CCL7 Ως νέος φλεγμονώδης μεσολαβητής σε καρδιαγγειακές παθήσεις, σακχαρώδη διαβήτη και νεφρική νόσο

Αφηρημένη

Οι χημειοκίνες είναι βασικά συστατικά στην παθολογία τουχρόνιες ασθένειες. Το μοτίβο χημειοκίνης CC συνδετήρας 7 (CCL7) πιστεύεται ότι σχετίζεται μεκαρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδης διαβήτης, καιΝεφρική Νόσος. Το CCL7 μπορεί να παίζει ρόλο σε φλεγμονώδη συμβάντα προσελκύοντας μακροφάγα και μονοκύτταρα για περαιτέρω ενίσχυσηφλεγμονώδεις διεργασίεςκαι συνεισφέρουν σεεξέλιξη της νόσου. Ωστόσο, σε αυτές τις ειδικές παθολογικές οδούς σηματοδότησης του CCLχρόνιες ασθένειες. Δεδομένων των συστημάτων πολλαπλού πλεονασμού μεταξύ των χημειοκινών και των υποδοχέων τους, απαιτούνται περαιτέρω πειραματικές και κλινικές μελέτες για να διευκρινιστεί εάν οι μηχανισμοί άμεσης αναστολής του CCL7 θα μπορούσαν να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για την άμβλυνση της ανάπτυξηςκαρδιαγγειακή νόσο,σακχαρώδης διαβήτης, καιΝεφρική Νόσος.

Λέξεις-κλειδιά:Καρδιαγγειακή νόσο, Chemokine, Chemokine CC μοτίβο πρόσδεμα 7,Χρόνια νεφρική νόσος, Σακχαρώδης διαβήτης, Διαβητική νεφρική νόσο

Θεραπεία με βότανα νεφρικής νόσου - Οργανικά προϊόντα Cistanche

Ιστορικό

Οι χημειοκίνες είναι μικρού μοριακού βάρους χημειοτακτικές κυτοκίνες που εκκρίνονται από πολλά κύτταρα, όπως ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες, ουδετερόφιλα και μακροφάγα. Μπορούν να χωριστούν ευρέως σε τέσσερις υποοικογένειες: CC, C, CXC και CX3C [1, 2]. Οι χημειοκίνες έχουν πολύπλοκα μονοπάτια σηματοδότησης επειδή συχνά έχουν κοινούς και συγκεκριμένους υποδοχείς χημειοκίνης. Με άλλα λόγια, ορισμένες χημειοκίνες συνδέονται με πολλούς υποδοχείς και οι υποδοχείς μπορούν να μοιράζονται πολλές χημειοκίνες από την ίδια υποοικογένεια. Οι χημειοκίνες ορίζονται ως ομοιοστατικές ήφλεγμονώδηςανάλογα με τα χαρακτηριστικά τους. Οι ομοιοστατικές χημειοκίνες εκκρίνονται συστατικά και εμπλέκονται κυρίως στην κυκλοφορία των λεμφοκυττάρων, ενώφλεγμονώδηςΟι χημειοκίνες σχετίζονται με προφλεγμονώδεις μηχανισμούς και επάγουν τη στρατολόγηση λευκοκυττάρων για την αύξηση της νόσου [3]. Οι κυκλοφορούντες χημειοκίνες μπορεί να ταυτοποιήσουν άτομα με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο [4]. Αν και οι προκλινικές μελέτες έχουν αποκαλύψει τη σημασία πολλών χημειοκινών στη νόσο, η θεραπεία με βάση τις χημειοκίνες δεν είναι ακόμη διαθέσιμη για κλινική χρήση σε καρδιαγγειακές παθήσεις, σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και νεφρική νόσο [5, 6]. Οι πιθανοί λόγοι για αυτό είναι η κακή επιλογή στόχου, ο ακατάλληλος χρόνος χορήγησης και η ελλιπής κατανόηση του πολύπλοκου συστήματος επικοινωνίας μεταξύ των χημειοκινών και των υποδοχέων τους. Εάν είναι δυνατόν, ο ρόλος κάθε χημειοκίνης και υποδοχέα θα πρέπει να διερευνηθεί πλήρως και άμεσα για να εξασφαλιστείκλινική εφαρμογήσε κάθε μεμονωμένη ασθένεια.

