Η κουρκουμίνη ως μελλοντική φυσική ένωση κατά της γήρανσης: Εστίαση στον εγκέφαλο

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Τα θρεπτικά συστατικά και τα πιθανά οφέλη τους αποτελούν ένα νέο πεδίο μελέτης στη σύγχρονη ιατρική για τη θετική τους επίδραση στην υγεία. Η κουρκουμίνη, η κίτρινη πολυφαινολική ένωση που εξάγεται από το είδος Curcuma longa, χρησιμοποιείται ευρέως στην παραδοσιακή ιατρική της Αγιουρβέδα για την πρόληψη και την αντίθεση πολλών ασθενειών, λαμβάνοντας υπόψη το αντιοξειδωτικό, ανοσοτροποποιητικό, αντιφλεγμονώδες, αντιμικροβιακό, καρδιοπροστατευτικό, προστατευτικό για τους νεφρώνες, ηπατο- προστατευτικές, αντινεοπλασματικές και αντιρευματικές ιδιότητες. Τα τελευταία χρόνια, οι έρευνες της κουρκουμίνης έχουν επικεντρωθεί στην εφαρμογή της στη γήρανση και στις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Η γήρανση είναι μια φυσιολογική διαδικασία κατά την οποία υπάρχει μείωση της κυτταρικής λειτουργίας λόγω εσωτερικών ή εξωτερικών ερεθισμάτων. Το οξειδωτικό στρες είναι μια από τις πιο σημαντικές αιτίες γήρανσης και ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Επιπλέον, πολλές διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο καρκίνος, η νευροφλεγμονή και οι λοιμώξεις οφείλονται σε χρόνια συστηματική φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Η κουρκουμίνη που δρα σε διαφορετικές πρωτεΐνες είναι σε θέση να αντιπαραβάλλει τόσο το οξειδωτικό στρες όσο και τη φλεγμονή. Στον εγκέφαλο, η κουρκουμίνη είναι σε θέση να ρυθμίζει τη φλεγμονή που προκαλείται από μικρογλοία. Τέλος, στους όγκους του εγκεφάλου, η κουρκουμίνη είναι σε θέση να μειώσει την ανάπτυξη του όγκου αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της τελομεράσης. Αυτή η ανασκόπηση δίνει έμφαση στον αντιγηραντικό ρόλο της κουρκουμίνης, εστιάζοντας στον μηχανισμό της για την αντιμετώπιση της γήρανσης στον εγκέφαλο. Επιπλέον, συζητούνται νέα σκευάσματα για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης.

Λέξεις-κλειδιά:κουρκουμίνη?φυσικό φλαβονοειδές; αντι γήρανση; νευροφλεγμονή?τελομεράση; αντιοξειδωτικό, αντιφλεγμονώδες

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

1. Εισαγωγή

Σήμερα, το προσδόκιμο ζωής του ανθρώπου αυξάνεται και οι μελέτες για τη βιολογία της γήρανσης προσπαθούν να αποσαφηνίσουν τις βιοχημικές και γενετικές διεργασίες που οδηγούν στη γήρανση με την πάροδο του χρόνου και να βρουν νέες στρατηγικές για την αντιμετώπιση αυτής της διαδικασίας.

Η γήρανση είναι μια διαδικασία κατά την οποία υπάρχει μια μη αναστρέψιμη και προοδευτική μείωση των φυσιολογικών λειτουργιών. αυτή η απώλεια θα μπορούσε να οδηγήσει στις πιο σημαντικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, μυοσκελετικές διαταραχές και αρθρίτιδα, νευροεκφυλιστικές ασθένειες και καρκίνο [1].

Έχουν εντοπιστεί διαφορετικοί μηχανισμοί γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιωματικής αστάθειας, της βράχυνσης των τελομερών, των επιγενετικών αλλαγών, της δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων, της κυτταρικής γήρανσης, της εξάντλησης των βλαστοκυττάρων και της αλλοιωμένης ενδοκυτταρικής επικοινωνίας [2]. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δημοσιευθεί τα τελευταία χρόνια για τη διατροφή και τις επιπτώσεις της στην υγεία.Cistanche Genghis KhanΑρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι μια διατροφή πλούσια σε αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη μπορεί να μειώσει τη γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία και τον κίνδυνο ανάπτυξης διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Η κουρκουμίνη είναι μια φυσική διατροφική πολυφαινόλη που εξάγεται από το Curcuma longa Linn με διαφορετικές βιολογικές και φαρμακολογικές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένων αντιοξειδωτικών, ανοσοτροποποιητικών, αντιφλεγμονωδών, αντιμικροβιακών, καρδιοπροστατευτικών, νευροπροστατευτικών, ηπατοπροστατευτικών, αντινεοπλασματικών, αντιρευματικών και αντιρρευματικών. -γήρανση [3]. Η χημική ονομασία της κουρκουμίνης είναι 1,7-δις({4-υδροξυ-3-μεθοξυφαινυλ)-επτα-1,6-διένιο-3.{{ 16}}διόνη με χημικό τύπο C12H20O6. σχηματίζεται από δύο αρωματικούς δακτυλίους με μια μεθοξυφαινολική ομάδα, στριμωγμένους με μια γραμμική αλυσίδα άνθρακα, με ένα τμήμα -ακόρεστης-δικετόνης [4] (Εικόνα 1).

Η κουρκουμίνη, όπως και άλλες πολυφαινόλες, έχει πλειοτροπική δράση. Πράγματι, λόγω της ικανότητάς της να αλληλεπιδρά με πολλές πρωτεΐνες, η κουρκουμίνη μπορεί να προκαλέσει μια κυτταρική απόκριση σε εξωτερικά ερεθίσματα. Επιπλέον, η κουρκουμίνη ρυθμίζει προς τα πάνω και προς τα κάτω διαφορετικά miRNA και συμμετέχει σε επιγενετικές αλλαγές στα κύτταρα [5].

Η γήρανση είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου για ορισμένους τύπους όγκων και το ποσοστό καρκίνου είναι υψηλότερο στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τις νεότερες ηλικιακές κατηγορίες.

Διαφορετικοί παράγοντες θα μπορούσαν να εξηγήσουν τη σχέση μεταξύ καρκίνου και γήρανσης: κατά τη διαδικασία της γήρανσης, παρατηρείται αύξηση του οξειδωτικού στρες και της βλάβης του DNA και της γήρανσης των κυττάρων. μια προοδευτική αποσύνθεση της ανοσοποιητικής λειτουργίας εμφανίζεται σε ηλικιωμένα άτομα και η ανοσοαπόκριση έναντι των αναπτυσσόμενων όγκων μπορεί να αποτύχει [6].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Σε αυτήν την ανασκόπηση, στόχος μας είναι να αποσαφηνίσουμε τις αντιγηραντικές ιδιότητες της κουρκουμίνης στον εγκέφαλο δρώντας σε διαφορετικές πρωτεΐνες-στόχους, προκαλώντας αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη συμβάντα, ρυθμίζοντας τη νευροπροστασία της μικρογλοίας και, τέλος, δρώντας στην τελομεράση για να σταματήσει την εξέλιξη του καρκίνου. Επιπλέον, θα αναλύσουμε πώς να ξεπεραστούν ορισμένοι περιορισμοί της κλινικής εφαρμογής της κουρκουμίνης που αντιπροσωπεύονται από κακή βιοδιαθεσιμότητα χαμηλή διαλυτότητα και σταθερότητα που σχετίζεται με την υδρόφοβη δομή της με καινοτόμες βιοτεχνολογικές στρατηγικές, όπως οι προσεγγίσεις που βασίζονται στη νανοπαραγωγή.

