Ο ενδοθηλιακός γλυκοκάλυξ ως στόχος ισχαιμίας και τραυματισμού επαναιμάτωσης στη μεταμόσχευση νεφρού—Πού έχουμε φτάσει μέχρι τώρα;

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Ανίλα Ντούνι¹, Βασίλειος Λιακόπουλος², Βασίλειος Κούτλας³, Χαράλαμπος Παππάς¹, Μιχάλης Μήτσης³ και Ευαγγελία Ντουνούση^1,*

Αφηρημένη:

Η βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα ως συνέπεια ισχαιμίας και/ή τραυματισμού επαναιμάτωσης (IRI) μετά απόνεφρόμεταφύτευσηέχει έρθει στο επίκεντρο της έρευνας λόγω πιθανών συσχετισμών με καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος, οξεία απόρριψη καθώς και μακροχρόνια δυσλειτουργία αλλομοσχεύματος. Η αποσύνθεση του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα που προκαλείται από την IRI είναι το κρίσιμο γεγονός που εκθέτει τα απογυμνωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα σε περαιτέρω φλεγμονώδη και οξειδωτική βλάβη. Στόχος της ανασκόπησής μας είναι να παρουσιάσουμε τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα σχετικά μεσυγκρότημασυνδέεται μεταξύ της αποβολής των συστατικών του γλυκοκάλυκα, όπως η συνδεκάνη-1, η υαλουρονάνη, η θειική ηπαράνη και το CD44 με την ενεργοποίηση περίπλοκων αποκρίσεων του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια, των κυτοκινών και των προφλεγμονωδών μεταγραφικών παραγόντων. Απεικονίζονται επίσης στοιχεία σχετικά με τρόπους προστασίας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και στη συνέχεια διατήρηση της ενδοθηλιακής διαπερατότητας καθώς και νέα νεφροπροστατευτικά μόρια όπως η φωσφορική σφιγγοσίνη (S1P). Αν και η πρόοδος της τεχνολογίας καθιστά δυνατή την οπτικοποίηση και την ανάλυση του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, τα διαθέσιμα προς το παρόν στοιχεία είναι ως επί το πλείστον πειραματικά. Η συνεχής πρόοδος στην κατανόηση της πολύπλοκης επίδρασης της IRI στον ενδοθηλιακό γλυκοκάλυκα ανοίγει μια νέα εποχή έρευνας στον τομέα τηςόργανομεταφύτευσηκαι οι κλινικές μελέτες είναι υψίστης σημασίας για το μέλλον.

Λέξεις-κλειδιά: νεφρόμεταφύτευση; ενδοθηλιακός γλυκοκάλυκας; ισχαιμία και/ή τραυματισμός επαναιμάτωσης. φλεγμονή; ανοσοαποκρίσεις

Το Cistanche tubulosa αποτρέπει τη νεφρική νόσο, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

1. Εισαγωγή

Νεφρόμεταφύτευση, η θεραπεία εκλογής για το τελικό στάδιονεφρόασθένεια, σχετίζεται με αξιοσημείωτες βελτιώσεις στην πρόγνωση των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της επιβίωσης, των καρδιαγγειακών εκβάσεων και της ποιότητας ζωής, σε σύγκριση με την αιμοκάθαρση [1,2]. Παρά τις σταθερές τάσεις βελτίωσης που σχετίζονται με τη μακροχρόνια επιβίωση αλλομοσχευμάτων νεφρού, τα ποσοστά χρόνιας απώλειας μοσχεύματος ακολουθούν τον πρώτο χρόνο μετάμεταφύτευσηπαραμένουν σημαντικά [3,4]. Εκτός από τους ανοσολογικούς ενόχους, όπως η αναντιστοιχία και η ευαισθητοποίηση του ανθρώπινου αντιγόνου λευκοκυττάρων (HLA), ο τύπος του δότη νεφρού, η μακροχρόνια ανοσοκαταστολή, καθώς και συννοσηρότητες όπως η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία, μεγάλες μελέτες υποδηλώνουν ότι οι περιεγχειρητικοί παράγοντες εμπλέκονται στον αυξημένο κίνδυνο μακροχρόνια αποτυχία αλλομοσχεύματος [5-11]. Ισχαιμία και/ή τραυματισμός επαναιμάτωσης (IRI) στους νεφρούςμεταφύτευσηβρίσκεται στην πρώτη γραμμή ως κρίσιμος παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται όχι μόνο με πρώιμες επιπλοκές όπως η καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος στο πλαίσιο της μετα-ισχαιμικής οξείας σωληναριακής νέκρωσης αλλά και με οξεία απόρριψη και μακροχρόνια δυσλειτουργία αλλομοσχεύματος [12]. Η IRI, τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό, είναι ένα αναπόφευκτο φαινόμενο που συμβαίνει κατά τη μεταμόσχευση νεφρού. Αν και ο όρος στον πυρήνα του υποδηλώνει μια διαταραχή του αιμοστασίου, εντούτοις υπάρχει ένα πλήθος αλληλένδετων παθοφυσιολογικών οδών που κρύβονται πίσω από τις περίπλοκες παθολογικές και κλινικές επιπτώσεις αυτής της οντότητας [13-15].

Υπάρχουν άφθονες διαθέσιμες πληροφορίες στη βιβλιογραφία σχετικά μενεφρόIRI, συμπεριλαμβανομένων πολυάριθμων πειραματικών και κλινικών μελετών που επιχειρούν να ρίξουν φως στους περίπλοκους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παθογένειά του καθώς και στους κύριους στόχους του, το αγγειακό ενδοθήλιο και τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα. Μεταξύ άλλων, η αρνητικά φορτισμένη δομή που μοιάζει με γέλη πλούσια σε υδατάνθρακες, γνωστή ως ενδοθηλιακός γλυκοκάλυξ, που βρίσκεται στη διεπιφάνεια μεταξύ αίματος και ενδοθηλίου, έχει βρεθεί στο επίκεντρο εκτεταμένης έρευνας, λόγω του θεμελιτικού της ρόλου στη διατήρηση της ενδοθηλιακής ομοιόστασης . Το Glycocalyx δεν πρέπει να θεωρείται ως ένα απλό μείγμα πρωτεογλυκανών, γλυκοπρωτεϊνών και γλυκολιπιδίων. Διαδραματίζει κεντρικό ρυθμιστικό ρόλο στην ενδοθηλιακή λειτουργία, όχι μόνο λόγω των εμβιομηχανικών ιδιοτήτων του που ρυθμίζουν τη μεταγωγή της διατμητικής τάσης στο ενδοθήλιο, αλλά και λόγω της σύνθεσής του, η οποία περιλαμβάνει πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση, αυξητικούς παράγοντες, χημειοκίνες, μεσολαβητές οξειδωτικό στρες και παράγοντες πήξης [16].

2. Στόχοι και Μέθοδοι

Ο στόχος της ανασκόπησής μας είναι να παρουσιάσουμε τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με πολύπλοκους δεσμούς μεταξύ της αποβολής των συστατικών του γλυκοκάλυκα, όπως η συνδεκάνη-1, η υαλουρονάνη, η θειική ηπαράνη και το CD44 με την ενεργοποίηση περίπλοκων αποκρίσεων του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων όπως οι υποδοχείς, οι κυτοκίνες και οι προφλεγμονώδεις μεταγραφικοί παράγοντες. Απεικονίζονται επίσης στοιχεία σχετικά με τρόπους προστασίας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και στη συνέχεια διατήρηση της ενδοθηλιακής διαπερατότητας καθώς και νέα νεφροπροστατευτικά μόρια όπως η σφιγγοσίνη-1φωσφορική (S1P). Αντίστοιχα, πραγματοποιήσαμε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των PubMed, Medline και Cochrane για όλες τις δημοσιεύσεις σε συμπαγές όργανομεταφύτευσηήνεφρό/μεταμόσχευση νεφρού, και ισχαιμία και τραυματισμός επαναιμάτωσης και οξείανεφρότραυματισμό και ενδοθηλιακό γλυκόκαλυξ, syndecan, hyaluronan, heparan sulfate, CD44, έως τον Νοέμβριο του 2020. Συμπεριλάβαμε τόσο πειραματικές όσο και πρωτότυπες κλινικές μελέτες. Επιπλέον, αναζητήσαμε με το χέρι τις παραπομπές κάθε σχετικής μελέτης και εξετάσαμε άρθρα για πρόσθετη δημοσίευση.

