Ο υποδοχέας Relaxin-3, RXFP3, είναι ένας ρυθμιστής της νόσου που σχετίζεται με τη γήρανση

Αφηρημένη:Κατά τη διάρκεια τηςδιαδικασία της γήρανσηςτο σώμα μας γίνεται λιγότερο καλά εξοπλισμένο να αντιμετωπίσεικυτταρικόςστρες, με αποτέλεσμα ένααύξηση των μη επισκευασμένων ζημιών. Αυτό προκαλεί διαφορετικού βαθμού βλάβηλειτουργικότητα και μιααυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας. Ενα απόπιο αποτελεσματικές στρατηγικές αντιγήρανσηςπεριλαμβάνει παρεμβάσεις πουσυνδυάζουν ταυτόχρονη νευρομεταβολική υποστήριξημεεπαυξημένο DNAπροστασία από ζημιές/επισκευή. Έτσι, φαίνεται συνετό να αναπτυχθείθεραπευτικές στρατηγικέςαυτός ο στόχοςαυτή η συνδυαστική προσέγγιση. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο παράγοντας ριβοσυλίωσης ADP (ARF) GTPaseενεργοποιητική πρωτεΐνη GIT2 (GIT2) δρα ως βασική πρωτεΐνη στοδιαδικασία της γήρανσης. Το GIT2 μπορεί να ελέγξεικαι τα δυοΕπιδιόρθωση DNAκαιμεταβολισμό της γλυκόζης. Διά μέσουin vivoαναλύσεις συρρύθμισης διαπιστώθηκε ότιΤο GIT2 σχηματίζει μια στενή σχέση που βασίζεται στη συνέκφραση με τον υποδοχέα της χαλασίνης-3 (RXFP3). ΚυτταρικόςΗ έκφραση RXFP3 επηρεάζεται άμεσα απόΒλάβη στο DNAκαιοξειδωτικό στρες. Υπερέκφραση ήΗ διέγερση αυτού του υποδοχέα, από τον ενδογενή συνδέτη ραλαξίνη 3 (RLN3), μπορεί να ρυθμίσει τη βλάβη του DNAδιαδικασίες απόκρισης και επισκευής. Είναι ενδιαφέρον ότι το RLN3 είναι ένα πεπτίδιο που μοιάζει με ινσουλίνη και έχει αποδειχθεί ότιέλεγχος πολλαπλών ασθενειώνδιαδικασίες που συνδέονται μεμηχανισμούς γήρανσης, e.g., άγχος, κατάθλιψη, μνήμηδυσλειτουργία, όρεξη,καιαντι-αποπτωτικούς μηχανισμούς. Εδώ συζητάμε τους μοριακούς μηχανισμούςκάτω από τους διάφορους ρόλους της σηματοδότησης RXFP3/RLN3 στη γήρανση και τις διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία.

Λέξεις-κλειδιά:υποδοχέας πεπτιδίου οικογένειας χαλαρίνης 3;γηράσκων; Υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G. DNA; βλάβη;GIT2

Κάντε κλικ εδώ για να αποκτήσετε προϊόντα αντιγήρανσης Cistanche προς πώληση

1. Εισαγωγή

Η γήρανση είναι αναμφισβήτητα μια από τις πιο περίπλοκες μοριακές βιολογικές διεργασίες. Ο δήμαρχοςτων ευκαρυωτικών οργανισμών υφίστανται τη διαδικασία γήρανσης ως προοδευτικά επίπεδα κυτταρικών καιΗ βλάβη των ιστών συσσωρεύεται σε όλη τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού. Ενώ είναι απίστευτα περίπλοκο,Η γήρανση μπορεί να αποδομηθεί ως μια μοριακή βιολογική διαδικασία για να αποκαλύψει μια σειρά πυρήνωνλειτουργίες που αντιπροσωπεύουν μια συνεπή υπογραφή που προσφέρεται για πιθανές γενικές εκείνεςαπαυτικές παρεμβάσεις. Για το σκοπό αυτό, σημαντική έρευνα έχει προτείνει ότι μέσω τουΗ στόχευση αυτών των βασικών χαρακτηριστικών χαρακτηρίζεται από μια προσιτή ικανότητα ελέγχου της διαδικασίας γήρανσηςνα κατασκευαστεί. Εδώ συζητάμε πώς ένας τέτοιος νέος στόχος μπορεί να έχει εντοπιστεί πρόσφατα.

1.1. Γήρανση και διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση

Η αύξηση του πληθυσμού των ηλικιωμένων στον κόσμο έχει προκαλέσει αυξημένο επιπολασμόκαταστάσεων χρόνιων ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως νευροεκφυλιστικές διαταραχές (π.νόσος Alzheimer (AD)), καρδιαγγειακή νόσο, αρθρίτιδα, χρόνια νεφρική νόσο καιΣακχαρώδης Διαβήτης Τύπου ΙΙ (ΣΔ2) [1]. Η γήρανση είναι μια αποικοδομητική νευρομεταβολική διαδικασίαεπηρεάζει κάθε όργανο και οδηγεί στην εξέλιξη πολλών ασθενειών. Η γήρανση είναιμια πολύπλοκη πολυπαραγοντική διαδικασία και, ενώ ορισμένοι παράγοντες που συμβάλλουν μπορεί να είναι μοναδικοίσε κάθε άτομο, υπάρχουν πολλοί κοινοί αιτιολογικοί παράγοντες μεταξύ των πληθυσμών [1,2]. Η γήρανση χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση μοριακής βλάβης, προκαλώντας προοδευτική απώλεια ενόςβέλτιστη λειτουργία του οργανισμού, οδηγώντας τελικά σε συστηματική δυσλειτουργία και θάνατο [1,3].

