Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου και των μεταβολιτών στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης στην εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα

Αφηρημένη

Η εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα είναι μια φλεγμονώδης νόσος που αλλάζει τη μορφολογία και τη λειτουργία του εντέρου ως αποτέλεσμα της βλάβης του φαρμάκου. Με την αύξηση της κατάχρησης ναρκωτικών τα τελευταία χρόνια, η συχνότητα της εντερίτιδας που σχετίζεται με τα ναρκωτικά αυξάνεται ανάλογα και γίνεται μια σημαντική ασθένεια που επηρεάζει την υγεία και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Ως εκ τούτου, η αποσαφήνιση της παθογένειας της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα και η εύρεση οικονομικά αποδοτικών διαγνωστικών και θεραπευτικών εργαλείων έχουν γίνει στο επίκεντρο της τρέχουσας έρευνας. Η μικροχλωρίδα και οι μεταβολίτες του εντέρου ρυθμίζουν την ανοσολογική απόκριση, παίζοντας βασικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης στο έντερο. Πολυάριθμες μελέτες έχουν βρει ότι πολλά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές της εντερικής χλωρίδας, οι οποίες σχετίζονται στενά με την ανάπτυξη εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Ως εκ τούτου, αυτή η εργασία αναλύει το ρόλο της μικροχλωρίδας και των μεταβολιτών του εντέρου στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και παρέχει βασικές ερευνητικές κατευθύνσεις και στρατηγικές κλινικής αναφοράς για την εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα, λαμβάνοντας υπόψη τις υπάρχουσες εφαρμογές και προοπτικές.

Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

Λέξεις κλειδιά: εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα, μικροχλωρίδα του εντέρου, μεταβολίτες μικροβίων, έμφυτη ανοσία, επίκτητη ανοσία

Εισαγωγή

Η εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα είναι μια μορφολογική και λειτουργική αλλοίωση του εντέρου μετά από έκθεση σε κάποια φαρμακολογική ένωση (Hamdeh et al. 2021b), οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν διάρροια, έμετο, δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους, αιμορραγία του βλεννογόνου ή αναιμία και σε σοβαρές περιπτώσεις, στένωση , διάτρηση, σοκ, ακόμη και θάνατο (Brechmann et al. 2019). Στο παρελθόν, η απειλή της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα για την υγεία του πληθυσμού συχνά παραβλέπεται, αλλά σταδιακά κερδίζει ευρεία προσοχή καθώς αυξάνεται η επίπτωση. Ο επιπολασμός της διάρροιας που σχετίζεται με αντιβιοτικά έχει αναφερθεί ότι είναι 23% στα παιδιά (Guo et al. 2019) και 25% στους ενήλικες (Ouwehand et al. 2014). Οι Pittman et al. (2017) εντόπισαν ότι το 33% των ληπτών μοσχευμάτων νεφρού είχαν εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα, κυρίως κολίτιδα από μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF). Η συχνότητα ρήξης του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου ήταν έως και 51% σε όσους λάμβαναν μακροχρόνια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (Hara et al. 2018). Δεδομένης της ολοένα και πιο διαδεδομένης χρήσης φαρμάκων, η εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα έχει γίνει βασικός τομέας έρευνας. Αντιμετωπίζοντας την εντεροκολίτιδα που σχετίζεται με φάρμακα, η μη ειδική κλινική εικόνα και ο εντοπισμός του αιτιολογικού φαρμάκου αποτελούν πρόκληση για τη διάγνωση. Παρά την ευκολία των δοκιμών διακοπής, όταν τα συμπτώματα επιμένουν, οι κλινικοί γιατροί μπορεί να προσπαθήσουν να πειραματιστούν με μη δημοφιλή και ακριβά εργαλεία όπως δείκτες φλεγμονής και δοκιμή διαπερατότητας (Grattagliano et al. 2018). Για τη θεραπεία, υπάρχουν μειονεκτήματα στα υπάρχοντα κορτικοστεροειδή, βιολογικά και χειρουργικές θεραπείες (Chen et al. 2021). Η εις βάθος έρευνα για τους παθογόνους μηχανισμούς της εντεροκολίτιδας που σχετίζεται με φάρμακα θα βοηθήσει στην ανάπτυξη πιο οικονομικών, ασφαλών και αποτελεσματικών διαγνωστικών και θεραπευτικών στρατηγικών, οι οποίες έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο τα τελευταία χρόνια. Μελέτες έχουν παράσχει στοιχεία ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ της εντερικής χλωρίδας και των φαρμάκων παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Η μικροχλωρίδα του εντέρου διατηρεί την εντερική ομοιόσταση μέσω δυναμικών αλληλεπιδράσεων με το έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Ωστόσο, τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική απορρύθμιση αλλάζοντας τη σύνθεση και τη λειτουργία της εντερικής χλωρίδας, η οποία με τη σειρά της προκαλεί εντερική φλεγμονή και βλάβη ιστού (Grattagliano et al. 2018, Maseda and Ricciotti 2020). Ως εκ τούτου, αυτό το άρθρο στοχεύει να συζητήσει τον μηχανισμό της ρύθμισης της εντερικής μικροχλωρίδας της εντερικής ανοσοαπόκρισης σε εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα και τη σχετική εφαρμογή των ερευνητικών προόδων για την παροχή θεωρητικής υποστήριξης για περαιτέρω έρευνα.

κιστάνche tubulosa-Αντιμετώπιση της δυσκοιλιότητας

Η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει την εντερική ανοσολογική απόκριση

Η μικροχλωρίδα του εντέρου αποτελείται από περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων βακτηρίων, ιών, μυκήτων και πρωτόζωων, οι οποίοι κατά κύριο λόγο λειτουργούν στο μεταβολισμό των θρεπτικών ουσιών, στη σύνθεση ουσιών και στους βιολογικούς φραγμούς (Di Tommaso et al. 2021) και ζουν σε αμοιβαία επωφελή συμβίωση με τον ξενιστή τους με ανοσολογικούς, μεταβολικούς, ενδοκρινικούς και νευρολογικούς όρους (Riccio and Rossano 2020). Το εντερικό ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται κυρίως από τη χλωρίδα του εντέρου, εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα, μεσεντερικούς λεμφαδένες, έμφυτα και προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα και σχετικούς μεταβολίτες (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

Άφθονα ερευνητικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Εντερική μικροχλωρίδα και μεταβολίτες στην έμφυτη ανοσία

Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs)

Τα SCFA είναι οι πιο άφθονοι παραγόμενοι μεταβολίτες στον εντερικό αυλό, οι οποίοι παράγονται με αναερόβια ζύμωση της μικροχλωρίδας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων των οξικών, προπιονικών, βουτυρικών κ.λπ. (Yoo et al. 2020). Στην έμφυτη ανοσία, τα SCFAs αναστέλλουν την έκφραση της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF-) και της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) σε μακροφάγα ενεργοποιώντας υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Από την άλλη πλευρά, τα SCFAs επάγουν την απελευθέρωση προσταγλανδίνης Ε2 και IL-10 από τα μονοκύτταρα και καταστέλλουν την έκφραση μονοκυτταρικής χημειοτακτικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1), η οποία μαζί εξουδετερώνει τη φλεγμονώδη απόκριση (Parada Venegas et al. 2019). Οι Zhang et al. (2016) διαπίστωσε ότι το βουτυρικό ενίσχυσε την ακετυλίωση του IL-6 και του προαγωγέα TNF μέσω της ανασταλτικής επίδρασης στις αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs), μειώνοντας έτσι τη δέσμευση της RNA πολυμεράσης II στον προαγωγέα και αναστέλλοντας τη σύνθεση κυτοκίνης στα μαστοκύτταρα. Με έναν εξαρτώμενο από το GPR{16}τρόπο, τα SCFA προάγουν την έκφραση της αναγεννημένης πρωτεΐνης III (RegIII ) και των ντεφενσινών σε εντερικά επιθηλιακά κύτταρα ποντικού (IECs) μέσω του μηχανιστικού στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) και του μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητή των οδών σηματοδότησης της μεταγραφής 3 (STAT3), περιορίζοντας έτσι τη βακτηριακή εισβολή και διατηρώντας την ομοιόσταση του βλεννογόνου (Zhao et al. 2018). Οι Zheng et al. (2017) απέδειξε ότι το βουτυρικό ενεργοποιεί το STAT3 με τρόπο εξαρτώμενο από τον υποδοχέα IL-10, ο οποίος με τη σειρά του ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση της πρωτεΐνης στενής σύνδεσης claudin2 (CLDN2) και μειώνει τη διαπερατότητα του επιθηλίου. Με άμεση αναστολή της προλυλ υδροξυλάσης domPh.D. (Ph.D.), τα SCFA προάγουν σταθερή έκφραση επαγώγιμου από υποξία παράγοντα-1 (HIF{30}} IEC IEC, για τη ρύθμιση γονιδίων όπως το CLDN1 και η βλεννίνη 2 (MUC2) για την ενίσχυση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού ( Wang et al. 2021a). Επιπλέον, τα SCFA ρυθμίζουν επίσης τη μεταγραφή των γονιδίων βλεννίνης σε κύλικα κύτταρα για να προάγουν την παραγωγή του στρώματος βλέννας (Rooks and Garrett 2016).

βότανο κιστανάκι- Αντιμετωπίστε τη δυσκοιλιότητα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Μεταβολίτες τρυπτοφάνης

Ως βασικό αμινοξύ, η τρυπτοφάνη μπορεί να μετατραπεί από την εντερική χλωρίδα σε μεταβολίτες όπως η τρυπταμίνη και η ινδόλη, οι οποίοι με τη σειρά τους συμμετέχουν στη ρύθμιση των λειτουργιών του σώματος (Gasaly et al. 2021). Ενεργοποιώντας τον υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AhR), οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης όχι μόνο μειώνουν τα επίπεδα mRNA του TNF- και της IL-8 στα IEC και αυξάνουν την αφθονία των πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης (Liang et al. 2018), αλλά επίσης οδηγούν την έκκριση IL-22 από έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα της ομάδας 3 (ILC3s), τα οποία μαζί διατηρούν την εντερική ομοιόσταση (Shinde and McGaha 2018). Η μελέτη των Alexeev et al. (2018) έδειξε επίσης ότι το ινδολεπροπιονικό οξύ (IPA) ασκεί αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα μέσω της σηματοδότησης του εντερικού επιθηλίου{-10L- 10 με τρόπο που εξαρτάται από το AhR. Το IPA προάγει επίσης την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού ενεργοποιώντας τον υποδοχέα Pregnane X (PXR), μειώνοντας την έκφραση του εντερικού επιθηλίου TNF- και ενισχύοντας τις σφιχτές συνδέσεις (Venkatesh et al. 2014). Δευτερεύοντα χολικά οξέα (SBA) Τα χολικά οξέα (BA) παράγονται από τη χοληστερόλη στο ήπαρ και τροποποιούνται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου για να παράγουν SBA, όπως το δεοξυχολικό οξύ (DCA) και το λιθοχολικό οξύ (LCA), τα οποία με τη σειρά τους διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη φυσιολογική κανονισμός (Kiriyama and Nochi 2021). Το SBA προάγει την πόλωση των μακροφάγων από τον τύπο Μ1 σε Μ2 ενεργοποιώντας το GPR131 και μειώνει την έκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων όπως η γάμμα ιντερφερόνη (IFN-) και η IL-1 (Biagioli et al. 2017). Επιπλέον, το SBA μπορεί να μειώσει την έκφραση της IL-6 στα μακροφάγα με τον τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα φαρνεσοειδούς Χ (FXR) (Kiriyama and Nochi 2021). Το DCA και το LCA διατηρούν την ακεραιότητα του επιθηλιακού φραγμού ενεργοποιώντας το FXR για την αύξηση της έκφρασης των αντιμικροβιακών πεπτιδίων στο IEC (Ding et al. 2015) (Εικ. 1).

Εντερική μικροχλωρίδα και μεταβολίτες στην επίκτητη ανοσία

SCFA

Στην επίκτητη ανοσία, το βουτυρικό μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση p3 (Foxp3) και να προάγει τη ρυθμιστική Τ (διαφοροποίηση των κυττάρων T, ενισχύοντας την ακετυλίωση Η3 ιστόνης στα Τ κύτταρα (Sugihara and Kamada 2021). Μέσω της ανασταλτικής επίδρασης στα HDAC, τα SCFA αυξάνουν σημαντικά τον αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού1 Έκφραση (TGF 1) σε IEC από μεταγραφικό παράγοντα ειδικότητας πρωτεΐνης 1 (SP1) με GPR43-εξαρτώμενο τρόπο, προάγοντας έτσι τη συσσώρευση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων Treg στο έντερο (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). Τα SCFA προκάλεσαν επίσης την έκφραση της IL-10 και της αφυδρογονάσης της αλδεΰδης 1a1 (Aldh1a1) σε εντερικούς μακροφάγους και δενδριτικά κύτταρα (DCs) μέσω του GPR109a, προάγοντας έτσι τη διαφοροποίηση των κυττάρων Τ σε τριβή Ανάπτυξη κυττάρων Th17 (Singh et al. 2014). Επιπλέον, για τα κύτταρα Th17, το βαλερικό οξύ όχι μόνο προάγει την αυξημένη έκκριση IL-10 μεσολαβώντας στην ενίσχυση της γλυκόλυσης, αλλά επίσης ασκεί ανασταλτική δράση HDAC για τη μείωση της IL-17 μια έκφραση, η οποία βοηθά στη διατήρηση της εντερικής ομοιόστασης (Luu et al. 2019). Το βουτυρικό ενεργοποιεί τις οδούς STAT3 και mTOR που διαμεσολαβούνται από το PR43 και ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση της πρωτεΐνης ωρίμανσης 1 (Blimp{-1) που προκαλείται από τα Β λεμφοκύτταρα στα Th1 κύτταρα, η οποία με τη σειρά της προάγει την έκκριση IL-10 και αναστέλλει τη φλεγμονώδη κίνηση στα Th1 κύτταρα ( Sun et al. 2018). Οι Kim et al. (2016) έδειξε ότι τα SCFAs μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τα επίπεδα του ακετυλοσυνενζύμου Α και τη μιτοχονδριακή μάζα στα Β κύτταρα, στη συνέχεια να προάγουν τη σύνθεση παλμιτικού οξέος και να αυξήσουν τα επίπεδα του κυτταρικού μεταβολισμού για να υποστηρίξουν την ενεργοποίηση των Β κυττάρων και την παραγωγή αντισωμάτων. Αυτό γίνεται εν μέρει μέσω της διαδρομής mTOR. Τα SCFA ρύθμισαν επίσης προς τα πάνω την έκφραση γονιδίων όπως τα Xbp1, Irf4 και Aicda για την προώθηση της διαφοροποίησης των Β κυττάρων (Zhang et al. 2019). Οι Wu et al. (2017) απέδειξε ότι η δέσμευση του οξικού με GPR43 στα DCs είναι κρίσιμη για την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Α (IgA) στα Β κύτταρα. Οι Luu et al. (2019) διαπίστωσε ότι το βαλερικό όχι απλώς ανέστειλε σημαντικά την απόπτωση των ρυθμιστικών κυττάρων Β (Breg), αλλά προκάλεσε έκκριση IL{41}} από τα κύτταρα Breg για να ασκήσει αντιφλεγμονώδη δράση, ο μηχανισμός της οποίας πιστεύεται ότι σχετίζεται με ενισχυμένη γλυκόλυση και ενεργοποίηση πρωτεΐνης κινάσης ενεργοποιημένης από μιτογόνο ρ38 (ρ38 MAPK).

Μεταβολίτες τρυπτοφάνης

Οι Cervantes-Barragan et al. (2017) διαπίστωσε ότι το συμβιωτικό βακτήριο Lactobacillus χρησιμοποιεί μεταβολίτες τρυπτοφάνης για να ενεργοποιήσει το AhR στα CD4+ Τ κύτταρα, το οποίο με τη σειρά του ρυθμίζει προς τα κάτω τον μεταγραφικό παράγοντα ThPOK, επάγει CD4+CD8 + διπλό θετικό ενδοεπιθηλιακό Τ κύτταρα για τη διατήρηση της εντερικής ομοιόστασης. Οι μεταβολίτες τρυπτοφάνης προάγουν επίσης τη μεταγραφή της IL-22 στα Τ κύτταρα μέσω της ενεργοποίησης του AhR, διατηρώντας την ακεραιότητα του βλεννογόνου (Gasaly et al. 2021). Επιπλέον, το IPA μπορεί να προάγει το ρυθμιστικό Τ τύπου 1 (διαφοροποίηση κυττάρων, που με τη σειρά του εκκρίνει υψηλά επίπεδα IL-10 (Aoki et al. 2018). Η ινδόλη-3-το γαλακτικό οξύ επάγει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα αναστέλλοντας την πόλωση των προφλεγμονωδών κυττάρων Th17 με τρόπο που ενεργοποιεί το AhR (Wilck et al. 2017). Παρόμοια με τη δέσμευση στο AhR, η κυνουρενίνη προάγει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων σε CD25+FoxP3+ Τ κύτταρα (Mezrich et al. 2010). Επιπλέον, οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης μπορούν να προκαλέσουν διαφοροποίηση των Β-κυττάρων με τρόπο εξαρτώμενο από το GPR{20}}, προάγοντας έτσι την έκκριση αντισωμάτων (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

SBA

Hang et al. (2019) και Paik et al. απέδειξε ότι το 3- oxoLCA και το isoLCA ανέστειλαν τη διαφοροποίηση των προφλεγμονωδών κυττάρων Th17 δεσμεύοντας τον ορφανό υποδοχέα που σχετίζεται με ρετινοειδές-t(ROR t), ο οποίος με τη σειρά του μειώνει την παραγωγή IL-17, εξασθενώντας την εντερική φλεγμονή ( Paik et al. 2022). Η δέσμευση του isoDCA στο FXR στα DCs όχι μόνο μειώνει τις ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες των DCs αλλά ενισχύει την παραγωγή κυττάρων, εξισορροπώντας έτσι την ανοσοαπόκριση (Campbell et al. 2020). Το isoalloLCA ενισχύει επίσης τη διαφοροποίηση των κυττάρων Treg δημιουργώντας μιτοχονδριακά δραστικά είδη οξυγόνου (Hang et al. 2019). Αντίθετα, μελετώντας γενετικά ελαττωματικά ποντίκια, οι Song et al. (2020) διαπίστωσε ότι ο άξονας του υποδοχέα βιταμίνης D SBA είναι κρίσιμος για τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ROR + Tregs στο έντερο, αλλά δεν σχετίζεται με τη ρύθμιση του Foxp3+ Tregs. Επιπλέον, το DCA αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-κB στα DC από το GPR131, το οποίο με τη σειρά του αναστέλλει την έκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-6 και TNF- (Hu et al. 2021).

Εικόνα 1. Εντερική μικροχλωρίδα και μεταβολίτες στην έμφυτη ανοσία. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της εντερικής χλωρίδας και του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να διαμεσολαβείται από μεταβολίτες της χλωρίδας καθώς και από IEC και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα SCFAs μπορούν να δεσμευτούν σε GPCR για να ρυθμίσουν την έκκριση αντιφλεγμονωδών ουσιών όπως οι -defensins και φλεγμονωδών ουσιών, συμπεριλαμβανομένου του TNF- από IECs και κύτταρα του ανοσοποιητικού. Επιπλέον, τα SCFA διαμορφώνουν τα IECs μέσω πολλαπλών μονοπατιών σηματοδότησης για την προώθηση της παραγωγής στοιβάδας βλέννας. Το SBA ρυθμίζει την έκφραση των ανοσολογικών ουσιών, όπως τα αντιμικροβιακά πεπτίδια, από μακροφάγους και IECs μέσω της δέσμευσης στο GPR131 και το FXR. Οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης ρυθμίζουν την έκκριση ανοσολογικών ουσιών όπως η IL-22 από τα IECs και τα ILC3 μέσω δέσμευσης σε PXR και AhR. IECs: Εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. SCFAs: Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας. GPCRs: Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. IL: Ιντερλευκίνη; TNF- : Παράγοντας νέκρωσης όγκου- ; SBA: Δευτερεύοντα χολικά οξέα. FXR: υποδοχέας Farnesoid X. ILC3s: 3 έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα. PXR: Υποδοχέας Pregnane X. AhR: Υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου.

Τα συστατικά της χλωρίδας

Εκτός από τους μεταβολίτες, συστατικά της ίδιας της χλωρίδας εμπλέκονται επίσης στη ρύθμιση της εντερικής ανοσίας. Η βακτηριακή μαστίγωση μπορεί να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα 5 (TLR5), ο οποίος οδηγεί στη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων για την παραγωγή IgA για την εξουδετέρωση της δραστηριότητας του παθογόνου και την πρόληψη της μόλυνσης (Yoo et al. 2020). Ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS) από το Bacteroides vulgatus διεγείρει την έκκριση IL-10 από τα μακροφάγα για αντιφλεγμονώδη δράση (Di Lorenzo et al. 2020). Επιπλέον, ο πολυσακχαρίτης Α (PSA) του Bacteroides fragilis μπορεί να προκαλέσει διαφοροποίηση των ανθρώπινων Τ κυττάρων σε κύτταρα Tr1, τα οποία με τη σειρά τους προάγουν την έκφραση της IL-10 για τη διατήρηση της εντερικής ομοιόστασης (Arnolds et al. 2022). Ο εξωπολυσακχαρίτης (EPS) από το Bacillus subtilis αναστέλλει εκτενώς την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και έτσι ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από Τ κύτταρα (Jenab et al. 2020). Η πεπτιδογλυκάνη του συστατικού κυτταρικού τοιχώματος του Clostridium butyricum (PGN) επάγει την έκφραση του TGF 1 σε DC μέσω της οδού ERK με τη μεσολάβηση TLR{13}, προάγοντας την παραγωγή κυττάρων Treg στο έντερο και η αυτοκρινή σηματοδότηση TGF-Smad3 προάγει περαιτέρω την έκφραση του TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Εικ. 2).

Εικόνα 2. Εντερική μικροχλωρίδα και μεταβολίτες στην επίκτητη ανοσία. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της εντερικής χλωρίδας και του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να διαμεσολαβηθεί από τη χλωρίδα και τους μεταβολίτες της, καθώς και από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Τα συστατικά της χλωρίδας, όπως η μαστιγίνη, μπορούν να ρυθμίσουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να προάγουν την έκκριση αντισωμάτων, IL-10 και ούτω καθεξής, μέσω της δέσμευσης σε TLRs. Οι μεταβολίτες της χλωρίδας, όπως τα SCFAs, μπορούν να συνδεθούν με τα GPCR για να ενεργοποιήσουν διάφορες οδούς σηματοδότησης που προάγουν την έκκριση ανοσολογικών ουσιών όπως η IL-10 και ενεργοποιούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης ρυθμίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα, δεσμεύοντας το GPR35 και το AhR, προάγοντας την έκκριση αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών και αντισωμάτων όπως η IL-10. Το SBA αναστέλλει την έκκριση φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως το IL-6 δεσμεύοντας σε υποδοχείς όπως το FXR, προάγοντας τη δημιουργία κυττάρων Treg και καταστέλλοντας τα κύτταρα Th17. TLR: Υποδοχέας που μοιάζει με διόδια. IL: Ιντερλευκίνη; SCFAs: Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας. GPCRs: Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. SBA: Δευτερεύοντα χολικά οξέα. FXR: υποδοχέας Farnesoid X. AhR: Υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου.

Εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα

Η παθοφυσιολογία της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα είναι μάλλον πολύπλοκη και πολυπαραγοντική, για παράδειγμα, άμεση κυτταροτοξικότητα, μεταβολές στη σύνθεση προσταγλανδινών και εντερική ανοσολογική ενεργοποίηση (Hamdeh et al. 2021a). Καθώς γίνεται σαφές ότι η σταθερότητα της χλωρίδας του εντέρου είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της εντερικής ανοσολογικής ομοιόστασης, η πρόκληση διαταραχών της εντερικής χλωρίδας από φάρμακα έχει αποκτήσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Οι διαταραχές της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι αλλαγές στη σύνθεση και τη λειτουργία της μικροχλωρίδας του εντέρου που έχουν επιβλαβείς επιπτώσεις στην υγεία του ξενιστή μέσω αλλαγών στην ποιότητα και την ποσότητα της ίδιας της μικροχλωρίδας του εντέρου, της μεταβολικής της δραστηριότητας και της τοπικής κατανομής (Yoo et al. 2020), όπως ως αυξημένη ευαισθησία του ξενιστή σε διάφορες ανοσολογικές, φλεγμονώδεις και αλλεργικές ασθένειες του εντέρου και των περιφερικών οργάνων (Wang et al. 2019b). Αυτό χαρακτηρίζεται από τον πολλαπλασιασμό παθογόνων βακτηρίων, την απώλεια συμβιόντων και την απώλεια της διαφορετικότητας (Levy et al. 2017). Οι διαταραχές στη μικροχλωρίδα του εντέρου και η επακόλουθη απορρύθμιση της εντερικής ανοσίας υποτίθεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Στη συνέχεια, οι παθογόνοι μηχανισμοί με τους οποίους τα κοινά αιτιολογικά φάρμακα της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα προκαλούν διαταραχή της μικροχλωρίδας του εντέρου, που οδηγεί σε απορύθμιση του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος και επακόλουθη βλάβη στο έντερο, θα συζητηθούν χωριστά.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντιβιοτικά

Ως ένας από τους πιο συνηθισμένους αιτιολογικούς παράγοντες της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα, η αυξημένη ρύθμιση των γονιδίων ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά και η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών βακτηρίων που προκαλούνται από τα αντιβιοτικά αποτελούν μείζονα ανησυχία για τη δημόσια υγεία για τους ερευνητές (Grattagliano et al. 2018). Συγκεκριμένα, η οριζόντια μεταφορά γονιδίων αντίστασης είναι πιο κοινή στη θεραπεία αντιβιοτικών ευρέος φάσματος, προδιαθέτοντας παθογόνα βακτήρια υψηλής πυκνότητας ανθεκτικά στα φάρμακα να αποικιστούν και να αναπτυχθούν στο έντερο (Andremont et al. 2021), προκαλώντας απορρύθμιση του ανοσοποιητικού και προάγοντας φλεγμονή του εντέρου. Ως ένα από τα κοινά ανθεκτικά παθογόνα στην εντερίτιδα που σχετίζεται με αντιβιοτικά (Frieri et al. 2017), το Clostridium difficile μπορεί να παράγει τοξίνες όπως το TcdA και το TcdB, να διαταράξει τις σφιχτές συνδέσεις και να προκαλέσει απόπτωση στα IEC και να προάγει την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ο TNF - , IL-1 , IL{-6 και IL{-8 από μακροφάγα και μονοκύτταρα και προκαλούν διήθηση ουδετερόφιλων (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020), που οδηγεί στην ανάπτυξη επιπλοκές όπως διάρροια, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, τοξικό μεγάκολο, ακόμη και θάνατος (Srisajjakul et al. 2022).

Εκτός από όλα τα παραπάνω, τα αντιβιοτικά μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδη βλάβη στο έντερο προκαλώντας απώλεια της φυσιολογικής ποικιλίας της χλωρίδας και δυσβίωση. Οι Kim et al. (2021) έδειξε ότι η βανκομυκίνη μείωσε τη σχετική αφθονία των Bacteroidetes και Firmicutes και αύξησε τη σχετική αφθονία των Proteobacteria και των Fusobacteria. Αυτό θα οδηγήσει σε μείωση των SCFA, ιδιαίτερα του προπιονικού, το οποίο με τη σειρά του μειώνει την ανασταλτική δράση στα HDAC, προάγει την έκκριση IL-17 από τα δ-Τ κύτταρα και οδηγεί τη φλεγμονώδη διαδικασία (Dupraz et al. 2021). Abt et αϊ. (2016) διαπίστωσε ότι η αμπικιλλίνη μειώνει το επίπεδο της έκκρισης IL-22 στα ILC ποντικών διαταράσσει τη μικροχλωρίδα και στη συνέχεια μειώνει την έκφραση του RegIII και την εξασθενημένη λειτουργία του εντερικού φραγμού. Μια άλλη μελέτη αξιολόγησε τη μικροχλωρίδα του εντέρου ενηλίκων με παρέμβαση 1-εβδομάδας αμοξικιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος και βρήκε σημαντική αύξηση στην αφθονία των Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), η οποία προώθησε αυξημένα επίπεδα LPS και βουτυρικού, προκαλώντας αυξημένη Έκκριση IL{-1 και IL-1 και βλάβη στο IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), που οδηγούν σε περιστατικά αφόδευσης που μοιάζουν με διάρροια (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) απέδειξε ότι in vitro εμπλέκεται η συγκαλλιέργεια μονοπύρηνων κυττάρων ανθρώπινου εντερικού ελάσματος propria και κλώνων κυττάρων iNKT από ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου με προκατεργασμένο με βανκομυκίνη αποστειρωμένο νερό κοπράνων (FW) αποκάλυψε μια παραμόρφωση Th1/Th17 στο CD4 + πληθυσμοί Τ-κυττάρων; Από την άλλη πλευρά, η μετρονιδαζόλη προκάλεσε την πόλωση των κυττάρων iNKT προς την παραγωγή της IL10. Τελικά κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι διάφορες θεραπείες με αντιβιοτικά θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου να ελέγχει την εντερική φλεγμονή αλλάζοντας τη δομή της μικροβιακής κοινότητας και των μεταβολιτών της μικροχλωρίδας. Η μετρονιδαζόλη προκαλεί μείωση των Bacteroidetes και μειώνει τα επίπεδα οξικού και βουτυρικού, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε μειωμένη έκφραση του Muc2, του εντερικού τριφυλλοειδούς παράγοντα 3 (TFF3) και του μορίου που μοιάζει με ρεζιστίνη (Relm) στα κύλικα, προκαλώντας λέπτυνση της εσωτερικής στιβάδας βλέννας και διαταραχή της λειτουργίας του εντερικού φραγμού (Wlodarska et al. 2011). Η στρεπτομυκίνη μπορεί να αυξήσει τη φλεγμονώδη ένταση του βλεννογόνου (Litvak et al. 2018) μειώνοντας την αφθονία Firmicutes και μειώνοντας την παραγωγή προϊόντων ζύμωσης για την αναστολή της σηματοδότησης υποδοχέα (PPAR-) που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (Byndloss et al. 2017), διαταράσσοντας την υποπηλιακή υποξία και την αναδιάρθρωση του επιθηλίου αριθμούς κυττάρων. Επιπλέον, η αυξημένη οξυγόνωση του επιθηλίου προάγει την έκκριση μορίων του ανοσοποιητικού όπως τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου ή τα νιτρικά άλατα, τα οποία ασκούν οξειδωτικό στρες στη χλωρίδα και χρησιμοποιούνται ακόμη και από συγκεκριμένα παθογόνα για αποικισμό (Reese et al. 2018) και επιδεινώνουν την ανάπτυξη φαρμάκων εντερίτιδα.

ΜΣΑΦ

Ως ένα από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα στην κλινική, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν μια σειρά γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αιμορραγία, έλκος και διάτρηση (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Τα τελευταία χρόνια, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η εντερική χλωρίδα παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία (Maseda and Ricciotti 2020). Οι Colucci et al. (2018) έδειξε ότι η δικλοφενάκη επιδεινώνει τη φλεγμονή προάγοντας τη δέσμευση του PGN και του λιποτεϊχοϊκού οξέος με το TLR-2 μέσω της ρύθμισης των θετικών κατά Gram βακτηρίων, τα οποία ενεργοποιούν την εξαρτώμενη από το MyD88-σήματα NF-κB και απελευθερώνουν TNF- και IL{{{ 9}}. Επιπρόσθετα, η δικλοφενάκη μειώνει σημαντικά τον γαλακτοβάκιλλο και μειώνει την έκφραση της έγκλειστης, μειώνοντας την προστατευτική δράση του εντερικού φραγμού (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Η ινδομεθακίνη οδηγεί την επαγόμενη από φάρμακα εντεροκολίτιδα επάγοντας την υπερανάπτυξη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, προάγοντας τη δέσμευση του LPS στο TLR4 για την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης υποδοχέα 3 (NLRP3), που οδηγεί στην απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF- και IL{19} } , και την πρόκληση διήθησης ουδετερόφιλων (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) διαπίστωσε ότι η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα Bacteroides, Akkermansia και Parasutterella και μείωση στα Turicibacter και Porphyromonadaceae, τα οποία αποδυνάμωσαν την αντίσταση αποικισμού σε παθογόνα βακτήρια όπως το C. difficile, επιδεινώνοντας έτσι την ανισορροπία στην εντερική ομοιόσταση. Προκαλώντας τη μείωση των Clostridiales, η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει μειωμένη έκκριση βουτυρικού οξέος, βλεννίνης κοπράνων και επιπέδων IgA, τα οποία με τη σειρά τους βλάπτουν τη λειτουργία του εντερικού φραγμού (Kawashima et al. 2020). Αυτά τα SCFAs όπως το οξικό οξύ και το βουτυρικό οξύ παρήχθησαν πιθανώς με τη διαδικασία της τάξης Clostridiales ως καλά βακτήρια στο έντερο που διασπούν τους ανθεκτικούς στην πέψη σακχαρίτες. Επιπλέον, η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει υπερβολικό πολλαπλασιασμό των εντερόκοκκων, οι οποίοι εκκρίνουν γλυκουρονιδάση (GUS) και έτσι προάγουν τη διαδικασία ηπατικά τροποποιημένων μεταβολιτών της ινδομεθακίνης, αυξάνοντας την έκθεση στο φάρμακο στον εντερικό βλεννογόνο και επιδεινώνοντας τη φλεγμονώδη βλάβη (Mayo et al. 2016, Wanget. αλ. 2021β).

MMF

Ως ανοσοκατασταλτικό φάρμακο, το MMF χρησιμοποιείται ευρέως σε μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών και συμπαγών οργάνων, καθώς και σε διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες (Farooqi et al. 2020). Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με MMF μπορεί να εμφανίσουν δυσκοιλιότητα (38%), διάρροια (45%) και κολίτιδα (9%) (Farooqi et al. 2020). Αν και οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν διευκρινιστεί, μελέτες έχουν βρει ότι η εντεροτοξικότητα του MMF απαιτεί από τη μικροχλωρίδα του εντέρου να την εκκινήσει και να τη διατηρήσει (Flannigan et al. 2018). Το MMF προκαλεί μείωση της αφθονίας των Bacteroidetes και των Firmicutes (Jardou et al. 2021), η οποία με τη σειρά της μειώνει την παραγωγή των SCFAs, μειώνει την ανασταλτική επίδραση στα HDAC, αυξάνει την έκφραση της IL-6 και της IL{{8 }} σε τοπικά μακροφάγα και DCs, προάγει τις φλεγμονώδεις διεργασίες και τη βλάβη των ιστών, προκαλώντας επιπλοκές όπως απώλεια βάρους, διάρροια και κολίτιδα (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Επιπλέον, το MMF μπορεί να εμπλέκεται στον εμπλουτισμό γονιδίων για τη βιοσύνθεση του LPS (Flannigan et al. 2018). Τα αυξημένα επίπεδα εντερικού LPS όχι μόνο ενεργοποιούν το TLR4 για να ενισχύσουν την ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού NF-κB και να προάγουν την έκκριση TNF- και IL{15}} (O'Mahony et al. 2022), αλλά επίσης διαταράσσουν τις σφιχτές συνδέσεις ή αυξάνουν τη διαπερατότητα του εντερικού επιθηλίου , που διακυβεύει τη λειτουργία του φραγμού του βλεννογόνου (Justino et al. 2020). Οι Taylor et al. (2019) διαπίστωσε ότι το MMF προώθησε επιλεκτικά τον εμπλουτισμό των βακτηρίων που εκφράζουν το γονίδιο GUS στο έντερο του ποντικού (Zhang et al. 2021). Αντίθετα, το GUS αναγεννά το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) διασπώντας τον μεταβολίτη MMF γλυκουρονίδιο του μυκοφαινολικού οξέος (MPAG), παρατείνοντας έτσι τον χρόνο ημιζωής του MPA και αυξάνοντας την εντερική έκθεση του MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. ). Το MPA μπορεί να αναστείλει την απορρόφηση του εντερικού υγρού να διακόψει την αντιγραφή των επιθηλιακών κυττάρων και μπορεί ακόμη και να βλάψει τη συνολική λειτουργία του εντερικού φραγμού διαταράσσοντας τη λειτουργία σφιχτού συνδέσμου και προκαλώντας μαζική κυτταρική απόπτωση, προκαλώντας έτσι εντερική φλεγμονή (Bentata 2020).

Αναστολέας αντλίας πρωτονίων (PPI)

Η ασφάλεια των PPIs, που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με το γαστρικό οξύ, έχει πρόσφατα αμφισβητηθεί. Παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των γαστρεντερικών παρενεργειών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, οι PPIs έχει βρεθεί ότι επιδεινώνουν την εντερική βλάβη που προκαλείται από τα ΜΣΑΦ (Grattagliano et al. 2018). Υποτίθεται ότι αυτό σχετίζεται με μείωση της παραγωγής μεταβολιτών ινδόλης λόγω της μειωμένης αφθονίας του Lactobacillus johnsonii που προκαλείται από PPI, μειώνοντας έτσι την έκκριση IL-22 και αντιμικροβιακών πεπτιδίων (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Επιπλέον, μια μελέτη των Yuji et al. διαπίστωσε ότι η χρόνια χρήση PPIs μπορεί να προάγει την υπερανάπτυξη των βακτηρίων του λεπτού εντέρου (SIBO) (Naito et al. 2018). Η ανασταλτική δράση των PPIs στην έκκριση γαστρικού οξέος οδηγεί σε απώλεια του αμυντικού φραγμού του γαστρικού οξέος, επιτρέποντας την υπερανάπτυξη των Streptococcus, Escherichia coli και Klebsiella, μεταξύ άλλων. Αυτό με τη σειρά του προάγει αυξημένα επίπεδα βακτηριακών συστατικών και μεταβολιτών όπως το PGN, η μαστίγωση και η αμμωνία (Bruno et al. 2019). Το PGN χρησιμοποιεί τομέα ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια (NOD) για να ενεργοποιήσει τα μονοπάτια NF-κB, MAPK και κασπάσης{10}}, να αυξήσει την έκφραση των IL-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40 και IL-8 και προάγουν την ανοσολογική στρατολόγηση κυττάρων όπως τα DC, τα ουδετερόφιλα και τα μονοκύτταρα και οδηγούν τη φλεγμονώδη διαδικασία (Potrykus et al. 2021). Η αυξημένη μαστίγωση υπερενεργοποιεί το TLR5 και επάγει την έκφραση προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως το MCP{20}} και ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), ο οποίος με τη σειρά του προκαλεί φλεγμονώδη βλάβη (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Τα παραπάνω αποτελέσματα μαζί οδηγούν στην ανάπτυξη συμπτωμάτων όπως απώλεια βάρους, διάρροια και δυσαπορρόφηση (Rizzatti et al. 2017).

Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι οι ασθενείς σε μακροχρόνια χρήση PPI διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από παθογόνα βακτήρια όπως το C. difficile και το διαρροϊκό E. coli (Bruno et al. 2019), στο οποίο η μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει σημαντικό ρόλο (Imhann et al. 2016). Υποτίθεται ότι σχετίζεται με μείωση των SCFAs και αύξηση του LPS που προκαλείται από την επέκταση των Πρωτεοβακτηρίων που προκαλούνται από PPI, τα οποία με τη σειρά τους προκαλούν την έκκριση κυτοκινών όπως ο TNF- και η IL-1, οδηγώντας στο σχηματισμό και διατήρηση ενός φλεγμονώδους περιβάλλοντος (Rizzatti et al. 2017). Επιπλέον, ο πολλαπλασιασμός του αερόφερτου αναερόβιου διαταράσσει την υποξία του επιθηλίου και παρεμποδίζει τη σηματοδότηση του HIF σε συνδυασμό με τον TNF- και την IL-1, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή βλέννας και δυσλειτουργία φραγμού και διαταράσσοντας την εντερική ομοιόσταση (Yoon and Yoon 2018, Malkov, . 2021). Επιπλέον, μια μελέτη των Wauters et al. (2021) βρήκε μια συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του στρεπτόκοκκου που προκαλείται από μακροχρόνια θεραπεία με PPI και της διήθησης ηωσινοφίλων στο δωδεκαδάκτυλο, η οποία προκάλεσε περαιτέρω δυσπεψία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Άλλα φάρμακα

Εκτός από τα φάρμακα που καλύπτονται παραπάνω, πολλά άλλα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα. Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να ρυθμίσει τις αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου, μειώνοντας σημαντικά τα επίπεδα των SCFAs, προάγοντας τη μαζική παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου από επιθηλιακά κύτταρα (Yang et al. 2016) και ρυθμίζοντας προς τα κάτω τα επίπεδα mRNA του CLDN1 και της αποφρακτικής ζώνης-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), το οποίο μπορεί να βλάψει τη λειτουργία του εντερικού φραγμού. Οι διαταραχές του εντερικού μικροβιώματος που προκαλούνται από την ιρινοτεκάνη προκάλεσαν μειωμένη παραγωγή BAs και SCFAs (Yue et al. 2021), που μείωσαν την έκφραση CLDN1 (Wang et al. 2019c), ανέστειλαν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των εντερικών βλαστοκυττάρων (Lee et al. 201), και προκάλεσε την παραγωγή H2S να βλάψει τον επιθηλιακό φραγμό (Lam et al. 2015). Οι Menezes-Garcia et al. (2020) απέδειξε ότι η 5-φθοροουρακίλη πυροδοτεί τη φλεγμονή του εντερικού βλεννογόνου προάγοντας την επέκταση και τον αποικισμό των Εντεροβακτηριδίων, τα οποία αυξάνουν τα επίπεδα του LPS για να ενεργοποιήσουν το TLR4, ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση mRNA του TNF και επάγοντας τη στρατολόγηση λευκοκυττάρων (Zhao202). Επιπλέον, τα Enterobacteriaceae μπορούν να ρυθμίσουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα βασικής κορτικοστερόνης για να επιδεινώσουν την απόκριση του ξενιστή σε φλεγμονώδη ερεθίσματα (Menezes-Garcia et al. 2020). Οι αλλαγές στη ρύθμιση της μικροχλωρίδας του εντέρου των ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως συνοψίζονται ως εξής (Πίνακας 1).

Διαμόρφωση μικροχλωρίδας του εντέρου στην εντερική ανοσία που εφαρμόζεται στην εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα

Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου και της εντερικής ανοσίας στην ανάπτυξη της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα είναι αδιαμφισβήτητος και παρέχει νέες ιδέες για διαγνωστικά εργαλεία και θεραπευτικές προσεγγίσεις στην εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα, οι οποίες εξακολουθούν να είναι ανεπαρκείς.

Διαγνωστικές δυνατότητες

Ως αναδυόμενος βιοδείκτης, τα βακτηριακά εξωκυτταρικά κυστίδια (BEVs) περιέχουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνα, όπως PGN και LPS (Stott et al. 2021), τα οποία μπορούν να εμπλέκονται στην ανάπτυξη πολλαπλών ασθενειών επηρεάζοντας την ανοσολογική σηματοδότηση του ξενιστή (Yang et al. . 2022). Με βάση τις μεταγονιδιωματικές και μεταβολομικές αναλύσεις, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η κατάσταση της μικροχλωρίδας του εντέρου και το επίπεδο της σχετικής έκκρισης μεταβολιτών μπορούν να εκτιμηθούν από το BEV και έτσι να αξιολογηθεί έμμεσα η ανοσολογική λειτουργία του οργανισμού (Kim et al. 2020). Μια μελέτη των Tulkens et al. (2020) διαπίστωσε ότι η πυκνότητα BEV στο πλάσμα ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με εντερίτιδα σε σύγκριση με υγιή άτομα, αντανακλώντας ισχυρότερη δραστηριότητα του LPS και συσχετίστηκε με ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως IL-6, IL-8 και MCP-1. Έτσι, το BEV έχει τη δυνατότητα ως εργαλείο διάγνωσης και αξιολόγησης για εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις

Η μεταμόσχευση μικροχλωρίδας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βελτιστοποίηση της σύνθεσης και της λειτουργίας των αποικιών μεταφέροντας εντερική μικροχλωρίδα από υγιείς δότες, αποκαθιστώντας την ομοιόσταση της μικροχλωρίδας του εντέρου του ασθενούς και συνεπώς ανακουφίζοντας τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και βελτιώνοντας τα συμπτώματα (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2018, Vaughn et al.). . Η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT) μπορεί να ανακουφίσει την ανοδική ρύθμιση της έκφρασης IL-1 και TNF- που προκαλείται από τη σηματοδοτική οδό TLRs/MyD88/NF-κB της 5-φθοροουρακίλης και οξαλιπλατίνης και να ανακουφίσει συμπτώματα όπως η διάρροια (Chang et al. 2020). Το FMT μπορεί επίσης να αυξήσει την ακεραιότητα του επιθηλιακού φραγμού αποκαθιστώντας το επίπεδο των SCFAs και προάγοντας την έκφραση σφιχτών συνδέσμων (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) έδειξε ότι η μεταμόσχευση μικροχλωρίδας λεπτού εντέρου προκάλεσε σημαντική αύξηση των Lactobacillus spp. σε σύγκριση με ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία, οδηγώντας σε μείωση των IFN-, TNF- και IL-1 και σημαντική αύξηση της IL-4. Ως εκ τούτου, η μεταμόσχευση μικροβίων αναμένεται να είναι μία από τις ασφαλείς επιλογές για την αποτελεσματική θεραπεία της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα, εν αναμονή περαιτέρω αξιόπιστων στοιχείων που θα δημιουργηθούν. Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί μικροοργανισμοί που ασκούν ευεργετικές επιδράσεις στον ξενιστή ρυθμίζοντας την εντερική χλωρίδα και ανακουφίζοντας τις διαταραχές της μικροχλωρίδας του εντέρου (Nishida et al. 2018). Οι Chang et al. (2018) έδειξε ότι ο Lactobacillus casei ποικιλία rhamnosus όχι μόνο ανέστρεψε τις διαταραχές της μικροχλωρίδας του εντέρου αλλά ανέστειλε επίσης τη δραστηριότητα του NF-κB, μειώνοντας έτσι την επαγόμενη από το φάρμακο ρύθμιση προς τα πάνω του TNF- και της IL-6. Ο Lactobacillus casei και ο Lactobacillus paracasei αναστέλλουν την υπερβολική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου και προφλεγμονωδών κυτοκινών από τα μακροφάγα, αυξάνοντας την εντερική αντιμικροβιακή δραστηριότητα και ενισχύοντας τον εντερικό επιθηλιακό φραγμό (Monteros et al. 2021). Ο συνδυασμός Bifidobacterium longum και λακτοφερρίνης ανέστειλε την εντερική φλεγμονή ρυθμίζοντας την οδό TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Συνοπτικά, τα προβιοτικά θα είναι επίσης ένα hot spot στη θεραπεία της εντερίτιδας που προκαλείται από φάρμακα.

Καθώς η εξερεύνηση προχωρούσε, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα εκχυλίσματα βοτάνων θα μπορούσαν επίσης να παίξουν ρόλο στην εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα ρυθμίζοντας την εντερική χλωρίδα. Qu et al. (2021) διαπίστωσε ότι το ζυμωμένο ginseng μείωσε τα επίπεδα έκφρασης του TLR4 και του NF-κB αποκαθιστώντας την αφθονία της εντερικής χλωρίδας για να ανακουφίσει τα συμπτώματα κολίτιδας σε αρουραίους με διάρροια που σχετίζεται με αντιβιοτικά. Οι πολυσακχαρίτες Schisandra chinensis επάγουν αύξηση των Blautia και Lachnospiraceae και μείωση των Erysipelatoclostridium και Ruminococcus, προάγοντας την έκκριση SCFAs, τα οποία με τη σειρά τους ανέστειλαν την έκκριση της IL{7} και του TNF που προκαλείται από το μονοπάτι NF-kB, συμπτώματα εντερίτιδας που προκαλείται από αντιβιοτικά (Qi et al. 2019). Τα συνολικά φλαβονοειδή του Glycyrrhiza uralensis ανακουφίζουν την απώλεια βάρους που προκαλείται από την ιρινοτεκάνη και τη βράχυνση του παχέος εντέρου ρυθμίζοντας την εντερική χλωρίδα και ρυθμίζοντας προς τα κάτω τα επίπεδα έκφρασης των TNF- , IL{-1 και IL{15}} (Yue et al. 2021) . Ως εκ τούτου, η εφαρμογή της βοτανοθεραπείας αναμένεται να είναι η μελλοντική κατεύθυνση της θεραπείας της εντεροκολίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Αν και δαπανήθηκε πολύς χώρος παραπάνω για την περιγραφή της πρόκλησης φλεγμονής του εντέρου από φάρμακα, είναι αναμφισβήτητο ότι ορισμένα φάρμακα μπορούν να αποτελούν μέρος της στρατηγικής θεραπείας. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η σταχυόζη προάγει τον πολλαπλασιασμό του Lactobacillus και του Akkermansia, που με τη σειρά του προκαλεί μείωση των IL-6, IL-10, IL-17a και TNF-, βελτιώνοντας την εντερική φλεγμονή ( He et al. 2020β). Η δέσμευση της βιταμίνης D με τους υποδοχείς της βιταμίνης D του παχέος εντέρου αυξάνει την αφθονία των ωφέλιμων βακτηρίων και αναστέλλει τη διεγειρόμενη από βακτήρια δραστηριότητα NF-κΒ, μειώνοντας την εντερική φλεγμονή (Battistini et al. 2020).

Η διατροφή μπορεί επίσης να ελέγξει τη χλωρίδα του εντέρου για τη ρύθμιση της φλεγμονής του εντέρου. Η μεσογειακή διατροφή ρυθμίζει την παραγωγή μεταβολιτών όπως SCFAs και SBA αυξάνοντας την αφθονία του Faecalibacterium prausnitzii και του Eubacterium, στη συνέχεια προωθεί το επίπεδο του αντιφλεγμονώδους παράγοντα IL-10 και το επίπεδο των προφλεγμονωδών παραγόντων όπως ο C-αντιδρών πρωτεΐνη, IL-2 και IL-17 μειώνονται (Ghosh et al. 2020). Συμπερασματικά, οι ερευνητές χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση και γενίκευση για να παρέχουν νέες στρατηγικές για κλινική εφαρμογή (Πίνακας 2).

Πίνακας 1. Διαταραχές στη μικροχλωρίδα του εντέρου και αντίστοιχες αλλαγές στην ανοσολογική απόκριση που προκαλούνται από συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα.

Πίνακας 1. Συνέχεια

Πίνακας 2. Θεραπευτικές προσεγγίσεις για εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα με ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης μέσω ρύθμισης της εντερικής μικροχλωρίδας

Συμπεράσματα και προοπτικές

Τα φάρμακα συμβάλλουν στην ανάπτυξη εντερίτιδας προκαλώντας διαταραχές στη μικροχλωρίδα και στους μεταβολίτες του εντέρου, προκαλώντας έκκριση προφλεγμονωδών μεσολαβητών, διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων και βλάβη στον εντερικό φραγμό. Η έρευνα συνεχίζει να βελτιώνει την κατανόησή μας για τη νόσο και παρέχει νέες διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές. Εντούτοις, άφθονα εξαιρετικά σχετικά αλλά ανεπίλυτα ερωτήματα παραμένουν: πολλοί μηχανισμοί απομένουν να διευκρινιστούν στη διαδικασία της ανοσολογικής απορρύθμισης που προκαλείται από την επαγόμενη από φάρμακα εντερική χλωρίδα και διαταραχή μεταβολιτών. Δεδομένων των διαφορών στο ανοσοποιητικό σύστημα, η ανάπτυξη εξανθρωπισμένων μοντέλων για την αντικατάσταση ζωικών μοντέλων με περιορισμένη βασική έρευνα θα συμβάλει στην πρόοδο σε αυτόν τον τομέα (Yoo et al. 2020). Οι εξατομικευμένοι βιοδείκτες της εντερικής χλωρίδας που βασίζονται στην εξειδίκευση μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο και έτσι να καθοδηγήσουν την κλινική χρήση ναρκωτικών. Για παράδειγμα, ο τύπος και η δόση των φαρμάκων μπορούν να καθοριστούν με βάση την ανοχή του ασθενούς στην έκθεση σε φάρμακα, αντί της γενικής συμμόρφωσης με τις κλινικές κατευθυντήριες γραμμές και τις μέσες περιοχές του πληθυσμού. Επιπλέον, η αξιολόγηση της ευαισθησίας στα προβιοτικά μπορεί επίσης να βοηθήσει στην προσαρμογή εξατομικευμένων θεραπευτικών σχημάτων και στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της εμφύτευσης. Συμπερασματικά, η έρευνα για τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τους μεταβολίτες στην εντερική ανοσία υπόσχεται πολλά στην εντερίτιδα που προκαλείται από φάρμακα. Ωστόσο, οι υπάρχουσες μελέτες εξακολουθούν να μην καλύπτουν τις κλινικές ανάγκες και απαιτείται ακόμη περαιτέρω διερεύνηση.

βιβλιογραφικές αναφορές

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. Η ενεργοποίηση του TLR-7 ενισχύει την αντίσταση αποικισμού που προκαλείται από την IL-22- έναντι του ανθεκτικού στη βανκομυκίνη εντερόκοκκου. Sci Transl Med 2016; 8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Οι μεταβολίτες της ινδόλης που προέρχονται από μικρόβια προάγουν την εντερική ομοιόσταση του ανθρώπου και του ποντικού μέσω της ρύθμισης των υποδοχέων ιντερλευκίνης-10. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont Α, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Εξοικονομήστε και επιδιορθώστε τη μικροχλωρίδα του εντέρου από δυσβίωση που προκαλείται από αντιβιοτικά: τελευταίας τεχνολογίας. Drug Discovery Today 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Το ινδόλη-3-πυρουβικό οξύ, ένας ενεργοποιητής υποδοχέα υδρογονανθράκων αρυλίου, καταστέλλει την πειραματική κολίτιδα σε ποντίκια. J Immunol 2018; 201:3683-93.

Arnolds KL, Yamada Ε, Neff CP, et αϊ. Η διαταραχή των γονιδίων που κωδικοποιούν υποτιθέμενους αμφιτεριονικούς καψικούς πολυσακχαρίτες διαφορετικών εντερικών Bacteroides μειώνει την επαγωγή αντιφλεγμονωδών παραγόντων του ξενιστή. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub πριν από την εκτύπωση. PMID: 35596750.

Baghai Arassi Μ, Zeller G, Karcher Ν et al. Το μικροβίωμα του εντέρου στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. Η βιταμίνη D ρυθμίζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου σε φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου. Int J Mol Sci 2020; 22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: τα πιο πρόσφατα σύγχρονα και ισχυρά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα στη μεταμόσχευση νεφρού σε ενήλικες: τι πρέπει να γνωρίζουμε για αυτά; Artif Organs 2020; 44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Ο υποδοχέας χολικού οξέος GPBAR1 ρυθμίζει τον φαινότυπο M1/M2 των εντερικών μακροφάγων και η ενεργοποίηση του GPBAR1 σώζει ποντίκια από κολίτιδα ποντικού. J Immunol 2017; 199:718-33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Ενεργοποιητές ιστολογικά ύποπτης κολίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και δυσβίωση: τρέχουσες γνώσεις και πτυχές που πρέπει να διευκρινιστούν. World J Gas Gastroenterol 2019; 25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Η ενεργοποιημένη από τη μικροβιακή σηματοδότηση PPAR-γάμα αναστέλλει την επέκταση των δυσβιοτικών Εντεροβακτηριδίων. Science 2017; 357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Ο βακτηριακός μεταβολισμός των χολικών οξέων προάγει τη δημιουργία περιφερικών ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Nature 2020; 581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Ο Lactobacillus reuteri προκαλεί ενδοεπιθηλιακά CD4(+)CD8alphaalpha(+) Τ κύτταρα του εντέρου. Science 2017; 357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Ο ρόλος των τοξινών στη μόλυνση με Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Η μεταμόσχευση μικροχλωρίδας κοπράνων αποτρέπει τον εντερικό τραυματισμό, τη ρύθμιση προς τα πάνω των υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια και την τοξικότητα που προκαλείται από 5- φθοριοουρακίλη/οξαλιπλατίνη στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Το προβιοτικό rhamnosus ποικιλίας Lactobacillus casei εξασθενεί προληπτικά τον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από 5-φθοροουρακίλη/οξαλιπλατίνη σε ένα μοντέλο συγγενούς καρκίνου του παχέος εντέρου. Front Microbiol 2018; 9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Το Berberine βελτιώνει τον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μέσω της αποκατάστασης του εντερικού νευρικού συστήματος. Fundam Clin Pharmacol 2020; 34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Ηωσινοφιλική γαστρίτιδα/γαστρεντερίτιδα. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Αποτελεσματικότητα της συμπληρωματικής ιατρικής για τραυματισμούς λεπτού εντέρου που προκαλούνται από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: μια αφηγηματική ανασκόπηση. Medicine (Baltimore) 2021; 100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Παθοφυσιολογία εντερικών βλαβών που σχετίζονται με ΜΣΑΦ στον αρουραίο: βακτήρια του αυλού και φλεγμονή του βλεννογόνου ως στόχοι για πρόληψη. Front Pharmacol 2018; 9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Σύζευξη της δομής του LPS Bacteroides vulgatus με τις ανοσοτροποποιητικές του επιδράσεις σε ανθρώπινα κυτταρικά μοντέλα.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Εντερικός φραγμός στην ανθρώπινη υγεία και ασθένεια. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Πυρηνικός υποδοχέας χολικού οξέος FXR και ασθένειες του πεπτικού συστήματος. Acta Pharm Sin B 2015; 5:135–44.

Dupraz L, Magniez Α, Rolhion Ν et αϊ. Τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας που προέρχονται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζουν την παραγωγή IL-17 από τα κύτταρα γ-δέλτα Τ του εντέρου ποντικού και ανθρώπου. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Κολίτιδα που προκαλείται από Mycophenolate: μια αναφορά περίπτωσης με εστιασμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Cureus 2020; 12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Απαιτείται ένα άθικτο μικροβίωμα για τη γαστρεντερική τοξικότητα του ανοσοκατασταλτικού mycophenolate mofetil. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Ο ρόλος των υποδοχέων 1 και 2 που ενεργοποιούνται από πρωτεϊνάση στην εντεροπάθεια με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Προστατευτικές επιδράσεις του συνδυασμού bifidobacterium longum με λακτοφερρίνη έναντι της εντεροπάθειας που προκαλείται από ΜΣΑΦ. Nutrition 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Αντοχή στα αντιβιοτικά. J Infect Public Health 2017; 10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Επίδραση των βακτηριακών μεταβολιτών στη λειτουργία του φραγμού του εντέρου και στην ανοσία του ξενιστή: εστίαση στον βακτηριακό μεταβολισμό και τη σημασία του για την εντερική φλεγμονή. Front Immunol 2021; 12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Τα βακτήρια που παράγουν βουτυρικό άλας συμπληρωμένα in vitro στη μικροχλωρίδα ασθενών με νόσο του Crohn αύξησαν την παραγωγή βουτυρικού και ενίσχυσαν την ακεραιότητα του εντερικού επιθηλιακού φραγμού. Sci Rep 2017; 7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery ΙΒ, et αϊ. Η παρέμβαση της μεσογειακής διατροφής μεταβάλλει το μικροβίωμα του εντέρου σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, μειώνοντας την αδυναμία και βελτιώνοντας την κατάσταση της υγείας: η διατροφική παρέμβαση NU-AGE 1-ετών σε πέντε ευρωπαϊκές χώρες. Gut 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Φαρμακευτική εντεροκολίτιδα: πρόληψη και διαχείριση στην πρωτοβάθμια περίθαλψη. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Προβιοτικά για την πρόληψη της παιδικής διάρροιας που σχετίζεται με αντιβιοτικά. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Ισχυρός ανοσοτροποποιητικός παράγοντας βακτηριακής μαστιγίνης. Exp Mol Med 2017; 49: e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Κολίτιδα που προκαλείται από φάρμακα. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Αναθεώρηση άρθρου: τραυματισμός λεπτού εντέρου που προκαλείται από φάρμακα. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Οι μεταβολίτες του χολικού οξέος ελέγχουν την TH17 και τη διαφοροποίηση των κυττάρων Treg. Nature 2019; 576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία δεν επηρεάζει τη συχνότητα εμφάνισης βλάβης του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου που προκαλείται από χαμηλή δόση ασπιρίνης σε ασθενείς μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση για στεφανιαία στένωση: μια πολυκεντρική μελέτη διατομής. J Clin Biochem Nutr 2018; 63:224–9.

He J, Zhang Ρ, Shen L, et αϊ. Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας και η συσχέτισή τους με μονοπάτια σηματοδότησης στη φλεγμονή, τη γλυκόζη και το μεταβολισμό των λιπιδίων. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Η σταχυόζη ρυθμίζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και ανακουφίζει την οξεία κολίτιδα που προκαλείται από θειική δεξτράνη σε ποντίκια. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Μηχανισμοί ενεργοποίησης φλεγμονώδους NLRP3 και ο ρόλος του στην επαγόμενη από ΜΣΑΦ εντεροπάθεια. Mucosal Immunol 2016; 9:659-68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Η συμβολή των βακτηριακών μεταβολιτών του εντέρου στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό μονοπάτι σηματοδότησης των μη μεταδοτικών ασθενειών. Gut Microbes 2021; 13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et αϊ. Τα δευτερογενή χολικά οξέα με τη μεσολάβηση της μικροχλωρίδας του εντέρου ρυθμίζουν τα δενδριτικά κύτταρα για να εξασθενήσουν την αυτοάνοση ραγοειδίτιδα μέσω της σηματοδότησης TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila Α et al. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου. Gut 2016; 65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Αλλαγή του μικροβιώματος του εντέρου σε εντεροπάθεια που προκαλείται από μυκοφαινολικά: επιπτώσεις στο προφίλ των λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας σε μοντέλο ποντικού. BMC Pharmacol Toxicol 2021; 22:66.