Η σχέση μεταξύ της δραστηριότητας της οξειδορεξαγωγάσης της ξανθίνης και της επαγόμενης νεφροπάθειας από αριστολοχικό οξύ

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ΜΕΡΟΣ Ⅱ: Δραστικότητα ιστικής ξανθινοοξειδορεδουκτάσης σε μοντέλο ποντικού νεφροπάθειας με αριστολοχικό οξύ

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka & et al.

Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςΤο (XOR) είναι ένα κρίσιμο ένζυμο στον μεταβολισμό των πουρινών και στην παραγωγή ουρικού οξέος και τα επίπεδά του αναφέρεται ότι αυξάνονται κατά τη διάρκεια του στρες, προάγοντας έτσι τη βλάβη των οργάνων. Εδώ, ερευνήσαμε τη δραστηριότητα του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)σε ένα μοντέλο ποντικιού τουαριστολοχικό οξύ (ΑΑ) επαγόμενη νεφροπάθεια, ένας τύπος νεφροτοξικής χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ). Μια επίμονη μείωση της νεφρικής λειτουργίας παρατηρήθηκε σε ποντίκια έως και 4 εβδομάδες μετά από 4 εβδομάδες ΑΑ (αριστολοχικό οξύ) (2,5 mg kg')χορήγηση. Η νεφρική ιστολογία αποκάλυψε αύξηση της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης με την πάροδο του χρόνου. Αν και Α.Α(αριστολοχικό οξύ)η χορήγηση δεν άλλαξε το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα στο πλάσμα, την καρδιά, το ήπαρ ή τους μυς, XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)η δραστηριότητα ήταν επίμονα αυξημένη στον νεφρικό ιστό. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η ειδική για τον νεφρικό ιστό αύξηση του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης) η δραστηριότητα εμπλέκεται στην εξέλιξη των σωληναροενδιάμεσων διαταραχών, συγκεκριμένα της ίνωσης.

Το εκχύλισμα Cistanche αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη νεφρική νόσο

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι η νεφρική XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Η δραστηριότητα ενισχύθηκε, ταυτόχρονα με την ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας και ίνωσης σε ένα ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)μοντέλο ποντικιού νεφροπάθειας. Περιέργως, νεφρική XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)η δραστηριότητα ενισχύθηκε βιώσιμα ακόμη και μετά την ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)ένεση, η οποία μπορεί να εμπλέκεται στο σχηματισμό μακροχρόνιας νεφρικής ίνωσης στην ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)νεφροπάθεια. AA(αριστολοχικό οξύ)ενσωματώνεται σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μέσω του καναλιού μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 (OAT1) που εκφράζεται στη βασική μεμβράνη του νεφρικού σωληναριού [28,29]. Μετά την ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)χορήγηση, τα επίπεδα της κυτταρικής κυκλίνης Β1 αυξάνονται, αντανακλώντας τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων πριν από τη μίτωση και η απόπτωση εμφανίζεται κατά διαστήματα [30]. Αυτός ο μηχανισμός είναι ο λόγος για τον οποίο αυτό το Α.Α(αριστολοχικό οξύ)Το μοντέλο νεφροπάθειας είναι ειδικό για τα νεφρά και χρήσιμο για τη διερεύνηση του μηχανισμού της νεφρικής ίνωσης. Δεν έχουμε δοκιμάσει ποντίκια ηλικίας μικρότερης των 12 εβδομάδων. Ωστόσο, αυτά τα ποντίκια πιθανότατα θα είχαν παρουσιάσει παρόμοια μοτίβα απόπτωσης νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και πτώση της βασικής μεμβράνης. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η εναλλαγή των επιθηλιακών κυττάρων ενεργοποιείται πιο γρήγορα σε νεότερους ποντικούς. Η απόπτωση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου του περισωληναρίου τριχοειδούς δικτύου (PTC), το οποίο προκαλεί υποξία ολόκληρου του νεφρώνα, πυροδοτώντας έτσι την έκφραση του HIF-1. Το κανάλι OAT1 υπάρχει κυρίως στη σωληναριακή επιθηλιακή βασική μεμβράνη του νεφρού αλλά υπάρχει επίσης σε μικρές ποσότητες στα ηπατικά κύτταρα [28]. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι, μετά την Α.Α(αριστολοχικό οξύ)διοίκηση, XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)ενεργοποίηση συνέβη κυρίως στους νεφρούς και δεν παρατηρήθηκε σε άλλους ιστούς. Οι Sun et al. [31] αξιολόγησαν την πυκνότητα PTC καθώς και την έκφραση του HIF-1a και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) σε θηλυκούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε διαιτητική ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)δύο φορές την ημέρα για οκτώ εβδομάδες. Έδειξαν μειωμένη πυκνότητα PTC με την πάροδο του χρόνου, αυξημένο HIF-1a και VEGF και καμία βελτίωση στην έκφραση του VEGF.Sun et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η Α.Α(αριστολοχικό οξύ) Η διαμεσολαβούμενη μείωση στο δίκτυο PTC είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα έκφρασης HIF-1o.