Η γήρανση και πολλές διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση περιλαμβάνουν διαταραγμένο ενεργειακό ισοζύγιο [3]. ΚανΈχει αποδειχθεί η μείωση του μεταβολισμού της γλυκόζης, μέσω του κανονικού ινσουλινοτρόπου συστήματοςνα είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής του ρυθμού γήρανσης [4]. Η αλλοίωση του ενεργειακού ελέγχου ήγανέλλες και σημαντική μείωση της πρόσληψης γλυκόζης είναι σημάδι μεταβολικής δυσλειτουργίας.Σε περιόδους στρες ή προσωρινής εξάντλησης των αποθεμάτων γλυκόζης, μεταβολισμός κυτταρικής ενέργειαςθα μετατοπιστεί αντανακλαστικά από τη γλυκόζη στον μεταβολισμό του λίπους ή των πρωτεϊνών για να εγγυηθεί ενέργειαπαραγωγή. Αυτή η μεταβολική αλλαγή μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρες [5], ως καταβολισμός αυτώνΟι εναλλακτικές πηγές ενέργειας είναι λιγότερο ενεργειακά αποδοτικές και αποδίδουν χαμηλότερο ATP. Το Harman δωρεάνΗ θεωρία του ριζικού/οξειδωτικού στρες ορίζει ότι ο φυσιολογικός σίδηρος και άλλα μέταλλα στοτο σώμα προκαλεί τη συσσώρευση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) στα κύτταρα, ως υποπροϊόν του φυσιολογικούαντιδράσεις οξειδοαναγωγής. Τα ROS είναι ουσιαστικά παραπροϊόντα μιας ποικιλίας οδών που εμπλέκονταιστον αερόβιο μεταβολισμό. Η συσσώρευση οξειδωτικού στρες αποτελεί μια από τις περισσότερεςρεαλιστικές υποθέσεις γήρανσης και νευροεκφυλιστικών διαταραχών [1]. Αυτό το οξειδωτικό στρες σεΗ στροφή μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο DNA, με τη μορφή σπασίματος διπλού κλώνου (DSBs). Ενώ το DNAΗ διαδικασία επιδιόρθωσης ζημιών (DDR) λειτουργεί για την επισκευή αυτών των DSB, είναι καλά τεκμηριωμένο ότιμε την ηλικία, το DDR μειώνεται και δεν μπορεί πλέον να εκτελέσει αυτή τη λειτουργία βέλτιστα. Αυτο οδηγείστην επαγωγή μεταλλάξεων ή/και χρωμοσωμικών εκτροπών, οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να προκαλέσουνκυτταρικός θάνατος και, σε ακραίες περιπτώσεις, καρκίνος και νευροεκφυλιστικές διαταραχές [2]. Με τη γήρανσηυπάρχει μειωμένη ικανότητα αντιμετώπισης των κυτταρικών πιέσεων, με αποτέλεσμα το σώμα να γίνεται περισσότεροεπιρρεπείς σε μια μεγάλη ποικιλία παθολογιών [6]. Το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), περιλαμβάνειτου μεταμιτωτικού ιστού, επηρεάζεται βαθιά από ανεπάρκειες DDR. Δυσλειτουργία DDR σεοι ώριμοι νευρικοί ιστοί συνδέονται τόσο με την πρόωρη γήρανση όσο και με νευροεκφυλιστικές διαταραχές,όπως μ.Χ [7]. 

Η γήρανση ως φυσική παθολογική διαδικασία αναπτύσσεται αργά και συντονίζεται από τοαλληλεπίδραση πολλαπλών συστημάτων σηματοδότησης σε διάφορους σωματικούς ιστούς. Αυτή η πολυπλοκότητακαθιστά δύσκολη τη θεραπευτική στόχευση της διαδικασίας. Οι Chadwick et al. [2] αποδεικνύεταιότι τέτοια πολύπλοκα συστήματα διαθέτουν κάποιο βαθμό οργάνωσης, με κάποιες πρωτεΐνεςδιαθέτουν μεγαλύτερη λειτουργία ρυθμιστικού δικτύου από άλλα. Αυτά είναι τα λεγόμενα«keystones» (εναλλακτικά ονομάζονται «hubs»). Η στόχευση αυτών των πρωτεϊνών διευκολύνει τη ρύθμισηαυτές οι πολύπλοκες διαταραχές, σε αντίθεση με τον έλεγχο της διαδικασίας σε κάθε μοριακό σημείο. ΕναςΑυτός ο βασικός λίθος που εντοπίστηκε πρόσφατα είναι το GIT2 (αλληλεπιδρά με κινάση υποδοχέα συζευγμένη με πρωτεΐνη Gμεταγραφή 2), μια πρωτεΐνη που ενεργοποιεί την GTPase παράγοντα ριβοσυλίωσης ADP (Arf-GAP) και μια κατηγορίαΜια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με υποδοχέα G-πρωτεΐνη (GPCR) [2,8,9]. Το GIT2 αναγνωρίστηκε ως ένασημαντική πρωτεΐνη που συνδέεται με διάφορες πτυχές της διαδικασίας γήρανσης, μέσω λανθάνουσας σημασιολογικήςευρετηρίαση (LSI). Καθώς το GIT2 είναι ένας δυνητικά σημαντικός θεμέλιος λίθος στη γήρανση, μπορεί να αντιπροσωπεύεικρίσιμος θεραπευτικός στόχος. Ωστόσο, κανονικοί θεραπευτικοί στόχοι είναι οι υποδοχείς, ιόνκανάλια, κινάσες και φωσφατάσες, επομένως η GIT2, που είναι μια πρωτεΐνη σκαλωσιάς, δεναντιπροσωπεύουν έναν αποτελεσματικό στόχο ναρκωτικών [10]. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι, επιπλέονγια τη ρύθμιση των ενδιάμεσων γεγονότων μεταβολισμού των κυττάρων, όπως η κινητοποίηση ασβεστίου, οι GPCRs μπορούνρυθμίζουν επίσης αποτελεσματικά τα προφίλ έκφρασης πολλαπλών πρωτεϊνών σηματοδότησης μέσω πιο αργώντρόποι σηματοδότησης εκτός των παραδοσιακών λειτουργιών που εξαρτώνται από την G-πρωτεΐνη [11]. Αυτόπροτείνει ότι οι GPCRs μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη ρύθμιση της έκφρασης ειδικών πρωτεϊνών σηματοδότησης,για τη βελτίωση της θεραπευτικής δραστηριότητας [1,9]. Οι GPCR είναι επίσης ενδιαφέροντες υποψήφιοι φάρμακα λόγωΗ υψηλή ποικιλομορφία, η δυνατότητα στόχευσης και η συμμετοχή τους σε σχεδόν κάθε φυσιολογική διαδικασία.Η συνεχιζόμενη έρευνά μας έχει επίσης δείξει ότι οι λειτουργίες σηματοδότησης αυτών των υποδοχέωνείναι πολύ πιο αποχρώσεις από ό,τι είχε προηγουμένως θεωρηθεί [2,10]. Αυτή η πολυπλοκότητα σηματοδότησηςδιευκολύνει τη δημιουργία νέων, επιλεκτικών σήματος θεραπευτικών GPCR. Προηγούμενη έρευνα,χρησιμοποιώντας ποντίκια GIT2 knock-out (KO) για τη διερεύνηση των σχέσεων έκφρασης στο πλαίσιοτης μεταβολικής γήρανσης, εντόπισε μια σταθερά μειωμένη GPCR, την οικογένεια της χαλαρίνηςπεπτιδικός υποδοχέας 3 (RXFP3), στο ΚΝΣ, στο πάγκρεας και στο ήπαρ [10]. Αυτή η ένωση, λοιπόν,προτείνει ίσως ότι το GIT2 μπορεί να λειτουργήσει ως ένας νέος προσαρμογέας σηματοδότησης ειδικά για τη γήρανσηΥποδοχέας RXFP3.

1.2. Relaxin-Family Peptide Receptor 3

Το RXFP3, παλαιότερα γνωστό ως GPCR135, αποορφανίστηκε μέσω της ταυτοποίησηςτου ενδογενούς συνδέτη ραλαξίνης-3 (RLN3), επίσης γνωστό ως πεπτίδιο 7 τύπου ινσουλίνης (INSL7).Αυτός ο υποδοχέας που μοιάζει με ροδοψίνη κατηγορίας Α, μαζί με την οικογένεια πεπτιδίων ραλαξίνης και τουςυποδοχείς, είναι ένας κλάδος της υπεροικογένειας ινσουλίνης, που αποτελείται από ινσουλίνη και ινσουλινοειδήαυξητικός παράγοντας 1 και 2 (IGF1 και -2) [12]. Αυτός ο υποδοχέας, αρχικά ονομάστηκε SALPR(υποδοχέας πεπτιδίων σωματοστατίνης και αγγειοτενσίνης [13]), εκφράζεται κυρίως στοΚΝΣ [14–16]. Αυτήν τη στιγμή υπάρχουν τέσσερα μέλη στην οικογένεια των GPCRs της ραλαξίνης, π.χ. RXFP1-4. Σε αντίθεση με τα RXFP1 και RXFP2, το RXFP3 και το στενά συγγενικό μέλος της οικογένειάς του RXFP4ζευγάρι στον Γ i, προκαλώντας αναστολή της παραγωγής cAMP μέσω ενός ευαίσθητου στην τοξίνη του κοκκύτημηχανισμός [12]. Τα RXFP3 και RXFP4 μοιάζουν επίσης στη δομή, όπου και τα δύοείναι κλασικοί υποδοχείς πεπτιδίων τύπου Ι με βραχείες αμινοτελικές περιοχές, και αμφότερασχετίζονται εξελικτικά με τους υποδοχείς της σωματοστατίνης και της αγγειοτενσίνης. Επιπλέον, τοενδογενείς συνδέτες για αυτούς τους δύο υποδοχείς είναι ο RLN3 και το πεπτίδιο 5 που μοιάζει με ινσουλίνη (INSL5),αντίστοιχα, τα οποία και τα δύο παίζουν ρόλο στη νευροενδοκρινική σηματοδότηση [17]. 

Ενώ ο RXFP3 έχει ταξινομηθεί ως υποδοχέας ροδοψίνης κατηγορίας Α, φαίνεται ότιδεν είναι στο σύνολό του ένα κανονικό GPCR που μοιάζει με ροδοψίνη. Όπως περιγράφεται από το vanΟι Gastel et al. [10], Το RXFP3 δεν περιέχει μια τυπική διαμεμβρανική περιοχή 3 (TM3) Ασπαρτικό-ΑργινίνηΜοτίβο τυροσίνης «DRY», αλλά αντίθετα έχει ένα μοτίβο Θρεονίνης-Αργινίνης-Τυροσίνης «TRY». Αυτόφυσική παραλλαγή αυτού του κλασικού μοτίβου ενεργοποίησης GPCR μπορεί να επιδεικνύει αλλοιωμένη ενεργοποίησηκινητική κατάστασης, με αυξημένο επίπεδο συστατικής δραστηριότητας ανεξάρτητης από συνδετήρα.Επιπλέον, το εξαιρετικά διατηρημένο μοτίβο ExxxD, το οποίο είναι ζωτικής σημασίας για τη σύνδεση του RLN3, έχειεντοπίστηκε στη δεύτερη διαμεμβρανική περιοχή στην εξωκυτταρική πλευρά [18]. 

Τα πεπτίδια χαλασίνης είναι μικρά (με μήκος περίπου 60 αμινοξέων) και παρόμοια μεινσουλίνη, μοιράζονται μια κοινή δομή δύο τομέων με ένα - και ένα -αλυσίδα στην ώριμη τουςμορφή [12]. ο -η αλυσίδα φαίνεται να είναι σημαντική για τη συγγένεια δέσμευσης υποδοχέα-συνδέτη, ενώο - η αλυσίδα του RLN3 είναι κυρίως υπεύθυνη για τη δέσμευση και την ενεργοποίηση του RXFP3 [19]. RLN3είναι το πιο πρόσφατα αναγνωρισμένο πεπτίδιο της οικογένειας της ραλαξίνης, με την παρουσία του χαρακτηριστικούRxxxRxxI/V μοτίβο δέσμευσης χαλάρωσης που βρέθηκε στο -αλυσίδα όλων των πεπτιδίων χαλασίνης. Ωστόσο, τοΤο υπόλοιπο της αλληλουχίας εμφανίζει χαμηλή ομολογία με άλλα πεπτίδια της οικογένειας χαλασίνης. RLN3είναι το μόνο μέλος της οικογένειας ραλαξινών με μια αλληλουχία που διατηρείται σε όλα τα είδη [20,21], και αυτό το νευροπεπτίδιο πιστεύεται ότι είναι το προγονικό πεπτίδιο της οικογένειας [20,22]. οΤο σύστημα RLN3/RXFP3 δείχνει ισχυρές ενδείξεις συνεξέλιξης συνδέτη-υποδοχέα, όπουσχεδόν όλα τα αμινοξέα έχουν υποβληθεί σε επιλογή καθαρισμού τόσο για τα γονίδια όσο και για την εμφάνιση ασχεδόν τέλειος παράλληλος τόσο στα θηλαστικά όσο και στους τελεόστους [23], τόσο σε δομή όσο και σε λειτουργία [20,23]. Τα Teleost διαθέτουν δύο παράλογα rln3 (rln3a και b) και πολλαπλά γονίδια τύπου rxfp3-, τα οποία είναιδεν είναι όλα ορθολογικά σε θηλαστικά RXFP3 [23]. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η ενδοκυτταρικήΟι βρόχοι 1 και 3 είναι σημαντικοί όσον αφορά την επιλογή, υποδεικνύοντας ότι ένα μεγάλο μέρος της επιλογήςγια αυτές τις GPCRs αφορά τη σηματοδότηση υποδοχέα προς τα κάτω και όχι μόνο την επιλογή για συνδέτηδεσμευτικό [23]. 

