The Architecture Of Human Memory: Insights From Human Single-Neuron Recordings

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Ueli Rutishauser,1,2,3 Leila Reddy,4,5 Florian Mormann,6 και Johannes Sarnthein7,8

1 Τμήμα Νευροχειρουργικής, Cedars-Sinai Medical Center, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια 90048,

2 Center for Neural Science and Medicine, Department of Biomedical Sciences, Cedars-Sinai Medical Center, Λος Άντζελες, Καλιφόρνια 90048,

3 Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, California 91125,

4 Université de Toulouse, Centre de Recherche Cerveau et Cognition, Τουλούζη, 31052, Γαλλία,

5 Centre National de la Recherche Scientifique, Τουλούζη, 31052, Γαλλία,

6 Τμήμα Επιληπτολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Βόννης, 53105 Βόννη, Γερμανία,

7 Klinik für Neurochirurgie, Universitäts Spital und Universität Zürich, 8091 Zürich, Switzerland, και

8 Neuroscience Center Zurich, Universität Zürich und ETH Zürich, 8057 Zürich, Switzerland

Η αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών της ανθρώπινης μνήμης είναι ένας κεντρικός στόχος της νευροεπιστήμης, τόσο από την άποψη της θεμελιώδους βιολογίας της μνήμης όσο και από τη μεταφραστική της σημασία. Εδώ, εξετάζουμε ορισμένες συνεισφορές που έχουν κάνει προς αυτόν τον στόχο οι καταγραφές από νευρώνες σε ανθρώπους που έχουν εμφυτευθεί με ηλεκτρόδια για κλινικούς σκοπούς. Οι εγγραφές από τον έσω κροταφικό λοβό, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, αποκαλύπτουν την ύπαρξη δύο τάξεων κυττάρων: εκείνων που κωδικοποιούν εξαιρετικά επιλεκτικές και αμετάβλητες αναπαραστάσεις αφηρημένων εννοιών και κύτταρα επιλεκτικά μνήμης των οποίων η δραστηριότητα σχετίζεται με την εξοικείωση και την επεισοδιακή ανάκτηση. Οι γνώσεις που προκύπτουν από την παρατήρηση αυτών των κυττάρων στη συμπεριφορά των ανθρώπων περιλαμβάνουν ότι οι σημασιολογικές αναπαραστάσεις ενεργοποιούνται πριν από τις επεισοδιακές αναπαραστάσεις, ότι το περιεχόμενο μνήμης και η ισχύς της μνήμης διαχωρίζονται και ότι η δραστηριότητα και των δύο τύπων κυττάρων σχετίζεται με την υποκειμενική επίγνωση όπως αναμένεται από ένα υπόστρωμα για δηλωτική μνήμη . Τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα μπορούν να παραμείνουν επίμονα ενεργά για αρκετά δευτερόλεπτα, αποκαλύπτοντας έτσι ένα κυτταρικό υπόστρωμα για τη μνήμη εργασίας στους ανθρώπους. Μια γενική εικόνα είναι ότι ο νευρωνικός κώδικας της ανθρώπινης μνήμης είναι ερμηνεύσιμος σε επίπεδο ενός νευρώνα. Από κοινού, μελέτες ενδοκρανιακής καταγραφής αρχίζουν να αποκαλύπτουν πτυχές των δομικών στοιχείων της ανθρώπινης μνήμης σε επίπεδο μονοκυττάρου. Αυτή η εργασία δημιουργεί μια γέφυρα για την εργασία σε κυτταρικό επίπεδο σε ζώα, αφενός, και την εκτενή βιβλιογραφία για τη μη επεμβατική απεικόνιση σε ανθρώπους, αφετέρου. Ευρύτερα, αυτή η εργασία είναι ένα βήμα προς μια λεπτομερή μηχανιστική κατανόηση της ανθρώπινης μνήμης που απαιτείται για την ανάπτυξη θεραπειών για διαταραχές της ανθρώπινης μνήμης.

Λέξεις-κλειδιά: μονονευρώνας; ανθρώπινη μνήμη? ιππόκαμπος; αμυγδαλή? ενδορινικός φλοιός? επεισοδιακή μνήμη

Οφέλη από το κιστανάκι της ερήμου: βελτίωση της μνήμης

Εισαγωγή

Πώς γίνεται η ανάμνηση σημαντικών αυτοβιογραφικών γεγονότων να έχει ως αποτέλεσμα τη φαινομενολογική εμπειρία της «αναμνήσεως» (Tulving, 2002) που συνοδεύεται από ένα πλήθος σχετικών αναμνήσεων για το τι νιώθαμε εκείνη τη στιγμή, τι μυρίζαμε και τι είπε κάποιος σε εμάς? Μια μοναδική εικόνα αυτών των θεμελιωδών ερωτημάτων έχει αποκτηθεί με την καταγραφή από μεμονωμένους νευρώνες σε ασθενείς με εμφυτεύσεις με ηλεκτρόδια για κλινικούς σκοπούς (Engel et al., 2005; Suthana and Fried, 2012; Johnson and Knight, 2015; Rutishauser, 2019). Αυτή η τεχνική επιτρέπει στους ερευνητές να παρατηρούν τη δραστηριότητα μεμονωμένων νευρώνων σε περιοχές του ανθρώπινου εγκεφάλου που είναι κρίσιμες για τη μνήμη (Fried et al., 2014) ενώ οι ασθενείς εκτελούν εργασίες στις οποίες αναφέρουν την υποκειμενική τους εμπειρία, όπως με την εμπιστοσύνη που πιστεύουν σε ένα πρόσωπο που εμφανίζεται είναι οικείο. Αυτή η εργασία αρχίζει να αποκαλύπτει τα δομικά στοιχεία για την ανθρώπινη μνήμη (Quiroga, 2012, 2019; Rutishauser, 2019) και έτσι να προσδιορίζει χαρακτηριστικά της οργάνωσης της μνήμης που μπορεί να είναι μοναδικά ανθρώπινα και άλλα που μοιράζονται με άλλα είδη, δημιουργώντας έτσι μια γέφυρα προς την ευρύτερη βιβλιογραφία.

Κατά την περιγραφή αυτών των μελετών, τονίζουμε επίσης τη χρησιμότητα των αναφορών συμπεριφοράς. Οι δηλωτικές μνήμες είναι μνήμες των οποίων το περιεχόμενο αυξάνεται σε συνειδητοποίηση, έτσι ώστε η ύπαρξή τους να μπορεί να «δηλωθεί», ένα χαρακτηριστικό της μνήμης που μπορεί να μελετηθεί απευθείας στους ανθρώπους. Η σημασία της φαινομενολογικής εμπειρίας της ανάκτησης μιας επεισοδιακής μνήμης (δηλαδή, "διανοητικό ταξίδι στο χρόνο") (Boyer, 2008; Suddendorf et al., 2009) για την ανθρώπινη νόηση καταδεικνύεται ευρέως από τη βαθιά επίδραση της απώλειάς της λόγω αλλοιώσεων ή νευροεκφυλιστικών διαταραχές. Η καταγραφή από μεμονωμένους νευρώνες σε ανθρώπους προσφέρει μια μοναδική ευκαιρία για την αποκρυπτογράφηση των υποκείμενων μηχανισμών, έτσι ώστε, τελικά, να μπορέσουμε να αναπτύξουμε νέες μεθόδους θεραπείας για αυτές τις τρομακτικές διαταραχές του ανθρώπινου μυαλού.

Οφέλη για την υγεία από το cistanche: βελτίωση της μνήμης

Δομικά στοιχεία επεισοδιακών αναμνήσεων: κύτταρα επιλεκτικά της μνήμης

Οι νευρώνες εντός του ανθρώπινου MTL σηματοδοτούν εάν τα ερεθίσματα είναι νέα ή οικεία (Fried et al., 1997; Rutishauser et al., 2006, 2008; Viskontas et al., 2006), αποκαλύπτοντας έτσι ένα υπόστρωμα ενός νευρώνα για αυτό το βασικό χαρακτηριστικό της επεισοδιακής μνήμη. Ο λεπτομερής χαρακτηρισμός αυτών των νευρώνων έχει αποτελέσει σημαντικό επίκεντρο για διάφορους λόγους. Πρώτον, ένα δεδομένο γεγονός συμβαίνει μόνο μία φορά, απαιτώντας έτσι γρήγορη πλαστικότητα. Δεύτερον, η επιτυχής ανίχνευση της καινοτομίας είναι προϋπόθεση για την κωδικοποίηση, επιτρέποντας έτσι τα σήματα καινοτομίας (Knight, 1996) να χρησιμεύσουν ως σήματα που υποδεικνύουν την κωδικοποίηση. Τρίτον, η εξοικείωση βαθμολογείται: ένα ερέθισμα μπορεί είτε να είναι αόριστα εξοικειωμένο χωρίς συσχετισμένες ιδιότητες είτε να είναι πολύ εξοικειωμένο με πολλά συσχετισμένα χαρακτηριστικά (ανάμνηση). Τέταρτον, για να είναι μια μνήμη δηλωτική, τα υποκείμενα πρέπει να μπορούν να δηλώσουν την παρουσία ή την απουσία μνήμης. Έτσι, μια νευρωνική απόκριση που σχετίζεται με την καινοτομία/εξοικείωση θα πρέπει να προβλέπει την επίγνωση ή την υποκειμενική εμπιστοσύνη για να είναι σχετική με τη δηλωτική μνήμη. Έχουν πλέον αναγνωριστεί συσχετισμοί ενός νευρώνα πολλών από αυτές τις ιδιότητες.

Η απόκριση των κυττάρων που επιλέγουν τη μνήμη διαφοροποιεί τα νέα και τα οικεία ερεθίσματα. Τέτοια κύτταρα έχουν ταυτοποιηθεί σε όλο το MTL, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, της αμυγδαλής, του ενδορινικού φλοιού και του παραιππόκαμπου φλοιού. Έχουν εντοπιστεί δύο τύποι κυττάρων που επιλέγουν τη μνήμη: ένας τύπος καινοτομίας και ένας τύπος εξοικείωσης, που αυξάνουν την απόκρισή τους σε σχέση με την αρχική τιμή για νέα και οικεία ερεθίσματα, αντίστοιχα (Εικ. 1Α). Οι αποκρίσεις αυτών των κυττάρων είναι συμβατές με τα τέσσερα κριτήρια που περιγράφονται παραπάνω. Πρώτον, εκφράζουν τη μάθηση μιας δοκιμής (Rutishauser et al., 2006; Kaminski et al., 2018). Δεύτερον, το κλείδωμα φάσης στις θήτα ταλαντώσεις του καινοτόμου τύπου κυψελών επιλεκτικής μνήμης είναι ενδεικτικό της επιτυχίας ή της αποτυχίας κωδικοποίησης (Rutishauser et al., 2010). Τρίτον, η ανταπόκρισή τους βαθμολογείται, με αποκρίσεις που συνοδεύονται τόσο από εξοικείωση όσο και από επιτυχή ανάκτηση ενός σχετικού ερεθίσματος μεγαλύτερου από εκείνες που συνοδεύονται μόνο από εξοικείωση αλλά όχι ανάκτηση μιας προηγουμένως μαθημένης συσχέτισης (Εικ. 1D). Αυτό το αποτέλεσμα έχει αποδειχθεί τόσο για την ανάκληση των ζευγαρωμένων αντικειμένων (Staresina et al., 2019; Derner et al., 2020) όσο και για την ανάκληση χωρικής πηγής υπόδειξης (Rutishauser et al., 2008). Τέταρτον, η απόκριση των κυττάρων που επιλέγουν τη μνήμη διαφοροποιεί μεταξύ των κατά τα άλλα πανομοιότυπων σωστών αποφάσεων που λαμβάνονται είτε με υψηλή είτε με χαμηλή υποκειμενική εμπιστοσύνη (Εικ. 1Β) (Rutishauser et al., 2015). Μαζί, αυτό δείχνει ότι η απόκριση των επιλεκτικών για τη μνήμη κυττάρων στο ανθρώπινο MTL είναι πιθανόν μια αντανάκλαση της επεισοδιακής μνήμης. Ένας βασικός επόμενος στόχος είναι να προσδιοριστεί πώς υπολογίζεται το σήμα που μεταφέρεται από κύτταρα επιλεκτικής μνήμης και πού εμφανίζεται η πλαστικότητα που εκφράζεται από αυτά τα κύτταρα.

