Ο αντίκτυπος του εμβολιασμού και της μόλυνσης με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κατά του κορωνοϊού 2 στα εξουδετερωτικά αντισώματα: μια εθνική ανάλυση διατομής

Ιστορικό.

Τα εξουδετερωτικά αντισώματα (nAbs) διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην προστασία έναντι του σοβαρού COVID-19. Στην εποχή των ενισχυτών εμβολίων και των επαναλαμβανόμενων επιδημιών SARS-CoV-2, ο εντοπισμός των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο αποτελεί προτεραιότητα για τη δημόσια υγεία.

Τα εξουδετερωτικά αντισώματα είναι αντισώματα που εμποδίζουν την εισβολή των κυττάρων-ξενιστών δεσμεύοντας σε αντιγόνα στην επιφάνεια των παθογόνων. Στην ανοσολογική απόκριση, όταν το σώμα δέχεται εισβολή από παθογόνα, το ανοσοποιητικό σύστημα θα απελευθερώσει αντισώματα για να εξουδετερώσει τα παθογόνα και να τα αποτρέψει από το να συνεχίσουν να μολύνουν.

Διάφορα ανοσοκύτταρα και μόρια του ανοσοποιητικού συστήματος εμπλέκονται στην εξουδετέρωση των παθογόνων. Τα Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα, τα αντισώματα και άλλα μόρια του ανοσοποιητικού μπορούν να συνεργαστούν για να αποτρέψουν την είσοδο παθογόνων στα κύτταρα.

Η παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων εξαρτάται κυρίως από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα Β κύτταρα. Όταν το σώμα εισβάλει παθογόνα, τα Β κύτταρα θα παράγουν συγκεκριμένα αντισώματα για να εξουδετερώσουν τα παθογόνα. Ως εκ τούτου, η ενίσχυση της ανοσίας μπορεί να βελτιώσει την ικανότητα παραγωγής εξουδετερωτικών αντισωμάτων, εξαλείφοντας έτσι πιο αποτελεσματικά τα παθογόνα και προστατεύοντας την υγεία του σώματος.

Εν ολίγοις, τα εξουδετερωτικά αντισώματα σχετίζονται στενά με την ανοσία. Όσο ισχυρότερη είναι η ανοσία, τόσο πληρέστερα και αποτελεσματικότερα παράγονται εξουδετερωτικά αντισώματα. Επομένως, πρέπει να δώσουμε μεγάλη προσοχή στη βελτίωση του ανοσοποιητικού μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Η τέφρα του κρέατος περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια και Huangli κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Διάφοροι τύποι κυττάρων, αυξάνουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

Μέθοδοι.

Βασιζόμενοι στο Πρόγραμμα Δημόσιας Υγείας του Μονακό COVID, αξιολογήσαμε τα nAbs από τον Ιούλιο 2021-Ιούνιο 2022 σε 8.080 εμβολιασμένα ή/και μολυσμένα παιδιά και ενήλικες SARS-CoV-2, κατά την επίσκεψη ένταξής τους. Στρωματοποιήσαμε κατά κατάσταση μόλυνσης και διερευνήσαμε μεταβλητές που σχετίζονται με nAbs χρησιμοποιώντας ένα γενικευμένο προσθετικό μοντέλο.

Αποτελέσματα.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 IU/mL), το οποίο παρέμεινε σταθερό με την πάροδο του χρόνου από την ένεση, ανεξάρτητα από τον αριθμό των δόσεων του εμβολίου, τον δείκτη μάζας σώματος, το φύλο ή την ηλικία. Αντίθετα, οι μη μολυσμένοι συμμετέχοντες εμφάνισαν μεγαλύτερη μεταβλητότητα (δύο δόσεις [V2] διάμεσος 157,6· διατεταρτημόριο εύρος [IQR] 43.3-439.1 IU/mL) έναντι τριών δόσεων [V3] διάμεσος 882,5. [829.5-914.8] IU/mL). Τα NAbs μειώθηκαν κατά 20 τοις εκατό ανά μήνα μετά το V2 (προσαρμοσμένη αναλογία 0.80; 95 τοις εκατό CI [0.79-0.82]), αλλά παρέμειναν σταθερά μετά το V3 (προσαρμοσμένη αναλογία 0,98; 95 τοις εκατό CI [0.92-1.05]).

συμπεράσματα.

Η υβριδική ανοσία παρείχε σταθερά, υψηλά και σταθερά nAbs με την πάροδο του χρόνου. Το όφελος των ενισχυτών επισημάνθηκε για την αποκατάσταση των nAbs σε αποσύνθεση σε μη μολυσμένους συμμετέχοντες. Οι NAbs θα μπορούσαν να εντοπίσουν άτομα που διατρέχουν κίνδυνο σοβαρού COVID-19 και να παρέχουν πιο στοχευμένες καμπάνιες ενισχυτών εμβολίων.

Λέξεις-κλειδιά.

COVID-19; Λέξεις-κλειδιά SARS-CoV-2; υβριδική ανοσία? εξουδετερωτικά αντισώματα. εμβολιασμός.

Περισσότεροι από 18 μήνες μετά την έναρξη του εμβολιασμού κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2), διακρίνοντας τα άτομα που προστατεύονται από σοβαρές ασθένειες από εκείνα που δεν αποτελούν προτεραιότητα δημόσιας υγείας. Τα ενισχυτικά εμβολίων συνιστώνται σταδιακά παγκοσμίως, με το επιχείρημα ότι η ανοσία μπορεί να εξασθενίσει λίγους μήνες μετά τον εμβολιασμό, ειδικά έναντι παραλλαγών όπως το Delta (B.1.617.2) ή το Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA .2.75, BA.4 και BA.5) [1–3]. Ωστόσο, η γενίκευση των επαναλαμβανόμενων ενισχυτών εμβολίων παραμένει αμφιλεγόμενη, ενώ τόσο οι επιστήμονες όσο και οι αρχές δημόσιας υγείας υπογραμμίζουν τη σημασία του εντοπισμού εκείνων με τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης μιας σοβαρής μορφής νόσου του κοροναϊού 19 (COVID-19) [4–6]

Δεδομένης της συνεχούς εμφάνισης νέων παραλλαγών που κυκλοφορούν, η προστασία έναντι του σοβαρού COVID-19 είναι ο πρωταρχικός στόχος του εμβολιασμού SARS-CoV-2 [7–9]. Η προστασία συχνά μετράται μέσω της χυμικής ανοσίας, με βάση τα εξουδετερωτικά αντισώματα (nAbs) [10-12], τα οποία αντιπροσωπεύουν έναν αναγνωρισμένο δείκτη της πρόγνωσης του σοβαρού COVID-19 [13]. Ωστόσο, η πρόβλεψη των επιπέδων nAb μετά τον εμβολιασμό είναι δύσκολη, με σημαντικές διακυμάνσεις ανάλογα με παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο και το βάρος [14-16]. Όλα αυτά τα στοιχεία βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε περιορισμένες περιόδους, με μικρά μεγέθη δειγμάτων και περιορίζονται σε συγκεκριμένες ηλικιακές κατηγορίες. Τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χυμική απόκριση μετά από λοιμώξεις από SARS-CoV-2 είναι εξίσου περιορισμένα [17] και αυτό φαίνεται επίσης δύσκολο να προβλεφθεί. μια διαχρονική μελέτη εντόπισε 5 διαφορετικά προφίλ nAb, από όψιμη εμμονή έως ταχεία πτώση [18]. Επομένως, ο αντίκτυπος τόσο του εμβολιασμού για τον SARS-CoV{-2 όσο και της λοίμωξης στη χυμική ανοσία δικαιολογεί μεγάλες και μακροπρόθεσμες αξιολογήσεις στο γενικό πληθυσμό. Στην τρέχουσα μελέτη, χρησιμοποιώντας ένα πραγματικό περιβάλλον, αξιολογήσαμε τα επίπεδα SARS-CoV-2 nAb μετά τον εμβολιασμό και τη μόλυνση SARS-CoV{-2 σε παιδιά και ενήλικες, 24 μήνες μετά την έναρξη της πανδημίας.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Ρύθμιση μελέτης

Το Μονακό είναι η πιο πυκνοκατοικημένη χώρα στον κόσμο, με 38 359 κατοίκους που ζουν σε περιοχή 2,02 km2 και με μέση ηλικία τα 46,4 έτη [19]. Τα δημογραφικά του στοιχεία και το σύστημα υγείας του είναι παρόμοια με αυτά των μεγαλύτερων γειτονικών χωρών της Δυτικής Ευρώπης. Οι μετανάστες εργάτες κυρίως από τη Γαλλία και την Ιταλία μετακινούνται καθημερινά στο Μονακό, διπλασιάζοντας τον τοπικό πληθυσμό [20].

Το Πρόγραμμα Δημόσιας Υγείας του Μονακό COVID (MCPHP) προσφέρει δωρεάν υπηρεσίες προσυμπτωματικού ελέγχου και εμβολιασμού SARS-CoV-2 σε όλους τους κατοίκους, σε ένα μοναδικό δημόσιο κέντρο υγείας της κοινότητας. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος αποτελείται από δοκιμές ρινοφαρυγγικής και σιελογικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR). Το πρωτόκολλο εμβολιασμού ακολουθεί τις συστάσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), έχει βασιστεί αποκλειστικά στο εμβόλιο BNT162b2 και ξεκίνησε στις 31 Δεκεμβρίου 2020.

Τον Ιούλιο του 2021, η κυβέρνηση του Μονακό πρόσθεσε ένα ορολογικό στοιχείο στο MCPHP, το οποίο προσφέρει μέτρηση SARS-CoV-2 nAb σε όλους τους κατοίκους, ανεξαρτήτως ηλικίας, που πληρούν περισσότερα από ή ίσα με 1 από τα ακόλουθα κριτήρια: (1) τεκμηριωμένη λοίμωξη SARS-CoV-2, επιβεβαιωμένη με RT-PCR ρινοφαρυγγικής ή σιελόρροιας ή αντιγονικού αποτελέσματος ταχείας διάγνωσης, επικυρωμένο από τη Γαλλική Εθνική Αρχή για την Υγεία (https://COVID-19.sante.gouv fr/tests) ή τεκμηριωμένο εμβολιασμό.

Ο στόχος του MCPHP είναι να ενημερώσει κάθε συμμετέχοντα για το επίπεδο κινδύνου έναντι του σοβαρού COVID-19, μετρώντας τα nAbs που αποτελούν αποδεδειγμένο δείκτη προστασίας [13].

Οι συμμετέχοντες ενημερώνονται επίσης για τα επίπεδα των αντισωμάτων ολικής δέσμευσης (bAbs) κατά του SARS-CoV-2 νουκλεοκαψιδίου (anti-N), υποδεικνύοντας προηγούμενη λοίμωξη από COVID-19 [21, 22] και ολικών bAbs έναντι του Τομέας δέσμευσης υποδοχέα SARS-CoV-2 (anti-RBD) της πρωτεΐνης ακίδας, υποδηλώνοντας προηγούμενη λοίμωξη από COVID-19 ή/και ανοσολογική αντίδραση στον εμβολιασμό SARS-CoV-2 [23 , 24]. Όλα τα ορολογικά αποτελέσματα κοινοποιούνται στον συμμετέχοντα εντός 72 ωρών μετά τη δειγματοληψία και συνιστάται επίσκεψη παρακολούθησης κάθε 6 μήνες.

Σχεδιασμός Μελέτης και Πληθυσμός

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 έτος μεταξύ της μέτρησης του nAb και της τελευταίας δόσης του εμβολίου.

Δήλωση Δεοντολογίας

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 ετών υπογεγραμμένο από τον νόμιμο εκπρόσωπο ή κηδεμόνα αυτών<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Μεμονωμένα Στοιχεία Συμμετεχόντων

Ένα ερωτηματολόγιο χορηγήθηκε επιτόπου από έναν κοινοτικό λειτουργό υγείας για την τεκμηρίωση δημογραφικών δεδομένων και αναφέρθηκαν τόσο οι ημερομηνίες εμβολιασμού όσο και οι ημερομηνίες μόλυνσης. Οι συμμετέχοντες έδωσαν δείγμα αίματος 3-mL για ορολογική ανάλυση. Επιπλέον, τα ιατρικά τους αρχεία εξήχθησαν από την εθνική βάση δεδομένων δημόσιας υγείας χρησιμοποιώντας τους μοναδικούς κωδικούς ταυτοποίησής τους, συμπεριλαμβανομένων των τεκμηριωμένων αρχείων δοκιμών SARS-CoV-2 και εμβολιασμού.

Διαχείριση Βιολογικών Δειγμάτων και Εργαστηριακές Αναλύσεις

Τα δείγματα αίματος συλλέγονται από εργαζόμενους στον τομέα της υγείας της κοινότητας σε σωληνάρια ενεργοποιητή θρόμβου ορού (Greiner Bio-One) και αποθηκεύονται επιτόπου στους συν 4 βαθμούς σε ψυγείο. Τέσσερις φορές την ημέρα, δείγματα ολικού αίματος μεταφέρονται σε ψυχρό κουτί στο εργαστήριο δημόσιας υγείας. Στη συνέχεια, το πλήρες αίμα φυγοκεντρείται και ο ορός συλλέγεται και κατανέμεται σε 3 σωληνάρια. Ένα σωληνάριο διατηρείται σε καταψύκτη στους -80 βαθμούς και αρχειοθετείται για μελλοντική χρήση εάν απαιτείται. Ένα σωληνάριο ελέγχεται για συνολικά bAbs, χρησιμοποιώντας Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), στοχεύοντας ειδικά την πρωτεΐνη ακίδας RBD του SARS-CoV-2 και Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), στοχεύοντας ειδικά το νουκλεοκαψίδιο SARS-CoV-2. Τα συνολικά επίπεδα bAb μετρώνται ποσοτικά και οι τιμές εκφράζονται σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή [26].

Ο τρίτος σωλήνας ορού ελέγχεται για SARS-CoV-2 nAbs χρησιμοποιώντας μια εγκεκριμένη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) δοκιμή εξουδετέρωσης υποκατάστατου ιού, η ακρίβεια του οποίου έχει αναφερθεί αλλού [27-32]. Το GenScript (κατηγορία) είναι ένα εμπορικό κιτ, που βασίζεται σε ανοσοπροσροφητικό προσδιορισμό δεσμευμένου με ένζυμα. χρησιμοποιεί καθαρισμένη RBD της πρωτεΐνης ακίδας από τον SARS-CoV-2 και το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 του υποδοχέα ξενιστή για να μιμηθεί την αλληλεπίδραση ιού-ξενιστή. Το στοχευμένο στέλεχος της δοκιμασίας εξουδετέρωσης είναι το Wuhan-Hu-1. Το επίπεδο των nAbs προσδιορίστηκε ως το ποσοστό αναστολής, σύμφωνα με την εγκεκριμένη από τον FDA μέθοδο [28]. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των nAbs στη συνέχεια μετατράπηκε σε διεθνείς μονάδες ανά χιλιοστόλιτρο, μετά τη βαθμονόμηση της ανάλυσης στο διεθνές πρότυπο του ΠΟΥ για ανοσοσφαιρίνες κατά του SARS-CoV-2 [33].

Ορισμοί

Η κατάσταση μόλυνσης και εμβολιασμού των συμμετεχόντων κατά την έναρξη προσδιορίστηκε όπως παρουσιάζεται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 1. Συνοπτικά, η κατάσταση μόλυνσης και εμβολιασμού ορίστηκαν χρησιμοποιώντας την εθνική βάση δεδομένων δημόσιας υγείας του Μονακό, η οποία περιλαμβάνει καταγεγραμμένες λοιμώξεις, εμβολιασμούς και ορολογία. Ελλείψει καταγεγραμμένων λοιμώξεων ή/και εμβολιασμών, η κατάσταση ενός συμμετέχοντος καθορίστηκε με βάση τα βασικά ορολογικά αποτελέσματα για anti-RBD και anti-N, ενώ οι ημερομηνίες των συμβάντων (λοίμωξη ή εμβολιασμός) και ο αριθμός των δόσεων καθορίστηκαν όπως αναφέρεται στο το βασικό ερωτηματολόγιο MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >Με διαφορά 60 ημερών. Ο χρόνος από την τελευταία μόλυνση ορίστηκε ως ο αριθμός των ημερών από την τελευταία γνωστή ημερομηνία μόλυνσης. Οι συμμετέχοντες που εμβολιάστηκαν την ημέρα της συλλογής του δείγματός τους θεωρήθηκε ότι είχαν την προηγούμενη κατάσταση εμβολιασμού (π.χ. 2 δόσεις εμβολίου εάν δειγματίστηκαν την ημέρα της τρίτης δόσης του εμβολίου ). Τέλος, ορίσαμε την κατάσταση έκθεσης ενός συμμετέχοντος ως τον συνδυασμό του αριθμού των τεκμηριωμένων δόσεων εμβολίου που είχαν λάβει κατά την έναρξη (V0, V1, V2 ή V3 για 0, 1, 2 ή 3 δόσεις) και μια τεκμηριωμένη προηγούμενη λοίμωξη (μη μολυσμένη ή μολυσμένη), που αποδίδει 8 κατηγορίες (μη μολυσμένη V0, μολυσμένη V0, κ.λπ.).

Στατιστική ανάλυση

Πραγματοποιήσαμε αυτήν την ανάλυση κατά την επίσκεψη ένταξης στο MCPHP για όλα τα επιλέξιμα παιδιά και ενήλικες συμμετέχοντες. Αναλύσαμε τα επίπεδα nAb από τον εμβολιασμό και/ή τη μόλυνση, συνολικά και κατά ηλικία. Τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων αναλύθηκαν σύμφωνα με το εμβόλιο και την κατάσταση μόλυνσης. Περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για συνεχείς μεταβλητές με κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκαν μέσοι όροι και τυπικές αποκλίσεις, με διάμεσους και διατεταρτημόριο εύρη (IQR) που χρησιμοποιούνται για μη κανονικά κατανεμημένες συνεχείς μεταβλητές. Οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων χρησιμοποίησαν τεστ t για κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές, τεστ Mann-Whitney για μη κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές και τεστ χ 2 για κατηγορικές μεταβλητές.

Κατά την αντιπροσώπευση ομαλοποιημένων γραμμών για τη σχέση μεταξύ των επιπέδων nAb και του χρόνου από τον τελευταίο εμβολιασμό, αποκλείσαμε συμμετέχοντες με περισσότερους από 24 μήνες από τον τελευταίο εμβολιασμό σε σύγκριση με εκείνους της ίδιας κατάστασης εμβολιασμού και μόλυνσης. Οι συμμετέχοντες με χρόνο από τον τελευταίο εμβολιασμό μεγαλύτερο από τον μέσο χρόνο συν 2 τυπικές αποκλίσεις ή πάνω από το 99ο εκατοστημόριο αποκλείστηκαν, που αντιστοιχούν, αντίστοιχα, σε 51 μη μολυσμένα V2, 3 μη μολυσμένα V3, 8 μολυσμένα V1, 9 μολυσμένα V2 και 1 μολυσμένα V3 συμμετέχοντες.

Οι αναλύσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με λογισμικό Stata (έκδοση 17, StataCorp) και λογισμικό R (έκδοση 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Χρησιμοποιήσαμε ένα γενικευμένο προσθετικό μοντέλο (λογισμικό R, πακέτο mgcv) για να υπολογίσουμε τις επιδράσεις των συμμεταβλητών στα επίπεδα nAb σε εμβολιασμένους συμμετέχοντες που αντιστοιχούν στις κύριες ομάδες—μη μολυσμένα V2 και V3 καθώς και μολυσμένα V1, V2 και V3— αφού εξαιρέθηκαν οι συμμετέχοντες με 24 μήνες από τον τελευταίο εμβολιασμό, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Οι τιμές nAb μετασχηματίστηκαν λογαριθμικά για να συνθέσουν μεταβλητές που δεν είναι κανονικά κατανεμημένες. Με βάση γνωστούς παράγοντες που σχετίζονται με τα επίπεδα ανοσίας του SARS-CoV-2, συμπεριλάβαμε τις ακόλουθες μεταβλητές στο πολυπαραγοντικό μοντέλο: ηλικία, φύλο, κατάσταση εμβολιασμού (αριθμός δόσεων εμβολίου που ελήφθησαν), χρόνος από την τελευταία δόση του εμβολίου (σε ημέρες ή μήνες) και κατηγορία δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) (λιποβαρή,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 παχύσαρκοι? και μια κατηγορία "που λείπει" για την υποδοχή πολλαπλών παρατηρήσεων που λείπουν) [15, 34]. Αξιολογήσαμε τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ εμβολιασμού και ηλικίας, καθώς και τον εμβολιασμό και τον χρόνο από την τελευταία δόση. Στρωματοποιήσαμε την πολυπαραγοντική ανάλυση και δημιουργήσαμε ένα μοντέλο για μη μολυσμένους συμμετέχοντες και ένα για μολυσμένους συμμετέχοντες.

Για τους μολυσμένους συμμετέχοντες, συμπεριλάβαμε μια κατηγορική μεταβλητή για το χρόνο από την τελευταία μόλυνση, τη χωρίσαμε ανάλογα με τα τεταρτημόρια και συμπεριλάβαμε μια "άγνωστη" κατηγορία χωρίς ημερομηνία μόλυνσης. Όταν ήταν απαραίτητο, χρησιμοποιήσαμε σφήνες λεπτής πλάκας για να εκτιμήσουμε τα αποτελέσματα συνεχών μεταβλητών (ηλικία, χρόνος από την τελευταία δόση του εμβολίου, εβδομάδα) χωρίς να υποθέσουμε ότι υπάρχει γραμμική σχέση με το αποτέλεσμα. Όπου ήταν δυνατόν, περιορίσαμε την ανάλυση σε μικρότερη περίοδο, επιτρέποντας την εκτίμηση μιας γραμμικής φθίνουσας τάσης των αντισωμάτων με την πάροδο του χρόνου. Εξαιτίας του μετασχηματισμού ημερολογίου, οι εκτιμήσεις του μοντέλου εκθέτονται για να ληφθούν οι λόγοι τιμών nAb (δηλαδή, τιμή nAb εάν υπάρχει παράγοντας/τιμή nAb εάν απουσιάζει ο παράγοντας).

Σε αυτήν την ανάλυση, αναλύσαμε σκόπιμα την εξέλιξη των τιμών nAb των μολυσμένων συμμετεχόντων από την τελευταία τυποποιημένη έκθεσή τους σε αντιγόνα μέσω εμβολιασμού. Αυτό δεν έλαβε υπόψη την πιθανότητα ότι οι συμμετέχοντες θα μπορούσαν να είχαν μολυνθεί κατά το διάστημα μεταξύ της τελευταίας δόσης του εμβολίου και της αρχικής επίσκεψης, η οποία θα μπορούσε να λειτουργήσει ως φυσικό αναμνηστικό. Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας των μολυσμένων συμμετεχόντων σύμφωνα με τη διάρκεια από την τελευταία επαφή τους με αντιγόνα. Χρησιμοποιήσαμε παρόμοια σύνολα συμμεταβλητών και μοντέλων και πραγματοποιήσαμε μια στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με τον τύπο της τελευταίας γνωστής έκθεσης σε αντιγόνα SARS-CoV-2, είτε από μόλυνση είτε από εμβολιασμό (Συμπληρωματικά σχήματα 3–9 και συμπληρωματικοί πίνακες 5 –9).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Μεταξύ της 1ης Ιουλίου 2021 και της 30ής Ιουνίου 2022, συνολικά 8080 παιδιά και ενήλικες εγγράφηκαν στο MCPHP, εκ των οποίων 543 (6,7 τοις εκατό ) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση (Εικόνα 1). Τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων που αναλύθηκαν στη μελέτη MonaVacc συνοψίζονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 2. Εν συντομία, η διάμεση ηλικία (IQR) των 7537 συμμετεχόντων που αναλύθηκαν ήταν 62 (50–74) έτη. 4174 συμμετέχοντες (55,4 τοις εκατό ) ήταν γυναίκες. Ο διάμεσος χρόνος (IQR) για την πρώτη ορολογική επίσκεψη κατά την εγγραφή ήταν 204 (120–312) ημέρες από τη μόλυνση από SARS-CoV-2 και 194 (152–229) ημέρες από την τελευταία δόση του εμβολίου.

Εμβολιασμένος Μη μολυσμένος

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 ημέρες) ήταν χαμηλή, οδηγώντας σε μεγαλύτερη ανακρίβεια. Επιπλέον, οι μεγαλύτεροι σε ηλικία συμμετέχοντες φάνηκαν να φθάνουν σε χαμηλότερες μέγιστες τιμές nAb αμέσως μετά τον εμβολιασμό, οδηγώντας σε συνεχώς χαμηλότερα επίπεδα nAb με την πάροδο του χρόνου (Συμπληρωματικό Σχήμα 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{0}}πλάσια επίπεδα αντισωμάτων σε σχέση με μη μολυσμένους συμμετέχοντες V2 (προσαρμοσμένη αναλογία nAb, 4,39 [95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 3,56– 5,42]· P < .001), όπως υποδεικνύεται. στον Πίνακα 1. Στους συμμετέχοντες V2, τα επίπεδα nAb ήταν 20 τοις εκατό χαμηλότερα ανά επιπλέον μήνα που πέρασε από τον τελευταίο εμβολιασμό (προσαρμοσμένη αναλογία nAb ανά επιπλέον μήνα, 0,80 [95 τοις εκατό CI, 0,79–,82]· P < ,001), υποδηλώνοντας μειωμένη ανοσία απουσία διέγερσης. Για τους συμμετέχοντες στο V3, ο χρόνος από τον τελευταίο εμβολιασμό δεν συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα nAb σε διάστημα έξι μηνών (παρατηρήθηκε μόνο από την ημέρα 1 έως την ημέρα 200· προσαρμοσμένη αναλογία nAb ανά επιπλέον μήνα, 0,98 [95 τοις εκατό CI, 0,92– 1,05]. Ρ=.56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 ετών σε σύγκριση με τους νεότερους συμμετέχοντες (Εικόνα 4Α). Η επίδραση της ηλικίας ήταν πιο περιορισμένη μεταξύ των συμμετεχόντων στο V3, με τα επίπεδα nAb να μειώνονται μόνο για άτομα ηλικίας 60-80 ετών (Εικόνα 4Β). Μεταξύ των συμμετεχόντων στο V3, βρήκαμε μεγάλη ετερογένεια στα επίπεδα nAb μεταξύ των ηλικιωμένων συμμετεχόντων (Συμπληρωματικό Σχήμα 2). Σε σύγκριση με την ομάδα του φυσιολογικού ΔΜΣ, έχοντας χαμηλότερο ΔΜΣ (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) με 10 τοις εκατό χαμηλότερα επίπεδα nAb (0,90 [,81– 1,01]), ενώ δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στην ομάδα υπέρβαρων (Πίνακας 1). Τέλος, οι γυναίκες συμμετέχουσες είχαν υψηλότερες τιμές nAb από τους άνδρες συμμετέχοντες (προσαρμοσμένη αναλογία nAb, 1,49 [95 τοις εκατό CI, 1,39–1,58]).

Εμβολιασμένα μολυσμένα

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 ετών (Εικόνα 4ΣΤ).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 IU/mL (Συμπληρωματικές εικόνες 3–9 και συμπληρωματικοί πίνακες 5–9). Μόνο οι συμμετέχοντες V1 που εκτέθηκαν τελευταία σε μόλυνση είχαν χαμηλότερα επίπεδα nAb, όπως επιβεβαιώθηκε στην πολυπαραγοντική παλινδρόμηση. Οι συμμετέχοντες στο V2 που εκτέθηκαν για τελευταία φορά σε λοίμωξη παρουσίασαν περιορισμένη μείωση με την πάροδο του χρόνου από την τελευταία έκθεση (-6 τοις εκατό ανά μήνα). Συνολικά, τα επίπεδα nAb ήταν υψηλά και σταθερά με την πάροδο του χρόνου από την τελευταία έκθεση σε μολυσμένους συμμετέχοντες, ανεξάρτητα από τον τελευταίο τύπο έκθεσης.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >3,5 εκατομμύρια μεμονωμένα άτομα στη Σουηδία, δείχνοντας ότι η υβριδική ανοσία (δηλαδή, τόσο μόλυνση όσο και εμβολιασμός) παρέχει τον υψηλότερο βαθμό προστασίας έναντι της επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 και της νοσηλείας στο νοσοκομείο COVID-19 [34]. Αναλύσαμε περαιτέρω τα ευρήματά μας λαμβάνοντας υπόψη τον τύπο της τελευταίας αντιγονικής έκθεσης (δηλαδή, μόλυνση από SARS-CoV-2 ή δόση εμβολίου). Σε συμφωνία με την κύρια ανάλυση, η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι οι περισσότεροι μολυσμένοι συμμετέχοντες είχαν υψηλά επίπεδα nAb, σταθερά με την πάροδο του χρόνου από την τελευταία έκθεση, ανεξάρτητα από τον τύπο έκθεσης. Παρατηρήθηκαν περιορισμένες διαφορές σε ορισμένες υποομάδες, γεγονός που απαιτεί προσοχή λόγω μικρών μεγεθών δειγμάτων. Εάν δεν είναι τεχνητές, αυτές οι διαφορές θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν διαφορετικές ανοσοδιεγέρσεις από εκθέσεις σε λοιμώξεις ή διαφορετικά ανοσολογικά υπόβαθρα.

Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, η ηλικία επιβεβαιώθηκε ότι επηρεάζει τη χυμική απόκριση στην κοόρτη μας [16, 35]. Οι ηλικιωμένοι εμβολιασμένοι μη μολυσμένοι συμμετέχοντες είχαν σταθερά τα χαμηλότερα επίπεδα nAb, τα οποία χαρακτηρίζονταν περαιτέρω από αυξανόμενη ετερογένεια. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία τόσο των αναμνηστικών εμβολίων όσο και των μη φαρμακευτικών προστατευτικών μέτρων σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Αντίθετα, η χυμική απόκριση παρέμεινε σταθερή μεταξύ των συμμετεχόντων με προηγούμενη λοίμωξη από SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένου του ηλικιωμένου πληθυσμού. Παρόμοια με την ηλικία, το φύλο είχε σημαντικό αντίκτυπο στους μη μολυσμένους συμμετέχοντες: οι γυναίκες συμμετέχουσες είχαν υψηλότερα επίπεδα nAb από τους άνδρες συμμετέχοντες μετά τον εμβολιασμό, σύμφωνα με προηγούμενες παρατηρήσεις [36]. Το εάν αυτές οι διαφορές οφείλονται σε συνδυασμό γενετικών, ορμονικών και περιβαλλοντικών παραγόντων παραμένει ασαφές, αλλά οι επιπτώσεις για τη δόση του εμβολίου SARS-CoV-2 μπορεί να είναι σημαντικές για τη μεγαλύτερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των γυναικών λήπτες εμβολίων [37]. Αντίθετα, δεν παρατηρήσαμε διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών συμμετεχόντων με προηγούμενη μόλυνση από SARS-CoV-2. Ομοίως, μετά από προσαρμογή για όλους τους άλλους παράγοντες, ο ΔΜΣ επηρέασε τα επίπεδα nAb μόνο σε εμβολιασμένους μη μολυσμένους συμμετέχοντες και όχι σε εκείνους με προηγούμενη λοίμωξη SARS-CoV-2. Όλα αυτά τα στοιχεία υποδεικνύουν τη χρησιμότητα της ορολογίας ως εργαλείου για την καθοδήγηση του (επαν)εμβολιασμού και την προώθηση συστάσεων αναμνηστικών που βασίζονται σε στοιχεία.

Παρέχοντας εξατομικευμένες πληροφορίες για τα nAbs, το MCPHP μπορεί να επιτρέψει ένα προσαρμοσμένο σχήμα εμβολιασμού. Με νέες παραλλαγές που τροποποιούν την απόκριση nAb και διαφεύγουν τους παραδοσιακούς στόχους εμβολίων, η γενίκευση των μελλοντικών ενισχυτών σε ένα ολόκληρο σύνολο αποκαλούμενων ομάδων υψηλού κινδύνου (συνήθως λόγω ηλικίας ή συννοσηρών καταστάσεων) μπορεί να είναι πολιτικά προκλητική [38]. Αντίθετα, η εξατομικευμένη πληροφόρηση για τα επίπεδα προστασίας μπορεί να ενθαρρύνει τη συμμόρφωση του πληθυσμού στις εκστρατείες εμβολίων.

Θα πρέπει να γίνουν αρκετά σχόλια σχετικά με την παρατηρητική, συγχρονική μας ανάλυση της κοόρτης MonaVacc. Πρώτον, τα ευρήματά μας προέρχονται από το Μονακό, μια μικρή, πυκνοκατοικημένη χώρα που γειτνιάζει με τη Γαλλία και την Ιταλία. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και το συνολικό σύστημα υγείας του είναι τυπικά των χωρών της Δυτικής Ευρώπης, συμπεριλαμβανομένης της μεγάλης κλίμακας χρήσης εμβολίων COVID-19 που βασίζονται σε RNA. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα είναι σχετικά με τις δυτικές, υψηλού εισοδήματος χώρες με γήρανση του πληθυσμού. Δεύτερον, υπήρξε μια ανισορροπημένη κατανομή μεταξύ των ομάδων εμβολίων, ειδικά για μη τυποποιημένα σχήματα εμβολίων. Έτσι, οι μη μολυσμένοι V1 και οι μολυσμένοι V3 συμμετέχοντες ήταν μικρά δείγματα, ενώ οι περισσότεροι μη μολυσμένοι συμμετέχοντες V3 ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία με πολλές παρατηρήσεις εντός 50 ημερών από το V3 ή πάνω από έξι μήνες μετά τον εμβολιασμό, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις δημόσιας υγείας. Παιδιά<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Συμπεριλάβαμε τους περισσότερους συμμετέχοντες με τακτικά καταγεγραμμένους εμβολιασμούς και λοιμώξεις. Ελλείψει αρχείων, συμπεριλήφθηκε περιορισμένος αριθμός συμμετεχόντων με βάση το εάν τα αποτελέσματα ανίχνευσης αντισωμάτων τους ταίριαζαν με το προφίλ (π.χ. θετικά αποτελέσματα anti-RBD και anti-N για μολυσμένα ή θετικά αποτελέσματα anti-RBD και αρνητικά αποτελέσματα αντι-N για εμβολιασμένους μη μολυσμένοι συμμετέχοντες). Δεν αξιολογήσαμε την ανταπόκριση των Τ-κυττάρων SARS-CoV-2, αν και αποτελεί βασικό πυλώνα της επίκτητης ανοσίας. Η ανάλυσή μας δεν επικεντρώθηκε σε ένα πιθανό όριο nAb που προστατεύει από την εμφάνιση μόλυνσης. Αναφέροντας τα επίπεδα nAb χρησιμοποιώντας διεθνείς μονάδες του ΠΟΥ όπως δημοσιεύτηκαν το 2022, τα δεδομένα μας μπορούν να συγκριθούν με δεδομένα από άλλες ρυθμίσεις, για τον εντοπισμό τέτοιων προστατευτικών ορίων [33, 39]. Πρέπει να τονιστεί ότι τα επίπεδα nAb αντιπροσωπεύουν έναν αναγνωρισμένο δείκτη προστασίας από σοβαρές ασθένειες, με αποδεδειγμένη συσχέτιση μεταξύ αυτών των επιπέδων και των σοβαρών αποτελεσμάτων του COVID{10}} [13]. Επιπλέον, τα μετρημένα επίπεδα nAb αντιστοιχούσαν σε αυτά που παράγονται από το εμβόλιο BNT162b2, ενώ άλλες μελέτες έχουν βρει χαμηλότερη αλλά επίμονη εξουδετερωτική δράση έναντι των υποπαραλλαγών του Omicron [40-42]. Τέλος, δεδομένων περιορισμένης διασταυρούμενης ανοσοποίησης και χυμικής απόκρισης στις υποπαραλλαγές του Omicron, δικαιολογείται η αντικειμενοποίηση της ανοσοποίησης με μέτρηση των επιπέδων nAb παράλληλα με επαναλαμβανόμενες εκστρατείες εμβολιασμού [43-45].

Συμπερασματικά, σε αυτήν τη συγχρονική μελέτη σε εθνικό επίπεδο, πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη και μακροπρόθεσμη αξιολόγηση των επιπέδων nAb μετά τον εμβολιασμό και/ή τη μόλυνση κατά του SARS-CoV-2. Ενώ ο συνδυασμός λοίμωξης SARS-CoV-2 και εμβολιασμού προσέφερε τα υψηλότερα και πιο διατηρημένα επίπεδα nAb, ο εμβολιασμός V2 από μόνος του οδήγησε σε ετερογενή και φθίνουσα χυμική απόκριση μετά τις πρώτες εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό, ειδικά μεταξύ των ηλικιωμένων συμμετεχόντων. Οι πολιτικές δημόσιας υγείας θα πρέπει να συνεχίσουν τις προσπάθειές τους για να διατηρήσουν υψηλό επίπεδο ανοσοποίησης κατά του SARS-CoV-2 και θα πρέπει να εξετάσουν τη χρησιμότητα των μετρήσεων nAb για την τεκμηρίωση της ανάγκης για ενισχυτές εμβολίων, βελτιώνοντας έτσι την ατομική συμμόρφωση με τις συστάσεις δημόσιας υγείας.

Συμπληρωματικά Δεδομένα

Συμπληρωματικό υλικό είναι διαθέσιμο στο The Journal of Infectious Diseases στο διαδίκτυο. Αποτελούμενο από δεδομένα που παρέχονται από τους συγγραφείς προς όφελος του αναγνώστη, το αναρτημένο υλικό δεν αντιγράφεται και αποτελεί αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων, επομένως ερωτήσεις ή σχόλια θα πρέπει να απευθύνονται στον αντίστοιχο συγγραφέα.

Σημειώσεις

Ευχαριστίες. Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε ειλικρινά όλους τους κατοίκους του Μονακό που συμμετείχαν στο MCPHP. οι Υπουργοί Κοινωνικών Υποθέσεων και Υγείας Didier Gamerdinger και Christophe Robino· οι τεχνικοί εργαστηρίων του Επιστημονικού Κέντρου του Μονακό Eva Jacquesson και Guillaume Groshenry. Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny και AnneCécile Turek για τη διαχείριση δεδομένων του Μονακό. τον πρόεδρο του Παγκόσμιου Δικτύου για τους Ιούς Christian Bréchot, τον επικεφαλής του Τμήματος Υγείας Alexandre Bordero για τη συνεχή υποστήριξή του· και όλες οι νοσοκόμες και οι γραμματείς που εφαρμόζουν το MCPHP στο κοινοτικό κέντρο Auditorium Rainier III.

Συνεισφορές συγγραφέα.

Η TA και η EV είχαν την ιδέα για τη μελέτη και συνέβαλαν στο σχεδιασμό της μελέτης. Οι TA, JL, HR, AC, SX, LFW και EV συνέβαλαν στην επιδημιολογική έρευνα και τη συλλογή δεδομένων. Οι TA, JL, FZ, GM και LFW συνέβαλαν στην ανάλυση και ερμηνεία των επιδημιολογικών δεδομένων. Οι TA και JL έγραψαν την έκθεση και οι FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW και EV συνέβαλαν στην κριτική αναθεώρηση.

Οικονομική υποστήριξη.

Το έργο υποστηρίχθηκε από την κυβέρνηση του Μονακό (χρηματοδοτεί το MCPHP) και το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Σιγκαπούρης (επιχορηγεί STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 και OFLCG19May{{7} } προς FZ και LFW [Duke-NUS Medical School]).

Πιθανές συγκρούσεις συμφερόντων.

Όλοι οι συντάκτες: Δεν αναφέρθηκαν διενέξεις. Όλοι οι συγγραφείς έχουν υποβάλει το Έντυπο ICMJE για αποκάλυψη πιθανών συγκρούσεων συμφερόντων. Έχουν αποκαλυφθεί συγκρούσεις που οι συντάκτες θεωρούν σχετικές με το περιεχόμενο του χειρογράφου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Bar-On ΥΜ, Goldberg Υ, Mandel Μ, et αϊ. Προστασία του ενισχυτικού εμβολίου BNT162b2 κατά του COVID-19 στο Ισραήλ. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Μειωμένη 2-δόση και 3-δόση αποτελεσματικότητα εμβολίων mRNA κατά του COVID-19-σχετιζόμενα με το τμήμα επειγόντων περιστατικών και επείγουσα φροντίδα και νοσηλεία μεταξύ ενηλίκων κατά τη διάρκεια περιόδων κυριαρχίας της παραλλαγής Delta και Omicron— δίκτυο VISION, 10 πολιτείες, Αύγουστος 2021–Ιανουάριος 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:255.

3. Hachmann ΝΡ, Miller J, Collier AY, et αϊ. Διαφυγή εξουδετέρωσης από το SARS-CoV-2 Omicron υπομεταβλητές BA. 2.12. 1, ΒΑ. 4, και ΒΑ. 5. N Engl J Med 2022; 387:86–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, et αϊ. Σκέψεις για την ενίσχυση των ανοσολογικών αποκρίσεων του εμβολίου COVID-19. Lancet 2021; 398:1377–80.

5. Pacific W, Hasan SAW. Ενδιάμεση δήλωση σχετικά με τις αναμνηστικές δόσεις για τον εμβολιασμό κατά του COVID-19. Ενημέρωση, 4. 2021. https:// www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid-19-vaccination. Πρόσβαση στις 22 Δεκεμβρίου 2021.

6. Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Ενημέρωση για τον κορωνοϊό (COVID-19): Η FDA λαμβάνει πρόσθετα μέτρα σχετικά με τη χρήση αναμνηστικής δόσης για τα εμβόλια κατά του COVID-19. Silver Spring, MD. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19-εμβόλια.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, et al. Αποτελεσματικότητα μιας τέταρτης δόσης εμβολίου mRNA του COVID-19 κατά της παραλλαγής Omicron μεταξύ των κατοίκων μακροχρόνιας φροντίδας στο Οντάριο του Καναδά: μελέτη αρνητικής δοκιμής σχεδιασμού. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews Ν, et al. Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά της σοβαρής νόσου COVID-19 που προκαλείται από την παραλλαγή Omicron: έκθεση από μια συνάντηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Εμβόλιο 2022; 40:3516-27.

9. Stokel-Walker C. Τι γνωρίζουμε για τα εμβόλια για τον COVID και την πρόληψη της μετάδοσης; BMJ 2022; 376:o298.

10. Wall EC, Wu Μ, Harvey R, et αϊ. Δραστηριότητα εξουδετέρωσης αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 VOCs B. 1.617. 2 και Β. 1.351 με εμβολιασμό BNT162b2. Lancet 2021; 397:2331-3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. mRNA-based SARS-CoV-2 υποψήφιο εμβόλιο CVnCoV επάγει υψηλά επίπεδα αντισωμάτων εξουδετέρωσης του ιού και μεσολαβεί στην προστασία των τρωκτικών. NPJ Vaccines 2021; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink Β, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εμβολίου mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384:403-16.

13. Cromer D, Steain Μ, Reynaldi Α, et αϊ. Η εξουδετέρωση των τίτλων αντισωμάτων ως προγνωστικοί παράγοντες προστασίας έναντι των παραλλαγών του SARS-CoV-2 και ο αντίκτυπος της ενίσχυσης: μια μετα-ανάλυση. Lancet Microbe 2022; 3:e52–61.

14. Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, et al. Η αξιολόγηση του αντίκτυπου στο φύλο μεταξύ των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης στον εμβολιασμό SARS-CoV-2 — μια ανάλυση της ορολογικής απόκρισης και των παρενεργειών. Εμβόλια 2021; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Δημογραφικοί και κλινικοί παράγοντες που σχετίζονται με τα επίπεδα αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 μετά από 2 δόσεις εμβολίου mRNA BNT162b2. JAMA Network Open 2022. 5: e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com