2. Η βιολογία της διαδικασίας γήρανσης, τα χαρακτηριστικά της και οι βιοδείκτες

Η γήρανση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που προέρχεται από την αλληλεπίδραση διαφορετικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένων τυχαίων, περιβαλλοντικών, γενετικών ή/και επιγενετικών παρεμβολών στις λειτουργίες του σώματος [7,8]. Η γήρανση χαρακτηρίζεται από μια μειωμένη φυσιολογική λειτουργία που επηρεάζει τους περισσότερους ζωντανούς οργανισμούς, η οποία υποστηρίζεται από αλλαγές στα μοριακά μονοπάτια και είναι επίσης ο πιο βαθύς παράγοντας κινδύνου για μεγάλο αριθμό πρόωρων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Επιπλέον, η γήρανση συνδέεται με πολύπλευρες αλλαγές που αφορούν όλα τα επίπεδα της οργάνωσης του ανθρώπινου σώματος. Αυτό περιλαμβάνει νευροεκφυλιστικές, μυοσκελετικές, μεταβολικές, καρδιαγγειακές διαταραχές, διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος και καρκίνο που μπορεί να αυξήσουν την ευπάθεια στο θάνατο[1,9,10].

Μεταξύ των κοινώς περιγραφόμενων κυτταρικής και μοριακής γήρανσης, τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα είναι η γονιδιωματική αστάθεια, η φθορά των τελομερών, οι επιγενετικές αλλοιώσεις, η απώλεια πρωτεόστασης, η απορρυθμισμένη αίσθηση των θρεπτικών ουσιών, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η κυτταρική γήρανση, η αλλοιωμένη ενδοκυτταρική επικοινωνία και η μείωση της λειτουργίας των βλαστοκυττάρων [2,{2 }}]. Πράγματι, το αναγεννητικό και επισκευαστικό δυναμικό πολλών ιστών μειώνεται με την ηλικία λόγω της μειωμένης ικανότητας αρκετών βλαστοκυττάρων να επιδιορθώνουν τους ιστούς[14]. Κατά συνέπεια, η μεταμόσχευση ηλικιωμένων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων θα διακυβευόταν. Παρά τα υπάρχοντα δεδομένα, δεν υπάρχουν οριστικά στοιχεία σχετικά με το ποιες μοριακές, κυτταρικές ή φυσιολογικές αλλαγές είναι οι πιο σημαντικοί οδηγοί της διαδικασίας γήρανσης και/ή πώς επηρεάζουν η μία την άλλη [15,16].

Παρά τα υπάρχοντα διατηρημένα χαρακτηριστικά/δείκτες γήρανσης, οι συνέπειες της γήρανσης μπορεί να διαφέρουν όχι μόνο μεταξύ ενός μεμονωμένου ιστού αλλά και μεταξύ των ατόμων. Αν και οι διάφορες μοριακές αιτίες της γήρανσης με εξαιρετικά πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται στη βιβλιογραφία, η κατανόηση των θεμελιωδών μηχανισμών για πολλά μονοπάτια δεν παραμένει πλήρως κατανοητή.

3. Αντιοξειδωτικός Ρόλος της Κουρκουμίνης

Έχει περιγραφεί ευρέως ότι το αυξημένο οξειδωτικό στρες άλλαξε τη δομή και τις λειτουργίες των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και των νουκλεϊκών οξέων, συμβάλλοντας έτσι στη συσσώρευση δυσλειτουργικών πρωτεϊνών και στην υπεροξείδωση των λιπιδίων. Το κατεστραμμένο πυρηνικό και μιτοχονδριακό DNA οδηγεί ιδιαίτερα σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο [17,18]. Με τη σειρά τους, αυτές οι δυσλειτουργίες όχι μόνο επιταχύνουν τη διαδικασία γήρανσης του σώματος, αλλά τελικά συμβάλλουν στην ανάπτυξη μιας μεγάλης ποικιλίας χρόνιων και εκφυλιστικών διαταραχών, όπως νευροεκφυλιστικές ασθένειες (νόσος Alzheimer και Parkinson), άνοια, καρκίνος, αθηροσκλήρωση, παχυσαρκία, διαβήτης. , αγγειακές παθήσεις, οστεοπόρωση, μεταβολικό σύνδρομο και γήρανση [19,20].

Πράγματι, η βλάβη που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της γήρανσης και θεωρείται βασικό συστατικό των οδών παθογένεσης πολλαπλών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία καθώς και της κατάστασης της νόσου [21]. Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) σε κύτταρα και ιστούς και την ικανότητα των βιολογικών συστημάτων να αποτοξινώνουν αυτά τα αντιδραστικά προϊόντα [22]. Είναι σημαντικό ότι η διαδικασία γήρανσης μπορεί να διορθωθεί με περιβαλλοντικές, φαρμακολογικές και διατροφικές στρατηγικές [23]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η διερεύνηση του ρόλου φυσικών ουσιών όπως η κουρκουμίνη ή τα παράγωγα με υψηλό αντιοξειδωτικό δυναμικό που εξουδετερώνουν το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ένα αποτελεσματικό προληπτικό μέτρο κατά της γήρανσης που συνδέεται με τις ελεύθερες ρίζες [24] (Πίνακας 1). Αυτό θα παρείχε μια προφανή προσέγγιση για πιθανές θεραπείες που μπορούν να προάγουν την υγιή γήρανση.

Ένας μεγάλος αριθμός μελετών υπογράμμισε την προστατευτική δράση της κουρκουμίνης έναντι του οξειδωτικού και νιτροδικού στρες σε πολλαπλά κυτταρικά και ζωικά μοντέλα. Αυτό το αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσω των μειωμένων επιπέδων μηλονδιαλδεΰδης (MDA), πρωτεϊνικών καρβονυλίων, θειόλων και νι-τροτυροσινών [25]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη διεγείρει τις δραστηριότητες της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) και της καταλάσης, των βασικών αντιοξειδωτικών ενζύμων των αμυντικών μηχανισμών ενάντια στις ελεύθερες ρίζες που παράγονται κατά τις μεταβολικές αντιδράσεις [26]. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να μειωθεί με τρεις κύριες στρατηγικές: (1) μείωση της έκθεσης σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. (2) μείωση του οξειδωτικού στρες με τη σταθεροποίηση της παραγωγής και της απόδοσης μιτοχονδριακής ενέργειας· (3) αύξηση των επιπέδων ενδογενών και εξωγενών αντιοξειδωτικών [27]. Η σωματική δραστηριότητα είναι μία από αυτές τις στρατηγικές που είναι γνωστό ότι εξουδετερώνει τις αρνητικές επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες και καθυστερεί τη γήρανση. Πράγματι, η άσκηση σε μέτρια έως έντονη ένταση για τουλάχιστον 5 ημέρες την εβδομάδα, μαζί με έναν σωστό τρόπο ζωής είναι κρίσιμα στοιχεία για την εξουδετέρωση της τοξικότητας και των επιβλαβών επιπτώσεων του οξειδωτικού στρες στην υγεία αυξάνοντας τα επίπεδα αντιοξειδωτικών [28]. Επιπλέον, η μέτρια και τακτική σωματική άσκηση έχει αναφερθεί ότι είναι θεραπευτική στη γήρανση και μειώνει τους κινδύνους μεγάλου αριθμού ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Παρά αυτές τις επιδράσεις που προάγουν την υγεία, μια και μόνο περίοδος σωματικής άσκησης μπορεί να αυξήσει το μεταβολισμό, το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την κόπωση των μυών αμέσως μετά την άσκηση [29]. Τα διατροφικά σκευάσματα έχει αποδειχθεί ότι έχουν αντιγηραντικό ρόλο και η κατανάλωσή τους συνιστάται ιδιαίτερα ως προληπτικό αντιοξειδωτικό εργαλείο, μαζί με μια σταθερή και επαρκή σωματική δραστηριότητα [30,31]. Λόγω της χημικής της δομής, η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας εξαιρετικός σαρωτής των ROS και των αντιδρώντων ειδών αζώτου (RNS)[32] και είναι σε θέση να μετριάσει ή να αποτρέψει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή που προκαλείται από την άσκηση, με τη ρύθμιση της GSH, της καταλάσης και Ένζυμα SOD και ανασταλτικά ένζυμα που δημιουργούν ROS, όπως η λιποξυγενάση/κυκλοοξυγενάση και η υδρογονάση της ξανθίνης/οξειδάση[31].παράταση ζωής cistancheΑυτό ενίσχυσε την πεποίθησή μας ότι η κουρκουμίνη είναι η χρυσή θρεπτική ουσία με αποδεδειγμένη δυνατότητα στην πρόληψη/καθυστέρηση της εμφάνισης ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία [33,34].

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που διεξήχθησαν Περισσότερο από ή ίσο με 4 εβδομάδες που διερεύνησαν τις επιδράσεις της συμπλήρωσης κουρκουμίνης στους βιοδείκτες του οξειδωτικού στρες, συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPX) στα ερυθροκύτταρα, των συγκεντρώσεων MDA στον ορό και της δραστηριότητας SOD, έδειξαν σημαντική μείωση στο κυκλοφορούν επίπεδο του MDA και σημαντική αύξηση της δραστηριότητας SOD. Αυτό το μειωτικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε δόσεις κουρκουμίνης μεγαλύτερες ή ίσες με 600 mg/ημέρα [35].

Ένα μεγάλο σύνολο στοιχείων υποδηλώνει ότι το οξειδωτικό στρες προάγει την ανάπτυξη της γήρανσης των ωοθηκών και των διαταραχών που σχετίζονται με τη γήρανση, συμπεριλαμβανομένης της βράχυνσης των τελομερών, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, της απόπτωσης και της φλεγμονής. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της γονιμότητας που σχετίζεται με την ηλικία σε ανθρώπους και διάφορα ζώα [36]. Η κουρκουμίνη έδειξε προστατευτική δράση στις ωοθήκες με πολλαπλούς μηχανισμούς [37]. Οι συγκεκριμένες επιδράσεις και οι μηχανισμοί περιλάμβαναν τους ακόλουθους μηχανισμούς: (1) ανακούφιση οξειδωτικής βλάβης των ωοθηκών, αύξηση του πυρηνικού παράγοντα-ερυθροειδούς-2-σχετιζόμενου παράγοντα 2 (Nrf2), οξυγενάσης αίμης-1(HO-1) , τα επίπεδα SOD και SOD1 ενώ μειώνουν την παραγωγή ROS και τα επίπεδα MDA.(2) μειώνοντας τα επίπεδα κασπάσης-3 και -9. και (3) ως αντιφλεγμονώδης παράγοντας, μειώνοντας τα επίπεδα του φλεγμονώδους δείκτη όπως CRP, TNF- και IL-6. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η κουρκουμίνη ως ρυθμιστής του οξειδωτικού στρες μπορεί να αντιπροσωπεύει μια θεραπευτική παρέμβαση για την καθυστέρηση της γήρανσης των ωοθηκών [37-42].

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η γήρανση συνδέεται με διάφορες αλλαγές στη δομή και τη λειτουργία των οργάνων. Έτσι, η νεφρική γήρανση είναι μια πολυπαραγοντική και πολύπλοκη διαδικασία που χαρακτηρίζεται από πολλές μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές. Οι παράγοντες που εμπλέκονται στη νεφρική γήρανση περιλαμβάνουν τη βράχυνση των τελομερών, τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, τη χρόνια φλεγμονή, την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, τη μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα και την ανάπτυξη σπειραματικής ίνωσης. Η κουρκουμίνη εμφανίζει ισχυρές βιολογικές και φαρμακολογικές επιδράσεις στη νεφρική υγεία [43]. Η γήρανση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου που αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων που οφείλεται κυρίως στην αναδιαμόρφωση των αρτηριών και στην ανάπτυξη αγγειακής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [44]. Μια άλλη πολλά υποσχόμενη δυνατότητα αντιγήρανσης του συμπληρώματος κουρκουμίνης φάνηκε σε υγιείς μεσήλικες ηλικιωμένους άνδρες και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Πράγματι, 12 εβδομάδες χορήγησης κουρκουμίνης βελτίωσαν την αντίσταση της ενδοθηλιακής λειτουργίας της αρτηρίας αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και μειώνοντας το αγγειακό οξειδωτικό στρες. Αυτό υποδηλώνει τον κρίσιμο ρόλο της κουρκουμίνης στη διατήρηση υγιούς αγγειακού ενδοθηλίου με τη γήρανση, ένα θεμελιώδες στοιχείο για την πρόληψη της αθηροσκλήρωσης και των αρτηριακών παθήσεων 45]. Μια άλλη μελέτη παρέχει πρόσθετη υποστήριξη για το ρόλο της κουρκουμίνης που σχετίζεται με τη γήρανση σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων, μειώνοντας τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό [46]. Ο προσδιορισμός των μακροπρόθεσμων οφελών της κουρκουμίνης σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις ή σε κίνδυνο να αναπτύξουν καρδιαγγειακές διαταραχές φαίνεται σαν μια πολλά υποσχόμενη ερευνητική οδός. Η επιταχυνόμενη γήρανση που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες έχει ως αποτέλεσμα διαφορές ανάλογα με το φύλο στη μακροζωία και την ευαισθησία σε νευροεκφυλισμό που σχετίζεται με την ηλικία.cistanche nzΣε προηγούμενη έρευνα, η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι παρατείνει τη διάρκεια ζωής του μοντέλου μύγας (Drosophila melanogaster) ενισχύοντας τη δραστηριότητα SOD [47]. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν από άλλα δεδομένα όπου η κουρκουμίνη προκάλεσε ειδικές για το φύλο in vivo αποκρίσεις στο οξειδωτικό στρες. Αυτό περιλαμβάνει προστασία από το υπεροξείδιο του υδρογόνου και αλλοιώσεις στη συμπεριφορά του Drosophila melanogaster. Αυτό μπορεί να βασίζεται στη γονιδιακή έκφραση και να υποστηρίζει τον αντιγηραντικό ρόλο της κουρκουμίνης με τρόπο που εξαρτάται από το φύλο 48]. Η κουρκουμίνη ανήκει στην κατηγορία των ορμητικών παραγόντων που σταθεροποιούν το Nrf2 και ενισχύουν την έκφραση του HO-1. Η κουρκουμίνη ενεργοποιεί την οδό Nrf2, η οποία έχει κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως η αναγωγάση της θειορεδοξίνης και οι σιρτουίνες Hsp70 [49-52]. Επιπλέον, ένα άλλο εύρημα μελέτης ανέφερε ότι η κουρκουμίνη αύξησε τη δραστηριότητα πολλών αντιοξειδωτικών ενζύμων συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής θειόλης, της μη πρωτεϊνικής θειόλης, της GPx και του SOD σε σκύλους που τρέφονταν με κουρκουμίνη την ημέρα 30 σε σύγκριση με τους σκύλους ελέγχου. Επιπλέον, η κατανάλωση κουρκουμίνης διέγειρε την αντιοξειδωτική ικανότητα στον ορό των σκύλων και κατά συνέπεια μείωσε τα επίπεδα ROS. Η κουρκουμίνη βελτίωσε την υγεία των ζώων, με ιδιαίτερη έμφαση στη διέγερση του αντιοξειδωτικού συστήματος και ενδείξεις αντιφλεγμονώδους δράσης. Αυτό υποδηλώνει ότι η κουρκουμίνη ασκεί ευεργετικά αποτελέσματα τόσο στην ανάπτυξη όσο και στην υγεία και κατά συνέπεια επιβραδύνει τη γήρανση [53]. Η λήψη συμπληρωμάτων κουρκουμίνης σε συνδυασμό με τακτική σωματική άσκηση θα μπορούσε ενδεχομένως να επιβραδύνει τη γήρανση ή/και να αποτρέψει λειτουργικές και δομικές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία και διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες. Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα ενισχύουν το αντιοξειδωτικό δυναμικό της κουρκουμίνης στη λειτουργία της υγείας των οργάνων στο πλαίσιο της γήρανσης (βλ. Εικόνα 2). Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την αποκάλυψη των ακριβών μοριακών στόχων και οδών σηματοδότησης που ευθύνονται για τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης σε διαφορετικούς ανθρώπινους πληθυσμούς.

4. Αντιφλεγμονώδης ρόλος της κουρκουμίνης

Η φλεγμονή είναι μια από τις κύριες αιτίες γήρανσης, η οποία συχνά συνδέεται με μια εξασθενημένη διαδικασία επούλωσης [54]. Ιδιαίτερα, η φλεγμονή χαμηλού βαθμού πιστεύεται ότι συμβάλλει ουσιαστικά στη διαδικασία γήρανσης και οδηγεί σε διάφορες μειώσεις που σχετίζονται με τη γήρανση σε πολλές λειτουργίες των οργάνων [55,56]. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, η γήρανση χαρακτηρίζεται από αυξημένο κυκλοφορικό επίπεδο προφλεγμονωδών μεσολαβητών, φαινόμενο που έχει ονομαστεί «φλεγμονώδες».

Επιπλέον, η μικροχλωρίδα του εντέρου και η διατροφή αποδείχθηκε ότι επηρεάζουν τη φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Πρόσφατα ευρήματα προτείνουν διατροφικές παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της συμπλήρωσης κουρκουμίνης, ως στρατηγική για την καταπολέμηση της φλεγμονής. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ιδιότητες ρύθμισης της ηλικίας και οι υγιεινές επιδράσεις της κουρκουμίνης έχουν απεικονιστεί σε διαφορετικά κυτταρικά και ζωικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των C. elegans, Drosophila και ποντικών. Όπως αναφέρθηκε ξεκάθαρα παραπάνω, βρέθηκε ότι η κουρκουμίνη παρατείνει τόσο τη διάρκεια της υγείας όσο και τη διάρκεια ζωής, εμποδίζοντας κυρίως την πιο σχετική προφλεγμονώδη οδό NF-kB[57] (Πίνακας 1).

Εκτός από τα καλά τεκμηριωμένα στοιχεία που υποστηρίζουν τις πολυάριθμες βιολογικές ιδιότητες της κουρκουμίνης στην αναστολή της φλεγμονής που εξαρτάται από τη σηματοδότηση NF-kB [34,58]. έχει περιγραφεί μια άλλη περαιτέρω επίπτωση στη μείωση της έντασης της φλεγμονής. Πράγματι, η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει τον εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), ο οποίος χαρακτηρίζει τα γηρασμένα κύτταρα και συμβάλλει στην πυροδότηση της φλεγμονής [59,60].

Είναι ενδιαφέρον ότι η βραχυπρόθεσμη θεραπεία κυττάρων με χαμηλές συγκεντρώσεις κουρκουμίνης μείωσε το επίπεδο των εκκρινόμενων προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-8 σε φυσιολογικά νεαρά κύτταρα [61]. Επιπλέον, χαμηλότερες δόσεις κουρκουμίνης έχουν αυξήσει την παραγωγή της σιρτουΐνης, δηλαδή των αποακετυλασών που εξαρτώνται από το NAD, και η σιρτουΐνη 1 μείωσε τη φλεγμονή αναστέλλοντας τη σηματοδότηση NF-kB [62]. Πιστεύεται ότι η κουρκουμίνη ασκεί την επίδρασή της με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και κυτταρικό πλαίσιο στη δραστηριότητα πρωτεΐνης που εμπλέκεται στο SASP. Ιδιαίτερα, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η επαναλαμβανόμενη διέγερση των εγγενών ανοσολογικών αποκρίσεων με την πάροδο του χρόνου [63] έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη φλεγμονής. Σε αυτές τις ρυθμίσεις, τόσο η αυξημένη επιβάρυνση των γηρασμένων κυττάρων κατά τη διάρκεια της γήρανσης όσο και η υπερδιέγερση των μακροφάγων με την πάροδο του χρόνου μπορούν να παίξουν βασικούς ρόλους στη διαδικασία της φλεγμονής.

Πρόσφατες αναφορές τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών που διεξήχθησαν από το 2008-2020 έδειξαν ότι η κουρκουμίνη ήταν σε θέση όχι μόνο να ρυθμίσει την αντιοξειδωτική κατάσταση αλλά και να αποκαταστήσει την ποσότητα, την ποιότητα και τη λειτουργική-μεταβολική κατάσταση των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Αυτό υποστηρίζει άλλα δεδομένα που δείχνουν μερική αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροπική και αντιοξειδωτική δράση του εκχυλίσματος κουρκουμά in vitro και in vivo. Αναφέρθηκε μια περαιτέρω επίπτωση της κουρκουμίνης στη ρύθμιση της φλεγμονής που σχετίζεται με τη γήρανση μέσω της μείωσης των επιπέδων της CRP με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ένα μοντέλο αρουραίων. Επιπλέον, τα επίπεδα MDA και ΝΟ αυξήθηκαν σημαντικά σε ζώα που τρέφονταν με κουρκουμίνη [64]. Αυτό ενίσχυσε την πεποίθησή μας ότι η κουρκουμίνη επιβραδύνει τη διαδικασία γήρανσης καταστέλλοντας τους φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με την ηλικία.

Εκτός από το ρόλο του μονοπατιού σηματοδότησης NF-kB στη φλεγμονώδη διαδικασία, τα επίπεδα κυκλοφορούντος MCP-1 βρέθηκαν να αυξάνονται με τη γήρανση και θεωρούνται πιθανός βιοδείκτης γήρανσης [65-67]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της κουρκουμίνης έχουν αποδειχθεί ότι περιλαμβάνουν την αναστολή της MCP-1 [33]. Άλλες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις περιελάμβαναν τη μείωση της ρύθμισης των φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως η δραστηριότητα COX-2, η λιποξυγενάση, iNOS, MAPK, JAK και η αναστολή της παραγωγής TNF-a, IL-1,-2, -6,-8 και -12, ανασταλτικός παράγοντας μετανάστευσης μακροφάγων (MIF) [66].

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η κουρκουμίνη όχι μόνο διεγείρει το αντιοξειδωτικό σύστημα και μείωσε τις οξειδωτικές αντιδράσεις σε σκύλους, αλλά επίσης μείωσε τον αριθμό των λευκοκυττάρων, γεγονός που υποδηλώνει ήπια αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα σε σκύλους που τρέφονται με δόση 30 mg κουρκουμίνης/σκύλος/ημέρα [53. ]. Αυτά τεκμηριώνουν προηγούμενα ευρήματα [67, όπου παρατηρήθηκε ότι τα αρνιά που θηλάζουν που τρέφονταν με κουρκουμίνη είχαν χαμηλότερα ολικά λευκοκύτταρα, ουδετερόφιλα και λεμφοκύτταρα. Παρόμοιο αποτέλεσμα αναφέρθηκε σε αρουραίους που έλαβαν 50 και 400 mg/kg κουρκουμίνη, υποδεικνύοντας μια αξιοσημείωτη βελτιωτική επίδραση στην υγεία και την ανοσολογική απόκριση [68]. Αυτό δείχνει τη σημασία της κουρκουμίνης στην αναστροφή των φλεγμονωδών αποκρίσεων και στην ενίσχυση της απόδοσης του ανοσοποιητικού συστήματος, παίζοντας κρίσιμο ρόλο στη βελτίωση της υγείας και κατά συνέπεια στην επιβράδυνση της γήρανσης (βλ. Εικόνα 2).

5.Νευροπροστατευτικός ρόλος της κουρκουμίνης

Η προχωρημένη ηλικία θεωρείται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη γνωστική δυσλειτουργία και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η κυτταρική γήρανση διεγείρει την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών που προκαλούν χρόνια φλεγμονή ανεξάρτητα από την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό το φαινόμενο της χρόνιας φλεγμονής του συστήματος που συνοδεύει τη γήρανση ονομάζεται «φλεγμονή», με αποτέλεσμα θάνατο και γνωστική έκπτωση [69-73]. Μεταξύ των πολλαπλών ιδιοτήτων της, η κουρκουμίνη είναι επίσης γνωστή για τις αντι-πρωτεϊνικές και νευροπροστατευτικές της δράσεις που βελτιώνουν την πρόγνωση νευροφλεγμονωδών νόσων που έχουμε συζητήσει προηγουμένως[4,74] (Πίνακας 1).

