Η επίδραση της βιταμίνης D στη γήρανση του δέρματος

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Οι ενεργοί μεταβολίτες της βιταμίνης D3 (D3) και της λουμιστερόλης (L3) ασκούν μια ποικιλία αντιγηραντικών και φωτοπροστατευτικών επιδράσεων στο δέρμα. Αυτά επιτυγχάνονται μέσω ανοσοτροποποίησης και περιλαμβάνουν αντιφλεγμονώδεις δράσεις, ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων και προγράμματα διαφοροποίησης για τη δημιουργία του επιδερμικού φραγμού που είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της ομοιόστασης του δέρματος. Επιπλέον, επάγουν αντιοξειδωτικές αποκρίσεις, αναστέλλουν τη βλάβη του DNA και επάγουν μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA για να μετριάσουν την πρόωρη γήρανση του δέρματος και την καρκινογένεση. Ο μηχανισμός δράσης θα περιλάμβανε αλληλεπίδραση με πολλαπλούς πυρηνικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των VDR, AhR, LXR, αντίστροφη αγωνιστική δράση σε ROR και- και μη γονιδιωματικές δράσεις μέσω του υποδοχέα 1,25D3-MARRS και αλληλεπίδραση με τη μη γονιδιωματική θέση δέσμευσης του VDR. Επομένως, οι δραστικές μορφές της βιταμίνης D3, συμπεριλαμβανομένων των κανονικών (1,25(OH), D3) και μη κανονικών (εκκινούμενων με CYP11A{1-)D, παραγώγων καθώς και των παραγώγων L3 είναι πολλά υποσχόμενοι παράγοντες για την πρόληψη, την εξασθένηση ή τη θεραπεία της πρόωρης γήρανσης του δέρματος. Θα μπορούσαν να χορηγηθούν από το στόμα ή/και τοπικά. Άλλες μορφές παρεντερικής εφαρμογής της πρόδρομης ένωσης της βιταμίνης D3 θα πρέπει να εξετάζονται για την αποφυγή του κυρίαρχου μεταβολισμού της στην 25(OH)D: η οποία δεν αναγνωρίζεται από το ένζυμο CYP11A1. Η αποτελεσματικότητα των τοπικά εφαρμοζόμενων παραγώγων της βιταμίνης D3 και L3 χρειάζεται περαιτέρω κλινική αξιολόγηση σε μελλοντικές δοκιμές.

Λέξεις-κλειδιά:γήρανση του δέρματος? φωτογήρανση? ανοσοποιητικές αποκρίσεις του δέρματος. βιταμίνη D? μεταβολίτες βιταμίνης D; φωτοπροστασία

1. Εισαγωγή

Το δέρμα, όπως και κάθε άλλο όργανο, υφίσταται προοδευτική μείωση των φυσιολογικών, μορφολογικών και λειτουργικών του χαρακτηριστικών κατά τη γήρανση[1-4]. Το φαινόμενο της γήρανσης είναι φυσικό και με γενετική προδιάθεση. Οι λειτουργίες του δέρματος είναι καθοριστικές για την ομοιόσταση και την επιβίωση. Ως το μεγαλύτερο όργανο στο ανθρώπινο σώμα, το δέρμα, μαζί με το υποδόριο (υποδόριο λίπος), είναι και η πηγή και ο στόχος για αρκετές ορμόνες και νευροδιαμορφωτές [5-17, καθιστώντας το ένα ανεξάρτητο περιφερειακό ενδοκρινικό όργανο [5 , 18]. Το δέρμα έχει επίσης την ικανότητα να παράγει την προορμόνη βιταμίνη D και τη μετατρέπει σε ενεργούς μεταβολίτες [19-25], οι οποίοι μπορούν να ασκήσουν πολλές διαφορετικές επιδράσεις στα κύρια κύτταρα του δέρματος (κερατινοκύτταρα και ινοβλάστες) [20,25-29 ] και των ανοσοκυττάρων [4,28,30,31]μέσω της ενεργοποίησης του πυρηνικού υποδοχέα βιταμίνης D (VDR)[29,32-35].χαμένη αυτοκρατορία cistancheΗ βιταμίνη παίζει καθοριστικό ρόλο στην ομοιόσταση του δέρματος συμβάλλοντας στη λειτουργία φραγμού του [20,29,36-38]. Επιπλέον, ως ουσιαστικό μέρος ενός λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος, οι ενεργές μορφές βιταμίνης D ρυθμίζουν τη δερματική ανοσία [8,30,39].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Το χρυσό πρότυπο για την ανάλυση μιας κατάστασης βιταμίνης D είναι η μέτρηση του κύριου κυκλοφορούντος μεταβολίτη της, 25-υδροξυβιταμίνης D3 (25(OH)D3), μέσω υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC) ή υγρής χρωματογραφίας-διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (LC). -MS/MS)[40-42]Πρόσφατα, παρουσιάστηκε μια νέα ευαίσθητη και ειδική μέθοδος LC-MS/MS για την ταυτόχρονη μέτρηση 13 κυκλοφορούντων μεταβολιτών της βιταμίνης D και D [43].