Στην παρούσα μελέτη, η Α.Α(αριστολοχικό οξύ)η χορήγηση προκάλεσε σημαντικά απώλεια σωματικού βάρους, καθώς και μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Ένας χαμηλότερος δείκτης μάζας σώματος σχετίζεται με μεγαλύτερη θνησιμότητα σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η ουραιμική καχεξία είναι γνωστό ότι είναι η αιτία απώλειας βάρους στη ΧΝΝ, καθώς σχετίζεται με οξέωση και φλεγμονή. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν συχνά σαρκοπενία, η οποία σχετίζεται με αυξημένους κινδύνους θνησιμότητας και καρδιαγγειακές επιπλοκές. Αν και δεν εξετάσαμε την πρόσληψη τροφής σε ποντίκια και τα προφίλ των σκελετικών μυών στην παρούσα μελέτη, ΑΑ(αριστολοχικό οξύ) προκληθείσα απώλεια βάρους μπορεί να έχει προκληθεί από καχεξία και σαρκοπενία. Η καχεξία που προκαλείται από την ουραιμία προτάθηκε για τη μείωση της πρόσληψης τροφής και του σωματικού βάρους. Από την άλλη πλευρά, η αύξηση της λιπογένεσης και της λιπογένεσης που συνέβη ταυτόχρονα με την αύξηση του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα, που σχετίζεται με την πρόοδο της έκφρασης των γονιδίων C/EBP ή PPARy και SREBF1, υποδηλώνει ότι αυτή η αντίδραση είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός κατά της απώλειας βάρους.

Παρατηρήσαμε επίσης ότι η Α.Α(αριστολοχικό οξύ)η χορήγηση αύξησε σταθερά τα επίπεδα έκφρασης του HIF-1, πιθανότατα λόγω της διάσπασης των ιστών. Συλλογικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν υποξία νεφρώνα και αύξηση του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)μπορεί να συμπίπτει. Επίμονα αυξημένα επίπεδα έκφρασης του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)στον νεφρικό ιστό προκλήθηκαν από ΑΑ(αριστολοχικό οξύ) επαγόμενη απόπτωση του σωληναριακού επιθηλίου. Η υποξία των ιστών οδήγησε στη διάσπαση του ATP, ενεργοποιώντας έτσι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης). Ανυψωμένο XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Η δραστηριότητα δεν παρατηρήθηκε μόνο μαζί με τη διάσπαση του ATP, αλλά και κατά τη διάρκεια της βλάβης των ιστών που προκλήθηκαν από την παραγωγή ROS. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)προκάλεσε βλάβες στους ιστούς μέσω της παραγωγής οξειδωτικού στρες. XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)είναι το ένζυμο που περιορίζει τον ρυθμό στον μεταβολισμό των πουρινών. Παράγει ουρικό οξύ και ROS, το τελευταίο από τα οποία προκαλεί οξειδωτικό στρες.

Μέσω της παραγωγής ROS, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στην περιοχή πυρίνης της οικογένειας NLR που περιέχει 3 (NLRP3) φλεγμονώδες μονοπάτι/IL{-1 διεγείρονται στα μακροφάγα [32]. Εν τω μεταξύ, η οδός NRLP3/IL-1 ενεργοποιείται επίσης από ουρικό μονονάτριο, το οποίο επιδεινώνει τη νεφρική δυσλειτουργία μέσω της εναπόθεσης στους ιστούς κρυστάλλων ουρικού οξέος [32-34]. Οι Yisireyili et al.[35] ανέφεραν ότι σε ποντίκια C57BL/6 επιβαρυμένα με στρες, XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Τα επίπεδα έκφρασης , MCP-1 και TNF- ήταν αυξημένα στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό, με μια αύξηση στη χρώση ιστού F4/80 και CD68, η οποία θα μπορούσε να αντιστραφεί με τη φεβουξοστάτη. Page et al.[36] αξιολόγησε το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα που προκαλείται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες σε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του μαστού. XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Η δραστηριότητα αυξήθηκε κυρίως κατά τη θεραπεία με IFN-y, αλλά δεν παρατηρήθηκε αντίδραση με την IL-6. Η ίνωση θεωρείται ότι εξελίσσεται μέσω ενισχυμένης διέγερσης της οδού TGF- από την τρανσγλουταμινάση τύπου 2 (TG2), η οποία προάγει την έκφραση του κολλαγόνου I-IV στον πυρηνικό παράγοντα κάπα ενισχυτή ελαφριάς αλυσίδας των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-kB)[{{7} }]. Όταν μελετάτε ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)νεφροπάθεια σε ποντίκια με υπόβαθρο C57BL/6, Scarpellini et al. [41 ανέφερε ότι το syndecan-4, το οποίο προάγει την ίνωση, εξωτερικεύει το TG2 στην κυτταρική μεμβράνη. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός συμπλόκου με τον TGF- και οδηγεί στην εξέλιξη της ίνωσης των νεφρών. Αυτό το φαινόμενο μειώνεται σημαντικά σε ποντίκια syndecan-4 νοκ-άουτ. Ο αναστολέας πρωτεασώματος βορτεζομίμπη αναφέρθηκε ότι αναστέλλει την ίνωση μέσω της αναστολής του TGF [30]. Ο TGF- παίζει σημαντικό ρόλο στον μετασχηματισμό των ινοβλαστών στην ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)νεφροπάθεια μέσω ινωτικού μηχανισμού [4]]. Στην ΑΑ μας(αριστολοχικό οξύ)μελέτη, TGF- και XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)εκφράστηκαν ταυτόχρονα, αλλά αυτός ο ινωτικός μηχανισμός πιθανότατα προκλήθηκε μέσω της έκφρασης του TGF μέσω ενεργοποιημένου XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης). Η έκφραση των γονιδίων TGF- και Col Ι προωθήθηκε σε απόκριση στη θεραπεία με ΑΑ(αριστολοχικό οξύ), που πρότεινε ινωτικό μηχανισμό δράσης. Επιπλέον, η έκφραση του HIF-la, ενός συστατικού του παράγοντα που προκαλείται από υποξία, αυξήθηκε ταυτόχρονα με το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)ενεργοποίηση στην ινωτική οδό, η οποία κατά συνέπεια αύξησε το οξειδωτικό στρες στους ιστούς.

Τα ευρήματα αυτού του πειράματος δείχνουν ότι η παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) κατά την ενεργοποίηση της οξειδάσης NADPH συνέβη ταυτόχρονα με το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)ενεργοποίηση ως απόκριση σε νέκρωση ιστού που προκαλείται από υποξία ιστού, ακολουθούμενη από εξέλιξη στην ινωτική οδό.Επιπλέον, οι μικροσκοπικές παρατηρήσεις έδειξαν ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)η δραστηριότητα και η ινωτική περιοχή συσχετίστηκαν σημαντικά (Εικ. 6C), υποδηλώνοντας ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)μπορεί να έχει προκαλέσει μερική βλάβη tssue. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω εξέταση.

Έχει επισημανθεί ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)μπορεί να ρυθμίσει τη λιπογένεση και τον μεσεγχυματικό μετασχηματισμό στο επιθήλιο των νεφρικών σωληναρίων [42]. Ωστόσο, δεν έχει διευκρινιστεί εάν το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)γονίδιο ρυθμίζει αρνητικά την εναπόθεση λιπωδών σταγονιδίων και τον μεσεγχυματικό μετασχηματισμό ή προκύπτουν από την εναπόθεση ξανθίνης στον νεφρικό ιστό όταν το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)εξαντλείται. Δεν ερευνήσαμε τον μηχανισμό των λιπιδίων του ορού, αλλά η μελέτη μας έδειξε ότι οι πρωταρχικές αλλαγές στον νεφρικό ιστό ήταν η απόπτωση, η πτώση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και η ίνωση. Δεν ενδείκνυται εναπόθεση σταγονιδίων λιπιδίων. Σε αυτό το Α.Α(αριστολοχικό οξύ)μοντέλο, η λιπογένεση και η λιπογένεση αυξήθηκαν ταυτόχρονα με το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα, σε αντίθεση με το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)μοντέλο. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι η λιπογένεση και η λιπογένεση που συμβαίνουν με την εξέλιξη των γονιδίων C/EBP ή PPARy και SREBF1 ήταν αποτέλεσμα καχεξίας ή φλεγμονής που προκαλείται από ROS και όχι το έργο του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)κατευθείαν.

Chen et al.[43] ανέφερε ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Η δραστηριότητα ήταν εξασθενημένη σε σιωπηλά κύτταρα C/EBP. Επομένως, το γονίδιο C/EBP βρίσκεται ανάντη του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)γονίδιο. Επιπλέον, στο μοντέλο ποντικιού ob/ob, XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)Η γονιδιακή εξάντληση παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει τη λιπογένεση. με βάση αυτό, XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)θεωρήθηκε ότι βρίσκεται ανάντη του PPAR; γονίδιο. XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)προτείνεται ως θεραπευτικός στόχος του μεταβολικού συνδρόμου με υπερουριχαιμία. Στην ΑΑ μας(αριστολοχικό οξύ)μοντέλο, PPARy, C/EBP, και γονιδιακή έκφραση SREBFl αυξήθηκαν ταυτόχρονα με το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)ενεργοποιημένη λιπογένεση ή λιπογένεση, ή, αντίθετα, εκείνη η καχεξία ή το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)είχε ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση λιπογενετικών ή λιπογενετικών γονιδίων ως προστατευτικού μηχανισμού· απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση σε αυτό το σημείο. Χορήγηση ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)προκάλεσε απόπτωση και υποξία νεφρώνα με αυξημένη έκφραση HIF-1 και προκάλεσε εξέλιξη στην ινωτική οδό μέσω TGF- και Col 1. XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)προκλήθηκε κυρίως από υποξία με οξειδωτικό στρες, περαιτέρω υποψία ότι παράγει ROS μέσω αυξημένων επιπέδων οξειδάσης NADPH, γεγονός που υποδηλώνει ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)συμμετείχε στον ινωτικό μηχανισμό. Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση αυτού του μηχανισμού για να διευκρινιστεί εάν η λιπογένεση και η λιπογένεση προκλήθηκαν από το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)ή αυξημένη ως συνέπεια βλάβης των ιστών. Ο κύριος περιορισμός αυτής της μελέτης είναι τα μικρά μεγέθη των ομάδων. Ωστόσο, παρατηρήσαμε σαφείς διαφορές στους δείκτες που εξετάστηκαν, υποδεικνύοντας ότι απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να αξιολογήσουν την επίδραση του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)αναστολή σχετικά με την καταστολή της ίνωσης σε προοδευτικές νεφρικές παθήσεις. Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι δεν ερευνήσαμε διεξοδικά τον μηχανισμό λιπιδίων του ορού και δεν μπορέσαμε να μετρήσουμε τον μεταβολικό δείκτη λιπιδίων ορού. Ωστόσο, οι κύριες αλλαγές που παρατηρήθηκαν στους νεφρικούς ιστούς ήταν η απόπτωση, η μείωση του αριθμού των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και η ίνωση, ενώ δεν παρουσιάστηκε εναπόθεση σταγονιδίων λιπιδίων. Περαιτέρω, αξιολογήσαμε τη λιπογένεση και τη λιπογένεση νεφρική γονιδιακή έκφραση, η οποία μας επέτρεψε να αξιολογήσουμε τον μεταβολισμό των λιπιδίων υπό ΑΑ(αριστολοχικό οξύ)διαχείριση. Σε αυτό το Α.Α(αριστολοχικό οξύ)μοντέλο, η λιπογένεση προχώρησε ταυτόχρονα με την αύξηση του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα, σε αντίθεση με αυτό που παρατηρήθηκε στο XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)μοντέλο. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δεν άσκησε άμεση προστατευτική λειτουργία στους νεφρικούς ιστούς και το γεγονός ότι η λιπογένεση που συνέβη με την πρόοδο της έκφρασης των γονιδίων C/EBPo ή PPARY και SREBF1 προέκυψε από φλεγμονή που προκαλείται από ROS υποδηλώνει ότι αυτή η λιπογενετική ή λιπογενετική αντίδραση είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι ο ιστός XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)δραστηριότητα, που προκαλείται από καταβολισμό που προκαλείται από υποξία των ιστών, ενεργοποιήθηκε σταθερά σε ένα ΑΑ(αριστολοχικό οξύ) προκαλούμενη νεφροπάθεια ΧΝΝ μοντέλο. Επιπλέον, XOR ειδικό για τα νεφρά(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης)η ενεργοποίηση συσχετίστηκε με βλάβη οργάνων και ανάπτυξη νεφρικής ινωτικής βλάβης. Έτσι, αυτό το Α.Α(αριστολοχικό οξύ)Το μοντέλο νεφροπάθειας θα μπορούσε να είναι χρήσιμο για την περαιτέρω διερεύνηση ενός προληπτικού μηχανισμού έναντι του XOR(Οξειδορεδουκτάση ξανθίνης) μεσολαβούμενες νεφρικές ινωτικές αλλαγές που οδηγούν σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

δοκιμή για φλαβονοειδή

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Lee SY, Kim SI and Choi ME (2015) Θεραπευτικοί στόχοι για τη θεραπεία ινωτικών νεφρικών παθήσεων. Transl Res 165,512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ and Gray NA (2019) Επιβάρυνση της φροντίδας και της ποιότητας ζωής μεταξύ των φροντιστών για ενήλικες που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συντήρησης: μια συστηματική ανασκόπηση. Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborova M, Arlt VM and Schmeiser HH(2016) Βαλκανική ενδημική νεφροπάθεια: μια ενημέρωση για την αιτιολογία της. Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM and Stiborova M (2017) Σύγκριση της οξείδωσης των καρκινογόνωναριστολοχικό οξύI και II από μικροσωμικά κυτοχρώματα P450 in vitro: πειραματικές και θεωρητικές προσεγγίσεις. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH και Hsu HC (2000)

Ταχέως προοδευτική ινώδης διάμεση νεφρίτιδα που σχετίζεται με κινεζικά φυτικά φάρμακα. Am J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL and Vanherweghem JL (2007) Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βότανα—μαθήματα απόαριστολοχικό οξύnephropathy.Nephrol Dial Transplant 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlign S and Johnson RJ (2001) Το αυξημένο ουρικό οξύ αυξάνει την αρτηριακή πίεση στον αρουραίο μέσω νέου κρυστάλλου ανεξάρτητου μηχανισμού. Υπέρταση 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al. (2019) Προστιθέμενη προγνωστική αξία υψηλού ουρικού οξέος για καρδιαγγειακά συμβάντα στο περιπατητικό αίμα Pressure International Study.J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018) Το ουρικό οξύ είναι ένας ισχυρός δείκτης κινδύνου για την ανάπτυξη υπέρτασης από προυπέρταση: μια 5-ετής ιαπωνική μελέτη κοόρτης. Υπέρταση 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR and Stamp LK(2016)Gout. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R και Ferrari R(2016) Ουρικό οξύ και νόσος της στεφανιαίας αρτηρίας: ένας άπιαστος σύνδεσμος που αξίζει περισσότερη προσοχή.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M and Sautin YY (2013) Ποια είναι τα βασικά επιχειρήματα κατά του ουρικού οξέος ως πραγματικού παράγοντα κινδύνου για υπέρταση; Υπέρταση 61, 948-951.

13 Bray RC(1988)The inorganic biochemistry of molybdoenzymes.Q Rev Biophys 3,299-329.

14 Vorbach C, Scriven A and Capecchi MR (2002) The housekeeping γονίδιοοξειδορεδουκτάση ξανθίνηςείναι απαραίτητο για την περιτύλιξη και την έκκριση σταγονιδίων λίπους γάλακτος: κοινή χρήση γονιδίων στον θηλάζοντα μαστικό αδένα. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T(1994) The conversion of xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase and the role of the enzyme in reperfusion damage.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985) Ελεύθερες ρίζες προερχόμενες από οξυγόνο σε μεταισχαιμικό τραυματισμό ιστού.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988) Η υποξανθίνη ως δείκτης υποξίας: ο ρόλος της στην υγεία και τις ασθένειες μέσω της παραγωγής ελεύθερων ριζών. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R and Nishino T (1995) Δομή και μηχανισμός φλαβοπρωτεΐνης.4. Η οξειδάση της ξανθίνης και η αφυδρογονάση της ξανθίνης. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D and Schwarz G (2018) Σύνθεση νιτρικού οξειδίου εξαρτώμενη από νιτρώδη από ένζυμα μολυβδαινίου. FEBS Let1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al.(2016) Ρόλος της φλεγμονής που σχετίζεται με το μεταβολισμό του ουρικού οξέος στην παθογένεση των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου όπως η αθηροσκλήρωση και η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T,Taguri M, Tamura K and Oyama K (2017) Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας τουοξειδορεδουκτάση ξανθίνηςαναστολείς σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση χρησιμοποιώντας ένα οριακό δομικό μοντέλο. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM και

Johnson TS (2013) Ανάπτυξη ενός μοντέλου χρόνιας νεφρικής νόσου σε ποντίκια C57BL/6 με συνάφεια με την ανθρώπινη παθολογία. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al. εξαρτημένη υπέρταση. Υπέρταση 61,1203-1210.

24 Wakui H,Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K,Kobayashi R, Ohki K, Dejima T,Kanaoka T, Umemura Set al.(2015)Η πρωτεΐνη σχετιζόμενη με τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης Ι τύπου Ι με νεφρικά σωληνάρια προάγει τη νατριούρηση και αναστέλλει -ευαίσθητη αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Am Heart Assoc 4, e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al. νεφρική επαναρρόφηση νατρίου και επιδεινώνει την υπέρταση που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Kidney Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y, Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al. τα νεφρικά σωληνάρια του ποντικού. Kidney Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A and Nakamura T(2016)Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςδοκιμασία δραστηριότητας σε ιστούς χρησιμοποιώντας σταθερό υπόστρωμα με σήμανση με ισότοπο και υγρή χρωματογραφία υψηλής ανάλυσης φασματομετρία μάζας. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D, Wang J, Rosenquist TA et al. (2017) Το μοντέλο ανθρώπινου ήπατος-νεφρού διευκρινίζει τους μηχανισμούςαριστολοχικό οξύνεφροτοξικότητα.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE,Pozdzik AA,Arlt VM,De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM and Nortier JL (2012) Το Probenecid αποτρέπει την οξεία σωληναριακή νέκρωση σε μοντέλο ποντικούαριστολοχικό οξύνεφροπάθεια. Kidney Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T,Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T and Uchida S (2017) Ο αναστολέας πρωτεασώματος βορτεζομίμπη εξασθενεί τη νεφρική ίνωση σε ποντικούς μέσω της καταστολής του TGF{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D, ​​FengJ, Dai C, SunL, Jin T, MaJand Wang L (2006) Ο ρόλος της περισωληνιακής απώλειας τριχοειδών και της υποξίας στην προοδευτική σωληναρισιακή διάμεση ίνωση σε ένα μοντέλο αρουραίουαριστολοχικό οξύνεφροπάθεια.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N and So A (2015)Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςρυθμίζει την έκκριση ILl των μακροφάγων κατά την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X and Zhou Y(2018) Ο ρόλος των μιτοχονδρίων στην ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3. Mol Immunol 103,115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS and Lawlor KE (2019) Τονίζοντας τα μιτοχόνδρια: μηχανιστικές γνώσεις για την ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων NLRP3.J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al. δυσμεταβολισμός και προθρομβωτική κατάσταση σε ποντίκια. Sci Rep 28,1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens CR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ and Harrison R(1998)Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςσε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του μαστού: ενεργοποίηση ως απόκριση σε φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P and Zern MA (1997) Ένας ρόλος για την τρανσγλουταμινάση ιστών στην ηπατική βλάβη και την ινογένεση, και η ρύθμισή της από NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P and Boffa JJ(2008) Η τρανσγλουταμινάση ιστών συμβάλλει στη διάμεση νεφρική ίνωση ευνοώντας τη συσσώρευση της ινιδιακής ινιδοποίησης και της κολλαγόνου του ινιδίου. .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS and Griffin M (2005) Τρανσγλουταμινάσες στην επούλωση τραυμάτων και τη φλεγμονή. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL and Griffin M (1999) Μεταγραφή τρανσγλουταμινάσης και μετατόπιση αντιγόνου σε πειραματική νεφρική ουλή. J Am Soc Nephrol 10}

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS and Verderio EA(2014)Syndecan-4 νοκ-άουτ οδηγεί σε μειωμένη εξωκυτταρική τρανσγλουταμινάση-2 και προστατεύει από τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T and Iida M (2009)Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςΗ εξάντληση προκαλεί νεφρική διάμεση ίνωση μέσω ανώμαλης συσσώρευσης λιπιδίων και πουρίνης στα νεφρικά σωληνάρια. Υπέρταση 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS and Friedman JM(2007)Οξειδορεδουκτάση ξανθίνηςείναι ρυθμιστής της λιπογένεσης και της δραστηριότητας PPAR. Cell Metab 5,115-128.

Σημείωση: Το παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό βότανο cistanche (γνωστό και ως «βότανο δράκου» και «τζίνσενγκ της ερήμου»), αναπτύσσεται μόνο στις άνυδρες και ζεστές ερήμους. Ως ένα από τα εννέα αθάνατα βότανα, το Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) περιέχει πλούσια αποτελεσματικά συστατικά όπως εχινακοσίδη, ακτεοσίδη, ολικές φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, φλαβονοειδή, πολυσακχαρίτες κ.λπ. Θρεπτικό βότανο και υλικό διατροφής για την ανοσία των ανθρώπων, τα εσωτερικά όργανα, τα εγκεφαλικά κύτταρα και τους νευρώνες κ.λπ. βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας και της νεφρικής λειτουργίας. κατά της κούρασης? αντι γήρανση; βελτίωση της μνήμης? κατά της νόσου του Πάρκινσον? κατά της νόσου του Alzheimer? αντιοξείδωση? ευκολία-δυσκοιλιότητα? αντιφλεγμονώδη? προώθηση της ανάπτυξης των οστών, λεύκανση του δέρματος. προστατεύει το συκώτι? και τα λοιπά.