Ωστόσο, το κύριο εμπόδιο για την παροχή κουρκουμίνης στον εγκέφαλο είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB)[75]. Πιθανές κλινικές εφαρμογές της νανοκουρκουμίνης αναδύονται και είναι ικανές να ξεπεράσουν τα θεραπευτικά εμπόδια της ελεύθερης κουρκουμίνης και να βελτιώσουν πολλές κυτταρικές και οργανικές δυσλειτουργίες που σχετίζονται με τη γήρανση[76].

Η γήρανση μπορεί να αλλάξει δραματικά το μικροβίωμα του εντέρου και να οδηγήσει σε επιβλαβείς αλλαγές στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου [77] συμπεριλαμβανομένων των ενδοκρινικών, θρεπτικών, ανοσολογικών και νευρικών σημάτων μεταξύ του εντέρου και του εγκεφάλου μέσω του εντερικού νευρικού συστήματος (ENS) και κατά συνέπεια σε πολλαπλά κεντρικά νευρικά συστήματα. ΚΝΣ) διαταραχές όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, η κατάθλιψη και το άγχος [78]. Εκτός από την ανάπτυξη διαφόρων εκφυλιστικών διαταραχών, όπως η AD, η PD, η πολλαπλή ατροφία του συστήματος (MSA), η οπτική νευρομυελίτιδα (NMO) και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS)[79] καθώς γερνάμε, αυτές οι διαταραχές μπορεί επίσης να προκληθούν έμμεσα από την υγεία κατάσταση, αυξανόμενη ανάγκη για φάρμακα όπως ΜΣΑΦ, αντιβιοτικά και υποσιτισμό [80,81]. Καθώς ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου συνδέεται με νευροεκφυλισμό, η κουρκουμίνη ασκεί νευροπροστατευτική δράση έναντι των νευροεκφυλιστικών διαταραχών αποκαθιστώντας τη λειτουργία του εντερικού φραγμού και ένα υγιές εντερικό μικροβίωμα [82].

Η διερεύνηση των επιδράσεων της κουρκουμίνης στον εγκέφαλο διαβητικών αρουραίων έδειξε ότι η θεραπεία με κουρκουμίνη ή ανάλογο κουρκουμίνης Α13 μείωσε τη φλεγμονή αναστέλλοντας την κανονική οδό NF-kB p65 και μειώνοντας το επίπεδο TNF- και Cox-2 στον εγκεφαλικό φλοιό των διαβητικών αρουραίων . Η κουρκουμίνη και η Α13 μείωσαν το οξειδωτικό στρες αυξάνοντας τη δραστηριότητα του SOD και μειώνοντας το επίπεδο MDA της μηλονοδιαλδεΰδης στον εγκέφαλο διαβητικών αρουραίων [83]. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της νευροπροστατευτικής δράσης της κουρκουμίνης έναντι της εγκεφαλικής βλάβης σε διαβητικούς αρουραίους, ρυθμίζοντας τόσο τη φλεγμονή όσο και το οξειδωτικό στρες. Αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενα ευρήματα όπου η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά την έκφραση mRNA του NF-kB και του TLR4 και έδειξε προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της νευροτοξικότητας του γλουταμικού στους αρσενικούς αλμπίνους επίμυες [84]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια άλλη μελέτη που αναλύει τις μεσολαβούμενες από κουρκουμίνη νευροπροστατευτικές επιδράσεις στη γήρανση του εγκεφάλου που προκαλείται από μοντέλα D-γαλακτόζης in vitro και in vivo αποκάλυψε ένα αντιγηραντικό αποτέλεσμα μέσω της ρύθμισης της νευρωνικής απώλειας και της απόπτωσης στη γήρανση του εγκεφάλου που προκαλείται από D-γαλακτόζη και το αντιοξειδωτικό ένζυμο έκφραση. [85].

Επιπλέον, η κουρκουμίνη βελτίωσε το μήκος των νευρώνων και την κυτταρική γήρανση με μειωμένη ρύθμιση της έκφρασης των p16 και p21 και αυξημένη ρύθμιση της έκφρασης αντιοξειδωτικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των SOD-1, GPX-1 και καταλάσης. Η χορήγηση κουρκουμίνης βελτίωσε τη γνωστική εξασθένηση και κατέστειλε την απόπτωση στον εγκεφαλικό φλοιό μειώνοντας την έκφραση Bax και πολυ(ADP-ριβόζη) πολυμεράσης και αυξάνοντας την έκφραση Bdl-2 [86 σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η AD, η PD , ALS, μικρογλοία παίζουν σημαντικό ρόλο προκαλώντας οξειδωτικό στρες, ανισορροπία οξειδοαναγωγής και νευροφλεγμονή. Τα ενεργοποιημένα μικρογλοία αντιπροσωπεύονται από Μ1 (προφλεγμονώδεις) και Μ2 (αντιφλεγμονώδεις) λειτουργικούς φαινοτύπους με βάση τα επιφανειακά μόρια και τα προφίλ έκφρασης κυτοκίνης. Διαφορετικά φυσικά προϊόντα παρουσιάζουν θεραπευτικές ιδιότητες στη μικρογλοία και κατά συνέπεια προλαμβάνουν νευροεκφυλιστικές ασθένειες. δρουν αναστέλλοντας την πόλωση της μικρογλοίας και την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών. Στη μικρογλοία, η κουρκουμίνη δρα σε διαφορετικούς μοριακούς στόχους. Η κουρκουμίνη ανέστειλε τις επαγόμενες από LPS NF-kB και τις δεσμεύσεις DNA της πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1(AP-1) σε μικρογλοιακά κύτταρα BV2 [87] μειώνοντας τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Ο υποδοχέας ενεργοποιημένος με πολλαπλασιασμό υπεροξισωμάτων- (PPARy) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας και πρωτεΐνη πυρηνικού υποδοχέα που ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα [88] και όταν ενεργοποιείται, το PPAR καταστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και φλεγμονωδών οδών δεσμεύοντας το στοιχείο απόκρισης πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος [88]. Η κουρκουμίνη ενεργοποιεί το PPARy που μειώνει την παραγωγή κυτοκίνης NF-kB σε ένα μοντέλο AD σε ποντίκια, σε πρωτογενείς κυτταρικές σειρές ιππόκαμπου αρουραίου και πρωτογενή αστροκύτταρα [89]. Επιπλέον, η ομάδα μας ανακάλυψε ότι η κουρκουμίνη καταστέλλει την επαγόμενη από το LPS φλεγμονώδη απόκριση σε μικρογλοιακά κύτταρα με μείωση της ρύθμισης του PI3K/Akt [90,91] και της σηματοδοτικής οδού JAK/STAT/SOCS [92]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη επάγει αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως το HO-1/NRF-2, μειώνοντας κατά συνέπεια το οξειδωτικό στρες και τη νευροφλεγμονή [93]. Η θεραπεία με κουρκουμίνη βελτίωσε την απώλεια και τον εκφυλισμό των νευρώνων, ενώ επίσης ανέστειλε την κυτταρική γήρανση και το οξειδωτικό στρες ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση αντιοξειδωτικών ενζύμων σε κύτταρα SY5Y που προκαλούνται από RA [94]. Σύμφωνα με τα ευρήματα που περιγράφονται παραπάνω, η προστατευτική επίδραση της κουρκουμίνης έναντι της γνωστικής εξασθένησης έχει αποδειχθεί στο μοντέλο γνωστικού ελλείμματος που προκαλείται από σακχαρώδη διαβήτη/χρόνια εγκεφαλική υπερδιάχυση. Επιπλέον, η θεραπεία με κουρκουμίνη εξασθένησε τον νευρωνικό θάνατο και κατέστειλε τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από την ενεργοποίηση των μικρογλοίων [95]. Αυτές οι προστατευτικές επιδράσεις περιλάμβαναν τη ρύθμιση των υποδοχέων ενεργοποίησης που εκφράζονται στα μυελοειδή κύτταρα 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB μονοπάτι. Η θεραπεία με κουρκουμίνη μείωσε την εξαρτώμενη από τον υποδοχέα πρωτείνης 3 (NLRP3) πυρόπτωση. [95]. Εφόσον η εξαρτώμενη από NLRP{48}πυρόπτωση έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στην εξέλιξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών, αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι η κουρκουμίνη μπορεί να είναι χρήσιμη ως φαρμακολογική στρατηγική για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την καλύτερη κατανόηση των πολλά υποσχόμενων επιδράσεων της κουρκουμίνης στην πρόληψη της νευρωνικής απώλειας και της γνωστικής παρακμής που σχετίζεται με τη γήρανση [96].

6. Κουρκουμίνη και Τελομεράση στον Εγκέφαλο

Το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το ROS, γνωστό ως δυνητικός παράγοντας στη διαδικασία γήρανσης, προκύπτει ως βλάβες που προκαλούνται από προϊόντα του ενεργειακού μεταβολισμού στα μιτοχόνδρια [97] και με τη σειρά του, οδηγεί σε βράχυνση των τελομερών.

Η τελομεράση είναι παρούσα σε όλους σχεδόν τους ευκαρυωτικούς οργανισμούς και μελετήθηκε αρχικά στα πρωτόζωα από τη βραβευμένη με Νόμπελ Elizabeth Blackburn, και η σημασία της για την ανθρώπινη υγεία κατά την ανάπτυξη, τη γήρανση και τον καρκίνο έγινε σύντομα εμφανής [98].

Τα τελομερή είναι εξαιρετικά διατηρημένες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA που βρίσκονται στο τέλος των χρωμοσωμάτων, οι οποίες ελέγχουν την κυτταρική αντιγραφή και συμβάλλουν στη διατήρηση της χρωμοσωμικής σταθερότητας. Τα τελομερή μειώνονται κατά 50-200 βάσεις μετά από κάθε γύρο κυτταρικής διαίρεσης. Όταν το τελομερές φτάσει σε ένα κρίσιμο ελάχιστο μήκος, τα κύτταρα γερνούν. Τα διαιρούμενα κύτταρα εκφράζουν την τελομεράση, ένα ένζυμο ριβονουκλεοπρωτεΐνης που συνθέτει και επιμηκύνει το τελομερικό DNA [99].

Η ανθρώπινη τελομεράση περιέχει δύο υπομονάδες: συστατικό RNA ανθρώπινης τελομεράσης (hTR; επίσης γνωστό ως το) και αντίστροφη μεταγραφάση ανθρώπινης τελομεράσης (hTERT). Το hTR αποτελείται από ένα πρότυπο RNA συμπληρωματικό προς την 3' προεξοχή των τελομερών [100]. Το hTERT δρα ως η καταλυτική υπομονάδα που προσθέτει τελομερικό DNA στην 3'προεξοχή [101,102].

Το επίπεδο έκφρασης του mRNA του hTERT συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη δραστηριότητα της κυτταρικής τελομεράσης [103], υποδεικνύοντας ότι αυτό είναι απαραίτητο για τη δραστηριότητα της τελομεράσης. Έτσι, θα είναι χρήσιμο να μελετηθεί ο μηχανισμός που διέπει τη ρύθμιση του hTERT προκειμένου να αξιοποιηθεί η τελομεράση για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου.

Η τελομεράση υπάρχει σε ~ 90 τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων και των ιστών του όγκου, αποδεικνύοντας ότι συμβάλλουν στον άπειρο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων [104]. Η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην τελομεράση και επαγόμενη βράχυνση και απόπτωση των τελομερών σε κύτταρα όγκου εγκεφάλου. Η κουρκουμίνη προκάλεσε αναστολή ανάπτυξης και διακοπή του κυτταρικού κύκλου στο G2/M σε κύτταρα μυελοβλαστώματος και γλοιοβλαστώματος [105].

Σε διάφορους τύπους καρκίνων, η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι στοχεύει επιλεκτικά κύτταρα που εκφράζουν το ένζυμο τελομεράση καθιστώντας αυτά τα κύτταρα πιο ευάλωτα στην επαγόμενη από την κουρκουμίνη κυτταροτοξικότητα των καρκινικών κυττάρων. Είναι σημαντικό ότι η προαναφερθείσα μελέτη αποκάλυψε ότι η πολύπλοκη και ποικιλόμορφη δράση της κουρκουμίνης και η αποτελεσματικότητά της θα μπορούσαν να εξαρτηθούν από τους τύπους κυττάρων που χρησιμοποιούνται. Οι μακροχρόνιες μελέτες σε κύτταρα όγκου στον εγκέφαλο τόνισαν τη χρήση της κουρκουμίνης ως επικουρικού για τη θεραπεία του καρκίνου. Η βράχυνση των τελομερών οδηγεί στη γήρανση των νεφρικών κυττάρων και οδηγεί στη γήρανση των νεφρών.

Ο Khaw και οι συνεργάτες του έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη καταστέλλει τη δραστηριότητα της τελομεράσης στα κύτταρα του όγκου του εγκεφάλου, η οποία σχετίζεται με τη μείωση των επιπέδων hTERT. Η θεραπεία με κουρκουμίνη προκαλεί σημαντική βράχυνση των τελομερών στα κύτταρα του όγκου του εγκεφάλου, υποδηλώνοντας την πιθανή κλινική εφαρμογή της ως αναστολέα της τελομεράσης και τη χρήση της κουρκουμίνης σε επικουρική θεραπεία καρκίνου[105]. Αντίθετα, στα φυσιολογικά κύτταρα, η κουρκουμίνη βελτιώνει τη βιωσιμότητα δρώντας στην τελομεράση όταν τα κύτταρα έχουν διεγερθεί με τοξικά μόρια. Μια μελέτη που διεξήχθη σε κύτταρα SK-N-SH που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με A 1-42, κουρκουμίνη και Curl βελτίωσε τη βιωσιμότητα των κυττάρων. Κανονικά, το hTERT αναστέλλεται από το A 1-42. Τα βραχυπρόθεσμα τελομερή δεν μπορούσαν να αποκαταστήσουν το μήκος, και στη συνέχεια, υπήρχαν πολλά αποπτωτικά κύτταρα. Η θεραπεία με κουρκουμίνη και Curl θα μπορούσε να συνδεθεί με το A 1-42 και να ανταγωνιστεί τη νευροτοξικότητα. Έτσι, η έκφραση του hTERT ρυθμίστηκε προς τα πάνω, το μήκος του τελομερούς αποκαταστάθηκε και ο αριθμός των κυττάρων αυξήθηκε. Δεν παρατηρήθηκε ανοδική ρύθμιση του hTERT σε κύτταρα SK-N-SH που έλαβαν θεραπεία με κουρκουμίνη ή Curl χωρίς θεραπεία 1-42 που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η κουρκουμίνη και το Cur1 δεν έχουν καμία επίδραση στην ανοδική ρύθμιση του hTERT σε φυσιολογικά κύτταρα [106]. Είναι σημαντικό ότι η δράση της κουρκουμίνης είναι πολύπλοκη και διαφορετική και η αποτελεσματικότητά της μπορεί να εξαρτάται από τους τύπους κυττάρων που χρησιμοποιούνται στη μελέτη. Μακροχρόνιες μελέτες σε κύτταρα όγκου εγκεφάλου υπογραμμίζουν τη χρήση της κουρκουμίνης σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου.

7. Νέες στρατηγικές νανοπαραγωγής για την αύξηση των φαρμακολογικών δραστηριοτήτων της κουρκουμίνης

Για να αυξηθεί η διαλυτότητα, η σταθερότητα, η βιοδιαθεσιμότητα και η δραστηριότητα της κουρκουμίνης, έχει βρεθεί μια κοινή στρατηγική σε διάφορες έρευνες: η ενθυλάκωση.

Αρκετές ερευνητικές ομάδες έδειξαν τη βελτίωση της ενθυλακωμένης κουρκουμίνης σε σύγκριση με τα ελεύθερα μόρια. Έχουν χρησιμοποιηθεί δύο μεγάλες κατηγορίες νανοφορέων: οι συνθετικοί και οι φυσικοί νανοφορείς.

Έχουν αναπτυχθεί διάφοροι τύποι συνθετικών νανοφορέων για την παροχή σκευασμάτων κουρκουμίνης με βάση κουρκουμίνη:λιπίδια (λιποσώματα, νανοσωματίδια στερεού-υγρού, νανοδομημένοι φορείς λιπιδίων) και σκευάσματα κουρκουμίνης με βάση πολυμερή (μικκύλια, πολυμερικά νανοσωματίδια, πολυμερή σύζευξη [1, βλ. ]).

Λόγω του πλούτου των εργασιών που επικεντρώνονται σε στρατηγικές που χρησιμοποιούν αυτές τις συνθετικές συνθέσεις κουρκουμίνης, θα συνοψίσουμε παρακάτω μόνο δύο στρατηγικές που χρησιμοποιούνται για τη νανοπαραγωγή της (Βλ. Εικόνα 3).

Τα λιποσώματα είναι συστήματα που αποτελούνται από μεμονωμένες ή πολλαπλές διπλές στοιβάδες φτιαγμένες από φωσφολιπίδια που εγκλωβίζουν υδρόφιλα, λιπόφιλα και αμφίφιλα μόρια [108]. Τροποποιήσεις αυτής της συμβατικής δομής έχουν επεξεργασθεί, όπως λιποσώματα που περιέχουν επιφανειακό στρώμα πολυαιθυλενογλυκόλης, θεραπευτικά λιποσώματα που περιέχουν παράγοντες εικόνας και λιποσώματα που περιέχουν ειδικό συνδέτη στόχο [109]. In vitro, η λιποσωμική κουρκουμίνη είχε ως αποτέλεσμα μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή του πολλαπλασιασμού, επαγωγή απόπτωσης και καταστολή της κινητικότητας των κυττάρων του καρκινώματος του ενδομητρίου [110]. Επιπλέον, δεν έχει βρεθεί αποδεδειγμένη τοξικότητα στο μοντέλο ζέβρα και οι όγκοι καταστέλλονται μετά από θεραπεία με λιποσώματα ενθυλακωμένα με κουρκουμίνη [110].

Επιπλέον, η μείωση των δυσλειτουργιών που παρατηρούνται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες έχει αποδειχθεί χρησιμοποιώντας σωματίδια στερεού λιπιδίου κουρκουμίνης. Η οξεία θεραπεία των στερεών λιπιδικών σωματιδίων κουρκουμίνης παρέχει περισσότερα αντιαμυλοειδή, αντιφλεγμονώδη και νευροπροστατευτικά αποτελέσματα από την ελεύθερη κουρκουμίνη σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer [11]. Στο ίδιο ζωικό μοντέλο, τα στερεά σωματίδια κουρκουμίνης λιπιδίου μείωσαν τις αμυλοειδείς πλάκες και τον νευρωνικό θάνατο, απέτρεψαν την απώλεια δενδριτικής σπονδυλικής στήλης και διατήρησαν τους προ-και μετασυναπτικούς δείκτες, μαζί με μερική βελτίωση των συμπεριφορικών αποτελεσμάτων [112]. Τα μικκύλια είναι αυτοσυναρμολογούμενα κολλοειδή σωματίδια νανομεγέθους με υδρόφοβο πυρήνα και υδρόφιλο κέλυφος [113]. Έχει αποδειχθεί ότι τα μικκύλια κουρκουμίνης είναι μια εξαιρετική ενδοφλέβια ενέσιμη υδατική σύνθεση κουρκουμίνης. αυτό το σκεύασμα μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη του καρκινώματος του παχέος εντέρου αναστέλλοντας την αγγειογένεση και σκοτώνοντας άμεσα τα καρκινικά κύτταρα[114].

Επιπλέον, έχει σημειωθεί ότι τα νανομικκύλια φορτωμένα με κουρκουμίνη καταστέλλουν την εξέλιξη της AD μειώνοντας την πρωτεϊνική μαρμαρυγή και αναστέλλοντας την αμυλοειδογένεση μέσω της διαδικασίας γλυκοζυλίωσης λόγω απελευθέρωσης κουρκουμίνης, αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό και τη συσσώρευση ινιδίων αμυλοειδούς και γλυκοζυλίωση. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρείται επίσης από την υψηλότερη αποτελεσματικότητα των μικκυλίων που είναι φορτωμένα με κουρκουμίνη λόγω της αποικοδόμησης ή της υδρόλυσής τους και στη συνέχεια της απελευθέρωσης της κουρκουμίνης ως αντιοξειδωτικού παράγοντα [115]. Σε μια πρόσφατη μελέτη που αξιολογούσε τη συγκριτική επίδραση της συμβατικής κουρκουμίνης με τα νανοσωματίδια κουρκουμίνης - λιποσωμική κουρκουμίνη (LCC) - σε πειραματικό μοντέλο νεφροτοξικότητας που προκαλείται από γενταμικίνη σε πειραματικό αρουραίο, παρατηρήθηκε ότι η LC ήταν πιο αποτελεσματική. Είναι ενδιαφέρον ότι το LCC βελτίωσε όλες τις παραμέτρους του οξειδωτικού στρες: MDA, NO και ολικό οξειδωτικό στρες. Συνολικά, η κουρκουμίνη έδειξε μια δοσοεξαρτώμενη βελτιωτική επίδραση στις παραμέτρους του οξειδωτικού στρες στο πλάσμα/αντιοξειδωτική ικανότητα, στο επίπεδο MMP-2 και-9και στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας στο μοντέλο νεφροτοξικότητας που προκαλείται από γενταμικίνη [116].

Μεταξύ των φυσικών νανοφορέων, τα εξωσώματα έχουν χρησιμοποιηθεί ως αποτελεσματικό σύστημα χορήγησης φαρμάκων [117,118]. Τα εξωσώματα ανήκουν στην οικογένεια των εξωκυττάριων κυστιδίων και απελευθερώνονται από τα κύτταρα με εξωκυττάρωση μετά την ωρίμανση των πολυκυστιδιακών σωμάτων. Η σύνθεση πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊκών οξέων τους προσδίδει την ικανότητα να μεσολαβούν στην κυτταρική επικοινωνία. Τα εξωσώματα έχουν την εγγενή ιδιότητα να είναι βιοσυμβατά και δεν προκαλούν παρενέργειες. Επιπλέον, το μικρό τους μέγεθος τους επιτρέπει να περάσουν βιολογικά εμπόδια και να ξεφύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα. Μπορούν να δεσμεύσουν υδρόφοβα μόρια, όπως τα φάρμακα, ευνοώντας τη μεταφορά, τη βιοδιαθεσιμότητα και την πρόσληψή τους [117]. Πράγματι, τα εξωσώματα μπορούν να υποστούν χειρισμό προκειμένου να δημιουργηθούν ενθυλακωμένα με κουρκουμίνη εξωσώματα. Δύο στρατηγικές παθητικής ενθυλάκωσης είναι δυνατές: (i) κυτταρική επεξεργασία με κουρκουμίνη και απομόνωση απελευθερωμένων εξωσωμάτων (φορτωμένα εξωσώματα) και (ii) φόρτωση κουρκουμίνης στα εξωσώματα (αρχικά εξωσώματα).