Είναι σημαντικό, υποκλινική (30-50 nmol/L) και κλινική ανεπάρκεια βιταμίνης D(<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">μικρονισμένο καθαρισμένο κλάσμα φλαβονοειδών 1000 mg χρήσειςΟι γενετικοί πολυμορφισμοί ορισμένων γονιδίων που εμπλέκονται στη μελάγχρωση του δέρματος (TYR, TYRP1, EXOC2 και DCT) σχετίζονται επίσης με τη συγκέντρωση 25(OH)D3 στον ορό [54]. Πολλοί περιβαλλοντικοί παράγοντες συμβάλλουν στην ανεπάρκεια βιταμίνης D, όπως η χειμερινή περίοδος, η ανεπαρκής έκθεση στον ήλιο και η τοποθεσία σε μεγάλο γεωγραφικό πλάτος [55,56]. Η αποφυγή του ήλιου και η ατμοσφαιρική ρύπανση είναι οι κύριοι παράγοντες που οδηγούν σε ανεπαρκή έκθεση σε UVB. Επιπλέον, το όζον και τα σωματίδια (PM) μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τη δερματική παραγωγή της βιταμίνης D[57]. Επιπλέον, οι ατμοσφαιρικοί ρύποι, οι επίμονοι οργανικοί ρύποι και τα βαρέα μέταλλα μπορεί να συμπεριφέρονται σαν χημικές ουσίες που προκαλούν ενδοκρινικές διαταραχές (EDC), οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν ανεπάρκεια βιταμίνης D άμεσα ή έμμεσα. Το τελευταίο θα ήταν δευτερογενές σε αύξηση βάρους, απορύθμιση της παραθυρεοειδικής ορμόνης και ομοιόστασης ασβεστίου και δυσλειτουργία του θυρεοειδούς [57,58]. Όλο και περισσότερα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το κάπνισμα μπορεί επίσης να μειώσει τα επίπεδα του 25(OH)D3 στον ορό [57].

Με την ηλικία, η ικανότητα του δέρματος να παράγει βιταμίνη D μειώνεται (ανεξαρτήτως εποχής) και η υποβάθμιση των ενεργών μορφών του αυξάνεται [59,60]. Βρέθηκε ότι η συγκέντρωση της πρόδρομης ουσίας της βιταμίνης D: στο δέρμα, της 7-δεϋδροχοληστερόλης (7-DHC), μειώνεται περίπου κατά 50 τοις εκατό από την ηλικία των 20 έως την ηλικία των 80 ετών [59]. Αρκετοί άλλοι παράγοντες συμβάλλουν στην κατάσταση ανεπάρκειας βιταμίνης D στην επιταχυνόμενη ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της περιορισμένης έκθεσης στον ήλιο, της ανεπαρκούς διατροφικής πρόσληψης βιταμίνης D ή ασθενειών που προκαλούν δυσαπορρόφηση. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D, η οποία είναι κοινή σε προχωρημένες ηλικίες, μπορεί να μειώσει τις σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες του δέρματος, όπως η προστασία από το περιβάλλον και η πρόληψη της ανάπτυξης καρκίνου [25,39,61-66]. Σε αυτήν την ανασκόπηση, στόχος μας ήταν να συζητήσουμε τη σημασία της βιταμίνης D στη διαδικασία γήρανσης του δέρματος.

2. Γήρανση του δέρματος—Το δέρμα σας μπορεί να αποκαλύψει ιστορίες

Η γήρανση του δέρματος είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που επηρεάζεται από τη συνολική έκθεση τόσο εγγενών όσο και εξωγενών παραγόντων κατά τη διάρκεια της ανθρώπινης ζωής (έκθεση δέρματος), η οποία είναι υπεύθυνη για τις προοδευτικές μορφολογικές και λειτουργικές αλλοιώσεις του γηρασμένου δέρματος[167-69]. Οι κύριοι εσωτερικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη χρονολογική (φυσιολογική) γήρανση του δέρματος περιλαμβάνουν μια ορμονική πτώση και αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση με την προχωρημένη ηλικία[1]. Επιπλέον, το δερματικό αναγεννητικό δυναμικό μειώνεται με την ηλικία λόγω της υπερβολικής γήρανσης των κερατινοκυττάρων, των ινοβλαστών και των μελανοκυττάρων με την πάροδο του χρόνου, γεγονός που συμβάλλει στη γήρανση του δέρματος [70-72]. Το γερασμένο δέρμα χαρακτηρίζεται από λεπτές ρυτίδες και ατροφία με μειωμένη ελαστικότητα. Αυτή η χρονολογική γήρανση επηρεάζει όλες τις περιοχές του δέρματος, αλλά παρουσιάζει φαινοτυπικές διαφορές μεταξύ διαφορετικών ανατομικών περιοχών και ποικίλλει σημαντικά μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών [67,73]. Οι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) του γονιδίου MC1R (κύριος ρυθμιστής της μελάγχρωσης της μελανίνης [74]) συνδέονται σημαντικά με την αντιληπτή ηλικία του προσώπου, παρέχοντας μια νέα μοριακή βάση νεανικής εμφάνισης [75].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Οι πιο σημαντικοί εξωτερικοί στρεσογόνοι παράγοντες που επηρεάζουν το δέρμα και προκαλούν την πρόωρη γήρανση περιλαμβάνουν την υπεριώδη ακτινοβολία (UV) [76,77], τους ρύπους του περιβάλλοντος [78-82] και το κάπνισμα [57,83]. Η συνεχής έκθεση του δέρματος σε αυτές τις περιβαλλοντικές προσβολές διεγείρει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και δημιουργεί οξειδωτικό στρες [84,85]. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν επίσης να προκαλέσουν βλάβη της λειτουργίας του επιδερμικού φραγμού [69] και αλλοιώσεις στη μικροχλωρίδα του δέρματος [86,87], οδηγώντας σε σημαντική νοσηρότητα [2,88].

Η υπεριώδης ακτινοβολία (UVR) είναι ο πιο επιβλαβής εξωτερικός παράγοντας που συμβάλλει στην δερματική φωτοφθορά στις εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές. Το φωτογηρασμένο δέρμα παρουσιάζεται ως ξηρό δέρμα με βαθιές ρυτίδες με τραχιά υφή, δυσχρωμία, γεροντικές φακές, αγγειακές επιπλοκές κ.λπ. [68,89]. Η υπεριώδης ακτινοβολία μειώνει την έκφραση της φιλαγκρίνης που συμβάλλει στην επιδερμική ενυδάτωση, επομένως η υπορρύθμισή της από την υπεριώδη ακτινοβολία θα μπορούσε να εξηγήσει την ξηρότητα του δέρματος στη φωτογήρανση [90]. Τόσο η UVA (315-400 nm) όσο και η UVB (280-315 nm) έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στη φωτογήρανση, είτε λόγω μη ισορροπημένης παραγωγής ROS είτε λόγω άμεσης βλάβης του DNA [83]. Ωστόσο, η UVA θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της γήρανσης. Η UVA αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 80 τοις εκατό της συνολικής ημερήσιας ακτινοβολίας UV και μπορεί να διεισδύσει 5-10 φορές βαθύτερα στο δικτυωτό χόριο, όπου μπορεί να βλάψει την εξωκυτταρική μήτρα (ECM) πιο σημαντικά από την UVB [91]. Επιπλέον, η έκθεση σε UVA αυξάνει την έκφραση των μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs), ιδιαίτερα την έκφραση του κολλαγονολυτικού ενζύμου MMP{11}} στους δερματικούς ινοβλάστες, το οποίο δρα ως σημαντικός ρυθμιστής στη φωτογήρανση[92,93]Επιπλέον, η χρόνια ακτινοβολία UVA αναστέλλει τη σύνθεση υαλουρονών, μεταβάλλοντας έτσι τη σύνθεση των πρωτεογλυκανών στο χόριο [94]. Η μακροχρόνια έκθεση στην UVA σχετίζεται με τη φωτογήρανση και τον φωτοκαρκίνο λόγω υπερπαραγωγής ROS και αντιδραστικών ειδών αζώτου (RNS), τα οποία μπορούν να διαταράξουν τόσο το πυρηνικό όσο και το μιτοχονδριακό DNA [95,96]. Η UVB μπορεί να διεισδύσει μόνο μέσω της επιδερμίδας αλλά είναι βιολογικά πιο ενεργή. Επίσης, προκαλεί τον μετασχηματισμό του 7-DHC σε βιταμίνη D:[97,98]. Η UVB που απορροφάται από το DNA και το RNA προκαλεί σχηματισμό διμερών κυκλοβουτάνης πυριμιδίνης (CPDs) και άλλων φωτοπροϊόντων [99], προκαλώντας έτσι διάφορες ηλιακές μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, συμπεριλαμβανομένου του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53[100,101]. Η υπεριώδης ακτινοβολία προκαλεί συσσώρευση πρωτεΐνης p53 στον πυρήνα που με τη σειρά της ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου επιτρέποντας την επισκευή του DNA, καθώς και προκαλώντας επαγωγή απόπτωσης των κυττάρων με μη επισκευασμένη βλάβη του DNA [102,103]. Συγκεκριμένες μεταλλάξεις p53 μπορούν να βρεθούν σε υψηλά ποσοστά, όχι μόνο στην ακτινική κεράτωση (προκαρκινική κατάσταση) και στα ακανθοκυτταρικά καρκινώματα (60-90 τοις εκατό ) με τυπική υπογραφή υπεριώδους ακτινοβολίας, αλλά και στη φυσιολογική εμφάνιση του δέρματος που εκτίθεται στην υπεριώδη ακτινοβολία (περίπου 75 τοις εκατό ), σε σύγκριση με πολύ χαμηλότερο ποσοστό τέτοιων μεταλλάξεων σε υγιές δέρμα που προστατεύεται από τον ήλιο (5 τοις εκατό όλων των περιπτώσεων) [104].

Η χρόνια έκθεση στο ηλιακό φως, μαζί με την επιμονή της κυτταρικής γήρανσης, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αναγεννητική ικανότητα του δέρματος, χρόνια φλεγμονή και φωτογήρανση, η οποία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου[77,105-107]. Ως εκ τούτου, η φωτογήρανση έχει ως αποτέλεσμα την πρόωρη γήρανση του δέρματος. Αν και ορισμένοι μηχανισμοί γήρανσης μοιράζονται αρκετές ομοιότητες ή αλληλοεπικαλύπτονται, το φωτογηρασμένο δέρμα διαφέρει από το φυσιολογικά γερασμένο δέρμα στις αλλαγές της ECM. Το φωτογηρασμένο δέρμα χαρακτηρίζεται από αποικοδομημένο κολλαγόνο και συσσωρευμένες ανώμαλες ίνες ελαστίνης και γλυκοζαμινογλυκάνες, ενώ το φυσιολογικά γερασμένο δέρμα παρουσιάζεται από την ατροφία των δερματικών δομών [108].

Ο αρνητικός αντίκτυπος των ρύπων του περιβάλλοντος στην ανθρώπινη υγεία και το ανθρώπινο δέρμα προκαλεί αυξανόμενη ανησυχία [109]. Το όζον (O3) από την αιθαλομίχλη και τα PM, που έρχονται κυρίως σε επαφή με το δέρμα, είναι ικανό να διεγείρει την παραγωγή ROS και να δημιουργήσει οξειδωτικό στρες, οδηγώντας σε φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της εξωτερικής γήρανσης [69]. Διαπιστώθηκε ότι η χρόνια έκθεση σε PM οδηγεί σε χρωστικές κηλίδες και βαθιές ρινοχειλικές πτυχές[110,111]. Επιπλέον, τα εξαιρετικά λεπτά σωματίδια (<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Η υπεριώδης ακτινοβολία UVR, κυρίως η UVA, από την υπερβολική ποσότητα ROS ενεργοποιεί τις ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες (MAPKs) και μεταγραφικούς παράγοντες όπως ο πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδές 2-όπως (Nrf2), η C-Jun-N-τερματική κινάση (INK) και πυρηνικού παράγοντα-Κ (NF-kB) και αυξάνει τη μεταγραφή των MMPs[114]. Τα ενεργοποιημένα MMPs, μαζί με τη μειωμένη έκφραση των αναστολέων MMP (TIMP), προκαλούν απορρύθμιση της ομοιόστασης της ECM και προοδευτική βλάβη του κολλαγόνου και της ελαστίνης [115]. Επιπλέον, η υπεριώδης ακτινοβολία βλάπτει τα ενδογενή αντιοξειδωτικά ένζυμα, οδηγώντας σε αυξημένη οξειδωτική βλάβη του κολλαγόνου. Η καταστροφή της ακεραιότητας της ECM απεικονίζεται ως εμφάνιση ρυτίδων σε δέρμα που έχει υποστεί φωτοφθορές [93]. Η ενεργοποίηση των ευαίσθητων στην οξειδοαναγωγή παραγόντων μεταγραφής, της πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1 (AP-1) και του NF-k, που εμπλέκονται στο σχηματισμό ρυτίδων και τη φλεγμονή, παίζει κρίσιμο ρόλο στη γήρανση του δέρματος [88]. Και οι δύο παράγοντες, ο NF-k και ο AP-1, είναι αυξημένοι εντός ωρών μετά από δερματική έκθεση σε χαμηλή δόση UVB. Η ανοδική ρύθμιση του AP-1 καταστέλλει τους υποδοχείς του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF-), ο οποίος μπλοκάρει περαιτέρω τη σύνθεση του προκολλαγόνου [116,117]. Επιπλέον, το ενεργοποιημένο AP-1 διεγείρει την αποικοδόμηση του κολλαγόνου από τα MMPs και ενεργοποιεί τον κύριο ενεργοποιητή της φλεγμονώδους απόκρισης NF-k [118]. Η σηματοδότηση NF-k είναι ένας πολύ γνωστός ρυθμιστής της ομοιόστασης των ιστών και ο κεντρικός του ρόλος στη γήρανση του δέρματος υπογραμμίστηκε πρόσφατα [119]. Η επαγόμενη από το ROS ενεργοποίηση του NF-k οδηγεί σε αύξηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και MMPs και μειώνει τη σύνθεση κολλαγόνου TGF- και τύπου Ι [119]. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιντερλευκίνη (IL)-1, IL-6 και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-c) διεγείρουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και ενισχύουν την ενεργοποίηση του NF-k 93]. Βρέθηκε ότι η έκφραση NF-k θα μπορούσε να αυξηθεί σε ποντίκια που καταστρέφουν το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) και μετά την αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, η έκφραση NF-k θα μπορούσε να μειωθεί. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι η σηματοδότηση NF-k είναι ένας βασικός μηχανισμός που συμβάλλει στις παθολογίες του δέρματος και των τριχοθυλακίων[120]. Λόγω του μεγαλύτερου μήκους κύματος, η UVA φθάνει στους δερματικούς ινοβλάστες in vivo με την ενεργοποίηση της διαμεσολαβούμενης από Nrf2- έκφρασης των αντιοξειδωτικών γονιδίων. Σε αντίθεση με την UVA, η UVB δεν ενεργοποιεί το Nrf2 στα κύτταρα του δέρματος ή ακόμη και φαίνεται να έχει ανασταλτική δράση [121]. Ωστόσο, τα παράγωγα της βιταμίνης D, τα οποία είναι προϊόντα της δράσης της UVB, ενεργοποιούν τη σηματοδότηση Nrf2 [122]. Το ενδογενές Nrf2 είναι απαραίτητο για την προστασία των κυττάρων του δέρματος από τις οξειδωτικές προσβολές και για τη ρύθμιση της ισορροπίας οξειδοαναγωγής κατά τη γήρανση του δέρματος [123,124]. Πολλές μελέτες in vitro και in vivo επιβεβαίωσαν τη σημασία του μεταγραφικού παράγοντα Nrf2 και της μεταγενέστερης σηματοδότησης του στην προστασία από την υπεριώδη ακτινοβολία [125,126].

Πράγματι, η γήρανση του ανθρώπινου δέρματος οφείλεται κυρίως σε οξειδωτικά γεγονότα. Η εκτεταμένη παραγωγή ROS και η ανεπαρκής δραστηριότητα σάρωσης ή η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι κρίσιμα γεγονότα στη γήρανση του δέρματος που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες. Τα υψηλά επίπεδα ROS οδηγούν σε οξειδωτική βλάβη των λιπιδίων, των πρωτεϊνών, του γονιδιωματικού και του mtDNA και επίσης μπορεί να εξαντλήσουν και να βλάψουν τα αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα του δέρματος (τόσο το μη ενζυματικό όσο και το ενζυματικό)[85,127].

Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποστηρίζουν μια ισχυρή σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και της διαδικασίας γήρανσης [126]. Πολλές μελέτες καταδεικνύουν μείωση της περιεκτικότητας σε mtDNA και του αριθμού των μιτοχονδρίων κατά τη γήρανση. Θεωρείται ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζει ρόλο στην επιταχυνόμενη κυτταρική γήρανση, που παρατηρείται στην προχωρημένη ηλικία [128-130]. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια πιστεύεται ότι συμβάλλουν στο 90 τοις εκατό των δημιουργούμενων ROS στα κύτταρα [95]. Το mtDNA, ως σημαντικός στόχος για το ROS, είναι εξαιρετικά ευάλωτο σε οξειδωτική βλάβη και διαθέτει αναποτελεσματικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA [96,131]. Η λειτουργική πτώση των μιτοχονδρίων οδηγεί σε ένα φαινόμενο φαύλου κύκλου που συμβάλλει στην περαιτέρω ενίσχυση της παραγωγής ROS [127,132].

3. Επιδράσεις της βιταμίνης D3 στο δέρμα

3.1. Impact Paths on1 the Skin

Η υπερβολική έκθεση στην ηλιακή υπεριώδη ακτινοβολία επιταχύνει τη γήρανση του δέρματος και θα μπορούσε να προκαλέσει δερματική καρκινογένεση [133].οφλαβονοειδέςΩστόσο, η υπεριώδης ακτινοβολία διαδραματίζει ευεργετικό ρόλο στη ρύθμιση πολλών λειτουργιών του δέρματος [56,/7,134]. Η ίδια UVB, υπεύθυνη για την αύξηση του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, απαιτείται για τη βιταμίνη D: παραγωγή στο δέρμα που παρέχει περισσότερο από το 90 τοις εκατό της βιταμίνης D: τις ανάγκες του σώματος [44,55,135]. Στο δέρμα, βιταμίνη D3 είναι απαραίτητη για το σχηματισμό του επιδερμικού φραγμού και των τριχοθυλακίων και η ανεπάρκειά του έχει συνδεθεί με πολλές πολλαπλασιαστικές και φλεγμονώδεις δερματικές διαταραχές [20,2944,136].

Με την απορρόφηση της UVB,7-Το DHC μετατρέπεται σε βιταμίνη D. στο δέρμα, μια διαδικασία που επιταχύνεται από τη θερμική ενέργεια. Η παρατεταμένη έκθεση σε UVB μπορεί επίσης να δημιουργήσει ταχυστερόλη (T3) και λουμιστερόλη (L3)24,97]. Αυτές οι αντιδράσεις είναι μη ενζυματικές και εξαρτώνται από τη δόση UVB και τη θερμοκρασία. Η βιταμίνη D3 μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω κανονικών και μη κανονικών οδών με παρόμοια ενεργοποίηση του L3 με βιολογικά ενεργούς μεταβολίτες (Εικόνα 1). Στην κλασική οδό, η βιταμίνη Da υδροξυλιώνεται σε 25-υδροξυβιταμίνη D·(25(OH)D3) από το CYP2R1 και/ή το CYP27A1 στο ήπαρ με περαιτέρω υδροξυλίωσή του από το CYP27B1 στους νεφρούς, το δέρμα και άλλους ιστούς στο ήπαρ. βιολογικά ενεργός μεταβολίτης 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148]. Επιπλέον, το 20(OH)D3 μπορεί επίσης να οριστεί ως φυσικό προϊόν λόγω της παρουσίας του στο μέλι [149]. Το L μπορεί επίσης να μεταβολιστεί σε βιολογικά ενεργά παράγωγα [150-152], τα οποία δεν αναγνωρίζονται από την αναγωγάση 7-DHC [153].

Οι κύριες γονιδιωματικές επιδράσεις και οι βιολογικές αποκρίσεις των μεταβολιτών της βιταμίνης D στο δέρμα διαμεσολαβούνται μέσω της δέσμευσής τους στο πυρηνικό VDR [32,61,154-156]. Συγκεκριμένα, το VDR έχει αναφερθεί ότι ρυθμίζει περίπου το 3 τοις εκατό του γονιδιώματος των θηλαστικών λόγω της ευρείας έκφρασής του σε όλους τους ιστούς [4,34,157,158]. Το δέρμα εκφράζει επίσης το VDR και χρησιμεύει όχι μόνο ως πηγή αλλά και ως σημείο δράσης της βιταμίνης D3[28,39]. Επιπλέον, το VDR που ενεργοποιείται από το κλασικό 1,25(OH), D: μπορεί να προκαλέσει σηματοδότηση ταχείας απόκρισης μέσω ενός μη γονιδιωματικού μηχανισμού που σχετίζεται με τη μεμβράνη που βασίζεται σε μια εναλλακτική θέση δέσμευσης συνδέτη [159] ή μέσω δράσης σε 1,25D{ {19}}Υποδοχέας MARRS [156,160,161]. Παρόμοιες μη γονιδιωματικές δραστηριότητες για τα υδροξυπαράγωγα που προέρχονται από το CYP11A1-δεν έχουν ακόμη καθιερωθεί. Τα SNP μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα VDR ευνοώντας την ανάπτυξη μελανώματος και μη μελανωματικών όγκων του δέρματος [162,163]. Το VDR λειτουργεί ως ογκοκατασταλτικός [164] και η μείωση της έκφρασής του σχετίζεται με την εξέλιξη του δερματικού μελανώματος |165,166].πουριτανς βιταμίνη cΑντίθετα, η πυρηνική έκφραση VDR βρέθηκε σημαντικά αυξημένη (μέτρια έως ισχυρή) στα καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (SCCs) και στα βασικοκυτταρικά καρκινώματα (BCCs) σε σύγκριση με το φυσιολογικό δέρμα [167,168]. Έτσι, η στόχευση VDR με σεκοστεροειδή βιταμίνης D (ιδιαίτερα με χαμηλά ασβεστιαιμικά) θα ήταν λογική για την πρόληψη, την εξασθένηση ή τη θεραπεία του καρκίνου του δέρματος [62,64,169].

Εικόνα 1. Μη κανονικές οδοί της βιταμίνης D. και ενεργοποίηση λουμιστερόλης(L3) (ανατυπώθηκε από το [61] με την άδεια της Springer). Τα D, L και 7-DHC είναι υποστρώματα για το CYP11A1 που παράγουν τα αντίστοιχα υδροξυπαράγωγα. Στην περίπτωση του L, και του 7-DHC, η πλευρική αλυσίδα μπορεί να διασπαστεί από το CYP11A1 για να παραχθεί 7DHP ή pL που μπορεί περαιτέρω να μεταβολιστεί από στεροειδογόνα ένζυμα (ES). Στο δέρμα, η UVB που δρα σε 5,{{ Τα 11}}διένια μπορούν να οδηγήσουν στην παραγωγή παραγώγων D, La και T3 με πλήρους μήκους πλευρική αλυσίδα και παραγώγων PD, pL και pT με κοντή πλευρική αλυσίδα. Ενώ η αποκοπή για την UVC/UVB είναι 280 nm, δείχνουμε το εύρος των 290-315 nm επειδή τα μήκη κύματος κάτω των 290 nm φιλτράρονται από τη στιβάδα του όζοντος και δεν υπάρχει επιπλέον προ-D. παράγεται πάνω από 315 nm [170]. 7DHC, 7-δεϋδροχοληστερόλη, 7DHP, 7-δεϋδροπρεγνενολόνη; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, βιταμίνη D3; L3, λουμιστερόλη; Τ3, ταχυστερόλη; ΟΗ, υδροξυλομάδα; αριθμός πριν από το ΟΗ, αριθμός άνθρακα με ΟΗ. αριθμός σε δείκτες μετά (ΟΗ), αριθμός υδροξυλομάδων.

Τα υδροξυπαράγωγα που προέρχονται από το CYP11A1-μπορούν να ρυθμίσουν ορισμένες λειτουργίες του δέρματος μέσω άλλων πυρηνικών υποδοχέων όπως οι ορφανοί υποδοχείς που σχετίζονται με το ρετινοϊκό οξύ (ROR) και ο y, οι οποίοι εκφράζονται στο δέρμα [171]. Η ενδογενώς παραγόμενη μη κλασική βιταμίνη D. παράγωγα υδροξυλίου, 20(OH)D3: και 20,23(OH)2D3 μπορούν να δράσουν ως ασθενείς αντίστροφοι αγωνιστές RORa και Rory [155,171,172]. Επιπλέον, αυτά τα υδροξυπαράγωγα θα μπορούσαν να ασκήσουν αντιφλεγμονώδη δράση και θα μπορούσαν να αναστείλουν την εξέλιξη του όγκου στο δέρμα μέσω ενός μηχανισμού που διαμεσολαβείται από το RORy [173].

Εναλλακτικά, τα κλασικά παράγωγα βιταμίνης D3 που έχουν εκκινήσει με 1,25(OH)2D3 και CYP11A1-μπορούν να δράσουν ως αγωνιστές στον υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AhR)[174] και στους υποδοχείς Χ του ήπατος (LXR)[175]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του AhR στην κορυφαία κανονική οδό για το 20,23(OH)2D3[174]. Αυτός ο υποδοχέας ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη φλεγμονή και τη μελανογένεση στο δέρμα [176]. Αν και πολλοί διαφορετικοί συνδέτες μπορούν να στοχεύσουν το AhR. ορισμένες λειτουργικές μελέτες και μοριακή μοντελοποίηση μπορούν να προβλέψουν ότι η μεταγωγή σήματος σεκοστεροειδών οδηγεί περαιτέρω σε μείωση της ρύθμισης των προφλεγμονωδών αποκρίσεων [177], αποτοξίνωσης και αντιοξειδωτικής δράσης [61,174].

Συνοψίζοντας, η βιολογικά ενεργή κλασική και νέα βιταμίνη D. Οι μεταβολίτες ασκούν διαφορετικές συγγένειες με πολλούς υποδοχείς στο δέρμα και μέσω της διαμόρφωσής τους, μπορούν να επηρεάσουν διαφορετικές δερματικές παθολογίες. Επιπλέον, για να δράσουν στο VDR, οι ενεργές μορφές της βιταμίνης D μπορούν να δράσουν σε εναλλακτικούς πυρηνικούς υποδοχείς συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων ROR, AhR, LXR και 1,25D3-MARRS. Οι ενεργές μορφές της βιταμίνης D3 έχουν διάφορες λειτουργίες, οι οποίες επικαλύπτονται εν μέρει στην αντιφλεγμονώδη, αντιμικροβιακή, αντιπολλαπλασιαστική, διαφοροποιητική, αντιϊνωτική και αντιοξειδωτική τους δράση στο δέρμα [20,38,63,141,145,178].sistancheΜαζί με τα καλύτερα χαρακτηρισμένα προϊόντα βιταμίνης D και L3 που προέρχονται από 1,25(OH), D, CYP11A1- και L3 παρουσιάζουν φωτοπροστατευτικές ιδιότητες έναντι της βλάβης του δέρματος που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία (Εικόνα 2)[37,61,{{9} }].

3.2. Επιδράσεις στην Δερματική Ανοσολογική Λειτουργία

Βιταμίνη D; και τα ανάλογα και οι πρόδρομές του ουσίες διαδραματίζουν σημαντικό σύνθετο ρόλο στη ρύθμιση τόσο του εγγενούς όσο και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος [8,184,185]Υπάρχει σαφής σύνδεση μεταξύ της ανεπάρκειας βιταμίνης D και των περιπτώσεων λοιμώξεων και δερματικών παθήσεων που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό [31,186-188]. Η έκφραση του VDR έχει βρεθεί σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων (Lym), των μακροφάγων, των μαστοκύτταρων, των φυσικών φονικών κυττάρων (NK) και των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs), αλλά ρυθμίζεται διαφορετικά [ 189]. Τα μονοκύτταρα, για παράδειγμα, χάνουν τα επίπεδα έκφρασης VDR κατά τη διαφοροποίηση προς τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα (DCs)[190,191]. Οι ανοσοτροποποιητικές δράσεις των ενεργών μεταβολιτών της βιταμίνης D3 περιλαμβάνουν την επαγωγή του Tregs [192] και του T-helper-2(Th2)-Lym, μαζί με την υπορρύθμιση του προφλεγμονώδους Th1/Th17/Th9-Lym [193] Το 1,25(OH)2D3 μπορεί να έχει τόσο άμεσες όσο και έμμεσες επιδράσεις στο T-Lym [194]. Το έμμεσο αποτέλεσμα βασίζεται σε κυτοκίνες που προέρχονται από DC, οι οποίες ρυθμίζουν την απόκριση Th-Lym [30]. Άμεσα, το 1,25(OH)D3 μπορεί να καταστέλλει την παραγωγή ανοσοκυττάρων φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερφερόνη-γάμα (IFN-y), TNF-x και IL-2 (κυτοκίνες Th1), IL{{38} }/21(κυτοκίνες Th17) και κυτοκίνες Th9[193,195,196], ενώ ενισχύει είτε τα επίπεδα αντιφλεγμονώδους IL-10 από Tregs[197] είτε Th2-προερχόμενη από IL-4 [198]. Ως αποτέλεσμα, η βιταμίνη D μετατοπίζει τη φλεγμονώδη απόκριση προς μια πιο ανεκτική απόκριση Th2 με αύξηση CD4 συν CD25 συν Tregs που αντανακλάται σε μια αλλαγή στο προφίλ κυτοκίνης στο δέρμα [19]. Επιπλέον, 1,25(OH)2D: επηρεάζει το ενεργοποιημένο B-Lym προκαλώντας απόπτωση[200], καταστέλλοντας την ενεργοποίηση ιστιοκυττάρων που εξαρτάται από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) [201,202] και ρυθμίζοντας προς τα πάνω την παραγωγή IL-10 [203] Η ενισχυμένη σύνθεση IL-10 συμβάλλει σε μια κατασταλμένη φλεγμονή που προκαλείται από μαστοκύτταρα και σε αλλεργικές αντιδράσεις που σχετίζονται με την IgE [201].1,25(OH)2D. και τα ανάλογά του ρυθμίζουν άμεσα την έκφραση του γονιδίου του αντιμικροβιακού πεπτιδίου (AMP) σε έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού [204,205]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η βιταμίνη D είναι σε θέση να επάγει απαραίτητη για την αντιμικροβιακή άμυνα, την παραγωγή της καθελιδίνης (LL37)[204] και να ρυθμίζει τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα των μακροφάγων και των ΝΚ κυττάρων[193]. Επιπλέον, η βιταμίνη D ασκεί ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα μέσω της ρύθμισης των επιδερμικών κυττάρων Langerhans [206] και του πολλαπλασιασμού του αριθμού Tregs [184,185,197].

Το CYP11Al εκφράζεται επίσης σε κύτταρα του ανοσοποιητικού [207], όπου η βιταμίνη D μπορεί να μεταβολιστεί περαιτέρω σε βιολογικά ενεργά υδροξυπαράγωγα [31,39]. Μέσω της ενεργοποίησης του VDR ή μέσω της αναστολής της μεσολαβούμενης από Rory ενεργοποίησης, το 20(OH)D3 και το 20,23(OH)2D3, όπως το 1,25(OH)2D3, μπορούν να εξασθενήσουν τη διαφοροποίηση Th17, καθώς και τον σχηματισμό και τη δραστηριότητα της φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-17 από κύτταρα του ανοσοποιητικού[155,208,209]. Έτσι, η σχετιζόμενη με το Th{20}δερματική φλεγμονή θα μπορούσε να ρυθμιστεί επιτυχώς μέσω αντίστροφων αγωνιστών Rory όπως τα παράγωγα Dg-υδροξυλίου που προέρχονται από το CYP11A1-, προκαλώντας τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και την αντίσταση κατά της αυτοανοσίας [210,211]. Αναφέρθηκε η πιο πρόσφατη αναστολή της επαγόμενης από κολλαγόνο αυτοάνοσης αρθρίτιδας από το CYP11A1-20(OH)D3 που προέρχεται [212]. 3.3.Επίδραση στη γήρανση του δέρματος

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (υπερασβεστιαιμικό σε υψηλές δόσεις) μέσω της καταστολής των ανοσολογικών αποκρίσεων από το T- και το B-lym [155,212].

Οι ενεργοί μεταβολίτες της βιταμίνης D μπορούν να προστατεύσουν το δέρμα από τις επικίνδυνες επιδράσεις των παραγόντων που προκαλούν τη γήρανση του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων των UVR, της ρύπανσης και των μικροβιακών λοιμώξεων [179,226-230]. Έχει αποδειχθεί ότι η από του στόματος χορήγηση υψηλής δόσης βιταμίνης D: λίγο μετά την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία θα μπορούσε να αναστρέψει γρήγορα τη φωτοεπαγόμενη δερματική βλάβη μειώνοντας τη φλεγμονή και την πρόκληση των μηχανισμών αποκατάστασης του επιδερμικού φραγμού [38]. Υπάρχουν ισχυρές πειραματικές ενδείξεις ότι τα ενεργά υδροξυπαράγωγα βιταμίνης D και L μπορούν να προκαλέσουν, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, αντιοξειδωτικές αποκρίσεις και να αντιστρέψουν την παραγωγή ROS που προκαλείται από την UVB στα κερατινοκύτταρα με την ενεργοποίηση του Nrf2 που λειτουργεί για την κυτταροπροστασία και την αποτοξίνωση, μειώνοντας έτσι τη φωτογήρανση. 122]. Ως εκ τούτου, χρησιμεύουν ως προστατευτικοί παράγοντες έναντι του επαγόμενου από την UVB οξειδωτικού στρες στα κύτταρα, προκατεργασμένα με καθέναν από αυτούς τους ενεργούς μεταβολίτες για 24 ώρες πριν από την ακτινοβολία UVB (50 mJ/cm²)【122】. Αυτά τα υδροξυπαράγωγα διεγείρουν την έκφραση γονιδίων αντιοξειδωτικής απόκρισης κατάντη του Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1 και SOD-2) καθώς και την έκφραση του HO{{20 }}, CAT και MnSOD σε επίπεδο πρωτεΐνης[122]. Ο μεταγραφικός παράγοντας Nrf2 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανίχνευση υπερβολικών ROS και RNS και στην επαγωγή μηχανισμών που εξουδετερώνουν την οξειδωτική βλάβη και τις μελαγχρώσεις του δέρματος που παράγονται από την UVA [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, μείωση των CPD που προκαλούνται από την UVB και του κατακερματισμού του DNA in vivo [181,182] και in vitro [178]. Επιπλέον, τόσο το 20(OH)D όσο και το 20,23(OH), D διεγείρουν τη διαφοροποίηση, αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και ρυθμίζουν προς τα κάτω τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις στα κερατινοκύτταρα μέσω της μείωσης της δραστηριότητας του NFk [240,241]. Φάνηκε πρόσφατα ότι όχι μόνο η προ-θεραπεία, αλλά και η μετα-θεραπεία κερατινοκυττάρων με παράγωγα D που προέρχονται από το CYP11A{{11} και L3 μπορούν να αντιστρέψουν τη βλάβη που προκαλείται από την UVB [37,230].

Επιπλέον, το 1,25(OH)2D: μπορεί να προκαλέσει μια ταχεία και δοσοεξαρτώμενη μείωση της απόπτωσης των κυττάρων του δέρματος και μπορεί να αυξήσει την επιδιόρθωση της CPD και να μειώσει την οξειδωτική βλάβη του DNA μέσω μη γονιδιωματικής αυτοφαγίας και μιτοφαγίας που συντηρεί την ενέργεια [227], επομένως συμβάλλοντας στον εγγενή μηχανισμό φωτοπροστασίας του δέρματος [242].

4. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Βιταμίνη D: και οι ενεργοί μεταβολίτες της ασκούν μια ποικιλία αντιγηραντικών και (φωτογραφία) προστατευτικών επιδράσεων στο δέρμα. Αυτά επιτυγχάνονται μέσω ανοσοτροποποίησης που περιλαμβάνει αντιφλεγμονώδεις δράσεις και ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων και του προγράμματος διαφοροποίησης για τη δημιουργία του επιδερμικού φραγμού που είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της ομοιόστασης του δέρματος. Επιπλέον, επάγουν αντιοξειδωτικές αποκρίσεις, αναστέλλουν τη βλάβη του DNA και επάγουν μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA για να μετριάσουν την πρόωρη γήρανση του δέρματος και την καρκινογένεση. Παρόμοιες δράσεις μπορούν να αποδοθούν στους μεταβολίτες της λουμιστερόλης. Επομένως, οι ενεργές μορφές της βιταμίνης D: συμπεριλαμβανομένων των κανονικών (1,25(OH), D,) και των μη κανονικών (CYP11A{4}}εκκινούμενων)D3-υδροξυπαραγώγων της, καθώς και L3- παράγωγα, είναι πολλά υποσχόμενοι παράγοντες για την πρόληψη, την εξασθένηση ή τη θεραπεία της πρόωρης γήρανσης του δέρματος όταν εφαρμόζονται τοπικά. Αναμένεται ότι θα μετριάσουν τη φωτογήρανση και ίσως να επιδιορθώσουν την υπάρχουσα βλάβη που προκαλείται από εξωτερικούς στρεσογόνους παράγοντες. Ο μηχανισμός δράσης θα περιλαμβάνει αλληλεπίδραση με πυρηνικούς υποδοχείς συμπεριλαμβανομένου του VDR. AhR, LXR, αντίστροφη αγωνιστική δράση σε ROR και Rory και μη γονιδιωματικές δράσεις μέσω του υποδοχέα 1,25D3-MARRS και αλληλεπίδρασης με τη μη γονιδιωματική θέση δέσμευσης του VDR. Ο ρυθμιστικός μηχανισμός που επηρεάζεται από τα παράγωγα D: και L3 θα περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των Nrt2 και p53 και την καθοδική ρύθμιση των μονοπατιών σηματοδότησης NFk ή τη ρύθμιση των μιτοχονδριακών λειτουργιών. Για την πρόληψη της γήρανσης του δέρματος, η βιταμίνη D3 και η λουμιστερόλη ή τα παράγωγά τους θα μπορούσαν να χορηγηθούν από το στόμα ή/και τοπικά. Άλλες μορφές παρεντερικής εφαρμογής της πρόδρομης ουσίας της βιταμίνης D3 θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για να αποφευχθεί η διοχέτευση του μεταβολισμού της στην 25(OH)D, η οποία δεν αναγνωρίζεται από το ένζυμο CYP11A1[243]. Η αποτελεσματικότητα της τοπικά εφαρμοζόμενης βιταμίνης D. και τα παράγωγα L3 χρειάζονται περαιτέρω κλινική αξιολόγηση σε μελλοντικές δοκιμές.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms