Η πορεία προς την πρόοδο Προκλινικές μελέτες για νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία: μια προοπτική στα μοντέλα που προέρχονται από τρωκτικά και HiPSC Μέρος 6

Μοντελοποίηση γήρανσης "σε ένα πιάτο"

Προκαλώντας μορφολογικές και λειτουργικές κυτταρικές υπογραφές που σχετίζονται με την ηλικία. Ενώ η μοντελοποίηση νευροαναπτυξιακών διαταραχών (π.χ. νωτιαία μυϊκή ατροφία, πρωτοπαθής εγκεφαλίτιδα απλού έρπητα) με hiPSCshas ήταν επιτυχής, είναι πολύ πιο δύσκολο να ανακεφαλαιωθούν με ακρίβεια οι φαινότυποι ασθενειών των NDD που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η AD και η PD.

Η εγκεφαλίτιδα είναι μια κοινή ασθένεια που επηρεάζει τον ανθρώπινο εγκέφαλο και μπορεί να οδηγήσει ακόμη και σε θάνατο σε σοβαρές περιπτώσεις. Η εγκεφαλίτιδα μπορεί να έχει εξαιρετικά αρνητικές επιπτώσεις σε πολλά συστήματα του ανθρώπινου σώματος, όπως το νευρικό και το αναπνευστικό σύστημα. Ωστόσο, η επίδραση στη μνήμη είναι αμφίδρομη.

Η εγκεφαλίτιδα μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη του ανθρώπινου σώματος. Μερικοί ασθενείς χάνουν πολλή μνήμη όταν η κατάσταση είναι σοβαρή. Αυτό συμβαίνει γιατί η εγκεφαλίτιδα προκαλεί βλάβες στον ανθρώπινο εγκέφαλο, με αποτέλεσμα προβλήματα στη μετάδοση και λήψη σημάτων. Αυτό μπορεί να προκαλέσει βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα προβλήματα μνήμης, τα οποία εξαρτώνται από την έκταση της εγκεφαλικής βλάβης.

Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας της εγκεφαλίτιδας, η μνήμη του ανθρώπινου σώματος θα ανακάμψει σιγά σιγά. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι γιατροί θα παρέχουν στους ασθενείς ορισμένα ειδικά φάρμακα για να αποκαταστήσουν σταδιακά την υγεία των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη του ανθρώπινου σώματος.

Αυτό είναι επίσης μια υπενθύμιση ότι για μερικούς ανθρώπους που είναι επιρρεπείς στην εγκεφαλίτιδα, είναι επίσης πολύ σημαντικό να χαλαρώσουν και να ενισχύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο μπορεί να τους βοηθήσει να μείνουν μακριά από τον κίνδυνο της εγκεφαλίτιδας. Για παράδειγμα, συμμετέχετε σε πιο υγιεινές δραστηριότητες, αποφύγετε να μένετε ξύπνιοι για μεγάλο χρονικό διάστημα και τρώτε πιο θρεπτικά τρόφιμα.

Εν ολίγοις, αν και η εγκεφαλίτιδα θα επηρεάσει τη μνήμη του ανθρώπινου σώματος, αυτή η επίδραση θα μετριαστεί καθώς προχωρά η θεραπεία. Η σωστή αντιμετώπιση της ασθένειας, η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και η ενεργή αντιμετώπισή της μπορεί να μας κάνει να ζούμε μια πιο θετική ζωή, να αγαπάμε περισσότερο τη ζωή και να περνάμε κάθε μέρα χαρούμενα. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη

Ο επαναπρογραμματισμός των σωματικών κυττάρων για τη δημιουργία hiPSCs διαγράφει τις υπογραφές της μοριακής ηλικίας των κυττάρων δότη και τα επαναφέρει σε εμβρυϊκά αναπτυξιακά στάδια. αυτός ο περιορισμός, συμπεριλαμβανομένης της έκτοπης υπερέκφρασης πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η προγερίνη,221 που προκαλείται από τεχνητή βράχυνση των τελομερών222 και έκθεση σε διάφορες τοξίνες που προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οξειδωτικό στρες. πολλαπλή διέλευση των NPC για μίμηση των φυσικών διαδικασιών γήρανσης.

Αυτή η στρατηγική αντιπροσωπεύει μια ελκυστική εναλλακτική λύση σε σύγκριση με προηγούμενες μεθόδους που περιγράφονται παραπάνω, καθώς μειώνει τους πιθανούς τεχνητούς φαινοτύπους, ως συνέπεια της έκθεσης σε τοξίνες ή της έκτοπης έκφρασης, και βασίζεται σε μια πιο φυσική διαδικασία πρόκλησης γήρανσης σε κυτταρικά μοντέλα NDDs." Direct Conversion" Σωματικά κύτταρα σε νευρωνικά μοντέλα.

Εναλλακτικά, αναπτύχθηκαν μέθοδοι γνωστές ως "γραμμή/άμεση μετατροπή" ή "διαδιαφοροποίηση" για να διατηρηθεί η ηλικία του δότη και να διατηρηθούν οι "ηλικιωμένες" μοριακές υπογραφές.

Αυτή η προσέγγιση βασίζεται στον άμεσο επαναπρογραμματισμό ανθρώπινων σωματικών κυττάρων, όπως οι ινοβλάστες, σε νευρώνες μέσω της παροχής διαφόρων μεταγραφικών παραγόντων που σχετίζονται με την κυτταρική γενεαλογία χωρίς ενδιάμεσο στάδιο αποδιαφοροποίησης σε hiPSCs.225–227 Ένα παράδειγμα είναι η δημιουργία επαγόμενων από DA νευρώνες (iNs) απευθείας από εμβρυϊκούς ινοβλάστες ποντικού228 και ανθρώπινα αστροκύτταρα229 ως μέσο παραγωγής ενός καταλληλότερου συστήματος μοντέλου για τη μελέτη του ανθρώπινου νευροεκφυλισμού που σχετίζεται με την ηλικία.

Πράγματι, αυτές οι μέθοδοι επιτρέπουν τη διατήρηση των επιπτώσεων γήρανσης στο γονιδίωμα.Τελικά, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οδηγίες για την αντιμετώπιση των βιολογικών και τεχνικών περιορισμών που σχετίζονται με την εργασία του hiPSC, ιδιαίτερα των διαφορών μεταξύ των δωρητών hiPSC, της πιστοποίησης της καθαρότητας της παραγόμενης καλλιέργειας και της γενετικής σταθερότητας. για τον έλεγχο της μεταβλητότητας σε μοντέλα που προέρχονται από το hiPSC και για τη διασφάλιση ισχυρών αποτελεσμάτων και υψηλού βαθμού αναπαραγωγιμότητας.

Μελλοντικές κατευθύνσεις στις εφαρμογές hiPSC στο πλαίσιο του NDDsPersonalized Medicine and Drug Screening

Η AD και η PD παρουσιάζουν υψηλή μεταβλητότητα και ετερογένεια στα συμπτώματα· επομένως, αυτές οι παθολογίες μπορεί η καθεμία να αντιπροσωπεύει μια ομάδα υποτύπων ασθενειών, 230.231 αποτελεί κρίσιμο στοιχείο στο σχεδιασμό κλινικών δοκιμών κατά την εξέλιξη των υποτιθέμενων DMT μέσω του αγωγού ανάπτυξης φαρμάκων.

Οι Kondo et al.232 έδειξαν ότι τα hiPSC που προέρχονται από ασθενείς με fAD και sAD εμφάνισαν διαφορετική ανταπόκριση στα φάρμακα στη θεραπεία με εικοσιδυαεξανοϊκό οξύ (DHA), ένα φάρμακο που προηγουμένως απέτυχε σε κλινικές δοκιμές AD.

Αυτά τα δεδομένα είναι ενδεικτικά διαφορετικών υποτύπων AD που διαθέτουν διαφορετικές κλινικές αποκρίσεις στη θεραπεία. Επομένως, υπάρχει ανάγκη να διαστρωθούν οι συμμετέχοντες στη μελέτη για να επιτευχθεί όφελος στις κλινικές δοκιμές, υπονοώντας ότι αρκετές θεραπείες που απέτυχαν σε κλινικές δοκιμές μπορεί να εξακολουθούν να έχουν τη δυνατότητα να είναι αποτελεσματικές σε ορισμένους καθορισμένους υποτύπους AD.

Η βελτίωση των υφιστάμενων προκλινικών μοντέλων θα διευκολύνει την ακριβή αξιολόγηση των υφιστάμενων και νέων φαρμάκων, ορίζοντας καλύτερα μέτρα έκβασης ή/και κατάλληλους πληθυσμούς ασθενών.

Οι Kondo et al.232 κατέδειξαν περαιτέρω τη χρησιμότητα των μοντέλων AD που προέρχονται από hiPSC για τον έλεγχο υψηλής απόδοσης μιας ομάδας υποτιθέμενων θεραπευτικών ενώσεων χρησιμοποιώντας προηγουμένως καθιερωμένους φαινοτύπους ασθένειας ως αποτελέσματα, συγκεκριμένα, την ικανότητα μείωσης της αναλογίας Ab42:Ab40 σε νευρώνες που προέρχονται από 13 Γραμμές hiPSC ασθενών με AD.

Έξι ενώσεις μολύβδου μπόρεσαν να μειώσουν σημαντικά το νευρωνικό Ab42:Ab40. Ωστόσο, μία από τις ενώσεις που περιείχε ένα «κοκτέιλ» κρομολίνης, τοπιραμάτης και βρωμοκρυπτίνης έσωσε μόνο αυτή τη νόσο φαινοτύπου στους νευρώνες hiPSC που προέρχονταν από ασθενείς με fAD.232 Η γενετική ευαισθησία του ασθενούς σε διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες έχει επίσης διερευνηθεί σε μοντέλα PD που προέρχονται από το hiPSC. αντιστράφηκε με το GT,174,233 που παρέχει επικύρωση απόδειξης της ιδέας για μια εξατομικευμένη προσέγγιση στη θεραπευτική παρέμβαση.

Συνολικά, η περαιτέρω ανάπτυξη της τεχνολογίας hiPSC μπορεί τελικά να επιτρέψει στους ερευνητές να διαστρώσουν τους ασθενείς με βάση συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο παραγόντων κινδύνου για να αξιολογήσουν τις διαφορετικές αποκρίσεις των γενετικών υποπληθυσμών στη θεραπεία.

Αναγεννητικές Προσεγγίσεις Νευροεκφυλισμού

Η ικανότητα των νευρώνων του εγκεφάλου να αναγεννούνται ως απάντηση σε τραυματισμό είναι ελάχιστη. με τη νευρογένεση των ενηλίκων να περιορίζεται σε ορισμένες επιλεγμένες περιοχές του εγκεφάλου και σε ασθένειες που χαρακτηρίζονται από χρόνιο νευροεκφυλισμό, όπως η AD και η PD, οι προκύπτουσες γνωστικές και συμπεριφορικές βλάβες είναι μη αναστρέψιμες.

Οι πιο συναρπαστικοί δρόμοι που αναδύονται από την τεχνολογία hiPSC είναι οι στρατηγικές μηχανικής ιστών που στοχεύουν στην αναγέννηση του χαμένου νευρωνικού ιστού μέσω της μεταμόσχευσης hiPSCs.

Αυτές οι επαναστατικές θεραπευτικές στρατηγικές αξιοποιούν την ικανότητα του hiPSC για να διαφοροποιηθεί σε πολλαπλές υποκατηγορίες νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων. Ενώ η ιδέα της μεταμόσχευσης hiPSC για την τόνωση της αναγέννησης ιστών βρίσκεται ακόμα σε πρώιμο στάδιο, είναι ένα ταχέως αναπτυσσόμενο πεδίο, και πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι η μεταμόσχευση των hiPSCand ESCs μπορεί να είναι ευεργετικά για πολλαπλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας234.235 και του τραυματισμού του νωτιαίου μυελού.236

Με μεγαλύτερη συνάφεια εδώ, μια πρόσφατη κλινική δοκιμή που διεξήχθη από τους Song et al.,237, η οποία περιελάμβανε μεταμόσχευση αυτόλογων νευρώνων DA προερχόμενου από hiPSC σε ασθενείς με PD, έχει αποκαταστήσει αποτελεσματικά τα κινητικά ελλείμματα για πρώτη φορά. Αυτή η πρωτοποριακή μελέτη παρέχει απόδειξη της ιδέας ότι τέτοιες τεχνικές μεταμόσχευσης που βασίζονται σε hiPSC παρέχουν την τέλεια πλατφόρμα για επιτυχημένη αναγεννητική θεραπεία σε ΜΔΣ.

Ωστόσο, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι η μεταμόσχευση hiPSC συνοδεύεται από διάφορες προκλήσεις, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου ογκογένεσης και απόρριψης του μοσχεύματος από τον ασθενή.

Σε συνδυασμό με τις αυτοαναγεννητικές τους ιδιότητες, τα hiPSC διαθέτουν πολλά ιδιαίτερα επιθυμητά χαρακτηριστικά για την εξατομικευμένη αναγεννητική ιατρική και καθιστούν τον άνθρωπο ιδανικό υποψήφιο για θεραπείες που βασίζονται στην αναγέννηση σε διαταραχές του ΚΝΣ.242–245 Η μεταμόσχευση hiPSCs ανοίγει θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση όχι μόνο της ανάκτησης του χαμένου ιστού αλλά και την ανάγκη για DMT με τη χρήση γενετικά διορθωμένων κυττάρων.

Προερχόμενα από ασθενείς, τα hiPSC μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία τροποποίησης γονιδίων in vitro, για παράδειγμα χρησιμοποιώντας την τεχνολογία CRISPR-Cas9, για στοχευμένη διόρθωση του μεταλλαγμένου γονιδίου.

Στη συνέχεια, τα γενετικά διορθωμένα κύτταρα θα μπορούσαν να αντικατασταθούν στον κλινικό ασθενή. Τέτοιες κατασκευές που τροποποιούν το DNA θα παραμείνουν ιδανικά επισωμικές και θα αυτο-αδρανοποιούνται από τη στιγμή που ο ιστός μεταμοσχεύτηκε στον ασθενή για να μειωθεί η πιθανότητα επιδράσεων εκτός στόχου.

Ένας οδικός χάρτης για την υποβολή νέων ερευνητικών προϊόντων (IPs) για τη θεραπεία της PD και της AD

Επισκόπηση του τρέχοντος αγωγού ανάπτυξης για IP

Οι προκλινικές μελέτες για νέα θεραπευτικά PD και AD είναι σημαντικές για την ανάπτυξη των IP. Οι στόχοι ενός ολοκληρωμένου προκλινικού προγράμματος για κυτταρική θεραπεία και GT IPs (CGTIPs) περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: (1) καθιέρωση βιολογικής αληθοφάνειας (επιλογή στόχου). (2) προσδιορισμός βιολογικά ενεργών επιπέδων δόσης (ανάπτυξη και βελτιστοποίηση μολύβδου ένωσης). (3) επιλογή του πιθανού επιπέδου δόσης έναρξης, του προγράμματος κλιμάκωσης της δόσης και του δοσολογικού σχήματος για κλινικές δοκιμές. και (4) καθιέρωση της σκοπιμότητας και της εύλογης ασφάλειας της προτεινόμενης από το CGT-IP κλινικής οδού χορήγησης (ROA).

Αυτά τα βήματα είναι ζωτικής σημασίας για την προετοιμασία των προϊόντων για υποβολή αιτήσεων διερευνητικής νέας φαρμακευτικής ουσίας (IND) και αίτησης άδειας χρήσης βιολογικών προϊόντων (BLA). (1) η δέσμευση και η αποτελεσματικότητα χαμηλού στόχου και (4) το μη ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας είναι από τους πιο συνηθισμένους λόγους για τις αποτυχίες των CGT-IP για τα θεραπευτικά PD και AD (Εικόνα 2).

Επιπλέον, μια πρόσφατη αναδρομική ανασκόπηση της καθυστερημένης ή άρνησης έγκρισης νέων ιατρικών οντοτήτων από τον FDA μεταξύ 2000 και 2012 δείχνει ότι η μη ολοκληρωμένη διατύπωση της αποτελεσματικότητας στόχου και ο προσδιορισμός του προφίλ ασφάλειας φαρμάκων αντιπροσωπεύουν σημαντικούς παράγοντες στην αποτυχία των προγραμμάτων ανάπτυξης φαρμάκων για ΜΔΔ. συμπεριλαμβανομένων των ΑΔ και ΠΔ.246

Αυτή η μελέτη ενημέρωσε επίσης την ανησυχία σχετικά με τη χαμηλή μεταφραστικότητα κατά τη μετάβαση από προκλινικές μελέτες με βάση τα ζώα σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο FDA γνωρίζει καλά αυτές τις ελλείψεις. Ο FDA δημιούργησε πρόσφατα κατευθυντήριες γραμμές που συνιστούν την ελαχιστοποίηση της χρήσης ζώων για επικυρώσεις IP. Για παράδειγμα, στο πλαίσιο της χαμηλής συμβατότητας του κλινικού προϊόντος για συγκεκριμένα είδη, ο FDA επιτρέπει τη δοκιμή εναλλακτικών συστημάτων επικύρωσης με αποδεδειγμένα ανάλογα και κατάλληλα χαρακτηριστικά.

Η εμφάνιση hiPSC που προέρχονται από AD και PD και οι σχετικές πλατφόρμες που περιγράφονται σε αυτήν την ανασκόπηση θα μπορούσαν να παρέχουν ένα τέτοιο εναλλακτικό πειραματικό σύστημα για την ανάπτυξη πιθανών CGT-IPs. , ο ανοσοφαινοτυπισμός, η μορφολογική αξιολόγηση, τα πρώιμα τοξικολογικά δεδομένα, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της ΠΕ μπορεί να ικανοποιούν την απαίτηση του FDA για τον καθορισμό της βιολογικής συνάφειας του προϊόντος.

Επιπλέον, με τη χρήση in vitro μελετών, τα hiPSCs θα ήταν κατά κύριο λόγο ωφέλιμα για τον εντοπισμό πιθανών ζητημάτων ασφάλειας και του μηχανισμού δράσης (MOA) των ερευνητικών CGT-IP. Αυτές οι εκτιμήσεις ευθυγραμμίζονται καλά με την οδηγία του FDA που συνιστά την ενσωμάτωση των αρχών των "3Rs", την καλλιέργεια πρωτοκόλλων μεθόδων δοκιμής που ενθαρρύνουν τη μείωση, τον εξευγενισμό και την αντικατάσταση της χρήσης των ζώων, ως συνέχεια των ισχυουσών διατάξεων του Animal Welfare Act Amendments of 1976 (7 USC2131 κ.ε.).

Η ιδέα της αντικατάστασης των ζωικών τρόπων λειτουργίας υποστηρίζει τη χρησιμότητα των προγραμμάτων μοντελοποίησης AD και PD in vitro. Η καταλληλότητα αυτών των προσπαθειών θα πρέπει να εξεταστεί ευρύτερα με την αξιολόγηση του «φαινόμενου μετατόπισης», εάν υπάρχει, σχετικά με την ικανότητα του προγράμματος προκλινικών δοκιμών να παρέχει απαραίτητα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και τη δραστηριότητα του προϊόντος CGT-IP.

Η παραπάνω συζήτηση προτείνει τη δυνατότητα δημιουργίας ενός πρώιμου χαρτοφυλακίου του θεραπευτικού προγράμματος για την πρόοδο της IND χρησιμοποιώντας κυρίως in vitro δοκιμές και επικύρωση, ιδιαίτερα στο πλαίσιο των προκλινικών δοκιμών, καθώς και ένα σημείο ελέγχου κλινικής δοκιμής φάσης 1α (Εικόνα 2). Επιπλέον, οι προηγμένες αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων των αξιολογήσεων ασφάλειας και τοξικότητας για τον περιορισμό της δόσης, θα μπορούσαν ενδεχομένως να βασιστούν, τουλάχιστον εν μέρει, σε μετρήσεις in vitro.

Αυτά τα νέα κλινικά σχετικά δεδομένα ασφάλειας, φαρμακοκινητικής, φαρμακοδυναμικής, ανεκτικότητας και βιοδεικτών θα ενημερώσουν στη συνέχεια τις επόμενες κλινικές αποφάσεις σχετικά με τις νέες IP. Επομένως, η διεξαγωγή απαραίτητων μελετών σε ζώα για την αντιμετώπιση τυχόν εκκρεμών ζητημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο αφού η ανάπτυξη ενός προϊόντος CGT-IP προχωρήσει σε προκλινική μελέτη μεταγενέστερης φάσης.

Για παράδειγμα, εάν προκύψουν αλλαγές κατασκευής/σκευάσματος, έτσι ώστε η συγκρισιμότητα του προϊόντος CGT μεταγενέστερης φάσης με το προϊόν που χρησιμοποιείται στην πρώιμη φάση (δοκιμασμένο in vitro) είναι αβέβαιη, τότε ενδέχεται να χρειαστούν πρόσθετες in vivopreclinical μελέτες για τη γεφύρωση των δύο προϊόντων. Τέτοιες μελέτες γεφύρωσης επιτρέπουν στα δεδομένα που συλλέγονται με το προϊόν πρώιμης φάσης να υποστηρίζουν την ανάπτυξη ή την αδειοδότηση μεταγενέστερης φάσης.

Ως εκ τούτου, προτείνουμε ότι πριν από την έναρξη των οριστικών προκλινικών μελετών σε ζώα, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν in vitro μελέτες για τον εντοπισμό πιθανών ζητημάτων ασφάλειας και MOA ενός υπό έρευνα προϊόντος CGT-IP (Εικόνα 2).

Με τα παραπάνω, προτείνουμε τη συμπλήρωση των in vitro μελετών με αξιολογήσεις μιας μπαταρίας φυσιολογικών και λειτουργικών φαινοτύπων του προϊόντος μετά από in vivo χορήγηση. Οι αξιολογήσεις θα δοκιμάσουν ειδικά τη βελτίωση των τυπικών φαινοτύπων ασθενειών που έχουν καθιερωθεί σε μοντέλα ασθενειών που βασίζονται στο hiPSC, όπως αποδείχθηκε προηγουμένως.140,174,193,233

Κατά συνέπεια, το πρόγραμμα προκλινικών δοκιμών θα πρέπει να ενσωματώνει σταδιακά, πολυπαραγοντική προσέγγιση για την επίτευξη κατανόησης της βιολογικής αληθοφάνειας της χρήσης του ερευνητικού προϊόντος CGT στους επιδιωκόμενους πληθυσμούς ασθενών με AD και PD. Για να αναλύσουμε τη διαδικασία πιστοποίησης ενός προϊόντος GT για υποβολή IND, σας συμβουλεύουμε να απευθυνθείτε στον FDA στα πρώτα βήματα της ανάπτυξης του προϊόντος, μέσω ενός μηχανισμού pre-pre-IND, ο οποίος είναι μια μη δεσμευτική, ανεπίσημη συζήτηση μεταξύ κριτικών από το Pharmacology/Toxicology Κλάδος της οργάνωσης και ο ανακριτής.

Οι συμβουλές που παρέχονται από το Κέντρο Βιολογικής Αξιολόγησης και Έρευνας (CBER)/Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies (OCTGT) θα ήταν εξαιρετικά πολύτιμες να ληφθούν υπόψη κατά την προετοιμασία τελικών πρωτοκόλλων για οριστικές προκλινικές μελέτες, καθώς και κατά την προετοιμασία διαφόρων ενοτήτων του ενημερωτικού εγγράφου για την συνάντηση πριν από την ΙΝΔ.

Τα ζωικά είδη που επιλέχθηκαν για αξιολόγηση της βιοδραστικότητας και της ασφάλειας θα πρέπει να επιδεικνύουν βιολογική απόκριση στο υπό έρευνα προϊόν CGT, παρόμοια με αυτή που αναμενόταν στον άνθρωπο, για τη δημιουργία δεδομένων που θα καθοδηγούν τον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών.

Οι εκτιμήσεις για τον προσδιορισμό του σχετικού είδους περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: (1) συγκρισιμότητα της φυσιολογίας και της ανατομίας με αυτή των ανθρώπων. (2) ανεκτικότητα/ευαισθησία στη μόλυνση από, και αντιγραφή, ιικών φορέων ή μικροβιακών φορέων για GT. (3) ανοσοανεκτικότητα σε ανθρώπινο προϊόν CGT ή ανθρώπινο διαγονίδιο που εκφράζεται από προϊόν GT. και (4) σκοπιμότητα χρήσης του προγραμματισμένου συστήματος/διαδικασίας κλινικής παράδοσης.

Καταληκτικές Παρατηρήσεις

Η επιδίωξη κλινικά αποτελεσματικών DMTs για ΜΔΣ που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η AD και η PD, έχει αντιμετωπιστεί με σημαντική αποτυχία, παρά τα περισσότερα από 40 χρόνια έρευνας. Πολλοί παράγοντες ευθύνονται για την απουσία AD και PD DMTs και τα ανεπαρκή μοντέλα προκλινικής νόσου συνιστούν σημαντικό περιορισμό.

Παρόλα αυτά, οι κλινικές δοκιμές των υποψηφίων DMT δεν μπορούν να σταματήσουν ενώ περιμένουμε το «τέλειο» μοντέλο NDD. Οι ισχύοντες κανονισμοί IND θα μπορούσαν ενδεχομένως να εμποδίσουν την τρέχουσα και μελλοντική έρευνα για τις θεραπείες NDD λόγω υπερβολικής εξάρτησης από δεδομένα που παράγονται από ανεπαρκή ζωικά μοντέλα, επιβραδύνοντας περαιτέρω την πρόοδο προς την επίτευξη DMT.

Με την εμφάνιση των hiPSC που προέρχονται από ασθενείς, το πεδίο εισήλθε σε μια νέα εποχή στην έρευνα για NDD, επιτρέποντας προκλινικές έρευνες στο πλαίσιο του γενετικού υποβάθρου κάθε ασθενούς, το οποίο είναι βασικό για την ανάπτυξη DMTs για πολύπλοκες γενετικές ασθένειες. Σε συνδυασμό με νέες τεχνικές γονιδιακής επεξεργασίας και παράδοσης, τα hiPSCs αντιπροσωπεύουν μια αναδυόμενη και πολλά υποσχόμενη προκλινική εργαλειοθήκη που διευκολύνει τη μοντελοποίηση ασθενειών και την ανακάλυψη φαρμάκων.

Συμπέρασμα, ενώ η χρησιμότητα των μοντέλων τρωκτικών είναι πολύτιμη σε πολλές πτυχές της προκλινικής αξιολόγησης, όπως η αξιολόγηση του προφίλ ασφάλειας, η συστημική βιοδραστικότητα και τα λειτουργικά αποτελέσματα, πρέπει (1) να αναγνωρίσουμε τα οφέλη των μοντέλων NDD που παράγονται από το hiPSC και να θεωρήσουμε τη χρησιμότητά τους ως συμπληρωματική πλατφόρμα για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας σε προκλινικές μελέτες, (2) εργασία για τη βελτίωση των τρεχόντων ζωικών και κυτταρικών μοντέλων-και προσαρμοσμένων μοντέλων που θα ισχύουν για την αξιολόγηση θεραπειών ακριβείας και (3) ορίζουν τα μετρήσιμα θεραπευτικά αποτελέσματα της θεραπευτικής παρέμβασης και αναλόγως , επιλέξτε το/τα καταλληλότερο σύστημα/τα μοντέλου.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Συμπληρωματικές πληροφορίες μπορείτε να βρείτε στο διαδίκτυο στη διεύθυνσηhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., and Prina, M. (2015).World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Άνοια An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost, and Trends (Alzheimer's Disease International).

2. Murray, CJL, Vos, Τ., and Lopez, Α.; GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (2016). Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επίπτωση, επικράτηση και χρόνια ζωής με αναπηρία για 310 ασθένειες και τραυματισμούς, 1990-2015: μια συστηματική ανάλυση για τη Μελέτη Παγκόσμιας Επιβάρυνσης Νόσων 2015. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M., and von Strauss, E. (2009). Επιδημιολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ: εμφάνιση, καθοριστικοί παράγοντες και στρατηγικές για παρέμβαση. Διάλογοι Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Levy, G. (2007). Η σχέση της νόσου του Πάρκινσον με τη γήρανση. Αψίδα. Neurol. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA, and Evans, DA (2013). Η νόσος του Αλτσχάιμερ στις Ηνωμένες Πολιτείες (2010-2050) υπολογίστηκε με βάση την απογραφή του 2010. Neurology 80, 1778–1783.

6. Ένωση Αλτσχάιμερ (2020). Στοιχεία και αριθμοί για τη νόσο του Αλτσχάιμερ 2020. Άνοια του Αλτσχάιμερ. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., and Prince, M. (2017). Το παγκόσμιο κόστος της άνοιας 2015 και συγκρίσεις με το 2010. Άνοια Alzheimers. 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T., and Zhong, K. (2014). Σωλήνας ανάπτυξης φαρμάκων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ: λίγοι υποψήφιοι, συχνές αποτυχίες. Alzheimer's Res. Εκεί. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., and Le, W. (2016). Τρέχουσες φαρμακευτικές θεραπείες και εναλλακτικές θεραπείες της νόσου του Πάρκινσον. Curr. Neuropharmacol. 14, 339–355.

10. Stoker, TB (2018). Parkinson's Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects., JCGreenland, ed. (Εκδόσεις Codon). https://doi.org/10.15586/codonpublications. Νόσος Πάρκινσον.2018.

11. Hung, SY και Fu, WM (2017). Υποψήφιοι φάρμακα σε κλινικές δοκιμές για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. J. Biomed. Sci. 24, 47.

12. Lang, AE και Espay, AJ (2018). Τροποποίηση της νόσου στη νόσο του Πάρκινσον: Τρέχουσες προσεγγίσεις, προκλήσεις και μελλοντικοί προβληματισμοί. Δευτ. Διαταραχή. 33.660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com