Ο υποδοχέας Relaxin-3, RXFP3, είναι ένας ρυθμιστής της νόσου που σχετίζεται με τη γήρανση Ⅱ

Όπως συζητήθηκε, τοδιαδικασία της γήρανσηςοφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη γλυκομεταβολική δυσλειτουργία.Ως εκ τούτου, καταστάσεις όπως ο διαβήτης 2 ή το MetS είναι ισχυροί παράγοντες ενεργοποίησης πολλαπλών μορφώνπου σχετίζονται με τη γήρανσηασθένεια. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι μηχανισμοί μέσω των οποίωνο μεταβολισμός της γλυκόζης απορρυθμίζεται με την πάροδο του χρόνου απαιτούν πιο εις βάθος έρευνα.Ενώ τοινσουλινοτροπικό σύστημαείναι τοπρωταρχικός μηχανισμός ελέγχου της γλυκόζηςπρόσληψηςκαι χρήση, έχει αποδειχθεί τα τελευταία χρόνια ότι υπάρχουν πολλά άλλα συστήματα υποδοχέων(ειδικά GPCRs) που ρυθμίζουν επίσης δυναμικά τον μεταβολισμό της γλυκόζης [86,128,134–137]. Εδώ,προτείνουμε το σύστημα RXFP3, ειδικά όταν αλληλεπιδρά ενεργά με το GIT2,αποτελεί επίσης μέρος αυτής της γλυκομεταβολικής οικογένειας [2,5,24,133]. Παρόλο που έχει υπάρξειμια σημαντική εστίαση στη διερεύνηση του ρόλου του μεταβολισμού της γλυκόζης στοδιαδικασία της γήρανσης(δυνητικά μέσω της βαθιάς σύνδεσης με τη μιτοχονδριακή υποστήριξη στη γήρανση), υπάρχει επίσης τοισχυρή επίδραση του συστήματος του λιπώδους ιστού σε αυτό το παράδειγμα [138–140]. Ενίσχυση τουπιθανή σημασία του RXFP3 στη διαδικασία γήρανσης, έχει αποδειχθεί ότι το RLN3μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στη λιπογένεση και την ωρίμανση [141]. Αυτή η λειτουργία μπορείδεν είναι εντελώς απροσδόκητο καθώς το RXFP3 φαίνεται πιθανό να είναι διαχειριστής του ενεργειακού μεταβολισμούσε εποχές τουμεταβολική διαταραχή που σχετίζεται με τη γήρανση[10]. Ως εκ τούτου, το RXFP3 έχει συσχετιστείμε τη λειτουργικότητα των ενεργειακών μεταβολικών συστημάτων που περιλαμβάνουν αύξηση βάρους που σχετίζεται με τη διατροφή,ινσουλινοτροπικές λειτουργίες και λιπογενείς δραστηριότητες που είναι ισχυροί παράγοντες στη γήρανσηεπεξεργάζομαι, διαδικασία [3,10,29,138,142–144]. Στις επόμενες ενότητες, θα επισημάνουμε τις συνεισφορές καιδραστηριότητες της σηματοδότησης RLN3/RXFP3 σεασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση. Αυτές οι ιδέες ενισχύουν τηνιδέα ότι το σύστημα σηματοδότησης RXFP3-GIT2 μπορείαντιπροσωπεύουν μια νέα σχέση σηματοδότησηςΣύστημαπου μπορεί να αναπτυχθεί για νέο και αποτελεσματικόαντιγηραντικές θεραπείες. 

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε το Cistanche για την πρόληψη του Aπου σχετίζονται με το gingΑσθένεια