Η κουρκουμίνη μπορεί να αυτοσυναρμολογηθεί στη λιπιδική μεμβράνη του εξωσώματος μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ των υδρόφοβων ουρών και των υδρόφοβων φαρμάκων. Η εισαγωγή στη λιπιδική διπλοστοιβάδα εξασφάλισε την προστασία της κουρκουμίνης από την αποικοδόμηση [119].

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα των εξωσωμάτων με φορτωμένη κουρκουμίνη αποδείχθηκε για πρώτη φορά στο πλαίσιο της φλεγμονής [119]. Η ενθυλακωμένη κουρκουμίνη αύξησε τη διαλυτότητα, τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης και ενίσχυσε την παροχή της κουρκουμίνης σε ενεργοποιημένα μονοκύτταρα. Κατά συνέπεια, αυτό το νέο σύστημα χορήγησης φαρμάκων εξασφάλιζε την προστασία των ποντικών από το LPS. επαγόμενο σηπτικό σοκ [119].

Άλλες μελέτες κατέδειξαν την ευεργετική επίδραση των εξωσωμάτων που παράγονται κατά την επεξεργασία διαφορετικών ειδών κυττάρων με κουρκουμίνη. Έχει αποδειχθεί ότι η κουρκουμίνη προήγαγε την έκκριση εξωσωμάτων σε ένα μοντέλο διαταραχής ενδοκυτταρικής διακίνησης χοληστερόλης [120] Πράγματι, τα φορτωμένα εξωσώματα από κύτταρα λευχαιμίας που είχαν υποστεί αγωγή με κουρκουμίνη μείωσαν την ανάπτυξη των λευχαιμικών κυττάρων[121] καθώς και την αγγειογένεση όγκου μειώνοντας τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων. την έκφραση του μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1 και τη μείωση των τριχοειδών δομών [122].

Ομοίως, τα εξωσώματα από κύτταρα αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος και από μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κουρκουμίνη είχαν αντικαρκινικές ιδιότητες [123,124]

Τα εξωσώματα από ενδοθηλιακά κύτταρα εγκεφάλου ποντικού που υποβλήθηκαν σε αγωγή με κουρκουμίνη αύξησαν την έκφραση της πρωτεΐνης σύνδεσης και βελτίωσαν τη διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα ευεργετικά αποτελέσματα αυτών των εξωσωμάτων οφείλονται επίσης στην ικανότητά τους να μειώνουν το οξειδωτικό στρες του ενδοθηλίου [125].

Τα φορτωμένα με κουρκουμίνη εξωσώματα χορηγήθηκαν ενδορινικά σε τρία μοντέλα ασθένειας που προκαλείται από φλεγμονή, ένα μοντέλο φλεγμονής εγκεφάλου που προκαλείται από LPS, πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα και ένα μοντέλο όγκου εγκεφάλου GL26 που προστατεύεται από φλεγμονή εγκεφάλου που προκαλείται από LPS. η εξέλιξη της γλυκοπρωτεΐνης των ολιγοδενδροκυττάρων της μυελίνης που προκλήθηκε από πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα και είχε σημαντικά καθυστερήσει την ανάπτυξη όγκου εγκεφάλου στο μοντέλο όγκου GL26 χωρίς παρατηρήσιμες παρενέργειες [126]. Επιπλέον, έχει σημειωθεί η θεραπευτική δυνατότητα των φορτωμένων με κουρκουμίνη εξωσωμάτων εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων στη νευροαγγειακή αποκατάσταση μετά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε ποντίκια. Η θεραπεία με αυτά τα εξωσώματα πυροδότησε μια σειρά από ευεργετικά αποτελέσματα, όπως μειωμένη νευρολογική βαθμολογία, όγκο εμφράγματος, οίδημα, φλεγμονή και αστρογλοίωση [127].

Τα εξωσώματα που προέρχονται από κύτταρα κοκκιώδους βουβάλου που είχαν υποστεί αγωγή με κουρκουμίνη ανακούφισαν τη φλεγμονή που προκαλείται από LPS μειώνοντας την έκφραση της προφλεγμονώδους κυτοκίνης και αποκαθιστώντας την παραγωγή 17- οιστραδιόλης [128].

Πρόσφατα, εξωσώματα έχουν κατασκευαστεί για την πνευμονική παροχή θεραπευτικών πεπτιδίων και κουρκουμίνης στους πνεύμονες μέσω εισπνοής [129,130]. Αυτά τα εξωσώματα αύξησαν την παροχή κουρκουμίνης και τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στα ενεργοποιημένα από LPS κύτταρα. Σε ζωικά μοντέλα ALI, αύξησαν επίσης την αποτελεσματικότητα χορήγησης της κουρκουμίνης, μειώνοντας τη φλεγμονή στους πνεύμονες.

Όλες οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η ενθυλακωμένη κουρκουμίνη μπορεί να θεωρηθεί ένα εξαιρετικό εργαλείο για τη θεραπεία διαφορετικών παθολογιών, αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης χωρίς να παρατηρηθούν παρενέργειες.

8. Συμπεράσματα

Η ανακάλυψη νέων στρατηγικών για την αντίθεση της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση είναι ένας σημαντικός στόχος της σύγχρονης έρευνας. Κατά την άποψή μας, η κουρκουμίνη είναι ένας από τους καλύτερους υποψηφίους για την επίτευξη αυτού του στόχου με τις αντιικές, αντιλοχιστικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιπυρετικές και κατά της κόπωσης ιδιότητές της. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η κουρκουμίνη στερείται σημαντικής τοξικότητας στις περισσότερες προκλινικές καθώς και κλινικές έρευνες, και λίγες έρευνες έχουν αναφέρει αρνητικές επιδράσεις της κουρκουμίνης. Επιπλέον, τα φυσικά προϊόντα μπορεί να είναι μια ασφαλής, ασφαλής και αξιόπιστη πηγή για την εύρεση φαρμάκων που είναι υπεύθυνα για τον έλεγχο της τρέχουσας πανδημίας και ακόμη κι αν δεν έχουν ακόμη αναφερθεί τα ευεργετικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης κατά του SARS-CoV-2, η κουρκουμίνη έχει ορισμένα χρήσιμα κλινικά αποτελέσματα που θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικά για τη διαχείριση των συμπτωμάτων του μολυσμένου ασθενούς με COVID-19. Στην πραγματικότητα, η κουρκουμίνη μπορεί να ρυθμίσει τα συμβάντα της κυτταρικής εισόδου του SARS-CoV-2, την αντιγραφή τους και τον μοριακό καταρράκτη που εκδηλώνει παθοφυσιολογικές συνέπειες του COVID-19. Λόγω των σημαντικών και υγιεινών ιδιοτήτων της, πιστεύουμε ότι τα συμπληρώματα διατροφής με κουρκουμίνη θα μπορούσαν να είναι μια κατάλληλη προσέγγιση για την πρόληψη μιας μεγάλης ομάδας ασθενειών και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Σε αυτή την ανασκόπηση, έχουμε περιγράψει το δυναμικό αντιγήρανσης της κουρκουμίνης, ιδίως όσον αφορά την πρόληψη και τη θεραπεία εγκεφαλικών παθήσεων, με διαφορετικούς τρόπους: (1) δρώντας σε διαφορετικές πρωτεΐνες-στόχους, (2) προκαλώντας αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη γεγονότα, (3) με ρύθμιση της νευροπροστασίας της μικρογλοίας και (4) με δράση στην τελομεράση για να σταματήσει την εξέλιξη του καρκίνου. Τα νέα σκευάσματα κουρκουμίνης που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και της σταθερότητας της φυσικής ένωσης, αυξάνοντας τις δυνατότητες αντιγήρανσής της. Αυτή η τελευταία πτυχή σχετικά με την αντιγηραντική δύναμη της κουρκουμίνης μπορεί να αυξήσει το εύρος των φαρμακολογικών εφαρμογών της κίτρινης πολυφαινόλης και αξίζει περαιτέρω έρευνες σε μοντέλα in vivo, καθώς και σε κλινικές έρευνες.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules