ανοσοποιητικά νεφρικά κύτταρα ως απόκριση σε αιμοδυναμική και μεταβολική αλλαγή και παίζουν κρίσιμο ρόλο στη στρατολόγηση φλεγμονωδών κυττάρων, τη μετανάστευση και την κυτταρική προσκόλληση στο DKD [79]. Η CCL2 (MCP{3}}), η CCL5 (RANTES) και η χημειοκίνη 1 με μοτίβο CX3-C (CX3CL1, Fractalkine) έχουν μελετηθεί ως κύριες προφλεγμονώδεις χημειοκίνες στην DKD. Το CCL2, το οποίο παράγεται από νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και ποδοκύτταρα σε διαβητικούς νεφρούς, στρατολογεί μονοπύρηνα κύτταρα και Τ κύτταρα μνήμης στις θέσεις της φλεγμονής [80]. Διερευνήσαμε την επίδραση του πολυμορφισμού CCL2 (-2518 γονότυπος A/G, φορέας Α) στην εξέλιξη της DKD σε ασθενείς με T2D [81]. Στην ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, η μεταφορά του αλληλόμορφου Α διατήρησε σημαντική συσχέτιση με την εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD). Το επίπεδο CCL2 στα ούρα σε ασθενείς με T2D ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό σε υγιείς ενήλικες και σταδιακά αυξήθηκε με το στάδιο της ΧΝΝ [82,83]. Η έκφραση της σωληναριακής διάμεσης CCL2 αυξήθηκε σημαντικά στους νεφρούς T2D. Επιπλέον, το επίπεδο CCL2 στα ούρα συσχετίστηκε καλά με τον αριθμό των CD{25}θετικών διεισδυτικών κυττάρων στο διάμεσο. Αντίθετα, τα επίπεδα CCL2 στον ορό παρέμειναν παρόμοια με αυτά των υγιών εθελοντών. Ο υποδοχέας CCL2, ο υποδοχέας χημειοκίνης CC 2 (CCR2), εκφράζεται σε MNCs και διαφοροποιημένα ποδοκύτταρα. Το CCL2 ασκεί επίδραση στον κυτταροσκελετό της ακτίνης μέσω του CCR2 στα ποδοκύτταρα, επηρεάζοντας την εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού και την επακόλουθη ανάπτυξη λευκωματουρίας [84,85]. Το CCL5 στρατολογεί μονοκύτταρα και Τ κύτταρα και διαδραματίζει ενεργό ρόλο στην υποδοχή των λευκοκυττάρων σε φλεγμονώδεις θέσεις. Στη Φινλανδική Μελέτη Πρόληψης Διαβήτη, η εξέλιξη σε T2D σε υπέρβαρα άτομα και σε άτομα με μειωμένη ανοχή γλυκόζης ήταν σημαντικά υψηλότερη σε άτομα με την υψηλότερη συγκέντρωση RANTES και χαμηλότερη σε άτομα με τα υψηλότερα επίπεδα ανασταλτικού παράγοντα μετανάστευσης μακροφάγων [86]. Δείγματα βιοψίας από ασθενείς με T2D και έκδηλη νεφροπάθεια έδειξαν ισχυρή ανοδική ρύθμιση των CCL2 και CCL5, κυρίως σε σωληναριακά κύτταρα. Υπήρχε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης αυτών των χημειοκινών και της ενεργοποίησης του NF-κΒ στα ίδια κύτταρα [87]. CX3CL{44}}Η ενεργοποίηση του άξονα CX3CR1 σε ασθενείς με T2D έχει μελετηθεί σε σχέση με τις αθηρογόνες χημειοκίνες, καθώς σχετίζονται με αγγειογένεση, καρδιαγγειακή θνησιμότητα και προσκόλληση μονοκυττάρων στα λιποκύτταρα [88,89]. Το επίπεδο CX3CL1 στο πλάσμα ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με T2D σε σύγκριση με μη διαβητικούς [90,91]. Επιπλέον, τα επίπεδα CX3CL1 στο πλάσμα συσχετίστηκαν θετικά με τις φλεγμονώδεις χημειοκίνες και τις κυτοκίνες σε ασθενείς με T2D.

Συμπληρωματικό σύστημα

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ένας ισχυρός τελεστής στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και εμπλέκεται σε διάφορες λοιμώξεις και φλεγμονώδεις ασθένειες όπως η αυτοάνοση νόσος, το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και η παροξυσμική νυχτερινή αιματουρία. Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από πολλές διαλυτές και συνδεδεμένες με τη μεμβράνη πρωτεΐνες, κυρίως πρωτεάσες που ανταποκρίνονται σε σήματα κινδύνου και δημιουργούν περίσσεια ανοσοενεργών. Στο νεφρό, τα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα εκφράζουν το συμπλήρωμα C3 και τη συνδεδεμένη με τη μεμβράνη C3 κονβερτάση, η οποία θα μπορούσε να ενεργοποιήσει την ενδονεφρική οδό συμπληρώματος σε διάφορες νεφρικές παθήσεις [92-94].

Δύο κρίσιμοι ρόλοι της οδού του συμπληρώματος στην παθογένεση της DKD είναι η ενεργοποίηση της οδού της λεκτίνης ως απόκριση σε γλυκοζυλιωμένες πρωτεΐνες στην κυτταρική επιφάνεια και οι δυσλειτουργικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος με γλυκοζυλίωση υπό μακροχρόνια υπεργλυκαιμία [95]. Μια μελέτη κοόρτης 95,202 ατόμων από τον γενικό πληθυσμό που παρακολουθήθηκαν για 10 χρόνια αποκάλυψε ότι μια υψηλή αρχική συγκέντρωση του συμπληρώματος C3 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, νεφροπάθειας και νευροπάθειας [96]. Η διαφορική ανάλυση μεταγραφής των πρώιμων διαβητικών νεφρών και οι ταιριαστοί μη διαβητικοί μάρτυρες αποκάλυψαν πέντε διακριτές κανονικές οδούς. Μεταξύ αυτών των οδών, η οδός του συμπληρώματος άλλαξε πιο σημαντικά στην πρώιμη DKD [97]. Σε μια ομάδα 326 ασθενών με T2D που παρακολουθήθηκαν για 15 χρόνια, μια υψηλότερη τιμή λεκτίνης που δεσμεύει τη μαννόζη (MBL) συσχετίστηκε με αναλογία κινδύνου 2,6 για την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας και μείωση της νεφρικής λειτουργίας [98]. Η ίδια ομάδα δημοσίευσε δεδομένα από 1.564 ασθενείς με T1D με διάμεση παρακολούθηση 5,8 ετών. Οι τιμές MBL συσχετίστηκαν σημαντικά με τα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα και προέβλεπαν την έναρξη της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου [99]. Δείγματα ούρων από ασθενείς με T2D με πρωτεϊνουρία αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας στοχευμένη φασματομετρία μάζας και έδειξαν χαμηλό κίνδυνο ESRD με υψηλό CD59 ούρων, έναν αναστολέα του σχηματισμού συμπλόκου τερματικού συμπληρώματος (αναλογία κινδύνου [HR], 0.50· 95 τοις εκατό εμπιστοσύνη διάστημα [CI], 0,29 έως 0,87) [100]. Σε δείγματα βιοψίας από ασθενείς με T2D, οι εναποθέσεις C1q συσχετίστηκαν με διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία (IFTA), διάμεση φλεγμονή και αγγειακές βλάβες. Συγκριτικά, οι ασθενείς με εναποθέσεις C3c σημείωσαν υψηλή βαθμολογία σε IFTA και παγκόσμια σκλήρυνση [101]. Οι ασθενείς με εναπόθεση C1q είχαν σημαντικά υψηλότερο επίπεδο πρωτεΐνης στα ούρα και σημαντικά χαμηλότερο eGFR. Η έκφραση του νεφρικού σωληναρίου C5a αυξήθηκε σε ασθενείς με DKD και η ένταση έκφρασης του C5a συσχετίστηκε με την εξέλιξη της DKD [102].

Προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα

Η διήθηση των Τ κυττάρων και των Β κυττάρων στον διαβητικό νεφρό δεν έχει παρατηρηθεί τόσο ευρέως όσο η έμφυτη διήθηση κυττάρων του ανοσοποιητικού. Πρόσφατα αποτελέσματα μελέτης έριξαν φως στον ρόλο των προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων σε μεταβολικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της DKD. Συγκεκριμένα, μια αύξηση των κυττάρων Th1 και Th17 και μια μείωση των κυττάρων Treg σε απόκριση στην υπεργλυκαιμία είναι διακριτά χαρακτηριστικά των προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων στην DKD. Αυξημένη ενεργοποίηση του κυκλοφορικού Th1 και κατεστραμμένων προφίλ Th2 αναφέρθηκαν σε ασθενείς με T2D με πρωτεϊνουρία [103]. Σε άτομα με T2D, η κυκλοφορία Th1 και Th17 αυξήθηκε αναλογικά με τη λευκωματουρία. Οι κυτοκίνες ορού χαρακτηριστικές των υποομάδων Th1 (IFN-, TNF-, IL{-2) και Th17 (IL{14}}) αυξήθηκαν σε άτομα με DKD σε συσχέτιση με λευκωματουρία [104]. Δείξαμε ότι μια αξιοσημείωτη αύξηση των κυττάρων CD4 plus , CD8 plus και CD20 plus στη σπειραματική και σωληναριακή ενδιάμεση περιοχή και ο αριθμός των κυττάρων CD4 plus και CD20 plus συσχετίστηκε με την ποσότητα πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με T2D (Εικ. 2) [105] . Η διήθηση των παρασπειραματικών Τ κυττάρων φαίνεται να παίζει ρόλο στην αιμοδυναμική αλλοίωση του T1D που σχετίζεται με την τοπική δραστηριότητα του συστήματος αγγειοτενσίνης [106,107].

Εικόνα 2. Διήθηση νεφρικών λεμφοκυττάρων σε διαβητικούς τύπου 2 ανθρώπινους νεφρούς. Ανοσοχρώση για CD4 plus, CD8 plus Τ κύτταρα και CD20 plus σε ασθενείς ελέγχου και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ). Συγκριτικά, υπάρχει σημαντική διήθηση των κυττάρων CD4 plus, CD8 συν Τ και CD20 plus στο διάμεσο στους διαβητικούς νεφρούς. Προσαρμογή από τους Moon et al., με άδεια από τους Publishers Karger [105].

ΝΕΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΓΙΑ ΡΥΘΜΙΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΔΚΔ

Η πεντοξυφυλλίνη (PTX) είναι ένα παράγωγο μεθυλξανθίνης με ποικίλες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της πρόληψης της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, της βελτίωσης της ροής του αίματος και της ανοσολογικής ρύθμισης [108,109]. Ο μηχανισμός δράσης της ΡΤΧ είναι η αναστολή των φωσφοδιεστεράσες 3 και 4 που ρυθμίζουν κυρίως την ενδοκυτταρική δευτερογενή αγγελιοφόρο κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP). Η αυξημένη cAMP από PTX ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α, οδηγώντας σε εξασθενημένη παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-6 και TNF- [110,111]. Η δοκιμή PREDIAN [112] αξιολόγησε τις επαναπροστατευτικές επιδράσεις της θεραπείας αποκλεισμού PTX και συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) σε 169 λευκούς ασθενείς με T2D, στάδιο 3 ή 4 ΧΝΝ και ΗΑΕ μεγαλύτερη από 30 mg/ημέρα για 2 χρόνια. Η ομάδα θεραπείας με PTX (1.200 mg/ημέρα) είχε μειωμένη πρωτεϊνουρία και συγκέντρωση του TNF- στα ούρα και επιβράδυνση της πτώσης του eGFR (2,1 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα PTX έναντι 6,5 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου). Τα ανεπίλυτα ερωτήματα των κλινικών δοκιμών PTX προέρχονται από τον μικρό αριθμό ασθενών και τη σύντομη διάρκεια της μελέτης. Η σκληρή νεφρική έκβαση, ESRD ή νεφρικός θάνατος, επίσης δεν αξιολογήθηκε. Μια συνεχιζόμενη κλινική δοκιμή με PTX (NCT03625648) στοχεύει ασθενείς υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τον «χάρτη θερμότητας» της Νεφροπάθειας Βελτίωση των παγκόσμιων αποτελεσμάτων σε ασθενείς με T2D και ΧΝΝ σταδίου 3 ή 4 [113]. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα αυτής της μελέτης είναι ο χρόνος για ESRD ή θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε 2.510 εγγεγραμμένους ασθενείς. Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να απαντήσουν σε ερωτήσεις σχετικά με τα τρέχοντα ζητήματα του PTX στο DKD (Πίνακας 1).

Αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της βαρσιτινίμπης, ενός εκλεκτικού αναστολέα JAK-1 και -2 στην πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με T2D. Η βαρσιτινίμπη μείωσε την πρωτεϊνουρία σε συνδυασμό με θεραπεία με αναστολέα RAS σε μια μελέτη φάσης 2 για 24 εβδομάδες. Με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, η βαρσιτινίμπη μείωσε τη λευκωματουρία κατά 20 τοις εκατό έως 30 τοις εκατό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο χωρίς μεταβολή του eGFR [114]. Φλεγμονώδεις βιοδείκτες όπως CCL2 ούρων, TNFR1, TNFR2 ορού, μόριο προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων (VCAM-1), VCAM-2 και επίπεδα αμυλοειδούς Α ορού μειώθηκαν στην ομάδα θεραπείας με barcitinib.

Η κινάση 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης (ASK1) είναι μια κινάση πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο που ανταποκρίνεται στο στρες και σηματοδοτεί μέσω ενός καταρράκτη κινασών κατάντη συμπεριλαμβανομένης της p38 και της N-τερματικής κινάσης c-Jun. Το ASK1 ρυθμίζει την έκφραση γονιδίου στόχου, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων για φλεγμονώδεις κυτοκίνες [115,116]. Το Selonsertib είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας ASK1 μικρού μορίου που έχει αξιολογηθεί ως προς την αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη της μείωσης του eGFR σε ασθενείς με T2D για 48 εβδομάδες. Ο μέσος eGFR για τις δύο ομάδες δεν διέφερε σημαντικά στις 48 εβδομάδες. Ωστόσο, κλινικοί ερευνητές διαπίστωσαν ότι η σελονσερτίμπη αναστέλλει την έκκριση κρεατινίνης. Μετά από μια εκ των υστέρων ανάλυση, το ποσοστό μείωσης του eGFR μειώθηκε κατά 71 τοις εκατό για την ομάδα των 18 mg σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου μεταξύ 4 και 48 εβδομάδων (διαφορά 3,11 ± 1,53 mL/min/1,73 m2 ετησίως σε 1 έτος· 95 τοις εκατό CI , 0.10 έως 6.13· ονομαστική p=0.043). Τα ΗΑΕ δεν διέφεραν μεταξύ της θεραπείας με σελονσερτίμπη και της ομάδας εικονικού φαρμάκου [117].

Το CCL2 έχει διερευνηθεί ως ο αντιφλεγμονώδης στόχος στην DKD. Το Emapticap pegol (NOX-E36), το αντι-ανθρώπινο απταμερές αποκλεισμού του CCL2, δεσμεύει και αναστέλλει ειδικά την προφλεγμονώδη κυτοκίνη CCL2.

Το Emapticap αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης 2α για να επιβεβαιωθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα, καθώς και η νενοπροστατευτική και αντιδιαβητική δράση σε ασθενείς με T2D με λευκωματουρία που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς RAS. Μετά από 12 εβδομάδες, η λευκωματουρία μειώθηκε κατά 29 τοις εκατό σε σχέση με την αρχική τιμή (p < 0.05)="" αλλά="" χωρίς="" σημαντική="" διαφορά="" από="" το="" εικονικό="" φάρμακο="" [118].="" μια="" post="" hoc="" ανάλυση="" που="" εξαιρούσε="" ασθενείς="" με="" σημαντικές="" παραβιάσεις="" του="" πρωτοκόλλου="" έδειξε="" αυξημένη="" διαφορά="" των="" ηαε="" μεταξύ="" των="" δύο="" σκελών="" θεραπείας="" σε="" 32="" τοις="" εκατό="" στις="" 12="" εβδομάδες="" (p="0.014)" και="" 39="" τοις="" εκατό="" στις="" 20="" εβδομάδες="" (ρ="0).">

Ο CCX140-B είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του CCR2 που αξιολογήθηκε για επίδραση στην πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με T2D με λευκωματουρία. Αυτός ο αναστολέας ελήφθη σε συνδυασμό με αναστολείς RAS σε μια μελέτη φάσης 2 για 52 εβδομάδες. Οι αλλαγές των ΗΑΕ από την αρχική τιμή κατά τη διάρκεια 52 εβδομάδων ήταν -2 τοις εκατό για το εικονικό φάρμακο, -18 τοις εκατό για 5 mg CCX140-Β και -11 τοις εκατό για 10 mg CCX140-Β. Το αποτέλεσμα της θεραπείας για τη μείωση της λευκωματουρίας παρέμεινε καθ' όλη τη διάρκεια των 52 εβδομάδων της μελέτης [119].

Η πρωτεΐνη αγγειακής προσκόλλησης{{0}} (VAP-1) είναι μια σιαλογλυκοπρωτεΐνη ενδοθηλιακής επιφάνειας που έχει δύο λειτουργίες. Το VAP-1 επάγεται υπό φλεγμονώδεις συνθήκες και δρα ως μόριο προσκόλλησης για τη διακίνηση κοκκιοκυττάρων και λεμφοκυττάρων [120,121]. Το VAP-1, επίσης γνωστό ως αμινοοξειδάση που περιέχει χαλκό 3, έχει δραστηριότητα μονο-αμινοοξειδάσης και αλληλεπιδρά με μόρια προσκόλλησης λευκοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των Siglec-9 και -10. Αυτά είναι ενεργά στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγειωμένων ιστών του νεφρού. Τα διαλυτά τελικά προϊόντα της ενζυματικής διάσπασής του είναι το υπεροξείδιο του υδρογόνου και οι δραστικές αλδεΰδες που οδηγούν σε διασύνδεση πρωτεϊνών και τελικά οξειδωτικό στρες [122]. Ο ASP8232 είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας του VAP-1 που αξιολογήθηκε για την επίδρασή του στη μείωση της λευκωματουρίας σε ασθενείς με T2D κατά τη διάρκεια μιας περιόδου μελέτης φάσης 2 12-εβδομάδων [123]. Τα ΗΑΕ μειώθηκαν κατά 17,7 τοις εκατό στην ομάδα ASP8232 και αυξήθηκαν κατά 2,3 τοις εκατό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. η προσαρμοσμένη με εικονικό φάρμακο διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν -19,5 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, -34,0 έως -1,8, p=0.033).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι παράγοντες που στοχεύουν τη φλεγμονή σε συνδυασμό με τη θεραπεία αποκλεισμού RAS αποτελούν τάση στις πρόσφατες κλινικές δοκιμές για DKD [3,124]. Ωστόσο, η δυσκολία στην επιλογή των κατάλληλων ασθενών που μπορούν να επωφεληθούν από την αντιφλεγμονώδη θεραπεία υπονομεύει τις περισσότερες προσπάθειες για τη σωστή αξιολόγηση αυτής της στρατηγικής θεραπείας. Επιπλέον, δεν επωφελούνται όλοι οι ασθενείς με DKD από το JAK-1, τον αναστολέα -2 ή το απταμερές αναστολής του CCL2 κατά του ανθρώπου. Ορισμένοι συγκεκριμένοι πληθυσμοί σε ορισμένα στάδια της DKD ανταποκρίνονται αποτελεσματικά σε αυτές τις θεραπείες. Ωστόσο, οι τρέχουσες κλινικές διαγνωστικές προσεγγίσεις δεν επιλέγονται για τέτοιους ασθενείς. Χρειαζόμαστε νέους βιοδείκτες που να καθορίζουν το κατώφλι της φλεγμονής για την πρόβλεψη της εξέλιξης σε DKD και να χρησιμεύουν ως δείκτες έναρξης DKD ακόμη και σε πρώιμους διαβητικούς ασθενείς. Συνοψίσαμε τα δεδομένα DKD για τον άνθρωπο που σχετίζονται με τη φλεγμονή σε αυτήν την ανασκόπηση. Το επίπεδο ενδείξεων είναι χαμηλό λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που μελετήθηκαν. Η ενσωμάτωση γενετικών δεδομένων με μεταγραφικά και πρωτεομικά δεδομένα σε επίπεδο νεφρικού ιστού θα είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την αναζήτηση βιοδεικτών και υποψηφίων θεραπείας. Με βάση αυτή την άποψη, ελπίζουμε οι μελλοντικές μελέτες να επεκτείνουν και να βελτιώσουν την κατανόησή μας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της DKD, έτσι ώστε να μειωθεί τελικά η ανάγκη για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης στη DKD.

φυτό κιστανάκι

Σύγκρουση συμφερόντων

Δεν αναφέρθηκε πιθανή σύγκρουση συμφερόντων σχετική με αυτό το άρθρο.

Ευχαριστίες

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα Βασικής Έρευνας Επιστημών μέσω του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Παιδείας (Grant 2018R1D1A1B05049016).

Από: «Ο ρόλος της φλεγμονής στη διαβητική νεφρική νόσο» των Su Woong Jung και Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, Νο. 4, Ιούλιος 2021