Περαιτέρω διερεύνηση των λειτουργιών αυτού του υποδοχέα έχει αποκαλύψει ότι το RXFP3 θα μπορούσεδιαδραματίζουν ζωτικό ρόλο σε πολλές διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση, καθώς έχει βρεθεί σύνδεση με αρκετέςχαρακτηριστικά της γήρανσης, όπως το οξειδωτικό στρες και η απόκριση βλάβης στο DNA [24], παρόμοιο μετο παλιό θεμέλιο GIT2 [6,7]. Επιπλέον, η έρευνα από άλλες ομάδες έχει αποσαφηνίσει πιθανήρόλοι για το RXFP3 στις αποκρίσεις στρες [25], άγχος [26], κατάθλιψη [26,27], σίτιση [15,28–30], διέγερση [28] και εθισμός στο αλκοόλ [31]. Δεδομένης της πληθώρας πιθανών φυσιολογικών δραστηριοτήτωντου RXFP3, θα αξιολογήσουμε στη συνέχεια πώς η λειτουργικότητα του RXFP3 μπορεί να διασταυρωθεί με πολλά από τακλασικές διεργασίες που σχετίζονται με τη διαδικασία γήρανσης (Εικόνα1)

Φιγούρα 1.Ο ανθρώπινος υποδοχέας RXFP3 διασταυρώνεται λειτουργικά με πολλαπλά χαρακτηριστικά της γήρανσης. οΟ υποδοχέας RXFP3 έχει αποδειχθεί από πολλούς ερευνητές ότι σχετίζεται με τη μοριακή σηματοδότησηεπίπεδο, σε δραστηριότητες που αποτελούν πολλά από τα κλασικά χαρακτηριστικά της γήρανσης. Κάνοντας αυτό το RXFP3αντιπροσωπεύει δυνητικά, σε συνδυασμό με τη συνεργιστική του σχέση με τον προσαρμογέα σηματοδότησης GIT2,ένας νέος θεραπευτικός στόχος σε επίπεδο συστημάτων για την πολυδιάστατη απαγόρευση του παθολογικούδιαδικασία της γήρανσης.

2. Τομή της σηματοδότησης RXFP3 με τα χαρακτηριστικά της γήρανσης

Ενώ η διαδικασία γήρανσης είναι ένα πολύπλοκο δίκτυο βιολογικών διεργασιών μοναδικό για κάθε άτομομεμονωμένα, υπάρχουν διάφορα κοινά μοριακά συστατικά της διαδικασίας γήρανσης. Αυτά τασυστατικά ή τα λεγόμενα «σήματα γήρανσης», που εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής υγιούς γήρανσης,επιταχύνουν την παθολογική γήρανση όταν επιδεινωθούν και επιβραδύνουν τη φυσιολογική γήρανση όταν ανακουφιστούν [32]. Lóπεζ-Οτín et al. [32] περιέγραψε εννέα τέτοια χαρακτηριστικά που συμβάλλουν στη διαδικασία γήρανσης:(1) γονιδιωματική αστάθεια. (2) τριβή τελομερών. (3) επιγενετικές αλλοιώσεις. (4) απώλεια πρωτεόστατωνSis? (5) απορυθμισμένη αίσθηση θρεπτικών ουσιών. (6) μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. (7) κυτταρική γήρανση.(8) εξάντληση βλαστοκυττάρων. και (9) αλλαγμένη διακυτταρική επικοινωνία. Λόγω της επικάλυψηςκαι την ταυτόχρονη εμφάνιση αυτών των αλλοιώσεων στη γήρανση, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ησχετική συμβολή κάθε σήματος. Στην ενότητα που ακολουθεί, η συμμετοχή τωνΣύστημα σηματοδότησης RXFP3/RLN3 σε πολλαπλές διεργασίες που υποστηρίζουν πολλά χαρακτηριστικά τουθα περιγραφεί η γήρανση.

2.1. Μεταβολική και Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία

Μεταβολικό σύνδρομο (MetS), το οποίο παρατηρείται κυρίως σε όψιμους μεσήλικες και μεγαλύτερης ηλικίαςενήλικες, χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και οδηγεί σε σημαντικές βλάβες συμπεριλαμβανομένου του λιπώδους ιστούλιπογένεση, ελαττωματική σύνθεση γλυκογόνου και πρόσληψη γλυκόζης στους σκελετικούς μύες. Δυσλειτουργίαο λιπώδης ιστός που προκαλείται από το MetS αναγνωρίζεται ευρέως ως σημαντικό χαρακτηριστικό τουη διαδικασία της γήρανσης [33]. Ενώ πολλά ηλικιωμένα άτομα φαίνεται να διατηρούν ένα υγιές σώμαδείκτη μάζας (ΔΜΣ), εξακολουθούν να είναι επιρρεπείς στην κοιλιακή παχυσαρκία, αυξάνοντας την πιθανότητα εμφάνισηςανάπτυξη MetS [34,35]. Επιπλέον, αλλαγές που σχετίζονται με τη γήρανση στις μεταβολικές οδούς καιΗ κατανομή του σωματικού λίπους φαίνεται να είναι οι ενεργοί συμμετέχοντες σε έναν φαύλο κύκλο που είναι πιθανόπαράγοντας επιτάχυνσης της διαδικασίας γήρανσης, καθώς και για την εμφάνιση πολλών ασθενειών [36]. Για τις κυτταρικές μεταβολικές οδούς, η γλυκόζη είναι η πιο χρησιμοποιούμενη πηγή κυτταρικής ενέργειαςκαι παράγεται συνήθως από υδατάνθρακες που λαμβάνονται από τη διατροφή, αλλά μπορεί επίσης να δημιουργηθείμέσα στο ίδιο το σώμα με τη γλυκονεογένεση. Η γλυκόλυση είναι ο πρωταρχικός μηχανισμός ενέργειαςπαραγωγή σε μεγάλη ποικιλία κυττάρων και ιστών [37]. Αυτή η μιτοχονδριακή διαδικασία τελικάστοχεύει στη δημιουργία, από το μεταβολισμό της γλυκόζης, τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) καιδινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NAD). Ωστόσο, μαζί με αυτή τη θετική επίδραση τουμιτοχονδριακή ενέργεια, αυτά τα οργανίδια είναι επίσης η κύρια πηγή ROS, τα οποία έχουνεμπλέκονται σε μια από τις καλύτερα χαρακτηρισμένες θεωρίες της γήρανσης, δηλαδή το οξειδωτικό στρεςθεωρία [38,39]. Το ROS μπορεί να προκαλέσει ζημιά επηρεάζοντας ανεπανόρθωτα τη δομή πολλώνμόρια του σώματος που είναι ισχυροί ελεγκτές της φυσικής γήρανσης, π.χ. οι τελομερικές περιοχέςτου DNA [39]. 

Έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και μέτρια επίπεδα μεταβολικής δυσλειτουργίας μπορούν να ασκήσουν βαθιάεπιδράσεις στους ιστούς του ΚΝΣ [3,40,41]. Αυτό πιθανότατα οφείλεται σε διαφορετικούς παράγοντες, π.χ. υψηλή ενεργητικότητααπαιτήσεις του ΚΝΣ, σε συνδυασμό με υψηλή ευαισθησία των μεταμιτωτικών νευρωνικών ιστώνστο μεταβολικό στρες [6,42]. Ένα από τα βασικά όργανα που είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση μιας αποτελεσματικήςαλληλεπίδραση μεταξύ νευρολογικής δραστηριότητας και ενεργειακής ισορροπίας είναι ο υποθάλαμος. Αυτόμικρό αλλά ζωτικό μέρος του εγκεφάλου εμπλέκεται στη διαδικασία της γήρανσης, καθώς συντονίζει και τα δύοπεριφερικές και κεντρικές λειτουργίες που σχετίζονται με τη νευροενδοκρινική λειτουργικότητα, μέσωο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) [43]. Το σύστημα RXFP3/RLN3 είναι εξαιρετικάεκφράζεται σε διαφορετικές περιοχές που εμπλέκονται στον άξονα HPA, όπως ο παρακοιλιακός πυρήνας,υποδηλώνει συμμετοχή στον μεταβολικό έλεγχο [15,44–46]. Χορήγηση απελευθέρωσης κορτικοτροπίνηςΟ παράγοντας (CRF) έχει αποδειχθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του RLN3-που περιέχεινευρώνες στον incertus πυρήνα, υποστηρίζοντας περαιτέρω τον λειτουργικό του ρόλο στον άξονα HPA [47]. Οι DeAdder et al. [48] απέδειξε ότι η εμφάνιση τμημάτων εγκεφάλου χωρίς γλυκόζη αυξήθηκεκυτταρικός θάνατος και βλάβη, ενώ η θεραπεία με RLN3 επέστρεψε αυτά τα επίπεδα στην αρχική τιμή.Επιπλέον, αποκλείοντας τον υποδοχέα χρησιμοποιώντας τον ανταγωνιστή RXFP3, το B1-22R εξάλειψε το αποτέλεσμαεπεξεργασίας RLN3. Επιπλέον, η προσθήκη του L-NIL, ενός αναστολέα NOSII, εξαλείφθηκε μερικώςτο αποτέλεσμα θεραπείας RLN3. Αυτό υποδεικνύει τη συμμετοχή της συνθετάσης ΝΟ στην προστατευτικήλειτουργία του συστήματος RLN3/RXFP3 στη στέρηση γλυκόζης [48].

Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει φανερό ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να είναι μία από αυτέςοι κεντρικοί παράγοντες που επιτρέπουν στις μεταβολικές αλλαγές να επηρεάσουν τη διαδικασία γήρανσης [49,50]. Για τοΤο σύστημα σηματοδότησης RXFP3, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ο καθορισμένος παράγοντας γήρανσηςΤο GIT2 έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής της μιτοχονδριακής λειτουργικότητας [10,51,52]. Δεδομένων αυτών των δεδομένων, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι φυσικοί προστατευτικοί μηχανισμοί, π.χ., σε περιόδουςοξειδωτικό στρες, όπως στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, που περιλαμβάνει το μιτοχονδριακό και την αναπνοήη υποστήριξη μπορεί να επηρεαστεί από τα πεπτίδια ρελαξίνης (ρελαξίνη-2 (RLN2) και RLN3) [53]. Το GIT2 έχειέχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ευαίσθητος σε ισχαιμικά συμβάντα σε πολλαπλούς ιστούς [54]. Έτσι, singleΗ ανάλυση πολυμορφισμού νουκλεοτιδίων μεγάλων κοορτών ασθενών προσδιόρισε το GIT2 ως δείκτη πουπροσδίδει ευαισθησία σε πρώιμο έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση ή χρόνιαΝεφρική Νόσος.

2.2. Οξειδωτικό Στρες

Το οξειδωτικό στρες αναφέρεται σε μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ROS και αντιοξειδωτικών, υπέρ του ROS, οδηγώντας σε διακοπή της σηματοδότησης και του ελέγχου οξειδοαναγωγής και τελικάμοριακή οξειδωτική επίθεση [55]. Τα ROS περιλαμβάνουν ασταθείς ρίζες οξυγόνου (π.χ. υπεροξείδιορίζες και μη ριζικά μόρια όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου) που, σε μέτριες συγκεντρώσεις, έχουν σημαντικές λειτουργίες ενδοκυτταρικής σηματοδότησης, π.χ. για τον έλεγχο του νεύρουδιεργασίες μετάδοσης και ρύθμισης του ανοσοποιητικού. Επιπλέον, χαμηλά επίπεδα οξειδωτικού στρεςαπό το ROS φαίνεται ακόμη και να είναι ευεργετικό για τους οργανισμούς. Μεταξύ άλλων, οι Doonan et al. αποδείχθηκεότι μπορεί πράγματι να παρατείνει τη διάρκεια ζωής στη μαγιά καιC. elegans[56,57], καταδεικνύονταςο ρόλος των ROS στην ενεργοποίηση του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των κυττάρων σε απόκριση στο φυσιολογικό στρεςσυνθήκες και φυσιολογικά σήματα [57]. Η οξειδωτική έκθεση των κυττάρων συμβαίνει φυσικά ωςΤα ROS παράγονται συνεχώς κατά τη διάρκεια του κανονικού αερόβιου μεταβολισμού μέσω της μεταφοράς ηλεκτρονίωναλυσίδα στα μιτοχόνδρια, η οποία δεν είναι μόνο πηγή ATP, αλλά και ROS [58]. Ωστόσο,Τα ROS δεν παράγονται με μη ρυθμισμένο τρόπο, με τυπικά ποσοστά παραγωγής ROSείναι εξαιρετικά χαμηλό (~0.1 nM Υ2O2 σχηματίστηκε min−1 mg−1 μιτοχονδριακή πρωτεΐνη, ~{0}},01 τοις εκατότου μεταβολικού ρυθμού) [56]. Ωστόσο, τα επίπεδα ROS μπορεί να αυξηθούν σε κατεστραμμένα ή γηρασμένα μιτοχόνδριαπου προκαλεί τη συσσώρευση ROS πέρα ​​από τα φυσιολογικά επίπεδα [56]. Όταν τουςη παραγωγή υπερκαλύπτει την ικανότητα των αντιοξειδωτικών συστημάτων, μπορεί να προκαλέσουν μη αναστρέψιμημοριακή βλάβη σε μακρομόρια (π.χ. λιπίδια, πρωτεΐνες και νουκλεϊκά οξέα) και συσσωρευμένηκυτταρική διάσπαση, επηρεάζοντας πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες, που με την πάροδο του χρόνου σχετίζεταιμε κυτταρική γήρανση και γήρανση [6,58]. 

Οι Van Gastel et al. [24] ταυτοποιημένη υπεροξειδική δισμουτάση 1 (SOD1), sirtuin 1 (SIRT1),Ras GTPase που ενεργοποιεί και υπεροξιρεδοξίνη 6 (PRDX6) μεταξύ των πρωτεϊνών λειτουργικάαλληλεπιδρώντας με το RXFP3, υποδεικνύοντας έναν ρόλο στην απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Απώλεια PRDX6έκφραση έχει προηγουμένως παρατηρηθεί σε γηρασμένα κύτταρα και αποδείχθηκε ότι αυξάνει το ROSπαραγωγή [59]. Επιπλέον, η ελαφρά υπερέκφραση του RXFP3 οδήγησε σε αύξησηέκφραση του PRDX6, υποδεικνύοντας συνεργιστικό ρόλο στην απόκριση στη γήρανση και την οξειδωτικήάγχος [24]. Παρόμοια με το PRDX6, το SOD1 ρυθμίζεται επίσης προς τα πάνω με υπερέκφραση RXFP3 [24]. Η διαγραφή του SOD1 σε μοντέλα ζύμης και ποντικού οδηγεί σε αυξημένο οξειδωτικό στρες και DNAβλάβη. Οι αυξημένοι οξειδωτικοί στρεσογόνοι παράγοντες, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου, ρυθμίζουν την πυρηνική ενέργειαεντοπισμός του SOD1. Αυτή η διαδικασία σχετίζεται με την μεταλλαγμένη αταξία-τελαγγειεκτασία(ATM)/mec1 σερίνης/θρεονίνης πρωτεϊνικής κινάσης (Mec1) ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης σεπρόληψη της βλάβης του DNA που σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες [60]. Παρόμοια με το SOD1, το SIRT1/FoxOΟ άξονας είναι σημαντικός για τη ρύθμιση της απόκρισης στο μεταβολικό και οξειδωτικό στρεςμέσω της υπερέκφρασης των αντιοξειδωτικών [61]. Πρόσφατα στοιχεία έχουν επίσης αποδείξειότι η χαλασίνη-3, που δρα μέσω του RXFP3, έχει την ικανότητα να μειώνει την οξειδωτική βλάβηπου προκαλείται από τη στέρηση γλυκόζης σε καλλιεργημένες φέτες εγκεφάλου, μέσω του χειρισμού τουσύστημα παραγωγής νιτρικού οξειδίου [48]. Η ειδικότητα αυτής της επίδρασης της χαλασίνης-3 στο RXFP3αποδείχθηκε με εκλεκτική αναστολή μέσω της δράσης του ανταγωνιστή RXFP3,B1-22R [48]. Συνολικά φαίνεται ότι το RXFP3- συσχετίζει σύμπλοκα σηματοδότησης (συχνάαναφέρεται ως υποδοχέας somes [10,24]) θα μπορούσε να λειτουργήσει ως αισθητήρας για το οξειδωτικό στρες και να ρυθμίσειτην κυτταρική απόκριση σε αυτό.

2.3. Βλάβη DNA

Η αλληλουχία αμινοξέων του RXFP3 εμφανίζει πολλαπλές θέσεις φωσφορυλίωσης για κινάσεςεμπλέκονται σε DDR (δηλαδή, ATM/PRKDC στη σερίνη 269 και 360:https://scansite4.mit.edu/, πρόσβαση στις 12 Απριλίου 2022). Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει τη σχέση του με το GIT2 στη γήρανση καινευροεκφυλισμός. Όπως αναφέρθηκε, η βλάβη του DNA είναι ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της γήρανσηςεπεξεργάζομαι, διαδικασία [32]. Έχει αποδειχθεί ότι πολλές προχωρημένες διαταραχές γήρανσης συνδέονται μεμεταλλάξεις σε πρωτεΐνες DDR, π.χ. συμβαίνει μια μετάλλαξη στο ATM που προκαλεί αταξία-τελαγγειεκτασία(AT) [62]. Το ATM παίζει κεντρικό ρόλο στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος και των φωσφορυλικών αλάτωνπρωτεΐνες που εμπλέκονται στην κανονική διαδικασία DDR. Η φωσφορυλίωση κατά προτίμησηλαμβάνει χώρα σε υπολείμματα σερίνης (S) ή θρεονίνης (Τ) πριν από τη γλουταμίνη (Q), το λεγόμενοΜοτίβα SQ/TQ [63]. Αυτό απαιτείται για την κανονική αποκατάσταση βλάβης του DNA [63]. Με ενδιαφέρο,Ορισμένοι ερευνητές έχουν αποδείξει ότι η πρωτεϊνική κινάση ATM είναι ένας αισθητήρας για ROS στον άνθρωποκύτταρα, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι το ATM μπορεί να ενεργοποιηθεί άμεσα με οξείδωση [64]. Το RXFP3 περιέχει δύομοτίβα SQ, τα οποία υποδηλώνουν έντονα την πιθανή συμμετοχή του RXFP3 ως αισθητήρα γιαοξειδωτικό στρες, που οδηγεί στη γήρανση. Το RXFP3 περιέχει επίσης μια θέση φωσφορυλίωσης για το PRKDC.Το PRKDC συνδέεται με μοτίβα SxQ, τα οποία στην περίπτωση του RXFP3 x είναι λευκίνη (L), που βρίσκεται στοαλληλουχία υποδοχέα στον εξωκυτταρικό βρόχο 2. Σε κλασικούς GPCR τάξης Α, αυτά τα ATM και PRKDCοι θέσεις θα βρίσκονται στον ενδοκυτταρικό τομέα, ενώ στο RXFP3 βρίσκονται μέσαοι εξωκυτταρικοί βρόχοι. Ωστόσο, είναι πολύ πιθανό σε αυτήν την περίπτωση, οι ιστότοποι να είναι ακόμα προσβάσιμοισε ενδοκυτταρικό ATM/PRKDC. Πρόσφατα έχει υποτεθεί ότι οι GPCR μπορούν να είναιεισάγεται μέσα προς τα έξω σε ενδοκυτταρικές μεμβράνες όπως ο πυρήνας, το ενδοπλασματικό δίκτυο,ή μιτοχόνδρια [65–67]. Αυτό θα σήμαινε ότι οι εξωκυτταρικοί βρόχοι είναι προσβάσιμοι απόενδοκυτταρικό ATM/PRKDC. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί και μέσω της επιφανειακής προσβασιμότηταςτοπολογικές προβλέψεις ότι αυτές οι τρεις θέσεις είναι πιθανό να είναι προσβάσιμες σε διαλυτά υδρόφιλαπαράγοντες. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η πλειονότητα των GPCR διατηρείται σε ενδοκυτταρικόκυστίδια ως απόθεμα υποδοχέα για την ανακύκλωση της πλασματικής μεμβράνης [68], και πιθανότατα το μοτίβο TRYαυξάνει την ποσότητα των ενδοκυτταρικών κατακρατημένων υποδοχέων [69].

Εκτός από τις θέσεις φωσφορυλίωσης για ATM και PRKDC, βρέθηκε ότι η ενεργοποίησητου RXFP3, μέσω του ενδογενούς συνδέτη του RLN3, αύξησε τη φωσφορυλίωση PRKDCενώ οδηγεί σε μείωση της ευαισθησίας της ιστόνης H2AX (H2AX) και του καρκίνου του μαστού τύπου 1φωσφορυλίωση πρωτεΐνης (BRCA1) [24]. Η φωσφορυλίωση H2AX είναι μια από τις πρώτεςμοριακούς δείκτες βλάβης του DNA που μπορούν στη συνέχεια να επιδιορθωθούν μέσω της δραστηριότητας τουBRCA1. Συν-ανοσοκαθίζηση, χρησιμοποιώντας εκλεκτικό καθαρισμό συγγένειας ενός Ν-τελικούRXFP3 με επισήμανση αιμοσυγκολλητίνης, έδειξε επίσης την αλληλεπίδραση του RXFP3 και του ενεργοποιημένου PRKDC,τονίζοντας τη σημασία του RXFP3 στην αποκατάσταση βλάβης του DNA μέσω του PRKDC [24].

2.4. Επιγενετικές Αλλοιώσεις

Οι επιγενετικές αλλοιώσεις στα νουκλεϊκά οξέα αποτελούν συστατικό της φυσιολογικής κυτταρικής σηματοδότησηςτοπίο. Αλλαγές στα πρότυπα των επιγενετικών προφίλ κατά τη διάρκεια της διαδικασίας γήρανσης είναι πιθανέςένας από τους βασικούς παράγοντες για τον έλεγχο των μεμονωμένων υγιών τροχιών γήρανσης [70–72]. Ως γήρανσησυνδέεται με αλλοιωμένους επιγενετικούς μηχανισμούς γονιδιακής ρύθμισης, όπως η μεθυλίωση του DNA,τροποποίηση ιστόνης και αναδιαμόρφωση χρωματίνης, και μη κωδικοποιητικά RNA, τα πιθανά θεραπευτικάο έλεγχος αυτών των μηχανισμών είναι μια δυνητικά αποτελεσματική στρατηγική για την απαγόρευση τηςδημιουργία φαινοτύπων παθολογικής γήρανσης. Έχει αποδειχθεί ότι η κατάσταση μεθυλίωσης τουΤο RXFP3 μπορεί να συσχετιστεί με αλλαγές που σχετίζονται με τη γήρανση σε αρκετούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του ενδομητρίουκαι κακοήθειες του τραχήλου της μήτρας [73–75]. Έχουν επίσης δειχθεί αλλαγές στην κατάσταση μεθυλίωσηςγια αρκετούς άλλους υποδοχείς σε σχέση με αυτούς τους συγκεκριμένους καρκίνους, π.χ. υποδοχέας ορεξίνης-2 [76], CXC υποδοχέας χημειοκίνης τύπου 4 [77] και τον πουρινοϋποδοχέα P2X 7 [78]. Είναι ενδιαφέρον ναΣημειώστε, ωστόσο, ότι όσον αφορά τον ρόλο του RXFP3 στη διαδικασία γήρανσης, οι Huang et al. [79] εντόπισε συντονισμένες αλλαγές στην επιγενετική ρύθμιση του RXFP3 μαζί με το CIDEA (κυτταρικός θάνατοςενεργοποιητής CIDEA), ο οποίος έχει επίσης εμπλακεί στη μοριακή σηματοδότηση μεταβολικής προγήρανσηςδραστηριότητες [80].

2.5. Αίσθηση θρεπτικών ουσιών

Η πολύπλοκη και περίπλοκη διαδικασία γήρανσης συνδέεται έμμεσα με τη γλυκομεταβολικήΣύστημα. Πράγματι, πολλά από τα πρώτα γονίδια ρύθμισης της γήρανσης που ανακαλύφθηκαν σε είδη όπως π.χC. elegansσχεδόν όλα σχετίζονταν με το ινσουλινοτρόπο σύστημα [81,82]. Δεδομένου αυτού, είναι επίσης ενδιαφέροννα σημειωθεί ότι το μεταβολικό υπόβαθρο σχεδόν όλων των ασθενειών είναι πλέον εμφανές, κάτι που αποδεικνύεταιτη σημασία της θεραπευτικής παρέμβασης σε αυτά τα συστήματα [83–92]. Από παρέμβασηΑπό την άποψη, οι απλές τροποποιήσεις του τρόπου ζωής απέδειξαν στη συνέχεια αυτόν τον θερμιδικό περιορισμόΤο (CR) μπορεί να είναι αποτελεσματικό στον έλεγχο του γλυκομεταβολικού συστήματος για την άμβλυνση της επίπτωσηςκαι το μέγεθος της νόσου που σχετίζεται με τη γήρανση [93–99]. Έτσι, είναι σαφές ότι η ικανότητα των κυττάρων καιΗ ανίχνευση των πηγών καυσίμων για τον ενεργειακό μεταβολισμό είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ομοιόστασηςσε όλη τη διάρκεια ζωής [100]. Τα κύρια συστατικά των οδών σηματοδότησης ευαίσθητα στις αλλαγέςΗ διαθεσιμότητα θρεπτικών συστατικών περιλαμβάνει ινσουλίνη, TOR (στόχος ραπαμυκίνης), AMPK (50 -Ενεργοποιημένο με AMPπρωτεϊνική κινάση), και το σύστημα υποδοχέα της γλυκιάς γεύσης [86,101,102]. Βλάβες αυτής της σηματοδότησηςμονοπάτια μπορεί να πυροδοτήσουν διάφορες μεταβολικές διαταραχές. Έτσι, διαταράχθηκε η λειτουργία του AMPKμπορεί να μειώσει την ικανότητα αντοχής στο στρες των κυττάρων καθώς και να προκαλέσει την ανάπτυξηαντίσταση στην ινσουλίνη [103,104]. Η ενεργοποίηση ή η καταστολή των μεταβολικών αισθητήρων μπορεί να αυξηθείδιάρκεια ζωής σε διάφορους οργανισμούς και βελτίωση των δεικτών που σχετίζονται με τη γήρανση στον άνθρωπο [105–107].

Ενώ ένα σημαντικό ποσό της αίσθησης των θρεπτικών συστατικών ελέγχεται από παράγοντες άμεσασυνδεδεμένα με το ινσουλινοτρόπο σύστημα, υπάρχουν πολλά άλλα συστήματα (συμπεριλαμβανομένων των GPCR)που ρυθμίζουν επίσης τη λειτουργικότητα αυτού του παραδείγματος που ρυθμίζει τη μακροζωία. Υπό αυτό το πρίσμα, είναιενδιαφέρον να σημειωθεί ότι το RLN3 είναι ένα πεπτίδιο που μοιάζει με ινσουλίνη που έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι αελεγκτής της αίσθησης των θρεπτικών ουσιών και του καταβολικού μεταβολισμού [108–110]. Επιδεικνύοντας περαιτέρωαπόχρωση της τοποθέτησης του συστήματος RXFP3, έχει επίσης αποδειχθεί ότι η ρύθμισητης πρόσληψης τροφής σχετίζεται επίσης με ψυχοκοινωνικές αλλαγές, υποδηλώνοντας ότι το RXFP3 μπορείλειτουργούν ως σύνδεσμος μεταξύ των γενικών αποκρίσεων στρες και των μηχανισμών κυτταρικής προστασίαςκαταπολέμηση των επιβλαβών συνεπειών της στέρησης θρεπτικών ουσιών [29]. Για να διερευνηθεί περαιτέρω αυτό, αυτόΘα ήταν ενδιαφέρον να διερευνηθεί μια τέτοια πρόταση μέσω της εφαρμογής του RXFP3εισαγωγή ανταγωνιστή ή ιστοεκλεκτική εξασθένηση έκφρασης RXFP3 ή σίγαση μεκοντές φουρκέτες RNA ή προσεγγίσεις CRISPR/Cas9.

2.6. Κυτταρική Γήρανση

Οι ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση προκαλούνται από την προοδευτική υποβάθμιση της ακεραιότητας τουσυστήματα επικοινωνίας εντός και μεταξύ των οργάνων. Αυτή η διαδικασία σχετίζεται με μειωμένηαποτελεσματικότητα των συστημάτων σηματοδότησης υποδοχέων και αυξανόμενη αδυναμία αντιμετώπισης του στρες,που οδηγεί σε απόπτωση και κυτταρική γήρανση [111–113]. Η κυτταρική γήρανση είναι μια φυσική διαδικασίακατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη αλλά πιο πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται επίσης σεη ανάπτυξη διαταραχών που σχετίζονται με τη γήρανση και θεωρείται πλέον μία από τις σημαντικότερεςχαρακτηριστικά της γήρανσης. Πρόοδος στη μοριακή κατανόηση της πολυπλοκότητας σηματοδότησης GPCRέχουν επεκτείνει τρομερά τη θεραπευτική τους ικανότητα [114–118]. Έτσι, τα αναδυόμενα δεδομέναπροτείνουμε τώρα τη συμμετοχή των GPCR και των φυσικώς συσχετιζόμενων πρωτεϊνών προσαρμογής τους σεη ανάπτυξη της κυτταρικής γήρανσης [119–121]. Με την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα της θεραπευτικήςΣτόχευση GPCR, είναι λογικό να θεωρούνται πλέον οι GPCR ως πιθανές πλατφόρμες για έλεγχοκυτταρική γήρανση και διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση. Το RXFP3 έχει συσχετιστεί λειτουργικά μεη διαδικασία γήρανσης σε αρκετές μελέτες. Πρόσφατα οι Anckaerts et al. [122] απέδειξε ότιπαρεμβάσεις που προκάλεσαν πρόωρη γήρανση και γήρανση του εγκεφάλου (χωρίς υπερβολική απώλεια κυττάρων)στο πλαίσιο της AD οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις τόσο στην έκφραση RXFP3 όσο και στην έκφραση GIT2στον οπισθοσπληνιακό φλοιό. Τα γηρασμένα κυψελωτά προγράμματα, ειδικά στο πλαίσιο της γήρανσης, είναισυχνά προκαλείται από την υπερφόρτωση των κυττάρων με οξειδωτικό στρες. Αρκετές μελέτες έχουν συνδέσειαυτή η επιβλαβής διαδικασία στη σημαντική αλλαγή των επιπέδων έκφρασης RXFP3 [24,123] επισηςως ρυθμιστικός παράγοντας ROS PRDX6 [24,124]. Το PRDX6 αποδείχθηκε στη συνέχεια ότι είναι ακρίσιμος ενοποιητής των προγραμμάτων κυτταρικής γήρανσης που σχετίζονται με τη γήρανση [59]. 

2.7. Πρωτεόσταση/Ίνωση

Η διατήρηση της ομοιόστασης των κυτταρικών πρωτεϊνών, ή της πρωτεόστασης, απαιτεί τον καλά συντονισμένοέλεγχος της πρωτεϊνοσύνθεσης, της αναδίπλωσης, της διαμορφωτικής ακεραιότητας και τελικά της αποδόμησης. Οι δραστηριότητες πρωτεόστασης συντονίζουν αυτές τις διαφορετικές διαδικασίες σε όλη τη διάρκεια ζωής όλωνοργανισμοί [125]. Το πρωτεολυτικό ρυθμιστικό δίκτυο διασφαλίζει ότι τα κύτταρα έχουν τις πρωτεΐνεςχρειάζονται, ενώ ελαχιστοποιούν τα γεγονότα λανθασμένης αναδίπλωσης ή συγκέντρωσης που αποτελούν χαρακτηριστικάπρωτεϊνοπαθειών που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και το Χάντινγκτονασθένεια [126–130]. Είναι πλέον σαφές ότι η ικανότητα των κυττάρων να διατηρούν την πρωτεόσταση υφίσταταιμείωση κατά τη γήρανση, καθιστώντας τον οργανισμό ευαίσθητο σε αυτές τις παθολογίες. Εναςαπό τα πιο κοινά παθολογικά επακόλουθα της αλλοιωμένης πρωτεόστασης είναι η δυσλειτουργία τουσυμπλέγματα υπογείου (ένα δίκτυο εξωκυτταρικής μήτρας γλυκοπρωτεϊνών και πρωτεογλυκανών)που μπορεί να προκαλέσει ίνωση σε πολλούς ιστούς καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής [41]. Με δεδομένο το παρελθόν μαςαπέδειξε στοιχεία σχετικά με την πιθανή αντιγηραντική δράση του RXFP3 [24], είναιΔεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι τα στοιχεία του συστήματος RXFP3/RLN3 έχουν αποδειχθεί ότι έχουναντιϊνωτική δράση. Για παράδειγμα, οι Hossain et al. [131] έδειξε ότι το RLN3, αν και ενεργείμέσω του υποδοχέα RXFP1, θα μπορούσε να μειώσει την έκφραση κολλαγόνου σε μυοκαρδιοπάθειαμοντέλο. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η θεραπεία των καρδιακών ινοβλαστών με RLN3 ανέστειλε το ROSκαι σύνθεση κολλαγόνου που προκαλείται από φλεγμονές υπό συνθήκες υψηλής γλυκόζης [132]. ΣεΕπιπλέον σε αυτό, στο πλαίσιο των καλλιεργημένων καρδιακών ινοβλαστών, η έκθεση αυτών των κυττάρων σεΟι υπεργλυκαιμικές καταστάσεις (που προδιαθέτουν για ίνωση) προκαλούν αύξηση των επιπέδων mRNAτου RXFP3 [133]. Με βάση αυτά τα δεδομένα, είναι σαφές ότι η σηματοδότηση RLN3/RXFP3 θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει ανέα θεραπευτική οδός για τη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια [133]. 

Ζήτα περισσότερα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: συν 86 15292862950