3.1. Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Τώρα εκτιμάται καλά ότι πολλά κλασικά νευροεκφυλιστικά του κεντρικού νευρικού συστήματοςδιαταραχές, όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και η νόσος του Χάντινγκτον, μοιράζονταιπολλά κοινά αιτιολογικά χαρακτηριστικά με πρωταρχικό ίσως τη μεταβολική δυσλειτουργία [126,128,145,146]. Όσον αφορά την AD, έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα RXFP3 είναιέχει αλλάξει σημαντικά στο νεοφλοιό ασθενών με κατάθλιψη με Αλτσχάιμερ [147]. ΑλτσχάιμερΗ ασθένεια αντιπροσωπεύεται κυρίως ως μια δυσλειτουργική ικανότητα για το σχηματισμό βραχυπρόθεσμης μνήμηςκαι στη συνέχεια, σε μεταγενέστερο στάδιο, μια δυσλειτουργία στη μακροπρόθεσμη ανάμνηση της μνήμης. Είναι σχετικόνα σημειωθεί ότι η μείωση των επιπέδων RXFP3 στον εγκέφαλο έχει συσχετιστεί με μακροπρόθεσμαρύθμιση μνήμης σε ενήλικα ποντίκια [27]. Εκτός από τη μακροπρόθεσμη ανάκληση μνήμης, το RXFP3Η λειτουργικότητα έχει επίσης συσχετιστεί με το σχηματισμό χωρικής μνήμης [148,149]. 

3.2. Άγχος και Διαταραχή Μετατραυματικού Στρες

Άγχος, μαζί με σχετικές διαταραχές όπως η διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD),τα τελευταία χρόνια έχουν συνδεθεί έντονα με καταστάσεις πρόωρης γήρανσης [150–153]. Όσον αφορά την επίδραση του RXFP3 στις διαταραχές που σχετίζονται με το άγχος, έχει αποδειχθεί ότιΗ ειδική κεντρική διέγερση δημιουργεί αγχολυτικό αποτέλεσμα σε οργανισμούς-μοντέλους [154]. ΕνώΟι οξείες επιδράσεις της διέγερσης του RXFP3 μπορούν να δημιουργήσουν αγχολυτικά αποτελέσματα, όπως αποδείχθηκε πρόσφαταότι η χρόνια τοπική διέγερση RXFP3 μπορεί στην πραγματικότητα να προάγει την αγχώδη συμπεριφορά [26]. Έτσι, φαίνεται ότι οι δραστηριότητες του RXFP3 που σχετίζονται με το άγχος μπορεί να είναι πολύ συγκεκριμένες γιαμοντέλα πειραματικών ζώων [155]. Επομένως, ένα τέτοιο φαινόμενο συνεπάγεται μια πιο λεπτομερή άποψησε ανθρώπους ασθενείς αυτής της συγκεκριμένης κατάστασης και επομένως οι παρεμβάσεις που βασίζονται σε RXFP3-θα μπορούσανείναι δυνητικά θεραπευτικοί στόχοι για ορισμένες μορφές αγχογονικής δραστηριότητας.

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ο άξονας σηματοδότησης RXFP3-GIT2 φαίνεται να αποτελεί προτεραιότητασύστημα σηματοδότησης για καταστάσεις κεντρικού άγχους/στρες, καθώς δεν εμπλέκεται μόνο το GIT2συμπεριφορά που σχετίζεται άμεσα με το άγχος, είναι επίσης ένας ισχυρός ρυθμιστής του μεταβολισμού της γλυκόζηςσύστημα που συνυφαίνεται με καταστάσεις που σχετίζονται με το άγχος [156,157]. Επιπλέον, ήτανέδειξε ότι τόσο το RXFP3 όσο και το GIT2 εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στην αμυγδαλή [123,158,159]. Υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποδηλώνουν ότι μέσω κοινών δραστηριοτήτων που σχετίζονται με απαντήσεις στο στρεςΤο RXFP3 και το GIT2 μαζί μπορεί να συμβάλλουν με συντονισμένο τρόπο στη διασύνδεση του άγχουςσυμπεριφορές [158] και αντιδράσεις στρες όπως υπερφαγία ή υπερφαγία [160–162]. ΑυτόΗ κατάσταση που σχετίζεται με το άγχος πιθανότατα στη συνέχεια θα τροφοδοτήσει τη δημιουργία μεταβολικής δυσλειτουργίαςμέσω μεταβολικών ή διαβητικών συνδρόμων. Ενώ παρορμητικές συμπεριφορικές αντιδράσεις σε απάντησηΤο άγχος παρατηρείται με το φαγητό, υπάρχουν επίσης σημαντικές ενδείξεις ότι αυτό προκαλείται από το στρεςΗ δραστηριότητα περιλαμβάνει επίσης την αυξημένη δραστηριότητα αναζήτησης αλκοόλ [163].

3.3. Σχιζοφρένεια

Η πρόσφατη εργασία μας έχει αρχίσει να παρέχει στοιχεία για τον έλεγχο που σχετίζεται με τη γήρανσησχιζοφρένεια και καταστάσεις που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια [164–166]. Οι συνδέτες χαλάρωσης, καθώς καιΤο ίδιο το RXFP3 έχει προταθεί από ορισμένους ερευνητές ότι εμπλέκεται σε σχετιζόμενη με τη σχιζοφρένειασυνθήκες [167,168]. Και πάλι, αποδεικνύοντας τη μεταβολική βάση της γήρανσης, ήτανέδειξαν ότι οι πολυμορφισμοί της χαλασίνης-3, του RXFP3 και του RXFP4 έχουν συνδεθεί με μεταβολικέςδιαταραχές σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά φάρμακα [169]. Σχιζοφρένεια καιάλλες συναισθηματικές καταστάσεις χαρακτηρίζονται από περιόδους μανίας και καταστάσεις αυξημένης δραστηριότητας,και έχει αποδειχθεί ότι οι γνωστικές καταστάσεις διέγερσης μπορούν επίσης να επηρεαστούν έντονααπό τη δραστηριότητα RXFP3 σε πειραματικά ζωικά μοντέλα [144]. Όσον αφορά τις δυνατότητες γιαένας συγκεκριμένος άξονας σηματοδότησης RXFP3-GIT2 στη διαδικασία γήρανσης, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότιεπιγενετικές τροποποιήσεις (υπερμεθυλίωση) του GIT2 έχουν πρόσφατα αποδειχθεί από τηνδημιουργία σχιζοφρενικών δικτύων διαφορικής μεθυλίωσης (SDMNs) από τη σχιζοφρένειαδεδομένα ασθενούς [170]. Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα αυτής της τροποποίησης του GIT2 σε αυτό το παράδειγμα έχει,ωστόσο, δεν έχει ακόμη εμφανιστεί [164]. 

3.4. Παχυσαρκία και Μεταβολική Δυσλειτουργία

Πολλαπλές πειραματικές και διαχρονικές μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η δίαιτα προκαλείταιη παχυσαρκία προάγει τους φαινοτύπους προ της γήρανσης [84,97,171,172]. Σημαντικό συστατικότης γήρανσης που βασίζεται στην παχυσαρκία πιθανότατα οδηγεί σε αλλαγές στην ευαισθησία στην ινσουλίνη καθώςκαθώς και η ώθηση προς εναλλακτικές πηγές ενέργειας, όπως η μεσολάβηση λιπιδίων ή πρωτεϊνώνμεταβολισμό που μπορεί να προκαλέσει μεγαλύτερο επίπεδο οξειδωτικού στρες [173–175]. 

Η έκφραση και η δραστηριότητα του RXFP3 έχει αποδειχθεί ότι συνδέονται στενά και με τα δύοαλλαγές διατροφικής συμπεριφοράς [161,176] καθώς και τις φυσιολογικές αποκρίσεις σε επαυξημένηπρόσληψη τροφής [160,177–179]. Σε πολλά από αυτά τα πειράματα, έχει σημειωθεί ότι ο ρόλοςτου RXFP3 σε αυτά τα σενάρια είναι πιο έντονο στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες [177]. Σε συμφωνία με αυτό, έχει αποδειχθεί ότι θηλυκά ποντίκια RXFP3 νοκ-άουτ παρουσιάζουνπιο αυξημένη συμπεριφορά άγχους από τα αρσενικά ποντίκια RXFP3 νοκ-άουτ σε αξιολογήσειςάγχος, όπως ο υπερυψωμένος συν λαβύρινθος. Ως εκ τούτου, τα αρσενικά ποντίκια με νοκ-άουτ RXFP3 ξόδεψαν περισσότεραχρόνο στις ανοιχτές αγκάλες του λαβύρινθου, υποδεικνύοντας τα χαμηλότερα επίπεδα άγχους τους από το θηλυκό τουςΑντίστοιχα νοκ-άουτ RXFP3 [144]. Πειραματικά ζώα τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/γλυκόζη(ένας κοινός μηχανισμός για την επιτάχυνση της μεταβολικής γήρανσης) εμφάνισε σημαντικές αλλοιώσειςστην έκφραση του ΚΝΣ των RLN3 και RXFP3 [178]. Αυτά τα παχύσαρκα (DIO) αρσενικά που προκαλούνται από τη διατροφήΟι αρουραίοι εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα έκφρασης RLN3 σε σύγκριση με τη δίαιτα ελέγχουζώα που τρέφονται με σεβασμό. Αυτή η αυξημένη έκφραση του RLN3 σε αρουραίους DIO πιθανότατα προκαλεί τουπερφαγική κατάσταση που βρέθηκε σε αυτήν την πειραματική ομάδα. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι κατά τη διάρκειαμια μεταβολική πρόκληση επανασίτισης μετά από στέρηση τροφής, οι αρουραίοι DIO παρουσίασαν μόνοαυξημένη έκφραση των υποδοχέων RXFP3 σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην πρόσληψη τροφήςκανονισμός λειτουργίας [178]. Όσον αφορά τους δεσμούς μεταξύ του συστήματος RLN3/RXFP3 και του ανθρώπουπαχυσαρκία, έχει αποδειχθεί ότι οι γενετικοί πολυμορφισμοί RLN3 συνδέονται σημαντικάμε χαρακτηριστικά όπως η παχυσαρκία, η υπερχοληστερολαιμία και ο διαβήτης [169]. Η διασταύρωσητης σηματοδότησης RLN3/RXFP3 μεταξύ της υπερφαγίας που ανταποκρίνεται στο στρες και αυτού του μεγαλύτερου ρόλουτου RXFP3 σε προδιάθεση για παχυσαρκία καταδεικνύει τη σημασία αυτού του συστήματος στηνέλεγχος της νευρομεταβολικής δυσλειτουργίας στο πλαίσιο της γήρανσης. Δεδομένων αυτών των συσχετισμών,σημαντική δραστηριότητα έχει επικεντρωθεί έκτοτε στην ανάπτυξη παρεμβάσεων που βασίζονται στο RLN3-για παραδείγματα παχυσαρκίας [162,179,180].

3.5. Ισχαιμικό Εγκεφαλικό

Η γήρανση θεωρείται ένας από τους ισχυρότερους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για ισχαιμίατραυματισμοί λόγω εγκεφαλικού [181,182]. Ως εκ τούτου, σχεδόν τα τρία τέταρτα όλων των εγκεφαλικών επεισοδίων συμβαίνουν σε ανθρώπουςηλικιωμένοςΜεγαλύτερο ή ίσο με65 ετών. Η ισχαιμική βλάβη είναι η κυτταρική καταστροφή που σχετίζεται με αλλοιωμένη θρεπτική ουσία ήΥποστήριξη οξυγόνου – με αποτέλεσμα τη στέρηση ενέργειας και τη βλάβη που βασίζεται στο ROS. Μια πρόσφατη μελέτηανέφεραν ότι τα πεπτίδια ρελαξίνης μπορούν να προστατεύσουν τους ιστούς από ισχαιμική βλάβη. Χρήση εγκεφαλικού αρουραίουμοντέλο, αποδείχθηκε ότι η ενεργοποίηση RXFP3 (χρησιμοποιώντας RLN2 και RLN3) μείωσε τηνέκταση κυτταρικής/ιστικής βλάβης που προκαλείται από την εφαρμογή αγγειακής απολίνωσης [53]. Σεαυτή η μελέτη, αναφέρθηκε ότι η ικανότητα μείωσης του μεγέθους των εμφράκτων που προκαλείται από παροδικάοι αποφράξεις της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας μεσολαβούνταν κυρίως από επιλεκτική ενεργοποίηση τουRXFP3. Επιπλέον, η διέγερση RXFP3 έδειξε επίσης την ικανότητα μείωσης τουβλαβερές επιδράσεις της στέρησης οξυγόνου και γλυκόζης σε πρωτογενή αστροκύτταρα που καλλιεργούνται με κυτταρίνη.

3.6. Αναπαραγωγική Γήρανση

Ο έλεγχος της αναπαραγωγικής συμπεριφοράς είναι στενά συνδεδεμένος με το λειτουργικό κυτταρικό/ιστόμηχανισμοί που σχετίζονται με τον ενεργειακό μεταβολισμό και τη διαθεσιμότητα τροφής [59,98,122,183–185]. Καθώς η αναπαραγωγική συμπεριφορά και η φυσιολογία ελέγχονται αυστηρά σε ορισμένα σημεία τουδιάρκεια ζωής, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι το ευρύτερο σύστημα ρελαξίνης πιθανότατα διασταυρώνεται με αυτόδεσμός γήρανσης-αναπαραγωγής. Ο ρόλος της ρηλαξίνης στην αναπαραγωγική διαδικασία είναι ένας από τους καλύτερα μελετημένουςπτυχές της μοριακής βιολογίας του [186–188]. Σε μια πρόσφατη μελέτη που διερεύνησε τηνεπιδράσεις των πρόωρων ελαττωμάτων στο γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα (δηλαδή, ωοθηκεκτομή) ήτανδιαπίστωσε ότι σε περιοχές του εγκεφάλου που έδειξαν δυσλειτουργική συνδεσιμότητα δικτύου,υπήρξε μια σημαντική αλλαγή στα επίπεδα τόσο της έκφρασης του RXFP3 όσο και των δυνατοτήτων τουπροτιμώμενος συνεργάτης, GIT2 [122]. Έτσι, είναι πιθανό αυτό το σύστημα υποδοχέα [10] μπορεί επίσης να σχηματίσει αλειτουργική γέφυρα μεταξύ της διαδικασίας γήρανσης και του αναπαραγωγικού συστήματος.

3.7. Κατάχρηση αλκόολ

Οι διαταραχές χρήσης αλκοόλ είναι η κύρια αιτία θανάτων που μπορούν να προληφθούν παγκοσμίως. ΑπογοητευτικόΟι ασθενείς συχνά βιώνουν υποτροπές χρήσης αλκοόλ σε περιόδους σωματικού και ψυχοκοινωνικού στρες.Τόσο το RLN3 όσο και το RXFP3 έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την υποτροπή που προκαλείται από το στρες στο αλκοόλαναζήτηση σε αρουραίους. Η αμυγδαλή είναι μια από τις πιο κρίσιμες περιοχές του ΚΝΣ που ελέγχειαυτή η παθοβιολογία. Ο κεντρικός πυρήνας της αμυγδαλής (CeA) στον αρουραίο λαμβάνει ένα RLN3νεύρωση και διαθέτει σημαντικά επίπεδα έκφρασης RXFP3. Επιπροσθέτως,το CeA λαμβάνει σημαντική εισροή από νευρώνες του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRF).επιδεικνύοντας μια λειτουργική τομή μεταξύ της τάσης και αυτής της δραστηριότητας του RLN3/RXFP3Σύστημα. Σε αυτό το συγκεκριμένο σενάριο, πιστεύεται ότι οι νευρώνες CRF CeL (πλευρικό CeA) παρέχουντόσο τοπικά ανασταλτικά GABA όσο και διεγερτικά σήματα CRF προς τους νευρώνες CeA [189]. 

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η συμπεριφορά αναζήτησης αλκοόλ μπορεί να είναι ένα σημαντικό συστατικόPTSD/φαινότυποι άγχους [190]. Πρόσφατη έρευνα έδειξε επίσης ότι η ανταπόκριση σεΗ πρόσληψη αλκοόλ επηρεάζεται επίσης από την ηλικία του πάσχοντος ατόμου [191]. Όπως έχουμε υποστηρίξειότι αυτές οι καταστάσεις που σχετίζονται με το στρες δυνητικά οδηγούνται από μεταβολική διαταραχή,Δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι η πρόσφατη έρευνα άρχισε να προτείνει ότι η συμπεριφορά αλκοολισμού είναισυνδέεται επίσης με την παθολογική γήρανση [192–194]. Πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι ο αλκοολισμόςμπορεί ακόμη και να οδηγήσει σε καταστάσεις που μοιάζουν με το Αλτσχάιμερ που έχουν ισχυρή νευροφλεγμονώδη σύνθεσηνεντ [195]. Η υπερβολική και ακατάλληλη κατάχρηση αλκοόλ έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία πολλαπλώνσυννοσηρότητες, συμπεριλαμβανομένης της νευροεκφυλιστικής ατροφίας, δυσλειτουργικών ανοσολογικών αποκρίσεων,και επιταχυνόμενη ή πρόωρη γήρανση [194,196]. Μία από τις καλύτερα μελετημένες λειτουργίες του RXFP3ήταν η ρυθμιστική του ικανότητα στη συμπεριφορά αναζήτησης αλκοόλ [26,163]. Σε αντίθεση με τοRXFP3-ενέργειες στη συμπεριφορά τροφοδοσίας [177], έχει αποδειχθεί ότι μόνο αρσενικό RLN3τα νοκ-άουτ ζώα παρουσίασαν αύξηση στην προτίμηση στο αλκοόλ [197]. Έτσι, είναι πιθανό ότιΟι θεραπείες με βάση το RXFP3-θα μπορούσαν να αποτελέσουν πιθανό μελλοντικό στόχο για τη θεραπεία του αλκοολισμού.

4. Συμπεράσματα

Η γήρανση είναι ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες κινδύνου για σχεδόν κάθε τύπο σοβαρής θνησιμότηταςασθένεια στον κόσμο σήμερα. Ως εκ τούτου, ελκόμενοι μηχανισμοί για τον έλεγχο αυτούαπαιτούνται επειγόντως πολύ περίπλοκες διαδικασίες ως μοριακός στόχος για παρέμβαση. οΗ θεραπευτική απαγόρευση της διαδικασίας γήρανσης είναι αυτή τη στιγμή μια από τις πιο μελετημένες θεραπευτικέςπεριοχές. Οι παρεμβάσεις στη διαδικασία γήρανσης συχνά εμπίπτουν είτε σε στρατηγικές παράτασης της διάρκειας ζωής είτεστρατηγικές μείωσης ζημιών/ασθενειών. Ενώ η επέκταση της διάρκειας ζωής είναι ένας ενδιαφέρον στόχος [198] παρεμβάσεις που επιδιώκουν να μειώσουν τα ποσοστά συσσώρευσης ζημιών [199,200] μπορεί περισσότεροείναι πιθανό να επηρεάσει την ιατρική πιο άμεσα. Όσον αφορά την επέκταση της διάρκειας ζωής, ένα απόΟι πιο μελετημένοι τρέχοντες τρόποι παρέμβασης είναι η διαδικασία κυτταρικής αναζωογόνησης. Σεαυτό το πλαίσιο, συχνά προτείνεται ότι μέσω της επιλεκτικής γενετικής διαμόρφωσης της μακροζωίας-ρύθμισηπαράγοντες που μπορεί να επιτευχθεί αντιστροφή της βλάβης που σχετίζεται με τη γήρανση [198,201]. Αρκετάεξέχουσες αναφορές έχουν πράγματι προτείνει ότι μπορεί να προκύψει αντιστροφή της βλάβης της γήρανσης, π.χ.in vivoέκτοπη έκφραση τριών (Oct4, Sox2, Klf4) από τους τέσσερις επαναπρογραμματισμό Yamanakaπαράγοντες [202] ήταν σε θέση να προωθήσει την αναγέννηση του άξονα μετά από προηγούμενο τραυματισμό των ματιών [203] και επίσηςαναχαιτίζουν πολλαπλές πτυχές της νόσου που σχετίζεται με τη γήρανση, όπως η νεφρική ανεπάρκεια, οι μυοκαρδιοπάθειες καιδιαβητικές καταστάσεις [201]. Αν και παράγουν δραματικά αποτελέσματα, αυτές οι παρεμβάσεις εξακολουθούν να υπάρχουντη φάση των πειραματόζωων και είναι απίθανο να μεταβεί σύντομα στο στάδιο του ανθρώπου.

Ο τρόπος ζωής (π.χ. άσκηση) και οι διατροφικές παρεμβάσεις (π.χ. θερμιδικός περιορισμός) έχουν γίνειαποδεικνύεται ότι είναι αποτελεσματικό στην επιβράδυνση της διαδικασίας μοριακής γήρανσης [95,98,99,204,205] σεελεγχόμενες πειραματικές συνθήκες, ωστόσο, η συμμόρφωση των ανθρώπων ασθενών σε αυτές είναισυχνά φτωχό και δύσκολο να διατηρηθεί για μεγάλα χρονικά διαστήματα [206]. Άσκηση και θερμίδεςπεριορισμός προτείνεται να ασκήσει ευεργετικά αποτελέσματα μέσω φυσικών αυξήσεων του cyσυστήματα προστασίας μέσω της εισαγωγής ήπιου στρες. Μια εναλλακτική μέθοδος γιαπροκαλούν αυτό το στρες μέσω της ελεγχόμενης έκθεσης σε άλλους στρεσογόνους παράγοντες όπως ζέστη, κρύο ή ήπιοακτινοβολία [207–209]. Ενώ εξακολουθούν να υπάρχουν παρεμβάσεις όπως ο θερμιδικός περιορισμός και η άσκησηπροβληματική για την τήρηση, αυτοί οι ακόμη πιο δραστικοί ήπιοι στρεσογόνοι παράγοντες είναι πολύ λιγότερο πιθανό νανα γίνει αποδεκτό από το κλινικό κοινό.

Εκτός από γενετικές ή παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής η χρήση πολυφαρμακολογικών φυσικώνενώσεις, π.χ. κερκετίνη ή ρεσβερατρόλη [171,210], έχει αποκτήσει σημαντικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνιαχρόνια, αλλά συχνά έχει σταματήσει μετά τη μετάβαση από τις πειραματικές συνθήκες σε περισσότερεςκλινικές ρυθμίσεις [211,212]. Είναι πιθανό ότι οι σύνθετες πολυφαρμακολογικές δράσεις αυτώνΟι φυσικοί παράγοντες θα μπορούσαν να είναι το πρόβλημα σε σχέση με αυτή τη μετάβαση, όπως πολλές από αυτές τις επιπτώσειςνα είναι ειδικά για μικρότερες ομάδες πληθυσμών ασθενών και μπορεί επίσης να επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό απόΔιατροφή και μεταβολή των ενώσεων. Η έννοια της αντιμετώπισης πολύπλοκων διαταραχών, π.χ.Η παθολογική γήρανση, με πολυφαρμακολογικό τρόπο, μπορεί πράγματι να είναι μια καλή στρατηγική καθώςπολλά συστήματα μπορεί να χρειάζονται αποκατάσταση. Οι φυσικές ενώσεις μπορεί πράγματι να ασκούν συστημικήευεργετικά αποτελέσματα, αλλά καθώς αυτό θα μπορούσε να είναι μέσω μιας ποικιλίας μοριακών στόχων μια συνεκτικήΤο προφίλ ανταπόκρισης σε ασθενείς μπορεί να είναι δύσκολο να επιτευχθεί. Μια ρεαλιστική προσέγγιση μπορεί να είναι ο εντοπισμόςσυστήματα σηματοδότησης φυσικών υποδοχέων που παρουσιάζουν την ικανότητα να εμποδίζουν την παθολογική γήρανσησε συστημικό επίπεδο, π.χ. το σύστημα RXFP3/RLN3, ειδικά όταν συνδυάζεται με τοΠαράδειγμα σηματοδότησης GIT2. Η έρευνά μας, όπως και άλλων, έχει αναγνωρίσει το RXFP3 ως αδυνητικά κρίσιμος παράγοντας για τον έλεγχο τόσο των κλασικών χαρακτηριστικών της μοριακής γήρανσης όσο καιτην αιτιολογική διαδικασία πολλαπλών μορφών ασθένειας που σχετίζεται με τη γήρανση (Εικόνα2). Εξάλλου,Η έρευνά μας που περιγράφεται εδώ δείχνει επίσης ότι υπάρχουν πολλά σημεία τομήςμεταξύ του παραδείγματος σηματοδότησης RXFP3 και των μηχανισμών μοριακής σηματοδότησης που σχετίζονται με τη γήρανσηασθένεια. Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι το RXFP3 διαθέτει ισχυρό λειτουργικόσχέση με τον γηράσκοντα θεμέλιο λίθο, GIT2. Έτσι, αυτή η συνεργιστική σχέση παρουσιάζεται ως αεντελώς νέος θεραπευτικός τρόπος για την άμβλυνση της παθολογίας της γήρανσης σε μια πολυδιάστατητρόπος. Σε αυτή τη λεωφόρο παρέμβασης, υπάρχει μια ισχυρή συστηματική αντιγηραντική συνιστώσασε συνδυασμό με την ικανότητα δημιουργίας πιο επιλεκτικής και ειδικής μοριακής παρέμβασης,σε σύγκριση με φυσικές ενώσεις. Ως εκ τούτου, αυτή η προσέγγιση είναι μια μορφή μηχανικήςπολυφαρμακολογία. Για την περαιτέρω προώθηση αυτής της έρευνας θα ήταν ενδιαφέρον να δημιουργηθείσήματος-επιλεκτικές ενώσεις που στοχεύουν το RXFP3 με τρόπο που διεγείρει ειδικά τοRXFP3 για τη δημιουργία εξόδων σήματος που εξαρτώνται από το GIT. Αυτός ο πράκτορας θα μπορούσε στη συνέχεια να εισαχθείσε ex vivo ήin vivoπειραματικά παραδείγματα για την επίδειξη της ικανότητας τέτοιων παραγόντων ναβελτιώνει τις βλάβες που σχετίζονται με τη γήρανση και επίσης τους φαινοτύπους ασθενειών που προκαλούνται από τη γήρανση.

Σχήμα 2. Ο ανθρώπινος υποδοχέας RXFP3 εμπλέκεται σε πολλαπλές διαταραχές που σχετίζονται με τη δυσλειτουργική γήρανση. Οι αλλαγές στη δραστηριότητα και την έκφραση του ανθρώπινου υποδοχέα RXFP3 έχει αποδειχθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες ότι παίζουν καθοριστικό ρόλο στις διαδικασίες της νόσου που απεικονίζονται. Η συμμετοχή του RXFP3 σε αυτές τις διαταραχές υποδηλώνει ένα ρόλο για τους διαταραγμένους φυσικούς μηχανισμούς σηματοδότησης της γήρανσης σε αυτές τις καταστάσεις. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι η περαιτέρω διερεύνηση της διαφορετικής ικανότητας σηματοδότησης του RXFP3 μπορεί να βοηθήσει στη δημιουργία νέων θεραπευτικών ουσιών για αυτές τις καταστάσεις που λειτουργούν μέσω της αλλαγής του ρυθμού γήρανσης σε αυτές τις διαταραχές.

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Liguori, Ι.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες. Clin. Interv. Γηράσκων. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, Β.; Κεφάλαιο, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 δρα ως μια πιθανή πρωτεΐνη-κλειδί σε λειτουργικά υποθαλαμικά δίκτυα που σχετίζονται με φαινοτυπικές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία σε αρουραίους. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, Η.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Μεταβολική δυσλειτουργία στη νόσο του Alzheimer και σχετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, Η.; Mitchell, JR; Βιαστικά, P. Σπάγματα διπλού κλώνου DNA: Ένας πιθανός αιτιολογικός παράγοντας για τη γήρανση των θηλαστικών; Μηχ. Aging Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, Β.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, Ε.; Ξύλο, WH; Zhang, Υ.; Siddiqui, S.; et al. Το GIT2 δρα ως συντονιστής σε επίπεδο συστήματος της νευρομεταβολικής δραστηριότητας και της παθοφυσιολογικής γήρανσης. Εμπρός. Endocrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Υ.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, Ν.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, Β.; Maudsley, S. Ελάχιστη έκθεση υπεροξειδίου των νευρωνικών κυττάρων προκαλεί πολύπλευρες προσαρμοστικές αποκρίσεις. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, Η.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, Μ.; Seidman, Μ.; Bodogai, Ι.; Biragyn, Α.; et al. Το Nuclear GIT2 είναι ένα υπόστρωμα ATM και προωθεί την επιδιόρθωση του DNA. ΜοΙ. Κύτταρο. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, Α.; Vitale, Ν.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ Η οικογένεια GIT των πρωτεϊνών που ενεργοποιούν τον παράγοντα ριβοσυλίωσης GTPase. Λειτουργική ποικιλομορφία του GIT2 μέσω εναλλακτικής συναρμολόγησης. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]