3. IRI με μια ματιά

Η ισχαιμία και ο τραυματισμός επαναιμάτωσης αντιπροσωπεύουν μια αμετάβλητη και σημαντική πρόκληση κατά τη διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδουνεφρόμεταφύτευση. Η χρονική διαδρομή των γεγονότων που καθορίζουν την έκταση της IRI σε αυτό το περιβάλλον, από τον εγκεφαλικό θάνατο και τη σχετιζόμενη υπερκινητικότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, έως τη θερμή ισχαιμία μετά από σύσφιξη των νεφρικών αγγείων και την ψυχρή ισχαιμία μετά την ψύξη του μοσχεύματος μέχρι την εμφύτευση και την επαναιμάτωση του μοσχεύματος, έχει μια κοινή παρονομαστής που ορίζεται από τη μειωμένη παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών στον νεφρικό ιστό [13]. Η επακόλουθη αλλαγή σε αναερόβια γλυκόλυση αποτυγχάνει να καλύψει τις ενεργειακές απαιτήσεις των νεφρικών κυττάρων, οδηγώντας σε διαρροή ενζύμων λυσοσωμάτων λόγω διάρρηξης της λυσοσωμικής μεμβράνης, αναστολή της δραστηριότητας Na συν/Κ συν/ATPase και υπερφόρτωση ασβεστίου εντός του κυτταροπλάσματος. 14,17-19]. Παραδόξως, η ίδια η διαδικασία επαναιμάτωσης στο περιβάλλον αυτού του ισχαιμικού περιβάλλοντος πυροδοτεί τη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και την ενεργοποίηση ενδοκυτταρικών πρωτεολυτικών ενζύμων που εξαρτώνται από το ασβέστιο, διαιωνίζοντας έτσι περαιτέρω βλάβη [20,21]. Η απλοϊκή προσέγγιση που απεικονίζεται παραπάνω είναι μια καθολική διαδικασία κοινή για όλα τα κύτταρα που εκτίθενται σε ένα ισχαιμικό περιβάλλον. Ωστόσο, συνεπάγεται τη συμμετοχή και την ολοκλήρωση πολλών διακριτών κυτταρικών και μοριακών οδών, συμπεριλαμβανομένων προγραμμάτων κυτταρικού θανάτου όπως η αυτοφαγία, η νεκρόπτωση και η απόπτωση, η ενεργοποίηση του προφλεγμονώδους καταρράκτη, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που εκδηλώνεται ως αυξημένη έκφραση αγγειοπροσκολλητικών και αγγειακών αγγείων και ενίσχυση του οξειδωτικού στρες [22-28].

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και η ειδική ενεργοποίηση του υποδοχέα τύπου toll (TLR)—4 στα λευκά αιμοσφαίρια καθώς και στα ενδοθηλιακά και νεφρικά σωληναριακά κύτταρα παίζει βασικό ρόλο στην IRI, οδηγώντας σε έναν καταρράκτη αυξημένης έκφρασης προφλεγμονωδών μεταγραφικών παραγόντων , NF-kB και πρωτεΐνη ενεργοποιητή 1. Ανοδική ρύθμιση των μορίων προσκόλλησης, συμπεριλαμβανομένου του μορίου ενδοκυτταρικής προσκόλλησης κυττάρων (ICAM-1), του μορίου προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων VCAM-1 και της Ε-σελεκτίνης, που διευκολύνουν τη μετανάστευση και τη διήθηση των λευκοκυττάρων , αυξάνουν περαιτέρω τη φλεγμονώδη απόκριση και την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος [15,29-31]. Η ενεργοποίηση του TLR-4 έχει αποδειχθεί ότι προάγει την απελευθέρωση μεγάλων προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη (IL)-6, η IL-1, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) και οι χημειοτακτικοί μεσολαβητές όπως η φλεγμονώδης πρωτεΐνη μακροφάγων-2 (MIP-2) και η χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων-1 (MCP-1) [32]. Επιπλέον, υπάρχει μια αλληλεπίδραση μεταξύ της σηματοδότησης TRL και του συστήματος συμπληρώματος στο IRI με ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες (MAPKs) που χρησιμεύουν ως συνδετικές αλυσίδες μεταξύ των δύο συστημάτων [15,33]. Επιπλέον, μετά την αναγνώριση των κυτταρικών υπολειμμάτων που απελευθερώνονται στο πλαίσιο του κυτταρικού τραυματισμού, τα λεγόμενα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τον κίνδυνο (DAMPs), τα TLRs ενεργοποιούν όχι μόνο τη φλεγμονώδη απόκριση όπως απεικονίζεται παραπάνω, αλλά προκαλούν τα δενδριτικά κύτταρα να εκτελούν την αντιγονοπαρουσίασή τους ρόλο στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος [34]. Στο πλαίσιο της IRI, η νεφρική TLR-4 αναγνωρίζει μεταξύ άλλων ενδογενών προσδεμάτων, μόρια της εξωκυτταρικής μήτρας και του γλυκοκάλυκα όπως η διγλυκάνη, η υαλουρονάνη και η θειική ηπαράνη [35-37].

Τα δραστικά είδη οξυγόνου είναι βασικά συστατικά της παθογένεσης του IRI. Η ισχαιμική απορρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας πιθανότατα προκαλεί ξέσπασμα απελευθέρωσης ROS λόγω ενεργοποίησης της οξειδάσης ξανθίνης και της οξειδάσης της δινουκλεοτιδικής φωσφορικής νικοτιναμίδης αδενίνης (NADPH) μετά από επαναιμάτωση και επανεγκατάσταση της κατάλληλης οξυγόνωσης των ιστών. Ακολουθεί μια ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού ROS και ενεργών ειδών αζώτου (RNS) και των αποκρίσεων του ενδογενούς αντιοξειδωτικού συστήματος, με αποτέλεσμα οξειδωτική βλάβη και περαιτέρω ενεργοποίηση της φλεγμονής καθώς και έκφραση προ-αποπτωτικού μεσολαβητή, διαιωνίζοντας έτσι έναν φαύλο κύκλο [28,38-41] . Τα ενδοκυτταρικά μεταβολικά υποπροϊόντα που συσσωρεύονται κατά τη φάση της ισχαιμίας, όπως το ηλεκτρικό, έχει αποδειχθεί ότι διαταράσσουν περαιτέρω τη μεταφορά ηλεκτρονίων στο μιτοχόνδριο και επάγουν τη δημιουργία υπεροξειδίου [42].

Οι επαγόμενοι από υποξία παράγοντες (HIF), HIF-1 και HIF-2, είναι μεταγραφικοί παράγοντες που έχουν κερδίσει μεγάλη προσοχή λόγω του δυνητικά ευεργετικού τους ρόλου στην IRI [15,43]. Οι πρωτεΐνες Von Hippel–Lindau και τομέας προλυλ υδροξυλάσης (PHD) σχετίζονται με την αποικοδόμηση του HIF κατά τη διάρκεια συνθηκών νορμοξίας [43]. Από την άλλη πλευρά, η HIF σταθεροποιείται από την υποξία, ρυθμίζοντας έτσι την προσαρμογή των ιστών σε τέτοιες συνθήκες μέσω της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με τη γλυκόλυση, την παραγωγή αγγειογενετικών παραγόντων όπως ο VEGF και την παραγωγή ερυθροποιητίνης [43]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το HIF-1 ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του TLR4 σε μακροφάγα ως απόκριση στο υποξικό στρες, ενώ τα ROS μεσολαβούν στη ρύθμιση του HIF-1 μέσω διαφορετικών οδών, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των προπυλ υδροξυλάσης, της μετα-μεταφραστικής τροποποίησης του HIF{11 }}μια πρωτεΐνη με τη διαδικασία της νιτρώσεως, καθώς και έμμεσα μέσω της συμμετοχής miR-21, miR-210 και φλεγμονωδών μεσολαβητών [44,45].

Ένας κύριος στόχος της IRI και των σχετικών παθογόνων διεργασιών είναι η αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, που εκδηλώνεται ως διόγκωση ενδοθηλιακών κυττάρων, αποικοδόμηση του ενδοθηλιακού κυτταροσκελετού, απώλεια ακεραιότητας ενδοθηλιακής στιβάδας καθώς και αποικοδόμηση του γλυκοκάλυκα που θα αναλυθεί στη συνέχεια με λεπτομέρεια [6]. Το αποκορύφωμα είναι η μετάβαση από το ενδοθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EndMT), κατά την οποία τα ενδοθηλιακά κύτταρα εμφανίζουν φαινότυπο παρόμοιο με τα μεσεγχυματικά κύτταρα, που αποδεικνύεται από αυξημένη τάση για αυξημένη παραγωγή εξωκυτταρικής μήτρας και μεταναστευτικές ιδιότητες [48,49].

4. Επισκόπηση του Ενδοθηλιακού Γλυκοκάλυκα

Η ραχοκοκαλιά του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα αποτελείται από πρωτεογλυκάνες μαζί με τις πολυσακχαριδικές τους αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών (GAGs) καθώς και από γλυκοπρωτεΐνες και γλυκολιπίδια [16,50]. Τα κύρια συστατικά GAG είναι η θειική ηπαράνη (HS) και η θειική χονδροϊτίνη (HS) που συνδέονται με τις πρωτεογλυκάνες, ενώ το υαλουρονικό οξύ (HA) συνδέεται απευθείας με το CD44, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη. Η οικογένεια των syndecans (συμπεριλαμβανομένου του syndecan-1, του syndecan-2, του syndecan-3 και του syndecan-4) αντιπροσωπεύει πρωτεογλυκάνες ενός διαμεμβρανικού τομέα ενώ το glypican-1 είναι εξωκυττάριο Η γλυκοπρωτεΐνη HS αγκυρωμένη με γλυκοσυλφωσφατιδυλινοσιτόλη (GPI) [51]. Επιπλέον, η περλεκάνη και η διγλυκάνη είναι διαλυτές μορφές πρωτεογλυκανών που βρίσκονται εντός της μήτρας του γλυκοκάλυκα χωρίς να συνδέονται με τη μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Έχει αποδειχθεί ότι το πάχος και η σύσταση του γλυκοκάλυκα διαφέρουν μεταξύ των διαφόρων οργάνων, των αγγειακών ανατομικών θέσεων, ακόμη και εντός των τριχοειδών κλινών με πτερύγια ή μη, τα οποία με τη σειρά τους θα μπορούσαν να καθορίσουν τις ετερογενείς ιδιότητες του γλυκοκάλυκα αντίστοιχα [16,52]. Το αγγειακό διατμητικό στρες και η{13}φωσφορική σφιγγοσίνη (S1P), ένα φωσφολιπίδιο που συμμετέχει σε μονοπάτια σηματοδότησης που διαμεσολαβούνται από υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G φαίνεται να είναι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες και ρυθμιστές της δομής και της λειτουργίας του γλυκοκάλυκα [53].

Επιπλέον, οι γλυκοπρωτεΐνες θεωρούνται επίσης βασικά λειτουργικά συστατικά του γλυκοκάλυκα, επειδή προσθέτουν στις ποικίλες βιολογικές λειτουργίες του [51]. Οι κύριες κατηγορίες γλυκοπρωτεϊνών περιλαμβάνουν τα μόρια προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων και τα συστατικά του συστήματος πήξης και ινωδόλυσης [51]. Αντίστοιχα, η Ε-σελεκτίνη και η Ρ-σελεκτίνη μεσολαβούν στην αλληλεπίδραση μεταξύ λευκών αιμοσφαιρίων και ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ οι ιντεγκρίνες μεσολαβούν στην αλληλεπίδραση του ενδοθηλίου με συστατικά της εξωκυτταρικής μήτρας [54,55]. Το ICAM-1 και το -2, καθώς και το VCAM-1, ανήκουν στην υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών των διαμεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών που χρησιμεύουν ως συνδέτες για ιντεγκρίνες σε λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια, συμμετέχοντας έτσι στη διακίνηση λευκοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της στρατολόγησης και της εξαγγείωσης σε φλεγμονώδεις τοποθεσίες [51,56]. Ο υποδοχέας του παράγοντα von Willebrand ή αλλιώς σύμπλοκο γλυκοπρωτεΐνης Ib-IX-V και η θρομβομοντουλίνη, ένας συμπαράγοντας θρομβίνης και φυσικό αντιπηκτικό αντιπροσωπεύουν, μεταξύ άλλων, πρωτεΐνες του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα που συνδέονται με τη μεμβράνη με ρυθμιστικό ρόλο στην πήξη και την ινωδόλυση.

Εκτός από τις αγκυρωμένες πρωτεΐνες με κυτταρική μεμβράνη, υπάρχει μια αφθονία πολυάριθμων μορίων από διάφορες προελεύσεις (π.χ. πλάσμα, ενδοθηλιακά κύτταρα κ.λπ.) που κατοικούν στο μικροπεριβάλλον του γλυκοκάλυκα. Αυτά τα διαλυτά συστατικά περιλαμβάνουν ένζυμα που ανήκουν στο αμυντικό σύστημα του οργανισμού έναντι ROS (δισμουτάση υπεροξειδίου), ιντερλευκίνες, αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (FGF) και αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού b (TGFb), λιπάση LDL και μέλη του καταρράκτη πήξης όπως η αντιθρομβίνη III. , και αναστολέας παράγοντα ιστικής οδού [51].

Η αναγνώριση της πολυπλοκότητας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα καθιστά εύκολη την κατανόηση των πλειοτροπικών ιδιοτήτων του ως μετατροπέα δυνάμεων αγγειακής διάτμησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ρυθμιστή της αγγειακής διαπερατότητας, ρυθμιστή φλεγμονωδών αποκρίσεων και οξειδωτικού στρες, καθώς και ως ρυθμιστή αιμόσταση [51].

Πειραματικά δεδομένα στη βιβλιογραφία υποδηλώνουν ότι ο ενδοθηλιακός γλυκοκάλυκας είναι ένα σημαντικό συστατικό του φραγμού σπειραματικής διήθησης [16]. Έτσι, όχι μόνο το πλέγμα από αρνητικά φορτισμένο GAG και υπολείμματα γλυκοπρωτεϊνών σιαλικού οξέος παρέχει φραγμό τόσο φορτίου όσο και εκλεκτικού μεγέθους, έχει αποδειχθεί ότι τα σπειραματικά ενδοθηλιακά θηλιά είναι γεμάτα με ΗΑ, το οποίο εμποδίζει τη λευκωματίνη να διασχίσει το σπειραματικό τριχοειδές τοίχωμα. [52,57]. Η ενδοθηλιακή διαγραφή της συνθάσης υαλουρονάνης 2 (Has2) σε ποντίκια σχετίζεται με μεσαγγειόλυση, σπειραματική τριχοειδική αραίωση, σπειραματοσκλήρωση και λευκωματουρία, ευρήματα με άμεσες επιπτώσεις σε διάφορα μοντέλα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφροπάθειας [57].

Ομοίως, τα ποντίκια με έλλειψη στο ένζυμο Ν-δεακετυλάση-Ν-σουλφοτρανσφεράση (Ndst), το οποίο ρυθμίζει τη δομή του HS, φαίνεται να προστατεύονται από την εισροή σπειραματικών λευκοκυττάρων, σε ένα πειραματικό μοντέλο νεφρίτιδας κατά της βασικής μεμβράνης της σπειραματικής μεμβράνης [58].

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι τα HA, HS και glypican-1 απαιτούνται για την αγγειοδραστική απόκριση των ενδοθηλιακών κυττάρων στη διατμητική τάση και συγκεκριμένα μέσω της μεταφοράς δυνάμεων στον κυτταροσκελετό της ακτίνης καθώς και μέσω της συνθάσης του ενδοθηλιακού οξειδίου του αζώτου. eNOS) ενεργοποίηση και παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (NO) [53,59,60].

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η διαδικασία μελέτης του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα ex vivo και in vitro είναι μια πρόκληση λόγω της ευθραυστότητας της δομής του καθώς και των τεχνικών δυσκολιών στην προετοιμασία των αποτελεσμάτων. Οι κυκλοφορούντες δείκτες του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα μπορεί να χρησιμεύσουν ως ελκυστικές εναλλακτικές λύσεις, όπως συμβαίνει με την παθολογική αποβολή γλυκοκάλυκα σε διάφορα μοντέλα ασθενειών [16].

5. Βλάβη IRI και Γλυκοκάλυκα στη Μεταμόσχευση Νεφρού

Η βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και η σχετική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ως συνέπεια της IRI, είναι κοινή σε πολλά μοντέλα ασθενειών. Αντίστοιχα, και οι δύο καταστάσεις γενικευμένης ισχαιμίας όπως εμφανίζονται με την καρδιακή ανακοπή και τους διάφορους τύπους σοκ ή τοπικής ισχαιμίας οργάνων, όπως στο πλαίσιο του εμφράγματος του μυοκαρδίου και των διαδικασιών επαναγγείωσης, χαρακτηρίζονται από άμεσες ή έμμεσες ενδείξεις αποικοδόμησης του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα [61]. Ομοίως, οξεία ισχαιμίανεφρότραυματισμός (AKI) και IRI στη μεταμόσχευση νεφρού που εκδηλώνεται ως καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος, μοιράζονται κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά, με τη βλάβη του γλυκοκάλυκα να είναι ένα από αυτά (Εικόνα 1).

5.1. IRI Επαγόμενη απόρριψη του Νεφρικού Ενδοθηλιακού Γλυκοκάλυκα

Η αποσύνθεση του γλυκοκάλυκα που προκαλείται από την IRI είναι το κρίσιμο γεγονός που εκθέτει τα απογυμνωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα σε περαιτέρω φλεγμονώδη και οξειδωτική βλάβη. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η απόρριψη γλυκοκάλυκα είναι συχνό φαινόμενο και συσχετίζεται με τραυματισμό μοσχεύματος σε μεταμόσχευση ήπατος και πνεύμονα [62-65]. Έτσι, το επίπεδο syndecan-1 στο πλάσμα αυξάνει σημαντικά την ακόλουθη επαναιμάτωση κατά τη διάρκεια της ορθοτοπικής μεταμόσχευσης ήπατος και επιπλέον, προβλέπει την υπέρθεση του σταδίου 2 ή 3 του AKI μετά τη μεταμόσχευση εντός 48 ωρών μετά την επαναιμάτωση [62]. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, η βλάβη του γλυκοκάλυκα εγκαθίσταται σε μοσχεύματα ανθρώπινου ήπατος ήδη κατά τη διάρκεια της συντήρησης του μοσχεύματος, όπως υποδεικνύεται από το αυξημένο επίπεδο syndecan- 1 στα απόβλητα μοσχευμάτων ήπατος, το οποίο συσχετίζεται περαιτέρω με τις συγκεντρώσεις εκροών δεικτών ηπατικής βλάβης καθώς και με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρώιμης δυσλειτουργίας αλλομοσχεύματος [63].

Ομοίως, αυξημένες συγκεντρώσεις προϊόντων διάσπασης του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, όπως syndecan-1, υαλουρονάνη, θειική ηπαράνη και CD44 έχουν ανιχνευθεί στο έγχυμα πνευμόνων ανθρώπου και χοίρου που υποβάλλονται σε ex vivo αιμάτωση πνευμόνων, μια νέα τεχνική που στοχεύει στη βελτίωση του μοσχεύματος λειτουργία στη μεταμόσχευση πνεύμονα [64]. Τα μειωμένα επίπεδα υαλουρονάνης στο περιφερικό αίμα των δοτών πνευμόνων αποδείχθηκε ότι σχετίζονται ανεξάρτητα με τις πιθανότητες αποδοχής των πνευμόνων για μεταμόσχευση, ενώ τα υψηλά επίπεδα συνδεκάνης πλάσματος-1 τόσο σε δότες πνεύμονα όσο και σε λήπτες έχουν συσχετιστεί με πρωτογενή δυσλειτουργία μοσχεύματος. 65]. Ένα πείραμα αυτομεταμόσχευσης πνεύμονα σε χοίρους αποκάλυψε μειωμένα επίπεδα συνδεκάνης-1 και θειικής ηπαράνης στον πνευμονικό ιστό μαζί με αυξημένα επίπεδα στα δείγματα πλάσματος μετά από συσσώρευση πνευμονικής αρτηρίας και στη συνέχεια μετά την επαναιμάτωση, τα οποία επιπλέον συνοδεύονταν από ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και αυξημένη έκφραση μόρια προσκόλλησης [66].

Η ενεργοποίηση του καταρράκτη του συμπληρώματος έχει εμπλακεί άμεσα στη βλάβη του νεφρικού ιστού στο πλαίσιο της IRI προκαλώντας ενδοθηλιακή ενεργοποίηση με αυξημένη έκφραση VCAM-1 και στρατολόγηση φλεγμονωδών κυττάρων [67-69]. Σε ένα μοντέλο IRI που επάγεται σε μονήνεφρόποντίκια, ο φαρμακολογικός αποκλεισμός του C5 οδήγησε σε μειωμένη απόρριψη του νεφρικού ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα όπως εκδηλώνεται με τη διατήρηση της έκφρασης του HS των νεφρικών αγγείων και τα μειωμένα επίπεδα κυκλοφορούντος syndecan-1 και υαλουρονάνης [69].

Σενεφρόμεταμόσχευση, μέτρηση συγκεντρώσεων syndecan-1 και θειικής ηπαράνης σε 5 λεπτά μετά την επαναιμάτωση των νεφρών από DCDs κατέδειξαν αυξημένα επίπεδα στη νεφρική φλέβα του μοσχεύματος σε σύγκριση με τη συστηματική αρτηριακή κυκλοφορία [70]. Αξιοσημείωτα, η λειτουργία του μοσχεύματος την πρώτη ημέρα μετά τη μεταμόσχευση συσχετίστηκε αντιστρόφως με τη νεφρική εκροή syndecan-1 στα 5 λεπτά μετά την επαναιμάτωση.

Τα συστατικά του γλυκοκάλυκα αποκόπτονται από την επιφάνεια του ενδοθηλιακού κυττάρου από μια ποικιλία πρωτεϊνασών μήτρας, γνωστές ως "sheddases". Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMPs) είναι μια μεγάλη οικογένεια πρωτεολυτικών ενδοπεπτιδασών, οι οποίες αποικοδομούν το κολλαγόνο και άλλες πρωτεΐνες εξωκυτταρικής μήτρας, ασκώντας έτσι μια πληθώρα βασικών φυσιολογικών λειτουργιών, από την επούλωση τραυμάτων έως την αγγειογένεση [71]. Υπάρχει μεγάλος όγκος αποδεικτικών στοιχείων που εμπλέκουν το MMP στην οξείανεφρότραυματισμό και ινώδηνεφρόμοντέλα ασθενειών τόσο σε εγγενείς όσο και σε μεταμοσχευμένους νεφρούς [72-76]. Διαφορετικές MMPs έχουν αναγνωριστεί ως πρώιμοι βιοδείκτες σοβαρής ΑΚΙ, ενώ από την άλλη πλευρά προτείνεται να προάγουν την αναγέννηση των νεφρικών σωληναριών μετά από AKI [73]. Σε ένα πειραματικό μοντέλο AKI που σχετίζεται με IRI που προκαλείται σε ποντίκια, οι δραστηριότητες MMP- 2 και MMP-9 καθώς και η σοβαρότητα της AKI αυξήθηκαν με την αυξανόμενη διάρκεια της ισχαιμίας. Επιπρόσθετα, η έκφραση MMP-2 στα περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία του έξω μυελού, συσχετίστηκε με την απόπτωση και τη νέκρωση του έξω μυελού [73]. Ομοίως, η εξέταση του αρωματικού υλικού από ανθρώπινα νεφρά με έγχυση έδειξε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα MMP-2 και MMP-9 σε διαχυτικά από δότες Δωρεά μετά από Κυκλοφοριακό Προσδιορισμό Θανάτου (DCDD) σε σύγκριση με δότες μετά από εγκεφαλικό θάνατο (DBD ) [77]. Επιπλέον, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα των MMP-2 και MMP-9 ήταν περίπου διπλάσια στους νεφρούς DGF σε σύγκριση με τους νεφρούς χωρίς DGF [77]. Συγκρίσιμα αποτελέσματα από διαχυτικά πνευμονικά προϊόντα κατά τη διάρκεια ex vivo αιμάτωσης ανθρώπινου πνεύμονα έχουν δείξει ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ της δραστηριότητας MMP{15}} και της αυξημένης συνδεκάνης-1 και του συμπυκνώματος υαλουρονάνης [65].

Αυξημένη συγκέντρωση MMP ούρων-9 την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα που ακολουθείνεφρόΗ μεταμόσχευση έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται όχι μόνο με τη σωληναριακή ατροφία και ίνωση σε βιοψίες νεφρού που πραγματοποιήθηκαν 3 και 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση αλλά με πρώιμη καθώς και μακροχρόνια δυσλειτουργία του μοσχεύματος [78]. Επιπλέον, οι ασθενείς με DGF, που είναι άμεσο κλινικό αποτέλεσμα της IRI, εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα στα ούρα αναστολέων ιστών μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (TIMP)-1 και TIMP-2 [78].

Εκτός από την αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας, του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και της βασικής μεμβράνης κολλαγόνου τύπου IV των σπειραμάτων, η MMP-9 φαίνεται επίσης να έχει άμεσες προφλεγμονώδεις ιδιότητες μέσω της ενεργοποίησης της IL-8 και της πεπτίδιο που ενεργοποιεί τα ουδετερόφιλα (ENA) που προέρχεται από επιθηλιακά κύτταρα ενδοθηλιακής προέλευσης -78 [79].

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η διαμεσολαβούμενη από MMP αποβολή των syndecans έχει βρεθεί ότι συμβάλλει στη διαταραχή του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα όπως συμβαίνει σε διάφορες οντότητες, συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδη διαβήτη και άλλων προφλεγμονωδών καταστάσεων [80,81]. Επιπλέον, η αμφοτερόπλευρη νεφρική IRI σε ποντίκια με ανεπάρκεια syndecan-1 σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου έχει συσχετιστεί με αυξημένο αριθμό μακροφάγων και μυοϊνοβλαστών καθώς και σωληναριακή βλάβη [82]. Επιπλέον, αρκετά πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι η απόρριψη MMP-7 συμπλεγμάτων syndecan-1/CXCL1 από διάφορες κυτταρικές επιφάνειες διεγείρει την ενεργοποίηση και τη μετανάστευση των ουδετερόφιλων σε διάφορους ιστούς [83].

Οι αλυσίδες GAG syndecan-1 δρουν ως θέσεις δέσμευσης για έναν αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGF) και μεσολαβούν στην αλληλεπίδραση του HGF με τον συγκεκριμένο υποδοχέα του, τον μεσεγχυματικό-επιθηλιακό παράγοντα μετάβασης (c-Met). Με τη σειρά του, ο υποδοχέας HGF μαζί με τους κατάντη τελεστές του, το AKT και η κινάση συνθάσης του γλυκογόνου-3 (GSK-3) έχει αποδειχθεί ότι παίζουν έναν επαναπροστατευτικό ρόλο στο AKI [81,84]. Η φαρμακολογική αναστολή της αποβολής syndecan-1 στο πλαίσιο της IRI ενεργοποιεί τη φωσφορυλίωση της οδού σηματοδότησης c-Met/AKT/GSK-3, υποστηρίζοντας περαιτέρω τον σημαντικό ρόλο της syndecan-1 ως συνυποδοχέα για τον HGF για την άμβλυνση της απόπτωσης και της φλεγμονής στην IRI [85]. Έτσι, η χορήγηση του GM6001, ενός αναστολέα sheddase σε ποντίκια με επαγόμενη από IRI AKI, μείωσε τη διεγερτική επίδραση του IRI στα επίπεδα mRNA IL-6 και TNF καθώς και ανέστειλε την αποβολή του syndecan-1 και την απόπτωση του εγγύς σωληναριακού κύτταρα [85].

Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα δραστικά είδη οξυγόνου κατέχουν μια κρίσιμη και κοινή θέση στην παθογένεση πολλών μοντέλωννεφρόασθένεια, θα ήταν απλό να αναγνωρίσουμε τον ρόλο τους στη σπανιότητα και την αποικοδόμηση του μικροαγγειακού ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα που προκαλείται από την IRI [86-88]. Έτσι, τα διαθέσιμα πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα ROS δεν επηρεάζουν τη βιοσύνθεση των συστατικών του γλυκοκάλυκα, αλλά μάλλον προκαλούν άμεσα την απόρριψη της θειικής ηπαράνης που περιέχει γλυκοζαμινογλυκάνες. Συνεπώς, η έκθεση των υπό όρους αθανατοποιημένων ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων σε υπεροξείδιο του υδρογόνου συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα κλασμάτων ραδιοσημασμένων γλυκοζαμινογλυκανών στο υπερκείμενο υγρό του κυττάρου, όπως φαίνεται από τις τεχνικές υγρής χρωματογραφίας και ανοσοφθορισμού [87]. Παρομοίως, η ενίσχυση του οξειδωτικού στρες έχει συσχετιστεί με τη διέγερση της έκφρασης και της δραστηριότητας των MMP-2 και MMP-9, μείωση της ρύθμισης του TIMP-1 και του TIMP{-3 και της αποβολής η εξωκυτταρική περιοχή του syndecan-1 από την επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων [88].

Τα μόρια της συντεκάνης και ιδιαίτερα της συνδεκάνης-1 έχουν μελετηθεί εκτενώς στην καρκινογένεση για τις προ-αγγειογενετικές τους ιδιότητες που προκαλούνται από τη διαμόρφωση της σηματοδότησης VEGF-VEGFR-2 [89]. Η χρώση ανοσοφθορισμού και η ανάλυση συν-ανοσοκαθίζησης των σπειραματικών καλλιεργειών έδειξε ότι το syndecan-1 συνεντοπίζεται και αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα VEGFR (VEGFR)-2 σε ενδοθηλιακά κύτταρα in vivo και in vitro, επομένως, στην πραγματικότητα, χρησιμεύει ως e Συνυποδοχέας VEGFR [90]. Συγκεκριμένα, η ανάλυση western blotting ζωικών μοντέλων με ισχαιμικό AKI που προκαλείται από υποξία έδειξε μειωμένη έκφραση syndecan-1 στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία συσχετίστηκε με την ενεργοποίηση της κασπάσης-3, η οποία μεσολαβεί στην απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η καθοδική ρύθμιση της συνδεκάνης-1 στα ισχαιμικά σπειράματα απέτρεψε την προκαλούμενη από την κλαθρίνη εξαρτώμενη από τον VEGF ενδοκυττάρωση του VEGFR-2 και κατά συνέπεια τη σηματοδότηση του VEGF, οδηγώντας έτσι σε δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και απόπτωση [90]. Η σηματοδότηση VEGF είναι απαραίτητη για την προστασία της μικροαγγειακής δομής τουνεφράρυθμίζεται προς τα κάτω στο πλαίσιο της νεφρικής IRI [91,92]. Πρόσφατα στοιχεία από μια διαχρονική μελέτη ληπτών μοσχευμάτων νεφρού καθώς και ζωικών μοντέλων έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα διαλυτής κινάσης τυροσίνης 1 παρόμοια με fms (sFlt-1), ενός φυσικού κυκλοφορούντος ανταγωνιστή του VEGF συσχετίζονται με μειωμένη περισωληνική τριχοειδική περιοχή μετά από IRI καθώς και με τον υψηλότερο κίνδυνο καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος και απόρριψης μοσχεύματος, μειωμένης λειτουργίας μοσχεύματος και θανάτου [93].

Λαμβάνοντας υπόψη την ιδιότητα του syndecan-1 της δέσμευσης αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών, θα ήταν εύκολο να κατανοηθούν τα τρέχοντα στοιχεία που συνδέουν την αυξημένη επιθηλιακή syndecan-1 σε νεφρικά αλλομοσχεύματα με χαμηλότερη διάμεση φλεγμονή, πρωτεϊνουρία και επίπεδα κρεατινίνης ορού επίσης ως βελτιωμένη επιβίωση αλλομοσχεύματος [83].

Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη συμμετοχή των συστατικών του γλυκοκάλυκα στην παθογένεση του IRIνεφρόη μεταμόσχευση παραμένει αμφιλεγόμενη και γενικά όχι άμεση. Έτσι, πρόσφατα δεδομένα από βιοψίες νεφρικού πρωτοκόλλου καθώς και από πειραματικό μοντέλο μεταμόσχευσης νεφρού σε αρουραίους στους οποίους έγινε ένεση με μονοκλωνικά αντισώματα ποντικού κατά syndecan-1 επίμυος έδειξαν πολύ χαμηλή έκφραση syndecan-1 στο αγγειακό ενδοθήλιο. Αντίστοιχα, οι συγγραφείς προτείνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα συνδεκάνης στο πλάσμα-1 μετά από τραυματισμό του μοσχεύματος θα πρέπει να αποδοθούν στην ανοδική ρύθμιση της σωληναριακής συνδεκάνης-1 και στη μερική διάσπασή της από σιδάδες, όπως το ADAM17 και το MMP-9 [ 94]. Από την άλλη, οι Lu et al. ανίχνευσε έκφραση syndecan-1 κυρίως στη νεφρική φλοιομυελική συμβολή, η οποία είναι η πιο ευάλωτη ζώνη στον τραυματισμό του IRI καθώς και τόσο στη βασειοπλάγια όσο και στην αυλή των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων, μέσω της ανοσοϊστοχημικής μελέτηςνεφράαπό ψευδοχειρουργημένα και IRI ποντίκια. Ωστόσο, οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι παρά την απουσία άμεσων στοιχείων που συνδέουν το syndecan-1 με τη δομή του νεφρού ενδοθηλίου στη μελέτη τους, η μελλοντική διερεύνηση κρίνεται απαραίτητη λαμβάνοντας υπόψη τις τεχνικές δυσκολίες που αντιμετωπίζουμε επί του παρόντος για την κατάλληλη μελέτη γλυκοκάλυκα καθώς και τη σημαντική προστατευτικός ρόλος της στιβάδας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα στην IRI [85]. Αναγνωρίζοντας ότι τα κυκλοφορούντα ερυθροκύτταρα ενδέχεται να διεισδύσουν παροδικά στον ενδοθηλιακό γλυκόκάλυκα, κάτι που αντικατοπτρίζεται ως δυναμικό εύρος του πλάτους της στήλης των ερυθροκυττάρων, μπορεί να μας επιτρέψει να εκτιμήσουμε έμμεσα τις διαστάσεις του γλυκοκάλυκα. Κατά συνέπεια, η απεικόνιση σκοτεινού πεδίου πλευρικής ροής Microscan της φλοιώδους περισωληναριακής μικροκυκλοφορίας μοσχευμάτων ανθρώπινου νεφρού αποκάλυψε μειωμένο δυναμικό εύρος του πλάτους της στήλης των ερυθροκυττάρων στα 5 λεπτά μετά την επαναιμάτωση στους νεφρούς από DCD σε σύγκριση με τους νεφρούς ζώντων δότη. Θα ήταν απλό για εμάς να ερμηνεύσουμε αυτό το γεγονός ως σημαντική απώλεια της στιβάδας του γλυκοκάλυκα νωρίς στην πορεία της νεφρικής ισχαιμίας και της επαναιμάτωσης μετά από μεταμόσχευση νεφρού [70].

5.2. Μια πιο προσεκτική επιθεώρηση της θειικής ηπαράνης και της υαλουρονάνης

Τα τμήματα HS του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα προτείνεται να κατέχουν μια βασική λειτουργική θέση στην υγεία και τις ασθένειες, λαμβάνοντας υπόψη τη δυνατότητά τους να δεσμεύουν μια μεγάλη σειρά πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της ενδοθηλιακής υπεροξειδικής δισμουτάσης και της οξειδάσης της ξανθίνης καθώς και των συστατικών του καταρράκτη του συμπληρώματος [95-98 ].

Η θειική ηπαράνη που περιέχει πρωτεογλυκάνες της βασικής μεμβράνης του νεφρικού ενδοθηλίου έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύει την L-σελεκτίνη και την μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη (MCP)-1 και επάγει την προσκόλληση μονοκυττάρων στονεφρόσυσχετισμένη IRI [99]. Ομοίως, αυξημένη δέσμευση MCP- 1 με τις πρωτεογλυκάνες HS που σχετίζονται με τις βασικές μεμβράνες των νεφρικών περισωληναρίων τριχοειδών έχει εντοπιστεί σε βιοψίες νεφρού μοσχεύματος αμέσως μετά τη μεταμόσχευση [99]. Η συνεχιζόμενη έρευνα θα αποκαλύψει εάν τα τμήματα HS του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα εμφανίζουν παρόμοιες ιδιότητες. Ομοίως, η ανεπάρκεια στο νεφρικό αλλομόσχευμα της Ν αποακετυλάσης-Ν-σουλφοτρανσφεράσης-1 (Ndst1), ενός ενζύμου τροποποίησης του HS που καταλύει τη σύζευξη των θειικών με υδατάνθρακες, έχει συσχετιστεί με μειωμένη οξεία απόρριψη, πιθανότατα μέσω παρεμβολής στην αλληλεπίδραση γλυκοζαμινογλυκάνες και χημειοκίνες [100]. Τόσο αυξημένη όσο και ανεπαρκής θείωση των τμημάτων ηπαρίνης στον γλυκοκάλυκα τουνεφρόΤα μοσχεύματα έχουν συσχετιστεί με χρόνια ίνωση και δυνητικά φλεγμονώδη αποικοδόμηση της ηπαρανάσης ενδογλυκοσιδάσης του γλυκοκάλυκα αντίστοιχα [100,101].

Η ηπαρανάση είναι το ένζυμο που διασπά τον γλυκοσιδικό δεσμό εντός των μονάδων HS που συνδέονται με τις πρωτεογλυκάνες του γλυκοκάλυκα καθώς και εκείνων που σχετίζονται με τις πρωτεΐνες της εξωκυτταρικής μήτρας [102]. Η δραστηριότητα της ηπαρανάσης ρυθμίζεται αυστηρά από το syndecan-1 και αντίστροφα, το HS και η ηπαρανάση ρυθμίζουν την αποβολή syndecan-1 [103,104]. Η ηπαρανάση θεωρείται ότι παίζει κεντρικό προφλεγμονώδη και προϊνωτικό ρόλο σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ΑΚΙ και της πρωτεϊνουρικήςνεφρόασθένειες, εν μέρει ως αποτέλεσμα της απελευθέρωσης μιας σειράς αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών που φυσιολογικά συνδέονται με το HS μετά την αποικοδόμησή του [105-107]. Έτσι, η ηπαρανάση έχει άμεσο ρόλο στην επαγόμενη από FGF-2 EMT των σωληναριακών κυττάρων μέσω της σηματοδότησης του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών που προκαλείται από syndecan{-1 (FGF)-2 [106]. Σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, σημαντικά αυξημένα επίπεδα ηπαρανάσης στα ούρα σχετίζονται τόσο με πρωτεϊνουρία όσο και με δυσλειτουργία του μοσχεύματος [108]. Η αυξημένη έκφραση της ηπαρανάσης όχι μόνο από το αγγειακό ενδοθήλιο αλλά με τη διήθηση των CD4 plus και CD8 plus Τ κυττάρων επίσης έχει συνδεθεί με οξεία κυτταρική απόρριψη σε καρδιακά αλλομοσχεύματα ποντικού. Ομοίως, αυξημένα επίπεδα θειικής ηπαράνης στο πλάσμα έχουν ανιχνευθεί σε λήπτες ανθρώπινου μοσχεύματος νεφρού, πριν από τη διάγνωση της απόρριψης νεφρικού αλλομοσχεύματος με βιοψία, υποστηρίζοντας έτσι τον ρόλο της θειικής ηπαράνης ως πρώιμου δείκτη κυτταρικής απόρριψης [109].

Η χρώση ανοσοφθορισμού του νεφρικού ιστού από ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο προκλήθηκε IRI από αμφοτερόπλευρη σύσφιξη των νεφρικών αρτηριών, έδειξε ένδειξη ανοδικής ρύθμισης της ηπαρανάσης τόσο στις σπειραματικές όσο και στις σωληναριακές ενδιάμεσες θέσεις 72 ώρες μετά την επαναιμάτωση [110]. Επιπλέον, σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν υπερβολικά την ηπαρανάση αλλά όχι σε ποντίκια άγριου τύπου, το IRI προκάλεσε σημαντική αύξηση της ρύθμισης των δεικτών του EMT όπως η ακτίνη άλφα λείου μυός (-SMA) και η βιμεντίνη [110]. Η θεραπεία με αναστολέα ηπαρανάσης τόσο άγριου τύπου (WT) όσο και σιγασμένα με ηπαρανάση νεφρικά σωληναριακά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε υποξία και επαναοξυγόνωση, δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στην έκφραση του syndecan-1. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα προκειμένου να δημιουργηθεί ένα κομμάτι βέβαιων και άμεσων στοιχείων σχετικά με τη σχέση μεταξύ της ανοδικής ρύθμισης της ηπαρανάσης στο πλαίσιο της IRI μετά απόνεφρόμεταμόσχευση, τα προϊόντα διάσπασής της και τα κλινικά αποτελέσματα [110].

Πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ηπαρανάση κατέχει μια βασική θέση στη διαδικασία της στρατολόγησης και ενεργοποίησης των μακροφάγων ως απόκριση στην IRI και συγκεκριμένα στο προφίλ πόλωσης των μακροφάγων Μ1 [111]. Τα μακροφάγα Μ1 εκφράζουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL-1b, IL-6 και TNF- καθώς επίσης επάγουν τον μηχανισμό της EMT σε νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Επιπλέον, η ηπαρανάση αυξάνει την έκφραση των TLRs σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και σε διεισδυτικά λευκοκύτταρα κατά τη διάρκεια της νεφρικής IRI, δημιουργώντας έτσι θετική προφλεγμονώδη ανατροφοδότηση που τελικά οδηγεί σε απόπτωση σωληναριακών κυττάρων, ανοσοενεργοποίηση, χρόνια απόρριψη μοσχεύματος και μοσχεύματα. νεφροπάθεια [111]. Η αναστολή της ηπαρανάσης τόσο in vivo όσο και in vitro μειώνει τις οδούς απόκρισης των μακροφάγων Μ1 χωρίς να επηρεάζει τα μακροφάγα Μ2 ή την έκφραση των δεικτών Μ2, όπως η αργινάση 1 και ο υποδοχέας μαννόζης μακροφάγου (MR). Οι δείκτες M2 σχετίζονται με αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές αποκρίσεις καθώς και με την προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών. Αυτό θα μεταφραζόταν κατά συνέπεια σε βελτιωμένα ιστολογικά πρότυπα και νεφρική λειτουργία, όπως υποδεικνύεται από πειραματικά στοιχεία από ποντίκια που υποβλήθηκαν σε IRI [111].

Ομοίως, η IRI προκαλεί μακροχρόνια υπερέκφραση της ηπαρανάσης από τους νεφρούς, μετά την αρχική προσβολή, η οποία είναι συμβατή με την εγκαθίδρυση χρόνιας νεφροπάθειας αλλομοσχεύματος σενεφρόμεταφύτευση. Ανάλυση γονιδιακής έκφρασης και χρώση ανοσοφθορισμού τουνεφρόιστός από ποντίκια με μονόπλευρα επαγόμενη νεφρική IRI αποκάλυψε ενισχυμένη έκφραση ηπαρανάσης στα σπειράματα και στα διάμεση κύτταρα ακόμη και 8 εβδομάδες μετά τη διαδικασία μονόπλευρης σύσφιξης της νεφρικής αρτηρίας [112]. Αυτό συσχετίστηκε αντίστοιχα με αυξημένη συσσώρευση κολλαγόνου, αυξημένη ρύθμιση των MMP-2 και MMP-9, αυξημένη έκφραση των γονιδίων TNF-, IL{-1b και IL-6 επίσης ως υψηλότερα επίπεδα ενοικίασης και πλάσματος μηλονδιαλδεΰδης, ενός προϊόντος υπεροξείδωσης λιπιδίων [112]. Από την άλλη πλευρά, η χορήγηση του Roneparstat, ενός αναστολέα της ηπαρανάσης, ακύρωσε όλες τις παραπάνω επιδράσεις

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η IRI στηννεφράσχετίζεται με μειωμένη έκφραση των ενδοθηλιακών NOS (eNOS) και ταυτόχρονα με αυξημένη επαγώγιμη έκφραση NOS (iNOS) και ενδοθηλίνης-1 από το νεφρικό ενδοθήλιο και τα φλεγμονώδη κύτταρα [113-116]. Φαίνεται ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ των μεσολαβητών της δυναμικής του ενδοθηλίου, όπως η ενδοθηλίνη-1 και οι συνθάσες του μονοξειδίου του αζώτου (NOS) με την ηπαρανάση. Κατά συνέπεια, το eNOS φαίνεται να αποτρέπει την επαγωγή ηπαρανάσης σε ένα μοντέλο πρωτεϊνουρικούνεφρόασθένεια ενώ η αναστολή της ηπαρανάσης αμβλύνει την επαγώγιμη παραγωγή NOS (iNOS) και ενδοθηλίνης-1 από το νεφρικό ενδοθήλιο στο πλαίσιο της IRI [113,114].

Όπως έχει ήδη περιγραφεί προηγουμένως, η υαλουρονάνη είναι μια πανταχού παρούσα γλυκοζαμινογλυκάνη που δεν αφορά μόνο την εξωκυτταρική μήτρα αλλά και τον ενδοθηλιακό γλυκοκάλυκα, αν και αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 20 τοις εκατό της περιεκτικότητάς της σε γλυκοζαμινογλυκάνη. Η υαλουρονάνη συμβάλλει σημαντικά στο πάχος του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και στη διατήρηση της δομής. Ρυθμίζει τη μηχανική μεταγωγή σήματος προς τα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω της παραγωγής ΝΟ, καθώς και την ενδοθηλιακή διαπερατότητα στα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια [117-119].

Ζωικά μοντέλα σοβαρής νεφρικής IRI σε ένα μόνονεφρό, προσομοιώνοντας έτσι τις συνθήκες μεταμόσχευσης νεφρικού αλλομοσχεύματος, υποδεικνύουν διαδοχική διφασική επαγωγή των συνθασών υαλουρονίνης 1 και 2 στον νεφρικό ιστό, η οποία εκδηλώνεται με μια παροδική αύξηση στην εναπόθεση υαλουρονικού υψηλού μοριακού βάρους που ακολουθείται από καθυστερημένη συσσώρευση προϊόντων υαλουρονίνης χαμηλότερου μεγέθους [120 ]. Θραύσματα υαλουρονικής χαμηλού μοριακού βάρους φαίνεται να εμπλέκονται στον καταρράκτη φλεγμονής μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα τύπου toll-4 (TLR4) και -2 (TLR2) καθώς και στη γένεση της νεφρικής ίνωσης [32,120]. Χαμηλού μοριακού βάρους θραύσματα υαλουρονικής μετά από αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα υαλουρονικού CD44, προκαλούν ενισχυμένο σχηματισμό ινών ακτίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και διάρρηξη του ενδοθηλιακού φραγμού, ο οποίος χαρακτηρίζεται από τριχοειδές μπαλόνι, μεσαγγειόλυση και απώλεια ενδοθηλιακής οπής [117,121.

Η αδρανοποίηση του ενζύμου σύνθεσης υαλουρονίου, της συνθάσης υαλουρονάνης 2 σε ενδοθηλιακά κύτταρα ποντικών οδήγησε σε περισσότερο από 50 τοις εκατό απώλεια της δομής του γλυκοκάλυκα σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου, όπως εκτιμάται από την κάλυψη κατιονικής φερριτίνης, αν και τα υπόλοιπα συστατικά του γλυκοκάλυκα δεν επηρεάστηκαν [57] .

Η αλληλεπίδραση της υαλουρονάνης με τον υποδοχέα της CD44 έχει εμπλακεί στην παθοφυσιολογία της IRI με τη διέγερση της στρατολόγησης μακροφάγων επάγοντας έκφραση της μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1) από τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα καθώς και μέσω προαγωγή της νεφρικής ίνωσης μέσω της οδού μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF) [122-124]. Σε μοντέλα IRI επίμυων, παρατηρήθηκε σημαντική έκτοπη προς τα πάνω ρύθμιση των εκφράσεων της συνθάσης υαλουρονάνης 2 από τον νεφρικό φλοιό μαζί με συσσώρευση φλοιώδους υαλουρονάνης έως και δέκα φορές την κανονική της ποσότητα [125].

Αν και το CD44 ελάχιστα εκφράζεται στον νεφρικό ιστό υπό φυσιολογικές συνθήκες, ρυθμίζεται σημαντικά και γρήγορα στα διηθητικά λευκά αιμοσφαίρια καθώς και στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα και στα νεφρικά σωληναριακά επιθήλια σε μεταισχαιμικάνεφρά[126-129]. Τα διαθέσιμα πειραματικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η προσκόλληση και η μετανάστευση των ουδετερόφιλων στο πλαίσιο της IRI, μεσολαβείται από την αλληλεπίδραση των δεσμευμένων στη μεμβράνη τμημάτων υαλουρονάνης που εκφράζονται από τα ουδετερόφιλα με το εκφραζόμενο CD44 de novo στα νεφρικά ενδοθηλιακά κύτταρα [126].

Πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχει συνεχής έντονη έκφραση του CD44 από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των νεφρικών αλλομοσχευμάτων τόσο υπό φυσιολογικές συνθήκες όσο και με οξεία απόρριψη, η οποία κατά τα άλλα δεν είναι εμφανής στη φυσικήνεφρά[130]. Η ανεπάρκεια των υαλουρονιδασών, των ενζύμων που είναι υπεύθυνα για την αποικοδόμηση της υαλουρονικής, επιδεινώνει τη νεφρική βλάβη στο μεταισχαιμικόνεφρό[131]. Η φαρμακολογική αναστολή της σύνθεσης υαλουρονάνης στο πλαίσιο του IRI σχετίζεται με σημαντική μείωση της περιεκτικότητας σε υαλουρονικό και της έκφρασης CD44 στον νεφρικό ιστό, καθώς και της φλεγμονώδους διήθησης στον μετα-ισχαιμικό νεφρό, που μεταφράζεται σε βελτιωμένη νεφρική λειτουργία [132]. Ομοίως, η απουσία CD44 ή η φαρμακολογική του αναστολή έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη εισροή ουδετερόφιλων εξασθενημένης νεφρικής βλάβης και διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας μετά από IRI [126].

Τα τμήματα υαλουρονάνης στον ενδοθηλιακό γλυκόκάλυκα συνδέονται επίσης ειδικά με την Αγιοποιητίνη 1 μέσω μιας πτυχής που μοιάζει με λεκτίνη, ένας δεσμός που αποτελεί προϋπόθεση για τη δέσμευση της αγγειοποιητίνης 1 στο σπειραματικό ενδοθήλιο μέσω του υποδοχέα Tie2 [57]. Η αγγειοποιητίνη 1 είναι ένας αγγειογόνος παράγοντας που εκκρίνεται από ένα πλήθος κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και των μεσεγχυματικών κυττάρων, τα οποία διαθέτουν αντιφλεγμονώδεις καθώς και αντιαποπτωτικές ιδιότητες. Μετά την IRI, η έκφραση της νεφρικής Αγγειοποιητίνης1 αρχίζει να αυξάνεται μετά από 7 ημέρες και διατηρείται για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά την IRI, υποδηλώνοντας το ρόλο της στη νεοαγγειογένεση της διαδικασίας αποκατάστασης [133]. Πειραματικά μοντέλα νεφρικής IRI υποδεικνύουν ότι η αγγειοποιητίνη-1 προάγει την κινητοποίηση και τη στρατολόγηση ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων στονεφρά, μετριάζοντας έτσι τις επιπτώσεις του IRI [134]. Επιπλέον, η χορήγηση COMP-Ang1, μιας τροποποιημένης παραλλαγής της αγγειοποιητίνης-1 σε ποντίκια με νεφρική IRI μείωσε τη διήθηση ουδετερόφιλων και μακροφάγων στονεφρά, διατηρήθηκε η αιμάτωση του νεφρικού ιστού και η μικροαγγειακή διαπερατότητα καθώς και η μειωμένη διάμεση ίνωση [135].

5.3. Νεότερες πληροφορίες: Σφιγγοσίνη-1-Σηματοδότηση φωσφορικών στην IRI και στον ενδοθηλιακό γλυκοκάλυκα

Η 1-φωσφορική σφιγγοσίνη (S1P) είναι ένα σφιγγολιπίδιο με πληθώρα φυσιολογικών ρόλων, που διαμεσολαβούνται κυρίως από την αλληλεπίδραση με τους πέντε υποτύπους των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (S1PR1-S1PR5), οι οποίοι κατανέμονται διαφορετικά σε συγκεκριμένα ιστούς [136]. Το S1P δρα τόσο ως ενδοκυτταρικός αγγελιοφόρος που ρυθμίζει διαδικασίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η απόπτωση, όσο και ως αυτοκρινής και παρακρινής παράγοντας. Ο κύριος φορέας του S1P στο πλάσμα είναι το μόριο HDL. Στο πλαίσιο του IRI, το S1P απελευθερώνεται από μια ποικιλία κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λευκοκυττάρων όπου ρυθμίζει την ενδοθηλιακή διαπερατότητα και τη διήθηση των ανοσοκυττάρων μέσω των οδών σηματοδότησης S1PR [15,136,137]. Το ίδιο το S1P και οι αγωνιστές S1P έχουν αποδειχθεί ότι παίζουν προστατευτικό ρόλο σε διάφορα μοντέλα IRI, συμπεριλαμβανομένων των IRI του μυοκαρδίου, του πνευμονικού και του ήπατος [138-140]. Το S1P ασκεί τα πλειοτροπικά νεφροπροστατευτικά του αποτελέσματανεφρόIRI, μέσω της ρύθμισης της ενδοθηλιακής αιμοδυναμικής, της προστασίας των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων από την απόπτωση και κυρίως της ανοσοτροποποίησης [141-143]. Έχει αποδειχθεί ότι η έκφραση του S1PR στα νεφρικά ενδοθηλιακά κύτταρα κορυφώνεται 3 ώρες μετά την IRI [144]

Στο πλαίσιο του ισχαιμικού AKI, τα ποντίκια με διαγραφή του ενδοθηλίου S1P1R εμφάνισαν αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ICAM-1, MCP-1 και TNF-, μειωμένη αγγειακή διαπερατότητα, καθώς και πιο σοβαρή μοτίβα νεφρικής σωληναριακής νέκρωσης και απόπτωσης σε σύγκριση με ποντίκια με φυσιολογική έκφραση S1P [145,146]. Έχει προταθεί ότι ο προστατευτικός ρόλος που ασκεί το ενδοθηλιακό S1P1R έναντι του ισχαιμικού AKI μεσολαβείται τουλάχιστον εν μέρει από τη ρύθμιση της έκφρασης της πρωτεΐνης θερμικού σοκ (HSP) 27, η οποία είναι ευρέως γνωστή για τις κυτταροπροστατευτικές της λειτουργίες [145,146].

Υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία που υποστηρίζουν το ρόλο για την προστασία του S1P του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και στη συνέχεια τη διατήρηση της ενδοθηλιακής διαπερατότητας, καθώς και την ενίσχυση της ανάκτησης του γλυκοκάλυκα μετά από τραυματισμό [147,148]. Σε ένα μοντέλο κυτταροκαλλιέργειας ενδοθηλιακών κυττάρων επίμυος λίπους, όχι μόνο επιβεβαιώθηκε η προστατευτική επίδραση των πρωτεϊνών του πλάσματος στη δομική σταθερότητα του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, αλλά αποδείχθηκε επίσης ότι αυτή η επίδραση στην πραγματικότητα μεσολαβήθηκε από την αλληλεπίδραση S1P που συνδέεται με την πρωτεΐνη του πλάσματος με τον υποδοχέα S1P1 [147]. Αντίστοιχα, η ενεργοποίηση και η φωσφορυλίωση του υποδοχέα S1P1 από το S1P αναστέλλει τη δραστηριότητα των MMP-9 και MMP-13 πιθανώς μέσω εξαρτώμενων μονοπατιών Rac-1-. Ως αποτέλεσμα, η αποβολή του εκτοτομέα syndecan-1 όπως εκδηλώνεται με απώλειες θειικής χονδροϊτίνης και θειικής ηπαρίνης καταστέλλεται [147].

Πρέπει να σημειωθεί ότι ακόμη και απουσία πρωτεϊνών φορέα S1P, η εξωγενής χορήγηση του S1P φαίνεται να προστατεύει τον γλυκοκάλυκα από την αποβολή [147]. Επιπλέον, στοιχεία από μελέτες κυτταροκαλλιέργειας υποδεικνύουν ότι το S1P επάγει τη σύνθεση του γλυκοκάλυκα μέσω της οδού σηματοδότησης που εξαρτάται από τη φωσφατιδυλινοσιτόλη-3 (PI3K) και έτσι προάγει την ανάκτησή του μετά από τραυματισμό. Ο άξονας σηματοδότησης PI3K-Akt επάγεται από διάφορους μεσολαβητές στα ενδοθηλιακά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των VEGF και S1P, και είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του eNOS καθώς και για την επιβίωση και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων [149,150]. Πειράματα in vitro για την αποικοδόμηση του γλυκοκάλυκα έδειξαν ότι η εξωγενής χορήγηση θειικής ηπαρίνης μαζί με το S1P αποκαθιστά τόσο τη δομή του γλυκοκάλυκα όσο και τις συνδέσεις κενού μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων [151].

Η προσθήκη του S1P σε ένα λειτουργικό αιμοφόρο αγγείο κατασκευασμένο από ιστούς κατασκευασμένο από ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα και προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινο ομφαλικό αίμα σε αποκυτταρωμένο ικρίωμα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας οδήγησε σε ενισχυμένη έκφραση syndecan 1 στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα που συνοδεύονταν από εξασθενημένα αιμοπετάλια προσκόλληση στο ενδοθήλιο [152]. Ομοίως, τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα της ομφαλικής φλέβας που εκτέθηκαν σε συνθήκες σοκ εμφάνισαν αυξημένη αποβολή syndecan-1 και υαλουρονικού οξέος, η οποία μειώθηκε μετά τη χορήγηση πλάσματος εμπλουτισμένου με S1P [153].

Ακόμα, η σχέση μεταξύ της σηματοδότησης S1P και της κατάστασης του γλυκοκάλυκα κατά τη διάρκεια του IRI βασίζεται κυρίως σε πειραματικά δεδομένα, μερικές φορές αμφιλεγόμενα. Έτσι, πρόσφατα στοιχεία από ένα μοντέλο IRI καρδιάς αρουραίου έδειξαν ότι παρόλο που το IRI αύξησε αναμφίβολα την απελευθέρωση syndecan-1 στα στεφανιαία απόβλητα, η θεραπεία με S1P πριν από την ανάπτυξη ισχαιμίας δεν είχε ορατή επίδραση στη syndecan-1 απελευθέρωση [154]. Ωστόσο, οι συγγραφείς της μελέτης προτείνουν ότι η συγκέντρωση και ο χρόνος χορήγησης του S1P μπορεί να έχουν επηρεάσει τα προαναφερθέντα αποτελέσματα.

6. Συμπεράσματα

Ο ενδοθηλιακός γλυκοκάλυκας είναι ένα μοναδικό μικροπεριβάλλον και η ακεραιότητά του είναι καθοριστικής σημασίας για τη λειτουργία των οργάνων. Η συνεχής πρόοδος στην κατανόηση της πολύπλοκης επίδρασης της IRI στον ενδοθηλιακό γλυκοκάλυκα ανοίγει μια νέα εποχή έρευνας στον τομέα της μεταμόσχευσης οργάνων. Αν και οι πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία καθιστούν δυνατή την οπτικοποίηση του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα και την περίπλοκη ανάλυση των συστατικών του, τα σημερινά διαθέσιμα στοιχεία βασίζονται κυρίως σε πειραματικά δεδομένα και δεν μπορούν πάντα να εξαχθούν απλά συμπεράσματα. Κλινικές μελέτες που αξιολογούν τη διαγνωστική και προγνωστική αξία των δεικτών βλάβης του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα είτε στην περιφερική κυκλοφορία είτε στηννεφρόΟι βιοψίες αλλομοσχευμάτων είναι υψίστης σημασίας στο μέλλον. Επιπλέον, μελλοντική έρευνα θα ρίξει φως στις αλληλένδετες παθοφυσιολογικές οδούς στις οποίες βασίζονται οι αλλοιώσεις του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα στο περιβάλλοννεφρόμεταμόσχευση, η οποία θα ήταν ζωτικής σημασίας για τη διερεύνηση πιθανών θεραπευτικών στόχων.

Συνεισφορές συγγραφέα:AD, Review of the literature, Writing—Original Draft Preparation, Review, επεξεργασία του τελικού χειρογράφου. VL, Σχεδιασμός του έργου, Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, Ανασκόπηση, επεξεργασία του τελικού χειρογράφου. VK, Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, Γραφή—Προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου. CP, Review of the literature, Writing—Review, επεξεργαστείτε το τελικό χειρόγραφο. MM, Conception of the work—Suppervision, Review, επεξεργασία ενός τελικού χειρογράφου. ED, Σύλληψη και σχεδιασμός του έργου –Εποπτεία–Επισκόπηση, επεξεργασία του τελικού χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς έχουν εγκρίνει την υποβληθείσα έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:Αυτή η αναθεώρηση δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Referφύσεις

1. Schnuelle, Ρ.; Lorenz, D.; Trade, Μ.; Van Der Woude, FJ Επίδραση της μεταμόσχευσης νεφρικού πτώματος στην επιβίωση σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου: Στοιχεία για μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας σε σύγκριση με την αιμοκάθαρση κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135.

2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, Α.; Κάπλαν, Β.Νεφρόη μεταμόσχευση σταματά την εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Είμαι. J. Transplant. 2004, 4, 1662–1668.

3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Έλλειψη βελτίωσης στην επιβίωση του νεφρικού αλλομοσχεύματος παρά την αξιοσημείωτη μείωση των ποσοστών οξείας απόρριψης κατά την πιο πρόσφατη εποχή. Είμαι. J. Transplant. 2004, 4, 378-383.

4. Hart, Α.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, Α.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; et al. Ετήσια αναφορά δεδομένων OPTN/SRTR 2016:Νεφρό. Είμαι. J. Transplant. 2018, 18 (Παράρτημα 1), 18–113.

5. Humar, Α.; Durand, Β.; Gillingham, Κ.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Ζώντας άσχετοι δότες σενεφρόμεταμοσχεύσεις: Καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα από ό,τι με ζωντανούς δότες που δεν είναι πανομοιότυποι με το HLA; Transplantation 2000, 69, 1942–1945.

6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Ο τρόπος ευαισθητοποίησης και η επιρροή του στα αποτελέσματα αλλομοσχευμάτων σε εξαιρετικά ευαισθητοποιημένανεφρόλήπτες μεταμοσχεύσεων. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2016, 31, 1746–1753.

7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Μεταμόσχευση οργάνων από οριακούς δότες. Transplantation 2001, 72, 1341–1349.

8. Giral, Μ.; Foucher, Υ.; Karam, G.; Labrune, Υ.; Kessler, Μ.; Hurault de Ligny, Β.; Büchler, Μ.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, Ν.Νεφρόκαι η ασυμβατότητα του βάρους του λήπτη μειώνει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση του μοσχεύματος. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1022–1029.

9. Butler, JA; Roderick, Ρ.; Mullee, Μ.; Mason, JC; Peveler, RC Συχνότητα και επίπτωση της μη προσκόλλησης σε ανοσοκατασταλτικά μετά από μεταμόσχευση νεφρού: Μια συστηματική ανασκόπηση. Transplantation 2004, 77, 769-776.

10. Mange, KC; Cizman, Β.; Joffe, Μ.; Feldman, HI Αρτηριακή υπέρταση και επιβίωση νεφρικού αλλομοσχεύματος. ΤΖΑΜΑ. 2000, 283, 633-638.

11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Υπόθεση: Η απόρριψη νεφρικού αλλομοσχεύματος ξεκινά από την απόκριση σε τραυματισμό που προκλήθηκε κατά τη διαδικασία μεταμόσχευσης;ΝεφρόInt. 1999, 55, 2157–2168.

12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Βελτίωση του αποτελέσματος τουνεφρόμεταμόσχευση με βελτίωση της βλάβης νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης: Χάσατε στη μετάφραση; J. Transl. Med. 2016, 14, 20.

13. Ponticelli, C. Κάκωση ισχαιμίας-επαναιμάτωσης: Ένας σημαντικός πρωταγωνιστής σενεφρόμεταφύτευση. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2014, 29, 1134–1140.

14. Salvadori, Μ.; Rosso, G.; Bertoni, E. Ενημέρωση για τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στονεφρόμεταμόσχευση: Παθογένεση και θεραπεία. World J. Transplant. 2015, 5, 52–67.

15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στη μεταμόσχευση νεφρού: 3 βασικές οδοί σηματοδότησης σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα.ΝεφρόInt. 2019, 95, 50–56.

16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, Η.; Rabelink, TJ Μικροσκοπική άποψη για τον νεφρικό ενδοθηλιακό γλυκοκάλυκα. Είμαι. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.

17. Κακό, Κ.; Κάτω, Μ.; Matsuoka, Τ.; Mustapha, Α. Καταστολή της δραστικότητας Na συν -Κ συν -ATPase που συνδέεται με τη μεμβράνη που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και από ισχαιμίανεφρό. Είμαι. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.

18. Kajiwara, Ι.; Kawamura, Κ.; Hiratsuka, Υ.; Takebayashi, S. Η επίδραση των σαρωτών ριζών ελεύθερων οξυγόνου στη μείωση της δεσμευμένης στη μεμβράνη δραστηριότητας Na(συν)-Κ(συν)-ATPase που προκαλείται από τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης στον σκύλονεφρό. Nephron, 72, 637–643.

19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, Τ.; Ogata, Μ.; Takaoka, Μ.; Tazawa, Ν.; Nishikawa, Μ.; Wakimoto, Κ.; Shigekawa, Μ.; Komuro, Ι.; et al. Εξασθένηση της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε ποντικούς με ανεπάρκεια σε εναλλάκτη Na plus /Ca2 plus. Pharmacol Exp. Εκεί. 2003, 304, 284–293.

20. Maenpaa, CJ; Shames, BD; Van Why, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Οξειδωτικά μεσολαβούμενη απόπτωση σε εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μετά από εξάντληση και ανάκτηση ATP. Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.