Πρόσδεμα μοτίβο χημειοκίνης CC 7 (CCL7)

Ο συνδετήρας μοτίβος χημειοκίνης CC 7 (CCL7), επίσης γνωστός ως μονοκυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη (MCP)-3, είναι ένας χημειοτακτικός παράγοντας για μονοκύτταρα και ουδετερόφιλα. Υπάρχουν τέσσερα είδη MCPs (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL7 και MCP-4/CCL13) στην υποοικογένεια των CC χημειοκινών, με 56-71% ομολογία αλληλουχίας αμινοξέων μεταξύ των τεσσάρων χημειοκινών MCP [7]. Η ικανότητα των συνδετικών ουσιών να αναστέλλουν την παραγωγή MCP από μονοκύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να αποτελεί τη βάση της αντιφλεγμονώδους δράσης του φαρμάκου στη νόσο [8]. Αν και μοιράζονται υψηλή ομοιότητα στην αλληλουχία αμινοξέων, οι χημειοκίνες MCP έχουν διαφορετικούς υποδοχείς και βιολογικές δραστηριότητες. Το ανθρώπινο γονίδιο CCL7 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17q11.{19}} [9]. Οι ανθρώπινες πρωτεΐνες CCL7 συντίθενται ως 99-πρόδρομοι αμινοξέων. Η ώριμη πρωτεΐνη των 76 αμινοξέων εκκρίνεται μετά τη διάσπαση του πεπτιδίου σήματος [10]. Το CCL7 υιοθετεί μια δομή αναδίπλωσης αλφαβήτου [11]. Το CCL7 αρχικά χαρακτηρίστηκε από το υπερκείμενο ανθρώπινο οστεοσαρκώματος [12]. Επομένως, οι περισσότερες μελέτες που σχετίζονται με το CCL{30} εστιάζουν στον ρόλο του στην ογκογένεση. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι το CCL7 μπορεί να προάγει την εισβολή και τη μετάσταση όγκου. Ωστόσο, άλλες μελέτες υποδηλώνουν ότι το CCL7 έχει ογκοκατασταλτικά αποτελέσματα [13].

