Ο ρόλος του Esm-1 στη διαβητική νεφρική νόσο: κάτι περισσότερο από έναν βιοδείκτη

Διαβητική νεφρική νόσο(DKD), ήδιαβητική νεφροπάθεια, είναι έναεξουθενωτική ασθένειαπαρατηρείται στο 40% των ασθενών με διαβήτη (1). Είναι μια παγκόσμια επιδημία και είναι η πιο κοινή αιτία ΧΝΝ και νέας έναρξης ESKD.DKDείναι μια πολύπλοκη, πολύμορφη νόσος, με ποικίλες επικαλυπτόμενες δομικές, φυσιολογικές, αιμοδυναμικές καιflατμιστικά συστατικά, τα οποία όλα οδηγούν σε προοδευτική μείωση του GFR, ανοσοκατεσταλμένη κατάσταση και αυξημένο κίνδυνοκαρδιαγγειακή νόσο. Ωστόσο, παρά τη σημασία αυτούδιαδικασία της νόσου, μέχρι πρόσφατα η τυπική φροντίδα για την επιβράδυνση της εξέλιξής της περιοριζόταν ουσιαστικά στον έλεγχο της υπεργλυκαιμίας, σε συνδυασμό με τη θεραπεία της υπέρτασης χρησιμοποιώντας αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης. Αν και αυτή η στρατηγική είναι αποτελεσματική, ο συνολικός επιπολασμός της DKD παρέμεινε σχετικά σταθερός τις τελευταίες τρεις δεκαετίες (παρά την πρόοδο στη θεραπεία των διαβητικών επιπλοκών γενικά) και οι πιθανότητες να καταλήξουμε με ESKD παραμένουν απαράδεκτα υψηλές (2,3). Κατά συνέπεια, έχει γίνει μεγάλη προσπάθεια για τον εντοπισμό των υποκείμενων μηχανισμών που συμβάλλουν στην εξέλιξη της DKD, με στόχο την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Τέτοιες μελέτες οδήγησαν στην προσθήκη νέων φαρμάκων, όπως αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 και εκλεκτικοί μη στεροειδείς ανταγωνιστές υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών στο θεραπευτικό μας οπλοστάσιο. Άλλοι πράκτορες (e.g., αναστολείς ενδοθηλίνης, αγωνιστές Nrf2, κ.λπ.) έχουν επίσης διερευνηθεί, αλλά με διάφορους βαθμούς επιτυχίας. Είναι σαφές, ωστόσο, ότι οι τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις μας δεν είναι καθολικά ή πλήρως αποτελεσματικές, ούτε στερούνται αρνητικών επιπτώσεων. Ως εκ τούτου, η επιδίωξη για την αποκάλυψη νέων μηχανισμών και θεραπευτικών στόχων συνεχίζεται. Σε αυτό το τεύχος τουΝεφρός 360, ΖενγκET AL. (4) να εξετάσει εάν τα ενδοθηλιακά είδηΦιφήΤο μόριο c I (Esm-1), ή Endocan, είναι ένας τέτοιος πιθανός στόχος (Εικόνα 1).

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ CISTANCHE ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΝΝ

Το Esm-1 είναι μια διαλυτή πρωτεογλυκάνη 50 kD που εκκρίνεται από αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα πολλών οργάνων και υπάρχει σε χαμηλά επίπεδα στον ορό υγιών ατόμων. Τα επίπεδά του είναι υψηλότερα στους νεφρούς, κυρίως στα σπειράματα, αυξάνοντας την πιθανότητα να διαδραματίσει ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σπειραματικής και κατά συνέπεια της νεφρικής λειτουργίας και τραυματισμού (5). Αν και το Esm-1 εκφράζεται συνήθως σε χαμηλά επίπεδα υπό βασικές συνθήκες, ρυθμίζεται προς τα πάνω από πολυάριθμες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των IL-1b και TNF-a, και με τη σειρά του οδηγεί την εξαγγείωση των λευκοκυττάρων μέσω αλληλεπιδράσεων με το ICAM {6}} και VCAM-1 (6). Ως εκ τούτου, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι τα επίπεδά του είναι αυξημένα σε καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών και καρδιαγγειακών διαταραχών όπως υπέρταση, ΧΝΝ, πολυκυστικήΝεφρική Νόσος, καιμεταμόσχευση νεφρούαπόρριψη. Μάλιστα, οι Yilmaz et al. ανέφερε ότι υψηλότερα επίπεδα Esm-1 στον ορό βρίσκονται σε προχωρημένα στάδια ΧΝΝ από όλες τις αιτίες και σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου σε ασθενείς με ΧΝΝ. Οι συγκεντρώσεις του Esm-1 συσχετίστηκαν θετικά με το στάδιο ΧΝΝ και αρνητικά με το eGFR (7). Αυτή η συσχέτιση έχει επίσης αναφερθεί σε αποδέκτες τουμεταμοσχεύσεις νεφρούμε διάφορους βαθμούς ανεπάρκειας νεφρικού μοσχεύματος (8). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι αν και αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι το ESM-1 μπορεί να είναι ένας χρήσιμος δείκτης στη ΧΝΝ, προσφέρουν ελάχιστη εικόνα για τη συμβολή του στην παθοβιολογία της διαδικασίας της νόσου ή τους μηχανισμούς με τους οποίους δρα.

Αν και η υπεροχή των μελετών υποδηλώνει έναν ρόλο για το Esm-1, τουλάχιστον ως βιοδείκτη της ΧΝΝ, ο ρόλος του στο DKD είναι πολύ λιγότερο σαφής. Το Esm-1 είναι αυξημένο στο πλάσμα ασθενών με διαβήτη τύπου 2, ιδιαίτερα εκείνων με ανεπαρκώς ελεγχόμενη γλυκαιμία, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και έχει αναφερθεί ότι συσχετίζεται με λευκωματουρία (9,10). Επιπλέον, η συμμόρφωση με τις οδηγίες της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας μείωσε τα επίπεδα λευκωματουρίας και Esm-1 (10). Ωστόσο, σε αντίθεση με άλλανεφρικά και καρδιαγγειακά νοσήματα, οι συσχετίσεις μεταξύ Esm-1 και DKD ήταν πιο αντιφατικές (9,11), ίσως λόγω του πλήθους φλεγμονωδών και άλλων παραγόντων που υπάρχουν στο διαβητικό περιβάλλον.

Αυτή η μελέτη των Zheng et al. προάγει την κατανόησή μας για τον ρόλο του Esm-1 στο DKD. παρέχει ισχυρές αποδείξεις για τον παθοφυσιολογικό του ρόλο, εισάγει μηχανιστικές γνώσεις για τις ενέργειές του και προωθεί την κατανόησή μας για το ρόλο του ως βιοδείκτη στην ανθρώπινη DKD (4). Η μελέτη είναι η λογική επέκταση της προηγούμενης (5), όπου διαπίστωσαν ότι η πρόκληση διαβήτη προκάλεσε αυξήσεις στο σπειραματικό ESM-1 (mRNA και πρωτεΐνη). Μια βασική παρατήρηση ήταν ότι αυξήθηκε λιγότερο σε ποντίκια DBA/2, τα οποία είναι πιο ευαίσθητα στην ανάπτυξη DKD, από ό,τι σε ένα στέλεχος ποντικών πιο ανθεκτικό στο DKD (ποντίκια C57BL/6), αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα να λειτουργούσε ως διαμορφωτής , και όχι απλώς ένας δείκτης της δραστηριότητας της νόσου (δηλαδή, μια ενισχυμένη απόκριση στα ευαίσθητα σε DKD ζώα θα ήταν αναμενόμενη αν ήταν απλώς ένας δείκτης της δραστηριότητας της νόσου). Αυτή η δυνατότητα να είναι διαμορφωτής υποστηρίχθηκε περαιτέρω από τις μελέτες τους στις οποίες απέδειξαν ότι το ESM-1 ανέστειλε τη μετανάστευση λευκοκυττάρων και αύξησε τη διήθηση λευκοκυττάρων σε ποντικούς DBA/2 σε σύγκριση με ποντίκια ανθεκτικά σε DKD. Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν τους συγγραφείς να υποθέσουν ότι το Esm-1 είναι ένας ρυθμιστής της νεφρικής βλάβης στο DKD και ότι η σχετική του ανεπάρκεια στα ποντίκια DBA/2 συνέβαλε στην αυξημένη ευαισθησία τους στο DKD. Εξέτασαν αυτήν την υπόθεση προσδιορίζοντας εάν η διάσωση των επιπέδων Esm-1 σε διαβητικούς ποντικούς DBA/2 (χρησιμοποιώντας στρατηγικές υπερέκφρασης) βελτίωσε την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης. Στη συνέχεια πραγματοποίησαν το αντίστροφο πείραμα στο οποίο απέκλεισαν το Esm-1 σε ποντίκια ανθεκτικά στο DKD και για να καθορίσουν εάν αυτό θα τα έκανε πιο ευαίσθητα σε διαβητικό τραυματισμό

Τα κύρια ευρήματα αυτής της μελέτης παρέχουν αδιάψευστα στοιχεία ότι το Esm-1 μπορεί να ρυθμίσει τη νεφρική βλάβη σε διαβητικά ποντίκια. Η υπερβολική έκφρασή του προστάτευσε τα ποντίκια DBA/2 από την ανάπτυξη λευκωματουρίας και εξάντλησης της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου, αλλάζοντας έτσι ουσιαστικά τον φαινότυπο τους από ένα στέλεχος ποντικού ευαίσθητο στο DKD σε αυτό ενός ανθεκτικού στο DKD. Ενώ το να νικήσεις τον Esm-1 είχε το αντίστροφο αποτέλεσμα. αύξησε την ευαισθησία των ποντικών C57BL/6 στο DKD, μετατρέποντάς τα βασικά σε στέλεχος ευαίσθητο στο DKD. Αυτές οι αλλαγές ήταν ανεξάρτητες από οποιεσδήποτε αλλαγές στη γλυκαιμία ή στο σωματικό βάρος και έτσι φάνηκε να συνδέονται πιο άμεσα με τους μηχανισμούς της νεφρικής βλάβης κατάντη. Επειδή η προοδευτική διαβητική νεφροπάθεια σχετίζεται με τη συσσώρευση λευκοκυττάρων στα σπειράματα (12) και το Esm-1 μπορεί να μετριάσει την εξαγγείωση των λευκοκυττάρων (13), οι συγγραφείς εξέτασαν εάν ο χειρισμός της έκφρασης του ESM-1 άλλαξε τον αριθμό των σπειραματικών λευκοκυττάρων. Οι συγγραφείς βρήκαν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων Esm-1 στο πλάσμα και της διήθησης σπειραματικών λευκοκυττάρων. Αυτά τα ευρήματα συμφωνούν με μια προηγούμενη μελέτη που δείχνει ότι τα υψηλότερα επίπεδα Esm-1 συσχετίζονται με μειωμένα σπειραματικά λευκοκύτταρα CD451 (13). Ωστόσο, η υπερέκφραση του Esm-1 δεν μείωσε σταθερά τα σπειραματικά λευκοκύτταρα, ούτε τα σπειραματικά λευκοκύτταρα συσχετίστηκαν με τη λευκωματουρία στο μοντέλο τους. Επομένως, ο ρόλος του Esm-1 στη διήθηση λευκοκυττάρων παραμένει ασαφής. Αντίθετα, παρά την ασυνεπή επίδραση στα λευκοκύτταρα, οι μεταγραφικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το Esm-1 αποτρέπει την επαγόμενη από τον διαβήτη ανοδική ρύθμιση αρκετών οδών που εξαρτώνται από την ιντερφερόνη, υποδηλώνοντας έτσι ότι η τροποποίηση των φλεγμονωδών οδών μπορεί να εξακολουθεί να εμπλέκεται στην προστατευτική δράση του Εσμ-1.

Σε μια τελική σειρά πειραμάτων, οι συγγραφείς προσπαθούν να επεκτείνουν τα ευρήματα των τρωκτικών στους ανθρώπους. Ωστόσο, η συγχρονική τους ανάλυση απέτυχε να δείξει μια σχέση μεταξύ των κυκλοφορούντων επιπέδων Esm-1 και του DKD. Αυτό φαίνεται να έρχεται σε αντίθεση με τις μελέτες τους σε τρωκτικά και προηγούμενες μελέτες σε ανθρώπους, οι οποίες διαπίστωσαν ότι το εμπλουτισμένο με σπειραματικά Esm-1 είναι σχετικά ανεπαρκές σε ασθενείς με DKD σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές (5,14). Αυτή η απόκλιση μπορεί να οφείλεται σε συγχυτικούς παράγοντες, σε διαφορετικές συνεισφορές του Esm-1 που δημιουργείται από διάφορα όργανα στα συστηματικά επίπεδα ESM-1 και στη σύντομη διάρκεια παρακολούθησης. Η ασυνέπεια που βρέθηκε σε αυτήν και σε άλλες μελέτες εγείρει την ανησυχία ότι η απλή μέτρηση των επιπέδων του συστημικού Esm-1 μπορεί να μην αρκεί για να εξηγήσει τις εντοπισμένες επιδράσεις του Esm-1 στοσπειραματικό μικροπεριβάλλον, και θα περιόριζε τη χρησιμότητά του ως απλός βιοδείκτης. Ωστόσο, οι διαχρονικές αλλαγές στην έκφρασή του στο πλάσμα ή στα ούρα μπορεί να βοηθήσουν στην αξιολόγηση του κινδύνου εξέλιξης ή ακόμη και να χρησιμεύσουν ως δείκτης εξέλιξης ή ανταπόκρισης στη θεραπεία (όπως προτάθηκε προηγουμένως) (10). Πράγματι, οι συγγραφείς παρέχουν προκαταρκτικά στοιχεία για αυτό στην μελλοντική τους κοόρτη, η οποία παρακολουθήθηκε με διαχρονικό τρόπο. Διαπίστωσαν ότι τα χαμηλότερα επίπεδα Esm-1 σε ασθενείς με φυσιολογική λευκωματινουρία προέβλεπαν εξέλιξη σε μικρο- ή μακρολευκωματινουρία. Αυτές οι δυνατότητες απαιτούν περαιτέρω μελέτη

Συμπερασματικά, αυτές οι μελέτες προτείνουν ότι το Esm-1 μπορεί να προστεθεί στη λίστα των προσαρμοστικών μηχανισμών με τους οποίους τοο νεφρός αντιδράως απάντηση σε διάφορα βλαβερά ερεθίσματα. Φαίνεται να δρα με τρόπο ανάλογο με το σύστημα οξυγενάσης της αίμης, στο οποίο επάγεται ως απόκριση σε κυτταρικό στρες ή τραυματισμό και στη συνέχεια εκκινεί καταρράκτες σηματοδότησης που έχουν προστατευτικό χαρακτήρα. Κατά συνέπεια, εάν ενισχυθεί η έκφρασή του, ο τραυματισμός του ιστού μειώνεται, αλλά εάν η έκφρασή του αμβλύνεται, τότε ο τραυματισμός του ιστού επιδεινώνεται. Ομοίως, η υψηλότερη βασική έκφραση μπορεί να προσδώσει επιπλέον αντίσταση στην ανάπτυξη της νόσου, ενώ η χαμηλότερη βασική έκφραση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ευαισθησία σε αυτήν. Αυτή η μελέτη έχει δείξει κομψά αυτό το αποτέλεσμα και ξεκίνησε μια έρευνα των μηχανισμών που εμπλέκονται. Η πλήρης κατανόηση των προτύπων έκφρασης, τόσο σε τοπικό όσο και σε συστημικό επίπεδο, και των μηχανισμών με τους οποίους το Esm-1 ασκεί τα αποτελέσματά του στην παθοφυσιολογία του σπειραματικού μικροπεριβάλλοντος κατά τη διάρκεια της DKD είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη πιθανών θεραπευτικών στόχων. Αυτή η μελέτη είναι ένα σημαντικό βήμα προς αυτή την κατεύθυνση.

Αποκαλύψεις Ο L. Juncos αναφέρει ότι έχει συμφωνίες παροχής συμβουλών με τις AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical και Vifor Pharmaceuticals. εκθέσεις που λαμβάνουν αμοιβές από την Fresenius Critical Care· και εκθέσεις που έχουν συμβουλευτικό ή ηγετικό ρόλο με τις συντακτικές επιτροπές της Frontiers in Pharmacology, JASN, καιΝεφρός 360. Όλοι οι υπόλοιποι συγγραφείς δεν έχουν τίποτα να αποκαλύψουν.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Διαβητική νεφρική νόσος:Προκλήσεις, πρόοδος και δυνατότητες.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Αλλαγές στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον διαβήτηστις Ηνωμένες Πολιτείες, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Η νέα βιολογία της διαβητικής νεφρικής νόσου-μηχανισμοίκαι θεραπευτικές επιπτώσεις.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Ειδικά για ενδοθηλιακά κύτταραμόριο-1 αναστέλλει τη λευκωματουρία σε διαβητικούς ποντικούς.Νεφρός 3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Σπειραματική τρανσφαίρα ποντικούscriptome συνδέσεις ενδοθηλιακά κύτταραανεπάρκεια μορίου-1 με ευαισθησία στη διαβητική νεφροπάθεια.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafΦιφήόχι G, Campo S,Campo GM: Endocan, ένα μυθιστόρημα στοFLFLμαρκαδόρος, ρυθμίζεται προς τα πάνωσε ανθρώπινα χονδροκύτταρα που διεγείρονται με IL-1 βήτα.ΜοΙCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Τα επίπεδα ενδοκανών στο πλάσμα συνδέονται μεσεFLFLπυρετός, αγγειακές ανωμαλίες, καρδιαγγειακά συμβάντα,και επιβίωση σε χρόνια νεφρική νόσο.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Ο ορός Endocan συσχετίστηκε με τοστάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίαςλήπτες μεταμοσχεύσεων.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluation ofεπίπεδα ενδοκάνης και ενδογλίνης στη χρόνια νεφρική νόσολόγω σακχαρώδους διαβήτη.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Παίκτης-κλειδί στα καρδιαγγειακάασθένεια.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop