Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου στη γήρανση και στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση: Πληροφορίες από το μοντέλο Drosophila Μέρος 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Μοντέλο

Μοντέλα AD όπως η Drosophila θα μπορούσαν επίσης να καθιερωθούν εκφράζοντας απευθείας το A 42 με παν-νευρωνικό τρόπο. Η ομάδα μας ανακάλυψε ότι η ποικιλότητα της μικροχλωρίδας αυξήθηκε δραματικά με την υπερέκφραση A 42 [55].

Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα ανακάλυψε ότι το μοντέλο μύγας των φρούτων έχει συμβάλει σημαντικά στη μνήμη. Αν και δεν μπορούμε να αρνηθούμε ότι οι πειραματικές του μέθοδοι είναι κάπως σκληρές, οι επιστήμονες έχουν εξερευνήσει πώς το σώμα αποκτά και αποθηκεύει πληροφορίες σκοτώνοντας μύγες φρούτων και παρεμβαίνοντας στις αισθήσεις τους όπως η όραση, η όσφρηση και η κίνηση. Αυτά τα ερευνητικά αποτελέσματα ήταν πολύ σημαντικά για την προώθηση της ανθρώπινης γνωστικής επιστήμης.

Μέσα από πειράματα μύγας φρούτων, οι ερευνητές αποκάλυψαν τη σύνδεση μεταξύ της μνήμης και των γονιδίων και του νευρικού συστήματος και εμβάθυναν την κατανόησή μας για τον μηχανισμό σχηματισμού της ανθρώπινης μνήμης. Για παράδειγμα, διεγείροντας το οσφρητικό σύστημα της μύγας των φρούτων, οι ερευνητές ανακάλυψαν με επιτυχία νευρώνες που σχετίζονται με τη βραχυπρόθεσμη μνήμη. Αυτά τα ευρήματα έχουν σημαντική φυσιολογική και παθολογική καθοδηγητική σημασία και παρέχουν νέες ιδέες για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τον άνθρωπο.

Ταυτόχρονα, αυτά τα ερευνητικά αποτελέσματα παρέχουν επίσης μια αξιόπιστη πλατφόρμα για την ανάπτυξη φαρμάκων που βασίζεται σε μοντέλα. Σύμφωνα με σχετικές μελέτες, ορισμένοι νευρώνες των φρουτόμυγων είναι ιδιαίτερα κρίσιμοι. Εάν σε αυτούς τους νευρώνες παρεμβάλλονται ουσίες, το θεραπευτικό αποτέλεσμα των ανθρώπινων ασθενειών μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά.

Επομένως, ενώ διερευνούμε ενεργά το μοντέλο μύγας φρούτων, πρέπει επίσης να ακολουθούμε σχετικούς ηθικούς και νομικούς κανονισμούς για να ελαχιστοποιήσουμε τη βλάβη στα πειραματόζωα. Στο τέλος, πιστεύουμε ότι υπό την προστασία της λογικής ηθικής και νόμων, το μοντέλο μύγας των φρούτων θα συνεισφέρει ακόμη περισσότερο στην κατανόηση της ανθρώπινης μνήμης και στη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Ως κυρίαρχα βακτήρια στο έντερο, οι αναλογίες των Acetobacteraceae και Lactobacillacea σε επίπεδο οικογένειας ενώ το Acetobacter και το Lactobacillus στο επίπεδο του γένους μειώνονται δραματικά στην AD Drosophila.

Το αποκαλυπτικό σακετικό GC-MS είναι το πιο άφθονο SCFA και μειώνεται δραματικά στην ομάδα AD. Συνεπώς, το επίπεδο των SCFAs συμπεριλαμβανομένου του οξικού μειώνεται σημαντικά σε δείγματα κοπράνων από προ-ενταμνησιακή ήπια γνωστική εξασθένηση (aMCI) και μειώνεται περαιτέρω πιο δραματικά σε ασθενείς με AD [56]. Nagpal et al. αναφέρουν ελαφρώς μειωμένα οξικά κόπρανα και ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) με προπιοναΐνη [57].

Η ενδογαστρική χορήγηση οξείας σώζει γνωστικές βλάβες και ενεργοποίηση μικρογλοίας σε ποντικούς AD (APP/PS1) [58]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μια άλλη μελέτη διαπιστώνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ οξικού και προπιονικού με μειωμένο βουτυρικό στα δείγματα κοπράνων ποντικών AD [59].

Τα SCFA έχουν επίσης αναφερθεί ότι μειώνονται σε ποντίκια GF AD (APP/PS1). Η συμπλήρωση SCFA αυξάνει την πλάκα Α, τη στρατολόγηση μικρογλοίας που σχετίζεται με την πλάκα και λιγότερο την ενδοκυτταρική Α στη μικρογλοία [60].

Απαιτούνται περαιτέρω πειράματα για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των SCFAs και άλλων μεταβολιτών μικροβίων στην παθογένεση της AD. Η εντερική δυσβίωση θα μπορούσε να προκληθεί από στοματική μόλυνση με μη παθογόνα εντεροβακτήρια (Ecc15) σε ενήλικες μύγες [61].

Η δυσβίωση αυξάνει τους φαινοτύπους που μοιάζουν με AD στην έκφραση Drosophila A 42 στον εγκέφαλο χωρίς να επηρεάζει τον φραγμό του εντέρου, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης διάρκειας ζωής, της ικανότητας αναρρίχησης και της αυξημένης νευρωνικής απώλειας.

Η εντερική λοίμωξη προάγει την ανοδική ρύθμιση της δραστηριότητας Drosophila TNF eiger και κατάντη JNK καθώς και την παραγωγή AMPs (Dpt, Drs, AttA και CecA1) και ROS.

Η επαγόμενη από το ROS στρατολόγηση πλασματοκυττάρων, λειτουργικών μακροφάγων στη Drosophila, αυξάνεται στον εγκέφαλο των μυγών AD και ενεργοποιεί την οδό TNF-JNK μετά την εντερική δυσβίωση. Αυτή η εργασία υπογραμμίζει περαιτέρω τον ουσιαστικό ρόλο της διασταύρωσης εντέρου-εγκεφάλου με τη μεσολάβηση μικροβίων στην παθογένεση της AD.

4. Gut Microbiota στο μοντέλο Drosophila PD

4.1. Μικροβίωση στην ανθρώπινη PD

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι η δεύτερη πιο διαδεδομένη νευροεκφυλιστική διαταραχή που επηρεάζει τον ηλικιωμένο πληθυσμό [62]. Τα κυρίαρχα παθολογικά χαρακτηριστικά του είναι ο θάνατος των ντοπαμινεργικών νευρώνων (DA) στη μέλαινα ουσία συμπαγή και οι ενδονευρωνικές συσσωρεύσεις σωμάτων Lewy.

Η μικροχλωρίδα του εντέρου μεταβάλλεται σε ασθενείς με PD [63]. Η αφθονία των Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium και Prevotella μειώθηκε ενώ τα Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum και Bilophila αυξάνουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου των ασθενών με PD [63-67].

Μια επακόλουθη αύξηση στη διαπερατότητα του εντέρου θα μπορούσε επίσης να βρεθεί [64]. Μεταξύ των μειωμένων μικροβιακών οργανισμών, τα γένη Blautia, Coprococcus και Roseburia θα μπορούσαν να παράγουν αντιφλεγμονώδες βουτυρικό [65].

Η αφθονία των Bacteroides είναι μειωμένη σε ασθενείς με PD με τρόμο σε σύγκριση με εκείνους χωρίς αυτό το σύμπτωμα, υποδεικνύοντας ότι η σοβαρότητα της PD συσχετίζεται με μεταβολή της μικροχλωρίδας [67]. Τα SCFAs μειώνονται σημαντικά στο έντερο των ασθενών με PD, ασκώντας βαθιά επίδραση στη φλεγμονή και τη βλάβη του εντερικού φραγμού στο Πρόοδος PD [68].

4.2. elav- Gal4;UAS-Συνουκλεΐνη Μοντέλο

Ως κύριο συστατικό των σωμάτων Lewy, η -συνουκλεΐνη συμβάλλει στην PD με συσσωμάτωση σε αδιάλυτα νήματα. Πολλαπλασιασμός ή μετάλλαξη (A53T, A30P, ή E46K) της -συνουκλεΐνης που βρέθηκε σε οικογενείς μορφές ασθενών με PD [62].

Η παρθένα γραμμή elavC155-GAL4 διασχίζεται στα αρσενικά UAS- -synucleinA53T για να κάνει τους απογόνους F1 να εκφράζουν A53T-συνουκλεΐνη στον εγκέφαλο ως μοντέλο PD. Η θεραπεία με μεταβολίτες φαινολικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων των 3-HBA, 3,4-diHBA και 3-HPPA, αναστέλλει τον σχηματισμό διμερών και τριμερών -συνουκλεΐνης in vitro και βελτιώνει την ικανότητα αναρρίχησης των μυγών PD σε vivo [69]. ΣΙ.

Το ovatus μπόρεσε να μετατρέψει τις φλαβανόλες κατεχίνη και επικατεχίνη (C/EC) σε DHCA, 3,4-diHBA και 3-HBA. Επιπλέον, οι B. ovatus, E.

Οι Atlanta και E. coli μπορούν επίσης να δημιουργήσουν DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA και 3-HBA μέσω διαδικασίας ανεξάρτητης από aC/EC. Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου δυνητικά τροποποιεί τις διατροφικές φλαβανόλες για να προστατεύει από την παθογένεση της PD.

4.3. PINK1 Mutant Μοντέλο

Τα γονίδια που σχετίζονται με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, συμπεριλαμβανομένων των Parkin, DJ-1 και της επαγόμενης από PTEN κινάσης 1 (PINK1), αναγνωρίζονται ως γονίδια που σχετίζονται με PD. Το PINK1 είναι ένα γονίδιο που κωδικοποιείται από τον πυρήνα και στοχεύει στα μιτοχόνδρια.

Ζωικά μοντέλα με μετάλλαξη ΡΟΖ επιδεικνύουν κατακερματισμένους μιτοχονδριακούς κρύστες, ευαίσθητους στο οξειδωτικό στρες, που συνοδεύονται από ελαττώματα κίνησης και απώλεια νευρώνων DA. Τα μεταλλαγμένα Drosophila PINK1 (PINK1B9) παρουσιάζουν μειωμένη διάρκεια ζωής, ελαττώματα αναρρίχησης και πτήσης, εκφυλισμένους μυς πτήσης και απώλεια νευρώνων DA στην περιοχή PPL1, τα οποία θα μπορούσαν να διασωθούν με συμπλήρωμα EGCG [70].

Η μειωμένη ποικιλότητα μικροβίων σώζεται επίσης από το EGCG στις μύγες PINK1B9. Το EGCG μειώνει τα πρωτεοβακτήρια και αυξάνει τα Firmicutes και τα Bacteroidetes σε επίπεδο φυλής στις PD μύγες.

Ως το κυρίαρχο γένος στο Drosophila microbiota, η αφθονία του Acetobacter και του Lactobacillus αναστέλλεται μετά τη θεραπεία με EGCG στις μύγες PINK1B9. Η μικροβιακή αλλοίωση του εντέρου που προκαλείται από το στέλεχος Lactobacillus plantarum KJ01 αμβλύνει το αποτέλεσμα διάσωσης που προκαλείται από EGCG στην κίνηση της μύγας σε γενετικό μοντέλο PD (μύγες PINK1B9) και γενετικό × περιβαλλοντικό μοντέλο (μύγες PINK1B9 που εκτίθενται σε ροτενόνη).

Αυτή η μελέτη προτείνει τη βασική λειτουργία της μικροχλωρίδας στον νευροπροστατευτικό ρόλο του EGCG στην PD.

5. Συμπεράσματα και Μελλοντική Προοπτική

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες από τις μελέτες που αναφέρονται παραπάνω πραγματοποιήθηκαν είτε σε γυναίκες [20,22,27,32,33,37,39,55,69] είτε σε άνδρες [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] μοντέλα. Έχει βρεθεί ότι η αφθονία του Α.

pasteurianus, L. plantarum και L. fructivoransalter ομοίως τόσο σε ηλικιωμένους άνδρες όσο και σε γυναίκες Drosophila [71]. Ωστόσο, τόσο οι θηλυκές μύγες w1118 όσο και οι θηλυκές μύγες του καντονιού S φιλοξενούν περισσότερο εντερόκοκκο, ο οποίος μπορεί να επηρεάσει τον αποικισμό του Acetobacter και του Lactobacillus κατά τη γήρανση.

Αντίστοιχα, οι θηλυκές μύγες ζουν πολύ περισσότερο από τις αρσενικές τόσο σε χαμηλής ζύμης όσο και σε μέσο υψηλής ζύμης [72]. Τα αρσενικά επιδεικνύουν επίσης πιο εξαρτώμενη από τη γήρανση απώλεια νευρώνων DA και ελαττώματα κίνησης [73].

Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για να επιβεβαιωθεί εάν η μικροχλωρίδα συμβάλλει στην εξαρτώμενη από το φύλο διαφορά στη γήρανση και τον νευροεκφυλισμό. Με τα πλεονεκτήματα της απλής σύνθεσης μικροβιακής κοινότητας, το Drosophila είναι ένα ισχυρό εργαλείο για να διευκρινιστεί η συμβολή της μικροχλωρίδας στη γήρανση και τον νευροεκφυλισμό που σχετίζεται με τη γήρανση.

Η επαγόμενη από τη γήρανση αλλοίωση της μικροχλωρίδας πριν από τη βλάβη του εντέρου, θα μπορούσε να επηρεάσει διάφορες οδούς σηματοδότησης μέσω μεταβολιτών και να ασκήσει ευεργετικές ή αρνητικές επιπτώσεις στη μακροζωία και τον νευροεκφυλισμό (Εικόνα 1).

Στρατηγικές παρέμβασης που στοχεύουν το Drosophila microbiota είτε με χημική είτε με φυσική επεξεργασία έχουν αναπτυχθεί για τη βελτίωση της υγιούς γήρανσης. Πολλά ευρήματα από το Drosophila έχουν αποδειχθεί ότι διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό στα θηλαστικά, επικυρώνοντας περαιτέρω την αξία αυτού του μοντέλου στην έρευνα μικροβίων που σχετίζεται με τη γήρανση και τη νευροεκφυλισμό.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, YK; συγγραφή-προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, YK, και LW, συγγραφή-κριτική και επεξεργασία, YK και BJ. διαχείριση έργου, YK; απόκτηση χρηματοδότησης, οι YK Allauthors διάβασαν και συμφώνησαν με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, αριθμός επιχορήγησης 31200804. the Fundamental Research Funds for the Central Universities, Southeast University Department of Education, China, αριθμός επιχορήγησης. 2242020K40127; το Βασικό Εργαστήριο Πειραματικής Τερατολογίας του Υπουργείου Παιδείας, Πανεπιστήμιο Shandong.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Ευχαριστίες: Ευχαριστούμε τους συναδέλφους μας στο SEU για τις χρήσιμες προτάσεις τους.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, Μ.; Kroemer, G. The Hallmarks of Aging. Cell 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, Τ.; De Schepper, S.; Οι Hong, S. Microglia ρυθμίζουν τον νευροεκφυλισμό στις ασθένειες Alzheimer και Parkinson. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Γεροντολογία 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, Β.; Leulier, F. Παροδική μικροχλωρίδα ενηλίκων, ομοιόσταση του εντέρου και μακροζωία: Νέα στοιχεία από το μοντέλο Drosophila.FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Bana, Β.; Cabreiro, F. The Microbiome and Aging. Annu. Αιδ. Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, Α.; Bonini, NM Drosophila ως In Vivo μοντέλο για ανθρώπινη νευροεκφυλιστική νόσο. Genetics 2015, 201,377-402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Πέρδικα, L. Drosophila ως πρότυπο γήρανσης. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Βάση Δισ. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Εσύ, H.; Kim, Β.; Kim, AC; Lee, Κ.-Α.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Drosophila Microbiome ModulatesHost Αναπτυξιακή και Μεταβολική Ομοιόσταση μέσω Σηματοδότησης Ινσουλίνης. Science 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, Α.; Erkosar, Β.; Hols, Ρ.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum Προωθεί τη Συστημική Ανάπτυξη της Drosophila Ρυθμίζοντας τα Ορμονικά Σήματα μέσω της Ανίχνευσης Θρεπτικών Συστατικών που εξαρτάται από το TOR. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, Μ.; Makki, Κ.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, Ρ.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudcovic, T.;Heddi, A.; et al. Το στέλεχος Lactobacillus plantarum διατηρεί την ανάπτυξη των βρεφικών ποντικών κατά τη διάρκεια του χρόνιου υποσιτισμού. Science 2016, 351.854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, Τ.; Rey, FE; Manary, Μ.; Trehan, Ι.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, Μ.; Magris, Μ.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhin, Α.; et al. Το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου παρατηρείται σε όλη την ηλικία και τη γεωγραφία. Nature 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, Ε.; Biragyn, A. Gut microbiota ως βασικοί ελεγκτές της «υγιεινής» γήρανσης των ηλικιωμένων. Immun. Γήρανση 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com