Το CCL7 μπορεί να προκληθεί σε διάφορους τύπους κυττάρων, όπως ενδοθηλιακά κύτταρα, αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα (VSMCs) και μυελομονοκυτταρικά κύτταρα, υπό τη διέγερση της 12-μυριστικής 13-οξικής φορβόλης [14], παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)- [15], ή λιποπολυσακχαρίτες [16]. Σε κλινικό περιβάλλον, υψηλότερα επίπεδα CCL7 παρατηρούνται σε άτομα με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος [17]. Το CCL7 εκφράζεται κυρίως σε προλιποκύτταρα σε σύγκριση με τα λιποκύτταρα [18]. Αυξημένα επίπεδα CCL7 παρατηρούνται στα μακροφάγα M1 και M2a [19]. Ο αυξητικός παράγοντας-ΒΒ που προέρχεται από αιμοπετάλια διεγείρει την έκφραση του CCL7 σε περιαγγειακά πρόδρομα κύτταρα και οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση μακροφάγων [20]. Επιπλέον, η έκφραση του CCL7 μειώνεται μετά από διέγερση της ιντερλευκίνης (IL)-4 και της IL-10 και αυξάνεται μετά τη διέγερση της IL-1 και του TNF- [21].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι χημειοκίνες και οι υποδοχείς τους έχουν συχνά πολύπλοκα δίκτυα, δηλαδή συνδέονται με πολλαπλούς υποδοχείς. Ο υποδοχέας χημειοκίνης CC (CCR)1, CCR2, CCR3 και CCR5 είναι γνωστοί ως οι λειτουργικοί υποδοχείς του CCL7. Οι CCR1 και CCR3 μπορεί να προκαλέσουν κατευθυντική μετανάστευση των κυκλοφορούντων αγγειογενετικών κυττάρων. Τα CCR2 και CCR5 είναι πιο κρίσιμα για την κινητοποίηση μονοκυττάρων [22, 23]. Μεταξύ αυτών, ο CCR2 είναι ο πιο γνωστός υποδοχέας των MCPs. Οι χημειοκίνες MCP μπορούν να διεγείρουν το CCR2, το οποίο βρίσκεται σε μονοκύτταρα και μακροφάγα και σχετίζεται με την παθογένεση της αθηροσκλήρωσης και του ΣΔ τύπου 2 [24, 25]. Τόσο το εξωγενές όσο και το ενδογενές CCL7 μπορούν να στρατολογήσουν λευκοκύτταρα που εκφράζουν σχετικούς υποδοχείς για να μεταναστεύσουν κατά μήκος της βαθμίδας συγκέντρωσης στις θέσεις της φλεγμονής. Στην κινητοποίηση μονοκυττάρων από το μυελό των οστών στην κυκλοφορία του αίματος, τα CCR2 και CCL7 είναι κρίσιμα για τη στρατολόγηση μονοκυττάρων σε σημεία φλεγμονής [26]. Υποδεικνύεται ότι το CCL7 μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην ανάπτυξη αορτικών ανευρυσμάτων μέσω των μηχανισμών που σχετίζονται με το CCR [27]. Ωστόσο, ο ατομικός ρόλος των CCR3 και CCR5 στις in vivo επιδράσεις του CCL7 εξακολουθεί να περιμένει περαιτέρω διευκρίνιση (Εικ. 1). Τα μειωμένα επίπεδα CCL7 μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια των χημειοτακτικών τους επιδράσεων στα λευκοκύτταρα και επακόλουθη μείωση στη στρατολόγηση φλεγμονωδών κυττάρων. Ταυτόχρονα, τα αυξημένα επίπεδα CCL7 μπορεί να συμβάλλουν σε αυξημένη φλεγμονή. Δύσκολες τόσο οι προκλινικές μελέτες όσο και οι κλινικές δοκιμές δείχνουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της αναστολής του CCR2, ειδικά στην αθηροσκλήρωση, κανένα φάρμακο δεν έχει ακόμη εγκριθεί [28]. Μια σημαντική πιθανότητα είναι ότι η κατανόησή μας για τα συστήματα πολλαπλού πλεονασμού μεταξύ των χημειοκινών και των υποδοχέων τους εξακολουθεί να είναι ανεπαρκής, γεγονός που μπορεί να εμποδίσει την πιθανή μετάφραση σε κλινικές εφαρμογές. Συνεπώς, ο ρόλος του ίδιου του CCL7 θα πρέπει να επιβεβαιωθεί περαιτέρω, ειδικά σε ασθένειες που σχετίζονται με φλεγμονές. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στα αναδυόμενα στοιχεία σχετικά με τους ρόλους των μηχανισμών που σχετίζονται με το CCL, τόσο σε πειραματικό όσο και σε κλινικόκαρδιαγγειακή νόσο, DM, καιΝεφρική Νόσος.Σκοπός του είναι να παράσχει μια λογική για τον πιθανό ρόλο των μηχανισμών που σχετίζονται με το CCL7- ως θεραπευτικούς στόχους σε αυτές τις ασθένειες.