Οι ιδιότητες απόκρισης των κελιών που επιλέγουν τη μνήμη παρέχουν περιορισμούς στον τρόπο υπολογισμού του σήματος που μεταφέρουν. Πρώτον, η λανθάνουσα απόκρισή τους είναι μεγάλη: η απόκρισή τους διαφέρει μεταξύ των νέων και των οικείων ερεθισμάτων, ξεκινώντας από 450 ms μετά την έναρξη του ερεθίσματος. Σε σχέση με τις καθυστερήσεις απόκρισης των νευρώνων στον αισθητηριακό νεοφλοιό, αυτό είναι αργό και πολύ αργά για ορισμένες συμπεριφορές, όπως η βασική κατηγοριοποίηση (Thorpe et al., 1996). Αντίθετα, αυτή η μεγάλη καθυστέρηση υποδηλώνει ότι το σήμα που μεταφέρεται από κελιά που επιλέγουν τη μνήμη σχετίζεται με τη δηλωτική μνήμη, η οποία λειτουργεί σε πιο αργή χρονική κλίμακα. Υποστηρίζοντας αυτή την άποψη, τα προκλητά δυναμικά που καταγράφονται με το ΗΕΓ του τριχωτού της κεφαλής που σχετίζονται με τη δηλωτική μνήμη (π.χ. το N400 ή το όψιμο αρνητικό συστατικό) εμφανίζονται με παρόμοιο μεγάλους λανθάνοντες χρόνους (Mormann et al., 2005). Δεύτερον, οι περισσότεροι νευρώνες με αποκρίσεις εξοικείωσης/καινοτομίας στο MTL δεν είναι συντονισμένοι στο περιεχόμενο μνήμης (Εικ. 1C).

Εκτός από την κωδικοποίηση της καινοτομίας/εξοικείωσης στη μνήμη αναγνώρισης, έχουν επίσης παρατηρηθεί αποκρίσεις επιλεκτικής μνήμης κατά τη διάρκεια της ανάκτησης υπόδειξης σε εργασίες συνειρμικής μνήμης (Εικ. 1D). Σε αυτήν την εργασία, εντοπίστηκε ένας τύπος κυττάρου επιλεκτικής μνήμης που σηματοδοτούσε εάν ανακτήθηκε ή όχι ένα ερέθισμα που σχετίζεται με ένα σύνθημα, αλλά όχι ποια ήταν η ταυτότητα του ανακτημένου στοιχείου (Staresina et al., 2019). Ένα γενικό συμπέρασμα από αυτές τις εγγραφές είναι ότι το ανθρώπινο MTL περιέχει έναν ορθογώνιο κώδικα για περιεχόμενο μνήμης και εξοικείωση (Rutishauser et al., 2015; Staresina et al., 2019; Derner et al., 2020).

κάψουλες cistanche: ενίσχυση της μνήμης

Δομικά στοιχεία επεισοδιακών αναμνήσεων: σημασιολογικά αμετάβλητα εννοιολογικά κύτταρα

Η απόκριση πολλών νευρώνων στην ανθρώπινη αμυγδαλή, τον ιππόκαμπο, τον ενδορινικό φλοιό και τον παραιππόκαμπο φλοιό σχετίζεται με την υψηλού επιπέδου οπτική ερμηνεία των ερεθισμάτων. Έχει ανακαλυφθεί μια συνέχεια τέτοιων κελιών (για παράδειγμα, βλέπε Εικ. 2A–C), από σχετικά ευρέως συντονισμένα, κελιά κατηγορίας σε πιο αραιά συντονισμένα κελιά που σηματοδοτούν σημασιολογικές έννοιες, μέχρι πολύ αραιά και αμετάβλητα κελιά εννοιών που ανταποκρίνονται κάθε φορά η εικόνα δείχνει ένα συγκεκριμένο άτομο. Αναφερόμαστε σε τέτοια κύτταρα από κοινού ως "οπτικά επιλεκτικά", αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι αυτά τα κύτταρα δεν ανταποκρίνονται επίσης σε άλλες μεθόδους (Quiroga et al., 2009). Ο πιο ευρέως συντονισμένος τύπος οπτικά επιλεκτικών κυττάρων είναι οι νευρώνες της κατηγορίας (Εικ. 2C), οι οποίοι αποκρίνονται κάθε φορά που εμφανίζεται μια εικόνα που ανήκει σε μια συγκεκριμένη ευρεία οπτική κατηγορία (Kreiman et al., 2000). Παραδείγματα νευρώνων κατηγορίας είναι οι νευρώνες που ανταποκρίνονται σε πρόσωπα (Minxha et al., 2017), τα ζώα (Mormann et al., 2011), οι υπαίθριες σκηνές (Mormann et al., 2017), τα φρούτα (Minxha et al., 2020) και διάφορες άλλες κατηγορίες αντικειμένων (Reber et al., 2019). Η απόκριση των κυττάρων κατηγορίας δεν είναι ευαίσθητη στο εάν ένα ερέθισμα είναι νέο ή οικείο, καθώς και στο εάν ένα ερέθισμα ανακτήθηκε με υψηλή ή χαμηλή εμπιστοσύνη (Rutishauser et al., 2015). Αυτό δεν αποκλείει την καταστολή της επανάληψης μικρής διάρκειας (Pedreira et al., 2010; Minxha et al., 2020). Στο άλλο άκρο της επιλεκτικότητας και της αμετάβλητης βρίσκονται τα "εννοιολογικά κύτταρα", τα οποία ενεργοποιούνται για λίγο μόνο όταν εμφανίζεται μια συγκεκριμένη έννοια υψηλού επιπέδου (Quiroga et al., 2005). Τέτοια κύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν σχετικά γρήγορα όπως αποδεικνύεται από κύτταρα που ανταποκρίνονται σε πειραματιστές που ήταν προηγουμένως άγνωστοι στο υποκείμενο (Εικ. 2Β). Τα περισσότερα εννοιολογικά κύτταρα ανταποκρίνονται σε έννοιες που είναι προσωπικά γνωστές στο άτομο από το οποίο καταγράφηκε ο νευρώνας (Viskontas et al., 2009). Ενώ η απόκριση των κυττάρων ιδέας είναι αραιή, αυτά τα κύτταρα δεν είναι σπάνια: έχει υπολογιστεί ότι 2-5 εκατομμύρια κύτταρα MTL ανταποκρίνονται σε μια δεδομένη έννοια (Waydo et al., 2006).

Η απόκριση των οπτικά επιλεκτικών κυττάρων είναι ενδεικτική του εάν ένα δεδομένο ερέθισμα έχει εισέλθει στη συνειδητή επίγνωση του υποκειμένου όπως δηλώνεται από την υποκειμενική αναφορά (Kreiman et al., 2002; Quiroga et al., 2008, 2014; Rey et al., 2014; Reber et al., 2017). Όσο πιο πρόσθιο στο MTL βρίσκεται ένα κύτταρο έννοιας, τόσο πιο πιθανό είναι η δραστηριότητά του να ποικίλλει ανάλογα με την επίγνωση (Reber et al., 2017; Fu and Rutishauser, 2018). Η άποψη ότι οι αποκρίσεις των οπτικά επιλεκτικών κυττάρων σχετίζονται με το τρέχον περιεχόμενο επίγνωσης υποστηρίζεται επιπλέον από το εύρημα ότι, σε πυκνές σκηνές, τα κύτταρα κατηγορίας σηματοδοτούν την κατηγορική ταυτότητα του τρέχοντος ερεθίσματος, ένα εύρημα που ισχύει τόσο για φανερά όσο και για κρυφά προσοχή (Minxha et al., 2017). Έτσι, τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα φαίνονται κατάλληλα για την κωδικοποίηση δηλωτικών αναμνήσεων, οι οποίες είναι μνήμες που έχουν αυξηθεί σε συνειδητοποίηση

Ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ της έναρξης ενός ερεθίσματος και της διαφορικής απόκρισης των οπτικά επιλεκτικών κυττάρων είναι 300ms (Mormann et al., 2008; Rutishauser et al., 2015). Η καθυστέρηση έως ότου ένα μεμονωμένο κύτταρο αρχίσει να ανταποκρίνεται είναι αντιστρόφως ανάλογο της επιλεκτικότητάς του, με πιο εκλεκτικές αποκρίσεις να εμφανίζονται αργότερα (Mormann et al., 2008). Αυτό είναι αργά σε σύγκριση με τις αποκρίσεις σε αισθητήριες περιοχές που μετρήθηκαν με χρήση παρόμοιων τεχνικών (Self et al., 2016), αλλά νωρίτερα από εκείνη των επιλεκτικών κυττάρων μνήμης (συζητήθηκε παραπάνω). Επίσης, αυτή η μακρά καθυστέρηση είναι αυτό που αναμένεται από ένα ερέθισμα που έχει αυξηθεί σε συνειδητοποίηση (Mashour et al., 2020) και είναι σύμφωνο με τις γνωστές καθυστερήσεις απόκρισης των ERP που σχετίζονται με τη μνήμη (Mormann et al., 2005).

Αυτά τα δεδομένα έχουν δημιουργήσει την υπόθεση ότι τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα αντιπροσωπεύουν σημασιολογικές μνήμες (Rutishauser, 2019), οι οποίες με τη σειρά τους είναι τα δομικά στοιχεία των επεισοδιακών αναμνήσεων (Quiroga, 2012). Περαιτέρω στοιχεία για αυτήν την πρόταση παρέχονται από ανάλυση σε επίπεδο πληθυσμού ενός μεγάλου συνόλου μεμονωμένων νευρώνων (Reber et al., 2019). Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε ότι η απόκριση των οπτικά επιλεκτικών κυττάρων γενικεύτηκε μεταξύ των περιπτώσεων μιας δεδομένης σημασιολογικής έννοιας. Ενώ ορισμένες σημασιολογικές έννοιες που αντιπροσωπεύονται από κελιά ήταν σχετικά ευρείες ("ειδικά τρόφιμα"), άλλες ήταν πιο στενές ("τυρί", βλέπε Εικ. 2Α). Πράγματι, εάν ένα δεδομένο κύτταρο ανταποκρίνεται σε ένα δεδομένο ερέθισμα ή όχι θα μπορούσε να προβλεφθεί με υψηλή ακρίβεια από τη σημασιολογική ετικέτα ενός ερεθίσματος (Εικ. 2Α). Σημειωτέον, η απόκριση των κυττάρων δεν ήταν «όλα ή τίποτα». Αντίθετα, η απόκριση περιγράφηκε καλύτερα ως καμπύλη συντονισμού στον σημασιολογικό χώρο με βαθμολογημένες αποκρίσεις σε διαφορετικές περιπτώσεις (ερεθίσματα) από μια δεδομένη σημασιολογική κατηγορία (π.χ. ένα κελί που ανταποκρίνεται με διαφορετικό μέγεθος σε μια εικόνα με σορτς και ένα κόκκινο σακάκι· βλ. Εικ. 2Α, επάνω σειρά). Αυτή είναι μια κρίσιμη νέα εικόνα που υποστηρίζει την υπόθεση ότι τα οπτικά επιλεκτικά κελιά αντιπροσωπεύουν σημασιολογικές μνήμες και, ως εκ τούτου, αποτελούν βασικό μέρος του εγγράμματος. Αυτή η άποψη, ωστόσο, αμφισβητείται από δύο πρόσφατες μελέτες που περιγράφουν τις απαντήσεις των νευρώνων έννοιας σε διαφορετικές προσωπικές ταυτότητες ως δυαδικές και όχι ως βαθμολογημένες (Rey et al., 2018, 2020). Απαιτείται μελλοντική εργασία για να αποκρυπτογραφηθεί μια καλύτερη κατανόηση των σχημάτων κάτω από τα οποία οι οπτικά επιλεκτικές κυτταρικές αποκρίσεις μπορούν να θεωρηθούν ως δυαδικές έναντι διαβαθμισμένες, ειδικότερα, εάν αυτές αποτελούν λειτουργικά διαφορετικές υποομάδες κυττάρων και εάν αυτοί οι δύο τύποι κυττάρων έχουν διαφορικό ρόλο στη δηλωτική μνήμη.

βελτίωση της μνήμης: συμπλήρωμα cistanche tubulosa

Κωδικοποίηση συσχετισμών

Η μνήμη συνδέει διαφορετικές πτυχές της εμπειρίας μεταξύ τους. Για παράδειγμα, μια επεισοδιακή ανάμνηση μπορεί να είναι ότι συνάντησα το άτομο Χ στη θέση Υ στο χρόνο Ζ. Τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα από μόνα τους αντιπροσωπεύουν μια κωδικοποίηση συσχετισμών: εάν δύο ερεθίσματα σχετίζονται εννοιολογικά, ενεργοποιούν το ίδιο κύτταρο (δηλ. όλα τα ερεθίσματα που ανήκουν στην ίδια σημασιολογική έννοια). Αυτή η ιδιότητα ισχύει επίσης και για πιο αραιά συντονισμένα κελιά: όταν ένα τέτοιο κελί ανταποκρίνεται σε πολλά φαινομενικά άσχετα ερεθίσματα (π.χ. δύο διαφορετικοί μπασκετμπολίστες που παίζουν στην ίδια ομάδα), αυτά τα ερεθίσματα συνδέονται όντως εννοιολογικά όπως αποκαλύπτεται από μια ανάλυση του πόσο συχνά δύο σημασιολογικές έννοιες συνυπάρχουν (De Falco et al., 2016). Αυτή η διεύρυνση του συντονισμού μπορεί να προκληθεί πειραματικά: η επαναλαμβανόμενη σύζευξη μιας ανταποκρινόμενης και μη αποκρινόμενης έννοιας οδηγεί σε διεύρυνση του συντονισμού ενός μεμονωμένου κελιού, το οποίο αρχίζει να ανταποκρίνεται επίσης στην έννοια που δεν προκαλεί απόκριση ως αποτέλεσμα της μάθησης (Ison et al., 2015). Συνειρμική κωδικοποίηση έχει επίσης παρατηρηθεί στον χρονικό τομέα: εάν ένα υποκείμενο μάθει ότι μια εικόνα της Έννοιας Χ ακολουθείται πάντα από αυτή της Έννοιας Υ, το κελί που ανταποκρίνεται στο Υ αρχίζει να ενεργοποιείται ήδη στην περίοδο καθυστέρησης πριν από την εμφάνιση της εικόνας Υ (Reddy et al. ., 2015). Αξίζει να σημειωθεί ότι η χρονική κλίμακα της πλαστικότητας στα δεδομένα που συζητήθηκαν παραπάνω είναι σχετικά μεγάλη (αρκετές δοκιμές). Έτσι, αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν στη χρονική κλίμακα που αναμένεται από τις σημασιολογικές, αλλά όχι τις επεισοδιακές, αναμνήσεις, οι οποίες βασίζονται στη μάθηση μιας δοκιμής. Μαζί, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι οι αναπαραστάσεις που σχηματίζονται από οπτικά επιλεκτικά κύτταρα είναι πλαστικές όπως αναμένεται από μια σημασιολογική αναπαράσταση που υποστηρίζει την επεισοδιακή μνήμη.

Η δεύτερη μορφή συνειρμικής μνήμης που έχει μελετηθεί είναι η ανάκτηση υπόδειξης: μετά την εκμάθηση ζευγαριών (π.χ. ζεύγη προσώπου-ονόματος), εμφανίζεται ένα από τα στοιχεία (δηλαδή το πρόσωπο) και το υποκείμενο επιχειρεί να ανακτήσει το ζευγαρωμένο ερέθισμα (δηλ. το όνομα). Οι εγγραφές στον ενδορινικό φλοιό (Staresina et al., 2019) αποκαλύπτουν κύτταρα που σηματοδοτούν το περιεχόμενο του ανακτηθέντος ερεθίσματος (το όνομα στο παραπάνω παράδειγμα) (Εικ. 2D, E). Η επαναφορά του περιεχομένου μνήμης που ανακτάται μετά την εμφάνιση της υπόδειξης είναι αρκετά ισχυρή ώστε να επιτρέπει την αποκωδικοποίηση της ανακαλούμενης μνήμης. Πράγματι, παλαιότερη εργασία έχει αποκαλύψει ότι η επαναφορά εκτείνεται πέρα ​​από τους νευρώνες που είναι ειδικά συντονισμένοι στο ανακτηθέν περιεχόμενο μνήμης: η νευρική κατάσταση ("νευρικό πλαίσιο") που υπήρχε τη στιγμή της κωδικοποίησης τείνει να αποκαθίσταται κατά την επιτυχή ανάμνηση (Jang et al., 2017) Folkerts et al., 2018. Μαζί, αυτό το σύνολο της εργασίας αποκαλύπτει έναν συσχετισμό ενός νευρώνα της επαναφοράς, παρέχοντας έτσι μια εμπειρική βάση για μια βασική θεωρία σχετικά με τον τρόπο οργάνωσης της επεισοδιακής μνήμης (Howard et al., 2005; Polyn et al., 2009).

Επίμονη δραστηριότητα ως μηχανισμός για τη μνήμη εργασίας (WM)

Ορισμένα κύτταρα MTL μπορούν να παραμείνουν επίμονα ενεργά για αρκετά δευτερόλεπτα, ενώ τα άτομα διατηρούν ενεργά το προτιμώμενο ερέθισμα του κυττάρου στο WM, εύρημα που αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 2017 ανεξάρτητα από δύο ομάδες (Kaminski et al., 2017; Kornblith et al., 2017). Η αποκωδικοποίηση από τέτοια επίμονα ενεργά κύτταρα επιτρέπει την αποκωδικοποίηση του περιεχομένου του WM (Kaminski et al., 2020). Επίσης, η δραστηριότητα των κυττάρων μειώνεται ως συνάρτηση του φορτίου μνήμης, όπως αναμένεται από μια αναπαράσταση της βραχυπρόθεσμης μνήμης (Kaminski et al., 2017) και η ισχύς απόκρισής τους προβλέπει εάν η μνήμη θα ανακτηθεί αργότερα με επιτυχία (Kornblith et al. ., 2017). Αυτό το μοτίβο ενεργοποίησης είναι διαφορετικό από αυτό που παρατηρείται σε ένα τυπικό πείραμα, στο οποίο αυτά τα κύτταρα εμφανίζουν παροδική ενεργοποίηση που διαρκεί, 500 ms μετά την έναρξη του ερεθίσματος. Κατά τη διάρκεια εργασιών WM, τα επίμονα ενεργά οπτικά επιλεκτικά κύτταρα διατηρούν την επιλεκτικότητα και την προτίμησή τους, έτσι ώστε το ερέθισμα στο οποίο είναι επιλεκτικά κατά την παρουσίαση του ερεθίσματος να παραμένει το ίδιο για αρκετά δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια της συντήρησης όταν δεν εμφανίζεται εικόνα (Εικ. 3A–C). Περίπου το 50 τοις εκατό των εννοιολογικών κυττάρων εμφανίζουν τέτοια συνεχή ενεργοποίηση επιλεκτικής περιεχομένου. Ο δεύτερος τύπος επίμονα ενεργών κυττάρων έχει ανακαλυφθεί στον ιππόκαμπο: κύτταρα των οποίων η επίμονη δραστηριότητα αυξάνεται ως συνάρτηση του φορτίου αλλά τα οποία κατά τα άλλα δεν είναι επιλεκτικά ως προς το περιεχόμενο (Εικ. 3D). Μαζί, αυτές οι μελέτες αποκαλύπτουν ότι το υπόστρωμα για μακροπρόθεσμες μνήμες μπορεί επίσης να υποστηρίξει WM. Ευρύτερα, αυτή η εργασία αποκαλύπτει ένα κυτταρικό υπόστρωμα για ανθρώπινο WM: αυτό των επίμονα ενεργών κυττάρων. Οι ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες αυτών των ανθρώπινων κυττάρων μοιάζουν πολύ με αυτές που αναφέρθηκαν από τις πρώτες τέτοιες μελέτες στον μετωπιαίο λοβό του μακάκου (Fuster and Alexander, 1971) ή πρόσφατα σε τρωκτικό MTL (Masuda et al., 2020), εκτός από το ότι εδώ ο συντονισμός τους είναι για υψηλού επιπέδου σημασιολογικές έννοιες και όχι χωρικές τοποθεσίες.

Μπορεί να φαίνεται παράδοξο τα κύτταρα στο ανθρώπινο MTL να υποστηρίζουν WM αφού το MTL δεν είναι αυστηρά απαραίτητο για το WM. Ενώ αυτό ισχύει για πολλές εργασίες (Squire et al., 2004), κάτω από πιο δύσκολες συνθήκες, όπως παρεμβολές από παράγοντες που αποσπούν την προσοχή ή υψηλό φορτίο μνήμης, οι άνθρωποι με βλάβες MTL εμφανίζουν ελλείμματα WM (Jeneson and Squire, 2012). Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι το MTL μπορεί να υποστηρίξει τη διατήρηση οπτικοχωρικών σχέσεων μεταξύ αντικειμένων σε επαρκή επίπεδα ακρίβειας στο WM (Alvarez and Cavanagh, 2004). Στοιχεία για το ρόλο του MTL στη συντήρηση του WM μπορούν επίσης να φανούν στο δυναμικό πεδίου: τόσο η συνεχής δραστηριότητα ζώνης θήτα στο MTL όσο και οι αλληλεπιδράσεις PFC-MTL με τη μεσολάβηση θήτα είναι εμφανείς στο MTL κατά τη συντήρηση του WM (Johnson et al. , 2018). Με βάση αυτό, υποθέτουμε ότι τα επίμονα ενεργά κύτταρα MTL στους ανθρώπους υποστηρίζουν το WM κάτω από αυτές τις πιο δύσκολες συνθήκες στις οποίες οι καθαρά αισθητηριακές αναπαραστάσεις δεν επαρκούν πλέον για τη διατήρηση μιας μνήμης. Η συσχέτιση της οπτικά επιλεκτικής κυτταρικής δραστηριότητας MTL με τη συνειδητή επίγνωση επιτρέπει μια περαιτέρω υπόθεση: ότι αυτά τα κύτταρα αντιπροσωπεύουν περιεχόμενο WM που είναι επί του παρόντος ενεργό στην επίγνωση, μια ενεργή μορφή WM που έχει αναγνωριστεί εδώ και καιρό ότι είναι διαφορετική από άλλες μορφές WM, όπως π.χ. ενεργοποιημένη μακροπρόθεσμη μνήμη σε θεωρητικά μοντέλα WM (Cowan, 1988; Kaminski and Rutishauser, 2020). Ενώ πολλές πτυχές αυτής της σχέσης απομένουν να διερευνηθούν, αυτή η αναγνώριση ενός κυτταρικού υποστρώματος WM που είναι σημασιολογικά επιλεκτικό προσφέρει πολλές ευκαιρίες για άμεση δοκιμή και βελτίωση αυτών των σημαντικών γνωστικών μοντέλων.

εκχύλισμα cistanche tubulosa

Από τις αναμνήσεις στις αποφάσεις

Πώς χρησιμοποιούνται οι αναπαραστάσεις των αναμνήσεων στο MTL για τη λήψη αποφάσεων; Η νευροαπεικόνιση αποκαλύπτει αρκετές φλοιώδεις περιοχές που μπορεί να φέρουν σήματα επιλογής που σχετίζονται με τη μνήμη (Simons and Spiers, 2003; Rugg and Vilberg, 2013), συμπεριλαμβανομένου του έσω μετωπιαίου φλοιού (MFC) και του αριστερού οπίσθιου βρεγματικού φλοιού (Wagner et al., 2005). Η εστίασή μας εδώ είναι στο MFC (για αποτελέσματα σχετικά με τη ΔΕΗ, βλέπε Rutishauser et al., 2018). Στα τρωκτικά, το MFC λαμβάνει μονοσυναπτικές συνδέσεις από νευρώνες του ιππόκαμπου και αυτές οι συνδέσεις είναι αιτιολογικά σχετικές για τη λήψη αποφάσεων που βασίζονται στη μνήμη κατά τη διάρκεια της πλοήγησης στο χώρο (Spellman et al., 2015· Tamura et al., 2017).

Οι νευρώνες μέσα στην ανθρώπινη προ-συμπληρωματική κινητική περιοχή και το ραχιαίο ACC σηματοδοτούν αποφάσεις σχετικά με το εάν ένα ερέθισμα είναι νέο ή οικείο σε μια εργασία μνήμης αναγνώρισης (Minxha et al., 2020), ένας ρόλος διαφορετικός από τον παραδοσιακά μελετημένο ρόλο του MFC στον γνωστικό έλεγχο και παρακολούθηση της απόδοσης (Fu et al., 2019). Οι νευρώνες σηματοδοτούσαν αυτές τις αποφάσεις σε μια αφηρημένη μορφή, ανεξάρτητα από τον τρόπο απόδοσης του κινητήρα, υποδεικνύοντας ότι η απόκρισή τους είναι μια αντανάκλαση μιας αφηρημένης αναπαράστασης επιλογής και όχι κινητικών ενεργειών. Οι νευρώνες που σηματοδοτούσαν αποφάσεις που βασίζονται στη μνήμη ήταν σε μεγάλο βαθμό διαφορετικοί από εκείνους που σηματοδοτούσαν αντιληπτικές αποφάσεις. Επίσης, οι νευρώνες που μεταφέρουν σήματα επιλογής με βάση τη μνήμη προσάρμοσαν ευέλικτα το κλείδωμα φάσης με τις ταλαντώσεις θήτα του ιππόκαμπου: αύξησαν το κλείδωμα φάσης μόνο όταν μια απόφαση απαιτούσε πρόσβαση στη μνήμη. Τέλος, τα κελιά επιλογής που βασίζονται στη μνήμη σηματοδοτούν την απόφαση για τη μνήμη και όχι την ίδια τη μνήμη: σε περιπτώσεις σφαλμάτων, η δραστηριότητα των κελιών προέβλεπε την επιλογή του υποκειμένου ανεξάρτητα από το αν ήταν αληθής ή ψευδής. Μαζί, αυτή η εργασία αποκαλύπτει έναν μηχανισμό με τον οποίο οι διαδικασίες λήψης αποφάσεων του φλοιού αλληλεπιδρούν ευέλικτα με το MTL.

Outlook: νέα τεχνολογία για την καταγραφή ανθρώπινων μεμονωμένων νευρώνων;

Οι καταγραφές που συζητήθηκαν παραπάνω βασίζονται σε υβριδικά ηλεκτρόδια (Cash and Hochberg, 2015) που επιτρέπουν την καταγραφή από μικροσύρματα σε ασθενείς με επιληψία που υποβάλλονται σε τοποθέτηση ηλεκτροδίων βάθους για εντοπισμό της εστίας της κρίσης τους (Babb et al., 1973). Η πλειονότητα των μελετών χρησιμοποιεί παραλλαγές του ηλεκτροδίου Behnke-Fried (Fried et al., 1999), το οποίο χρησιμοποιείται για πολλά χρόνια. Αυτό το ηλεκτρόδιο αποτελείται από 8 ή 9 μικροσύρματα που προεξέχουν από την άκρη ενός ηλεκτροδίου βάθους. Αυτά τα καλώδια εξέρχονται από τον φορέα με ανεξέλεγκτο τρόπο, εμποδίζοντας έτσι τη χρήση τους ως τετρωδών για τη βελτίωση της ταξινόμησης ακίδων ή για τον υπολογισμό της πυκνότητας της πηγής ρεύματος. Μια αξιοσημείωτη εξέλιξη προς αυτή την κατεύθυνση είναι τα tetrodes στους ανθρώπους (Despouy et al., 2020), τα οποία υπόσχονται βελτιωμένη απόδοση και ποιότητα απομόνωσης. Ένα βασικό επόμενο ορόσημο θα είναι η προσαρμογή και η ασφαλής ανάπτυξη νεότερων μεθόδων εγγραφής υψηλής πυκνότητας που θα καταστήσουν δυνατή την ταυτόχρονη εγγραφή από εκατοντάδες ή χιλιάδες νευρώνες (Juavinett et al., 2019). Η λήψη αυτού του σημαντικού βήματος είναι μια βασική πρόκληση για τον τομέα λόγω της σημαντικής προσπάθειας που απαιτείται για να αποδειχθεί η ασφάλεια αυτής της τεχνολογίας για ανθρώπινη χρήση.

Συμπερασματικά, σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητήσαμε δύο ευρείες κατηγορίες κυττάρων στο ανθρώπινο MTL: αυτά που ανταποκρίνονται επιλεκτικά σε συγκεκριμένα υποσύνολα ερεθισμάτων και εκείνα που διαφοροποιούν μεταξύ διαφορετικών πτυχών της μνήμης. Η τελευταία ομάδα δεν είναι επιλεκτική ως προς το περιεχόμενο: σηματοδοτεί, για παράδειγμα, εάν ένα ερέθισμα είναι νέο ή οικείο, ή εάν ένα σχετικό χαρακτηριστικό ανακτήθηκε ή όχι. Η δραστηριότητα αυτών των κυττάρων αλλάζει μετά από μία μόνο έκθεση και προβλέπει πτυχές των δηλωμένων υποκειμενικών ανθρώπινων εμπειριών, όπως η εμπιστοσύνη και η εμπειρία της ανάμνησης. Σε μοντέλα δηλωτικής μνήμης (Yonelinas, 2001· Wixted, 2007), οι μεταβλητές απόφασης που σηματοδοτούν «ισχύ μνήμης» που κατά τα άλλα είναι χωρίς περιεχόμενο είναι μια κοινή υπόθεση. Τα σήματα που μεταφέρονται από κελιά επιλεκτικής μνήμης στο MTL μοιράζονται πολλές από τις ιδιότητες που προβλέπονται από τέτοια μοντέλα, επιτρέποντας έτσι μια στενή αλληλεπίδραση μεταξύ της θεωρίας και των πειραμάτων σε επίπεδο κυκλώματος.

Είναι τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα στο ανθρώπινο MTL ένα είδος «κυττάρου τόπου» (όπως βρίσκεται στα τρωκτικά) στον γνωστικό χώρο που σχηματίζεται από τις σημασιολογικές μας μνήμες (Lisman et al., 2017); Ενώ υπάρχουν πολλές εντυπωσιακές ομοιότητες (για λεπτομέρειες, βλέπε Quiroga, 2012), υπάρχουν επίσης σημαντικές διαφορές που αμφισβητούν αυτήν την αναλογία. Ένα αξιοσημείωτο χαρακτηριστικό των οπτικά επιλεκτικών κυττάρων στους ανθρώπους είναι η ανεξαρτησία τους από το περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένης της ενεργότητας κατά την πρώτη κιόλας έκθεση σε ένα νέο ερέθισμα. Αυτό είναι σε αντίθεση με τα κύτταρα του τόπου σε τρωκτικά και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, τα οποία εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το πλαίσιο και τη συμπεριφορά (Anderson and Jeffery, 2003· Courellis et al., 2019). Για παράδειγμα, η πυροδότηση κυψέλης σε θέση εξαρτάται από την κατεύθυνση της κίνησης και οι τροποποιήσεις του περιβάλλοντος ή οι στόχοι εργασιών μπορούν να οδηγήσουν σε πλήρη επαναχαρτογράφηση. Ενώ αυτό το ερώτημα χρειάζεται πιο συστηματική μελέτη, υπάρχουν κρίσιμες διαφορές μεταξύ των ιδιοτήτων αυτών των δύο τύπων κυττάρων.

Μελέτες fMRI ολόκληρου του εγκεφάλου έχουν αποκαλύψει αξιοσημείωτα μοτίβα σημασιολογικού συντονισμού που πλακώνουν τον ανθρώπινο φλοιό (Huth et al., 2016). Αυτά τα μοτίβα φαίνονται σε διαφορετικά επίπεδα σημασιολογικής αφαίρεσης, η οποία θυμίζει τον τρόπο με τον οποίο τα οπτικά επιλεκτικά κύτταρα ανταποκρίνονται στις σημασιολογικές έννοιες. Ένα ενδιαφέρον ανοιχτό ερώτημα είναι εάν αυτά τα δύο ευρήματα, που έγιναν σε πολύ διαφορετικές κλίμακες παρατήρησης, αποτελούν έκφραση των ίδιων φαινομένων. Απαιτείται μελλοντική εργασία για να προσδιοριστεί εάν οι δοκιμές στις οποίες ανταποκρίνεται ένα σημασιολογικά συντονισμένο κύτταρο στο MTL είναι οι ίδιες δοκιμές με εκείνες στις οποίες τα αντίστοιχα μέρη του φλοιού ενεργοποιούνται όπως αξιολογήθηκε με fMRI. Αν ναι, αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι τα κύτταρα VS στο MTL που είναι σημασιολογικά συντονισμένα είναι κύτταρα που «ευρετηριάζουν» ή «κατευθύνουν» φλοιώδη μοτίβα δραστηριότητας που αντιπροσωπεύουν περιεχόμενο μνήμης, έναν τρόπο λειτουργίας του ιππόκαμπου που θεωρείται εδώ και καιρό (Teyler and Rudy, 2007). .

Τέλος, είναι επιτακτική ανάγκη να επισημανθεί ότι, χωρίς εργασία σε ζωικά μοντέλα, οι σπάνιες και επιλεγμένες ευκαιρίες για επεμβατική καταγραφή από ανθρώπους (που οδήγησαν σε όλα τα αποτελέσματα που συζητούνται εδώ) δεν θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν με νόημα. Πράγματι, αυτές οι δύο προσεγγίσεις είναι συμπληρωματικές: ένας βασικός ρόλος για τα πειράματα που επεμβαίνουν στον άνθρωπο είναι να δημιουργήσουν μια γέφυρα μεταξύ των ειδών καθορίζοντας τη συνάφεια ορισμένων φαινομένων για την ανθρώπινη μνήμη, τη συμπεριφορά και την ασθένεια. Ως αποτέλεσμα τέτοιων δεσμών, οι προσδιορισμένοι μηχανισμοί μπορούν στη συνέχεια να επενδυθούν λεπτομερώς σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο σε ζώα-μοντέλα (Kandel et al., 2014) με τρόπους που είναι αδύνατοι ή ανήθικοι για τον άνθρωπο αλλά, ταυτόχρονα, είναι άμεσης σημασίας λόγω των εδραιωμένων δεσμών μεταξύ των ειδών.

αγοράστε cistanche: συμπληρώματα cistanche