Ο πιθανός ρόλος του CCL7 στην καρδιαγγειακή νόσο Έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή υπερτροφία

Οι περισσότερες μελέτες σχετικά με την καρδιαγγειακή νόσο7-σχετικές με CCL έχουν πραγματοποιηθεί σε έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αυξημένα επίπεδα CCL7 στην κυκλοφορία παρατηρούνται σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικός παράγοντας του κινδύνου θανάτου ή υποτροπιάζοντος εμφράγματος του μυοκαρδίου [29]. Αυξημένα επίπεδα CCL7 ανιχνεύονται στην τοπική δημιουργία εξωκυτταρικών κυστιδίων στις συντεταγμένες της καρδιακής φλεγμονής με έμφραγμα μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου [30]. Ανοδικές εκφράσεις CCL7 παρατηρούνται σε καρδιές αρουραίου μετά από ισχαιμία και συμμετέχουν στη στρατολόγηση προγονικών κυττάρων του μυελού των οστών CD{6} στο ισχαιμικό μυοκάρδιο [31]. Επιπλέον, το CCL7 μπορεί να είναι ένας παράγοντας υποδοχής μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων του μυοκαρδίου (MSC). Η ανοδική ρύθμιση του CCL7 μπορεί να βοηθήσει στην πρόσληψη MSC στις τραυματισμένες περιοχές και στη βελτίωση της καρδιακής αναδιαμόρφωσης [32]. Η υπερέκφραση της νησίδας μεταγραφικού παράγοντα LIM-homeobox-1 σε MSC προάγει την αγγειογένεση αυξάνοντας την έκκριση CCL7 και ενισχύοντας την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας [33]. Αντίθετα, η εφαρμογή MSC σε μυοκαρδίτιδα που προκαλείται από τον ιό Coxsackie B3- μειώνει τη φλεγμονή του μυοκαρδίου με μειωμένη έκφραση mRNA CCL7 της αριστερής κοιλίας [34]. Σε μοντέλα τρωκτικών καρδιακής υπερτροφίας, η έκφραση του CCL7 της αριστερής κοιλίας ενισχύεται στην πρώιμη φλεγμονώδη φάση [35, 36]. Αυτή η συζήτηση δείχνει ότι ο ρόλος του CCL7 εξακολουθεί να είναι ανυπεράσπιστος στις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Εικ. 1 Η συσχέτιση του CCL7 σε καρδιαγγειακά νοσήματα, σακχαρώδη διαβήτη καιΝεφρική Νόσοςσε αυτό το άρθρο ανασκόπησης. Το CCL7 μπορεί να προκληθεί σε ενδοθηλιακά κύτταρα, VSMCs και THP-1 υπό τη διέγερση PMA, TNF- ή LPS. Οι CCR1, CCR2, CCR3 και CCR5 είναι οι λειτουργικοί υποδοχείς του CCL7. Το CCL7 μπορεί να στρατολογήσει ανοσοκύτταρα που εκφράζουν σχετικούς υποδοχείς, που μπορεί να οδηγήσουν σε ασθένειες που σχετίζονται με φλεγμονές, όπως καρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδη διαβήτη και νεφρική νόσο. CCR1: CC υποδοχέας χημειοκίνης 1; CCR2: CC υποδοχέας χημειοκίνης 2; CCR3: CC υποδοχέας χημειοκίνης 3; CCR5: CC υποδοχέας χημειοκίνης 5; ERK: εξωκυτταρικές κινάσες που ρυθμίζονται με σήμα. ESRD: νεφρική νόσο τελικού σταδίου. iNOS: επαγώγιμη συνθάση νιτρικού οξειδίου. IL-6: ιντερλευκίνη-6; IL-12A/B: ιντερλευκίνη-12A/B; JAK2: Janus kinase 2; LPS: λιποπολυσακχαρίτες; MAPK: ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες. PI3K: φωσφοϊνοσιτιδο 3-κινάσες; PMA: φορβόλη 12-μυριστικός 13-οξικός; STAT1: μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 1. THP-1: μυελομονοκυτταρικά κύτταρα. TNF-: παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα. VSMCs: αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα

Αγγειογένεση

Είναι σημαντικό ότι χαμηλά επίπεδα CCL7 παρατηρούνται σε υπερκείμενα καλλιέργειας κυκλοφορούντων αγγειογενετικών κυττάρων. Ωστόσο, παρατηρούνται σχετικά υψηλά επίπεδα στα υπερκείμενα καλλιέργειας των μακροφάγων, υποδηλώνοντας ότι η μετανάστευση που προκαλείται από το CCL7-των κυκλοφορούντων αγγειογενετικών κυττάρων γίνεται κυρίως μέσω του παρακρινούς μηχανισμού. In vivo, το CCL7 μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων σε βύσματα Matrigel σε κανονικά 8- έως 11-ποντίκια C57BL6 εβδομάδων κάτω από φυσιολογικές συνθήκες [37]. Σημειωτέον, η γήρανση θα μπορούσε να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του CCL7 της αορτής σε ποντίκια άγριου τύπου [38]. Συλλογικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το CCL7 μπορεί να προάγει την αγγειογένεση σε χαμηλές συγκεντρώσεις (φυσιολογικές ή νεαρές καταστάσεις) και να εξασθενεί την αγγειογένεση σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις (παθολογικές καταστάσεις ή καταστάσεις ηλικιωμένων). Αν και ο παθολογικός ρόλος του CCL7 είναι άγνωστος, απαιτούνται πιο άμεσες και στέρεες αποδείξεις.

Αθηροσκλήρωση

Η επαγόμενη από τις κυτοκίνη έκφραση CCL7 ενισχύεται στα λεία μυϊκά κύτταρα (SMCs) και στην καρωτιδική αρτηρία μετά από αγγειοπλαστική με μπαλόνι, υποδεικνύοντας τον πιθανό ρόλο του CCL7 στην παθογένεση της επαναστένωσης και της αθηροσκλήρωσης [39]. Σε ένα μοντέλο αθηροσκλήρωσης σε ποντίκια, ποντίκια με έλλειψη υποδοχέα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά εμφάνισαν ενισχυμένη αρτηριακή θρόμβωση με αυξημένη έκφραση CCL7 στο πλάσμα και αλλοιωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία του εντέρου [40]. Επιπλέον, το CCL7 μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό SMC και VSMC της ανθρώπινης στεφανιαίας αρτηρίας in vitro [41, 42]. Σε διαγονιδιακά ποντίκια που υπερέκφραζαν CCL{14}που τρέφονταν με δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υψηλή χοληστερόλη, παρατηρήθηκαν υψηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα και συσσώρευση λιπιδίων στην αορτή σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου [43]. Περαιτέρω, η έκφραση CCL7 μπορεί να προκληθεί από οξειδωμένη LDL σε ανθρώπινα μονοκυτταρικά κύτταρα THP-1 in vitro [44]. Αν και η απουσία της προπρωτεΐνης κονβερτάσης σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 σε επιρρεπή σε αθηροσκλήρωση ποντίκια Ldlr−/−Apobec1−/− είχε ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα λιπιδίων και apoB, λιγότερες αθηρογενείς LDL και μειωμένη αθηροσκλήρωση, οι LDL από αυτά τα ποντίκια θα μπορούσαν να προκαλέσουν έκφραση κάτω άκρου του μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης-1, CCL2, CCL7, IL-6 και IL-1 [45]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα φαίνεται να υποδεικνύουν ότι το CCL7 δεν είναι μόνο ένας βιοδείκτης αλλά και ένας από τους πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν στην αθηροσκλήρωση, ειδικά στα αρχικά στάδια. Μπορεί να απαιτηθεί ένα μοντέλο ζώου με ανεπάρκεια CCL{34} για να επιβεβαιωθεί ο άμεσος ρόλος του CCL7 στην ανάπτυξη καθώς και στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.

Υπέρταση και ανεύρυσμα αορτής

Η αναστολή του CCL7 με αντισώματα μπορεί να μετριάσει την επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ υπέρταση και την αγγειακή αναδιαμόρφωση, που συνοδεύεται από μειωμένη διήθηση μακροφάγων [46]. Σε ένα μοντέλο υπέρτασης ποντικού που προκαλείται από οξική δεοξυκορτικοστερόνη/άλας, η έκφραση του mRNA του CCR2 και των συνδετών του, όπως CCL2, CCL7, CCL8 και CCL12, στην αορτή ρυθμίστηκε προς τα πάνω [47]. Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, η αυξημένη ρύθμιση του CCL7 σχετίζεται με δυσμενή 5-ετή ποσοστά επιβίωσης χωρίς μεταμόσχευση [48]. Σε ένα μοντέλο νεφρικής υπέρτασης σε ποντίκια, τα ποντίκια με έλλειψη Ccl2-εμφανίζουν μειωμένη διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων και μειωμένη έκφραση του γονιδίου Ccl7 [49]. Επιπλέον, η γήρανση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη νεφρική και αορτική έκφραση CCL7 σε ποντίκια άγριου τύπου [38]. Το CCL7 οδηγεί σε ανευρύσματα κοιλιακής αορτής που προκαλούνται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ προάγοντας τον φαινότυπο Μ1 των μακροφάγων μέσω της οδού σηματοδότησης CCR1/JAK2/STAT1 [27]. Τα ποντίκια πρωτεϊνικής κινάσης-C-δ-knockout εμφανίζουν εξασθενημένη φλεγμονή σε μοντέλα ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής με μειωμένη έκφραση CCL7 στην κοιλιακή αορτική αρτηρία [50]. Συνολικά, φαίνεται ότι το CCL7 είναι επαγώγιμο και μπορεί να εμπλέκεται στην παθολογική διαδικασία της υπέρτασης και της αγγειακής αναδιαμόρφωσης. Είναι σημαντικό ότι μπορεί να παίξει έναν ενισχυτικό ρόλο στη διαδικασία της φλεγμονής προσελκύοντας μακροφάγα και μονοκύτταρα. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες οδοί σηματοδότησης που σχετίζονται με τη ρύθμιση CCL7 χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση.

Ο πιθανός ρόλος του CCL7 στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 (ΣΔ) ΣΔ τύπου 1

Η οξεία υπεργλυκαιμία μπορεί να οδηγήσει σε ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση του CCL7 στα ούρα σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 [51]. Η καρδιακή διαστολική ανωμαλία και το CCL7 συσχετίστηκαν επίσης ανεξάρτητα σε ένα υποσύνολο του νεαρού διαβητικού τύπου 1 ασθενούς κατά την οξεία διαβητική κετοξέωση, υποδηλώνοντας την πιθανή σύνδεση της συστηματικής φλεγμονής που σχετίζεται με το CCL με την παρουσία καρδιακής διαστολικής δυσλειτουργίας [52]. Επιπλέον, σε ένα μοντέλο ποντικού τύπου 1 ΣΔ, τα εξωσώματα των λεμφοκυττάρων Τ μπορεί να επάγουν CCL7 στα κύτταρα για να προωθήσουν τη στρατολόγηση ανοσοκυττάρων και να επιδεινώσουν τον κυτταρικό θάνατο [53]. Οι οδοί σηματοδότησης χημειοκινών που σχετίζονται με τα CCL2, CCL7 και CXCL10 θα μπορούσαν να εμπλέκονται κατά τη διάρκεια της κυτταρικής απόπτωσης σε μοντέλα ζώων με ΣΔ τύπου 1 με μη παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια [54]. Σε ένα μοντέλο μη παχύσαρκου διαβητικού ποντικού που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδιο, παρατηρήθηκε αύξηση των μεταγραφών των γονιδίων χημειοκίνης, όπως CXCL1, CXCL5 και CCL7, σε καθαρισμένες νησίδες [55]. Το CCL7 μπορεί να είναι ένας από τους παράγοντες που συμβάλλουν στη βλάβη των νησίδων στην ανάπτυξη ΣΔ τύπου 1.

Τύπος 2 DM

Τα επίπεδα CCL7 θα μπορούσαν να αυξηθούν σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 [56]. Σε παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, τα αντίγραφα του ρυθμιστικού παράγοντα 5 της λιπώδους ιντερφερόνης συσχετίστηκαν θετικά με το CCL7 [57]. Οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και ισχαιμικό εγκεφαλικό είχαν υψηλότερα επίπεδα CCL7 στον ορό από τους ασθενείς με ισχαιμικό εγκεφαλικό μόνο [58]. Αν και η στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων στον λιπώδη ιστό μεταβάλλεται στην παχυσαρκία, η οποία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη στον ΣΔ τύπου 2, ο κυρίαρχος παράγοντας για τη στρατολόγηση μακροφάγων στον λιπώδη ιστό κατά την παχυσαρκία θα πρέπει να οριστεί περαιτέρω [59]. Είναι ενδιαφέρον ότι σε ποντίκια με σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια σε κανονική δίαιτα, η αντίσταση στην ινσουλίνη συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα CCL7 [60]. Επιπλέον, μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη διήθηση ουδετερόφιλων στον λιπώδη ιστό με αυξημένα επίπεδα CCL7 [61], υποδηλώνοντας τον δυνητικά επιβλαβή ρόλο της στο μεταβολικό σύνδρομο. Συνολικά, το CCL7 μπορεί να εμπλέκεται στην ανάπτυξη φλεγμονής των λιποκυττάρων και αντίστασης στην ινσουλίνη σε ΣΔ τύπου 2. Ωστόσο, ο υποκείμενος μηχανισμός είναι άγνωστος και απαιτούνται περαιτέρω πειράματα για να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση.

Ο πιθανός ρόλος του CCL7 στη νεφρική νόσο Τελικού σταδίου νεφρική νόσο, νεφρίτιδα, νεφρολιθίαση και οξεία νεφρική βλάβη

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει τις σχέσεις μεταξύ του CCL7 και της νεφρικής βλάβης σε διαφορετικά μοντέλα νεφρικών παθήσεων, όπως νεφρική βλάβη, σπειραματονεφρίτιδα, πέτρα στα νεφρά, νεφρική νόσο τελικού σταδίου κ.λπ. Οι ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου εμφανίζουν έκφραση CCL7 ειδική για το Mycobacterium tuberculosis απουσία ιντερφερόνης [62]. Η έκφραση του CCL7 ενισχύεται σημαντικά στα άκρα των θηλωμάτων, στα ούρα των νεφρών και στα ούρα της ουροδόχου κύστης ασθενών με νεφρολιθίαση [63]. Η μεταμόσχευση των ενσωματωμένων στο γονίδιο του ανθρώπινου OXR{10}}ΜΣΚ μείωσε σημαντικά τη διήθηση μακροφάγων και Τ λεμφοκυττάρων μειώνοντας την έκφραση CCL7, IL{{-1, IL-6 και NF-κB στους τραυματισμένους νεφρούς ένα μοντέλο ποντικού νεφρίτιδας [64]. Το CCL7 μπορεί να παραχθεί από ενεργοποιημένα πρωτογενή-καλλιεργημένα μεσαγγειακά κύτταρα από ποντίκια με νεφρίτιδα λύκου [65]. Σε ένα μοντέλο αρουραίου επαγόμενης από πουρομυκίνη-αμινονουκλεοσίδη νεφρώσεων, τα επίπεδα του mRNA του CCL7 αυξήθηκαν την 5η ημέρα και επέστρεψαν στο φυσιολογικό έως την 7η ημέρα στον νεφρικό φλοιό [66].

Το CCL7 θα μπορούσε να ρυθμιστεί προς τα πάνω με μετασχηματισμό του αυξητικού παράγοντα- 1, ο οποίος παίζει πρωταρχικό ρόλο στην ίνωση των νεφρών στους φυσιολογικούς ινοβλάστες νεφρού NRK-49F αρουραίου [67]. Ο αποκλεισμός του προφλεγμονώδους υποδοχέα κινίνης Β1 έχει αντι-ινωτικά αποτελέσματα αναστέλλοντας την έκφραση του CCL7 [68]. Σε απόκριση στην οξεία νεφρική βλάβη, τα Β κύτταρα παράγουν CCL7 για να διευκολύνουν τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων στα τραυματισμένα σημεία [69]. Η θεραπεία με οξαλικό ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του CCL7 σε ανθρώπινα εγγύς νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα [70]. Η ογκοστατίνη Μ ρυθμίζεται προς τα πάνω στις πρώιμες φάσεις της απόφραξης των ούρων. Η υπερέκφραση της ογκοστατίνης Μ σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα οδηγεί σε δια-διαφοροποίηση των επιθηλιακών μυοϊνοβλαστών και η θεραπεία με ογκοστατίνη Μ ρυθμίζει προς τα πάνω το mRNA του CCL7 στους ινοβλάστες των νεφρών [71]. Μια προηγούμενη μελέτη είχε προτείνει τον διπλό ρόλο του CCL7 στην ανάπτυξη νεφρικής σωληναριακής διάμεσης ίνωσης, επιβλαβής στα αρχικά στάδια αλλά ευεργετική σε μεταγενέστερα στάδια σε ένα μοντέλο μονόπλευρης απόφραξης του ουρητήρα [72]. Η χορήγηση του αναστολέα p38 SB203580 εμπόδισε την επαγωγή του CCL7 στους νεφρούς με μανσέτες σε ένα μοντέλο στένωσης νεφρικής αρτηρίας [73]. Ως εκ τούτου, το CCL7 μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη νεφρικής ίνωσης σε διαφορετικούς τύπους νεφρικών παθήσεων.

Διαβητική νεφρική νόσο (DKD)

Η νεφρική ανεπάρκεια είναι μία από τις σημαντικότερες επιπλοκές του ΣΔ. Στη μοναδική παθολογία της DKD, οι αλλαγές στη σπειραματική δομή, συμπεριλαμβανομένης της μεσαγγειακής επέκτασης, της μείωσης στην τριχοειδική επιφάνεια και της απώλειας των ποδοκυττάρων, είναι κύρια χαρακτηριστικά [74]. Η φλεγμονή θεωρείται ένας νέος μηχανισμός που συνδέεται με την εξέλιξη της DKD. Η συσσώρευση και η φλεγμονή των μακροφάγων διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη της DKD μέσω της παραγωγής δραστικών ειδών οξυγόνου, κυτοκινών και πρωτεασών. Επιπλέον, η ίνωση των νεφρών προκύπτει από εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας που προκαλείται από τη διήθηση ανοσοκυττάρων, φλεγμονωδών κυττάρων και αλλοιωμένων χημειοκινών και κυτοκινών στο νεφρό [75]. Ωστόσο, ο μηχανιστικός ρόλος των χημειοκινών συμπεριλαμβανομένου του CCL7 στην κλινική DKD δεν έχει διευκρινιστεί επαρκώς [6]. Ενώ η CCL7 μπορεί να είναι γνωστή ως προφλεγμονώδης χημειοκίνη που σχετίζεται με την εξέλιξη της ίνωσης των νεφρών σε άλλες χρόνιες νεφρικές παθήσεις, ο άμεσος μηχανιστικός της ρόλος παραμένει ασαφής στην DKD. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η οξεία υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει αυξημένη ρυθμισμένη έκφραση του CCL7 στα ούρα σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 [51]. Μπορεί να απαιτηθούν μελλοντικές μελέτες για τη διερεύνηση των πιθανών επιπτώσεων χημειοκινών όπως το CCL7 στο DKD από αυτή την άποψη.

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop