Tenofovir Alafenamide: Μια αρχική εμπειρία στο νοσοκομείο Groote Schuur, Κέιπ Τάουν, Νότια Αφρική

Ιστορικό.Ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) παραμένει ενδημικός στη Νότια Αφρική (SA), με ταυτόχρονα υψηλό επιπολασμό της συνλοίμωξης HIV.Χρόνια νεφρική νόσοςκαι σε αυτούς τους υποπληθυσμούςέχει υψηλό επιπολασμό. Το tenofovir είναι ένα σημαντικό συστατικό της διαχείρισης, αλλά ο σχετικός κίνδυνος νεφροτοξικότητας καθιστά τη χορήγηση δόσης πρόκληση σε ασθενείς μεεξασθενημένη νεφρική λειτουργία. Ένα νέο σκεύασμα, το tenofovir alafenamide fumarate (TAF), με πιο ευνοϊκό προφίλ νεφρικής τοξικότητας, είναι πλέον διαθέσιμο.

Στόχοι.Για να αξιολογήσουμε το δικό μαςαρχική εμπειρία του TAFχρήση στο νοσοκομείο Groote Schuur, στο Κέιπ Τάουν.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΦΥΤΙΚΟ ΣΥΝΘΕΣΗ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ

Μέθοδοι. Εξετάσαμε αναδρομικά ασθενείς με μονολοίμωξη HBV και συνλοίμωξη HIV-HBV που ξεκίνησαν με TAF από το 2018. Καταγράψαμε όλα τα σχετικά δημογραφικά, ορολογικά, ιολογικά και βιοχημικά δεδομένα από τα αρχεία ασθενών. Η συμμόρφωση τεκμηριώθηκε με τη συλλογή χαπιών στο φαρμακείο.

Αποτελέσματα.Συνολικά 26 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην αξιολόγηση, διάμεσος (διατεταρτημόριο εύρος (IQR)) ηλικία 48 (39 - 51) έτη, 73% (n=19) άνδρες, 27% (n{{6} }) ηπατίτιδα Β ε-αντιγόνου και 46% (n=12) με HIV συν-μόλυνση. Η διάμεση διάρκεια (IQR) της θεραπείας με TAF ήταν 13 (9 - 15) μήνες. Το διάμεσο (IQR) βασικό επίπεδο κρεατινίνης ήταν 180 (130 - 227) μmol/L, με σημαντική βελτίωση στους 12 μήνες, 122 (94  - 143) μmol/L. p=0.017. Αντικατοπτρίζοντας αυτήν την αλλαγή, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης βελτιώθηκε σημαντικά από την έναρξη έως τον μήνα 12 (42 (25 - 52) και 51 (48 - 68) mL/min/1,73 m2, αντίστοιχα, p=0. 023). Ομοίως, η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ορού (ALT) κανονικοποιήθηκε από μια γραμμή βάσης 33 (18 - 52) σε 18 (15 - 24) U/L τον μήνα 12 (ρ=0.012). Το ιικό φορτίο του HBV DNA μειώθηκε επίσης, από μια βασική γραμμή log10 4.04 (2.5 - 7.8) IU/mL σε διάμεσο

συμπεράσματα.Το TAF ήταν καλά ανεκτή, με σταθερή και σημαντικά βελτιωμένη νεφρική λειτουργία καθ' όλη τη διάρκεια μιας 12-μηνιαίας περιόδου παρακολούθησης. Η ALT ορού κανονικοποιήθηκε, αντικατοπτρίζεται από τη μείωση του ιικού φορτίου του HBV.HIV ιόςΤο φορτίο παρέμεινε μη ανιχνεύσιμο στους 6 και 12 μήνες.

Ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) παραμένει ενδημικός στη Νότια Αφρική (SA).[1] Ο οροθετικός επιπολασμός του επιφανειακού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBsAg) κυμαίνεται από 0.5% έως 8%, με συνλοίμωξη HBV που παρατηρείται σε 0.4 - 9.4% όσων έχουν μολυνθεί με HIV. [2-4] Η χρόνια λοίμωξη από HBV αυξάνει τηνκίνδυνος κίρρωσης, αποζημίωση καιηπατοκυτταρικό καρκίνωμα(HCC), ακόμη και απουσία κίρρωσης.[5] Τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχουν γίνει σημαντικές θεραπευτικές πρόοδοι. Ενώ η λειτουργική θεραπεία για τον HBV, που χαρακτηρίζεται από την απώλεια του HBsAg, είναι επί του παρόντος ένας στοχευμένος στόχος, τα περισσότερα άτομα που έχουν μολυνθεί με HBV απαιτούν μια ισόβια κατασταλτική θεραπευτική αγωγή με αναλογικά πυρηνικά(t)ide. Τα κλινικά αποτελέσματα με μακροχρόνια θεραπεία είναι πολύ καλά, οδηγώντας σε σημαντική μείωση της ανάπτυξης χρόνιας ηπατικής νόσου, σταθεροποίηση και ακόμη και υποχώρηση της ίνωσης και μείωση του κινδύνου HCC.[6]

Πολλά φάρμακα έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HBV τα τελευταία 20 χρόνια, όπως η λαμιβουδίνη, η εντεκαβίρη και η τενοφοβίρη. Το τενοφοβίρη που αποτελείται ως φουμαρική δισοπροξίλη τενοφοβίρη (TDF) σε δισκίο 300 mg, είναι ένα ανάλογο πυρηνικού(t)ide πρώτης γραμμής που χρησιμοποιείται για τη διαχείριση του χρόνιου HBV.[7] Είναι επίσης δραστικό έναντι του HIV ως αναστολέας της νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης και αποτελεί κύριο συστατικό των σχημάτων συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (ART). Η θεραπευτική αξία του TDF αντισταθμίζεται από τον κίνδυνο τοξικότητας των οστών και των νεφρών. Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) σχετίζεται τόσο με χρόνια λοίμωξη από HBV όσο και με HIV. Ο επιπολασμός της ΧΝΝ στον HIV έχει αναφερθεί σε 6,4% σε μια μετα-ανάλυση, ανάλογα με τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.[10] Σε ασθενείς με μονομόλυνση HIV, ένα σχήμα ART μπορεί να προσαρμοστεί για μειώσεις στην κάθαρση κρεατινίνης. Η δόση της λαμιβουδίνης μπορεί να προσαρμοστεί νεφρικά και η αβακαβίρη να αντικαταστήσει το TDF. Ωστόσο, σε ασθενείς με μονο-λοίμωξη HBV ή συνλοίμωξη HIV, οι επιλογές είναι περιορισμένες. Η αντίσταση στη λαμιβουδίνη μπορεί να αναπτυχθεί, αρκετά γρήγορα σε άτομα με συνλοίμωξη, με ιολογική ανακάλυψη του HBV, αυξανόμενα ιικά φορτία και κίνδυνο εξάρσεων και αντιρρόπησης του HBV. Για όσους αποτυγχάνουν με τη λαμιβουδίνη, η συνταγογράφηση TDF είναι απαραίτητη καθώς είναι ο μόνος αναστολέας νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης πλήρως ενεργός έναντι της αντίστασης στη λαμιβουδίνη. Σε ασθενείς που έχουν ταυτόχρονη μόλυνση από τον HIV-HBV, το ART πρέπει να περιλαμβάνει δύο φάρμακα δραστικά κατά του HBV, επομένως το TDF συνδυάζεται είτε με λαμιβουδίνη είτε με εμτρισιταβίνη. Η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μονο-λοίμωξη HBV είναι είτε TDF είτε entecavir. Ως εκ τούτου, οι επιλογές διαχείρισης είναι περιορισμένες σε ασθενείς με εγκατεστημένη ΧΝΝ ή σε αυτούς που αναπτύσσουν νεφρική βλάβη σε θεραπεία που βασίζεται σε TDF. Το Entecavir είναι μια εναλλακτική επιλογή πρώτης γραμμής που μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία, αλλά το κόστος της είναι απαγορευτικό, καθώς δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα γενόσημα στην SA.

Το tenofovir alafenamide fumarate (TAF) είναι ένα εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ προφάρμακο του TDF που είναι καλά ανεκτό και εξίσου αποτελεσματικό, με ανώτερη σταθερότητα στο πλάσμα.[11] Ως εκ τούτου, η χορήγηση του ενεργού μεταβολίτη, διφωσφορικής τενοφοβίρης, στα ηπατοκύτταρα είναι σημαντικά πιο αποτελεσματική, γεγονός που διευκολύνει μια χαμηλότερη ημερήσια δόση (25 mg) TAF απαραίτητη για την επίτευξη θεραπευτικής συγκέντρωσης. Είναι σημαντικό ότι η μείωση της συστηματικής έκθεσης παρακάμπτει τις πιθανές τοξικότητες των νεφρών και των οστών που παρατηρούνται με την ημερήσια δόση TDF 300 mg.[12] Το TAF έχει εγγραφεί για χρήση σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης Μεγαλύτερο ή ίσο με 15 mL/min. Η παγκόσμια καθοδήγηση για τον HBV συνιστά πλέον το TAF έναντι του TDF σε ασθενείς με χρόνια HBV με ή σε κίνδυνο νεφρικής ή οστικής νόσου. αλλά δεν έχει κυκλοφορήσει ακόμη στην αγορά.[15] Μέχρι σήμερα παραμένει μη διαθέσιμο, αλλά το γενικό TAF, ως προσωρινό μέτρο, έχει ληφθεί από την Ινδία μέσω διαδικασίας SAHPRA τμήμα 21.

Στόχοι

Τοπικά δεδομένα για την αξιολόγηση του TAF σε ασθενείς με εγκατεστημένη ΧΝΝ δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Με την περιορισμένη διαθεσιμότητα του TAF, επιλέξαμε να αναθεωρήσουμε την αρχική μας εμπειρία με τη χρήση του.

Μέθοδοι

Το γενόσημο TAF (Tafnat; Natco Pharma, Ινδία), διαθέσιμο στο Groote Schuur Hospital (GSH) στο Κέιπ Τάουν από το 2018 μέσω διαδικασίας πιστοποιητικού SAHPRA ενότητα 21, χρησιμοποιήθηκε σε δόση 25 mg/ημέρα ως υποκατάστατο του TDF σε HBV mono -Μολυσμένοι ή συν-λοίμωτοι ασθενείς με HBV-HIV με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Κριτήρια χρήσης ήταν ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

Εξετάσαμε αναδρομικά τα αρχεία ασθενών που ξεκίνησαν TAF. Δημογραφικά, βιοχημικά, ορολογικά και ιολογικά δεδομένα (αντιγόνο ηπατίτιδας B e (HBeAg) και ιικό φορτίο HBV (Xpert HBV Viral Load; Cepheid)) καταγράφηκαν στην έναρξη και στους 3, 6 και 12 μήνες, όπου ήταν διαθέσιμα, μετά την έναρξη του TAF. Το χαμηλότερο επίπεδο ποσοτικοποίησης (LLoQ) της πλατφόρμας HBV DNA, η πλατφόρμα Cobas Amplicor (Roche AG, Ελβετία), είναι<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

Στατιστική ανάλυση

Για συνεχείς μεταβλητές, όλες οι τιμές εκφράζονται ως μέσοι όροι με τυπικές αποκλίσεις ή διάμεσους και διατεταρτημοριακά εύρη (IQR) για παραμετρικά και μη παραμετρικά δεδομένα, αντίστοιχα. Τα δεδομένα έναρξης και κατά τη θεραπεία συνοψίζονται χρησιμοποιώντας τυπικά περιγραφικά χαρακτηριστικά. Όπου ενδείκνυται, οι διαφορές μεταξύ των ποιοτικών παραμέτρων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμή κατάταξης Wilcoxon. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Βέλγιο).

Αποτελέσματα

Τα βασικά χαρακτηριστικά 26 ασθενών (διάμεση ηλικία 48 ετών) που συμπεριλήφθηκαν στον έλεγχο περιγράφονται λεπτομερώς στον Πίνακα 1. Οι περισσότεροι (73%· n=19) ήταν άνδρες. Σχεδόν το ένα τρίτο (27%) ήταν θετικοί στο HBeAg. Λίγο λιγότερο από το ήμισυ (46%· n=12) ήταν συγ-μολυσμένα με HIV, με διάμεσο αριθμό CD4 προ-TAF 286 κύτταρα/μL. Από τους 12 ασθενείς με ταυτόχρονη μόλυνση με HIV, 7 (58%) άλλαξαν σε TAF από τα υπάρχοντα σχήματα ART με ιικά φορτία HIV μικρότερα από το επίπεδο ανίχνευσης τη στιγμή της αλλαγής. Το εβδομήντα τρία τοις εκατό (n=19) έπαιρναν ταυτόχρονα και λαμιβουδίνη – το 53% (n=10/19) ήταν συγχρόνως μολυσμένο με HIV και το άλλο 47% (n=9/19 ) ήταν μονο-μολυσμένα με HBV και είχαν αποτύχει στη μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη για χρόνια θεραπεία HBV. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με TAF της κοόρτης ήταν 13 μήνες.

Ο Πίνακας 2 δείχνει ότι το διάμεσο (IQR) βασικό επίπεδο κρεατινίνης ήταν 180 (130 - 227) μmol/L όταν οι ασθενείς ξεκίνησαν ή άλλαξαν σε TAF. Σε παρακολούθηση 12 μηνών, η κρεατινίνη βελτιώθηκε σημαντικά στο TAF (ρ=0.017). Ομοίως, το eGFR βελτιώθηκε σημαντικά τους πρώτους 12 μήνες παρακολούθησης (ρ=0.023). Τα επίπεδα ALT ορού (p=0.012) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (p=0.002) βελτιώθηκαν σημαντικά στο TAF. Αυτές οι αλλαγές παραλληλίστηκαν με μείωση του ιικού φορτίου του HBV DNA, με το διάμεσο ιικό φορτίο HBV στους 6 και 12 μήνες να μειώνεται σε χαμηλά επίπεδα (Πίνακας 3). Στους 6 μήνες, το 58% των ασθενών είχαν ιικά φορτία HBV μικρότερα από το LLoQ. στους 12 μήνες το 72% ήταν κάτω από το LLoQ (Εικ. 1). Το διάμεσο (IQR) ιικό φορτίο HBV αυτών με ανιχνεύσιμο HBV DNA και μεγαλύτερο από το LLoQ στους 6 και 12 μήνες ήταν 1 088 (270 - 1 × 104 ) IU/mL και 126 (49 - 1 027 ) IU/mL, αντίστοιχα. Όλα τα ιικά φορτία HIV ήταν κάτω από το LLoQ στους 6 και 12 μήνες (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται).

Κατά την αναδρομική ανασκόπηση των αρχείων ασθενών, πέραν των 12 μηνών παρακολούθησης, σημειώθηκαν 3 θάνατοι – 2 ασθενείς με συνλοίμωξη HIV-HBV (ένας θάνατος λόγω προχωρημένης HIV και μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης και σήψης που επιπλέκεται από οξεία σε χρόνια νεφρική νόσο, και ο δεύτερος από λέμφωμα Β-κυττάρων υψηλού βαθμού), και 1 ασθενής με κίρρωση HBV που επιπλέκεται από ηπατοπνευμονικό σύνδρομο. Σημειώθηκε ότι ένας μόνο ασθενής υποβλήθηκε σε οροκάθαρση HBsAg στους 24 μήνες μετά την έναρξη του TAF.

Συζήτηση

παρουσιάζουν τα πρώτα δεδομένα από την SA της εμπειρίας μας με μια μικρή κοόρτη ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με TAF ως μέρος του θεραπευτικού σχήματος θεραπείας της ηπατίτιδας Β ή HBV/HIV συνλοίμωξης. Αυτοί οι ασθενείς είχαν όλοι μειωμένη νεφρική λειτουργία, επιβάλλοντας την εξέταση ενός σχήματος που δεν βασίζεται σε TDF. Οι οροθετικοί ασθενείς βρίσκονται σεκίνδυνο νεφρικής τοξικότητας που σχετίζεται με το TDFεκτός από τη νεφρική συννοσηρότητα που σχετίζεται με τον HIV και τη μη σχετιζόμενη με τον HIV. Υπάρχουν κατευθυντήριες γραμμές για τη δοσολογία TDF σε νεφρική δυσλειτουργία και βασίζονται σε αυτέςκάθαρση κρεατινίνης.[19] Ωστόσο, λόγω των περιορισμών των πόρων, αντιμετωπίζουμε την πρόκληση ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ ενδέχεται να μην έχουν απαραίτητα πρόσβαση σε θεραπεία υποκατάστασης νεφρού εάν η νεφρική τους νόσος προχωρήσει. Ομοίως, η μακροχρόνια μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη δεν είναι ιδανική για τη μονολοίμωξη από τον ιό HBV και δεν συνιστάται για τη συγχορήγηση HIV-HBV.

Η ανάπτυξη του TAF ήταν προοδευτική, επιτρέποντας μια θεραπευτική επιλογή που αποφεύγει τον πιθανό κίνδυνο τοξικότητας των νεφρών. Έχουμε αποδείξει ότι η νεφρική λειτουργία στην κοόρτη μας δεν προχώρησε ούτε επιδεινώθηκε – αντίθετα βελτιώθηκε σημαντικά. Αυτό το εύρημα είναι ενθαρρυντικό και μπορεί να αντανακλά ασθενείς που έπαιρναν TDF με πιθανή νεφροτοξικότητα αλλά άλλαξαν σε TAF με επακόλουθη βελτίωση στη νεφρική λειτουργία. Υποδηλώνει ότι οι ασθενείς ανέχονται καλά το TAF παρά την έναρξη της θεραπείας σε μια βασική γραμμή προχωρημένης ΧΝΝ.

Όπως ήταν αναμενόμενο, τα ιικά φορτία του HBV μειώθηκαν κατά τη θεραπεία, με τους περισσότερους ασθενείς κάτω από το LLoQ στους 6 και 12 μήνες. Ο βραδύτερος ρυθμός μείωσης του ιικού φορτίου του HBV σε ασθενείς που λαμβάνουν τενοφοβίρη είναι καλά αναγνωρισμένος. Δεδομένου του υψηλού φραγμού στην αντοχή της τενοφοβίρης, αυτό ευτυχώς δεν επηρεάζει τη δυνατότητα ανάπτυξης αντοχής.[20] Η ALT ορού, ως υποκατάστατο της ηπατικής νεκροφλεγμονής, βελτιώθηκε σημαντικά στο TAF. Ομοίως, αυτό αντικατοπτρίζει τη μείωση του ιικού φορτίου του HBV. Ένα χαρακτηριστικό που σημειώθηκε με το TAF σε προηγούμενες μελέτες είναι η ταχύτερη ομαλοποίηση της ALT ορού σε σύγκριση με την TDF. Αν και δεν συγκρίναμε την κοόρτη μας με το TDF, παρατηρήσαμε σημαντική ομαλοποίηση της ALT ορού κατά τη διάρκεια της 12-μηνιαίας περιόδου παρακολούθησης. Δεν παρατηρήσαμε καμία απώλεια HBsAg, που αναφέρθηκε σε ~1% των ασθενών με TAF.[22]

Περιορισμοί σπουδών

Η μελέτη μας είχε περιορισμούς. Ήταν μια αναδρομική ανασκόπηση σε μικρό μέγεθος δείγματος και οι μόνες διακοπές TAF εμφανίστηκαν σε 3 ασθενείς πέραν των 12 μηνών που πέθαναν. Επίσης, δεν αξιολογήσαμε την υγεία των οστών όσον αφορά την οστική πυκνότητα. Η διάμεση 13-μηνιαία περίοδος παρακολούθησης σε αυτήν την κοόρτη θα ήταν πολύ μικρή για να παρέχει διεξοδική αξιολόγηση σε σύγκριση με μεγαλύτερες, πολυκεντρικές δοκιμές TAF που έχουν χρησιμοποιήσει 12-μηνιαία καταληκτικά σημεία.[23,24] Επιπλέον, Δεδομένης της έκτασης της ΧΝΝ στους ασθενείς μας, η νεφρική οστεοδυστροφία μπορεί να έχει κάνει τα οφέλη του TAF δύσκολο να αξιολογηθούν δεδομένης της υπάρχουσας κακής βασικής υγείας των οστών.

συμπεράσματα

Το TAF παρέχει μια πρόοδο στη διαχείριση της ηπατίτιδας Β και του HIV, με ή χωρίς συνλοίμωξη, ιδίως σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Στην αρχική μας εμπειρία, αν και σε μια μικρή ομάδα ασθενών, έχουμε επιδείξει σταθεροποίηση και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς που υποβάλλονται σε TAF. Ομοίως, η θεραπευτική ανταπόκριση για την ηπατίτιδα Β και τον HIV ήταν εξαιρετική. Το TAF αντιπροσωπεύει μια σημαντική θεραπευτική πρόοδο σε μια υποομάδα ασθενών που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν.

Δήλωση. Κανένας.

Ευχαριστίες. Ευχαριστούμε την Επιτροπή Φαρμάκων και Θεραπευτικών για την υποστήριξη της απόκτησης του TAF για ασθενείς που είναι επιλέξιμοι για τη θεραπεία.

Συνεισφορές συγγραφέα. Η MS συνέλαβε τη μελέτη. Η AG και η SP συγκέντρωσαν όλα τα σχετικά δεδομένα και συνέταξαν το χειρόγραφο μαζί με τον MS. Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στην περαιτέρω ανάπτυξη και επιμέλεια του τελικού χειρογράφου.

Χρηματοδότηση. Κανένας.

Συγκρούσεις συμφερόντων. Κανένας.

1. Kew MC. Λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β: Το βάρος της νόσου στη Νότια Αφρική. South Afr ​​J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke Α, Schulze D, et al. Ο επιπολασμός της συνλοίμωξης από ηπατίτιδα Β σε κλινική HIV της κυβέρνησης της Νότιας Αφρικής. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder Ν, Ngcapu S, Lewis L, et αϊ. Οροεπιπολασμός του ιού της ηπατίτιδας Β: Ευρήματα από έρευνα σε νοικοκυριά με βάση τον πληθυσμό στο KwaZulu-Natal, Νότια Αφρική. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing Ν, Makhathini L, Smit SB, et al. Ο οροθετικός επιπολασμός της ηπατίτιδας Β σε παιδιά κάτω των 15 ετών στη Νότια Αφρική χρησιμοποιώντας υπολειμματικά δείγματα από την παρακολούθηση εμπύρετων εξανθημάτων στην κοινότητα. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5. McMahon BJ. Η φυσική ιστορία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Hepatology 2009;49(5 Suppl):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Suk-Fong Lok A. Θεραπεία ηπατίτιδας Β: Τι γνωρίζουμε τώρα και τι μένει να ερευνηθεί. Hepatol Commun 2019; 3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, et al. Δεκαετής αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θεραπείας με tenofovir disoproxil fumarate για χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Liver Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et αϊ. Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV σε ενήλικες: Τα πρώτα 4 χρόνια. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu Μ, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ της μόλυνσης από τον ιό της ηπατίτιδας Β και της χρόνιας νεφρικής νόσου: Μια συγχρονική μελέτη από 3 εκατομμύρια πληθυσμό ηλικίας 20 έως 49 ετών στην αγροτική Κίνα. Ιατρική (Βαλτιμόρη) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK, et al. Χρόνια νεφρική νόσος στον παγκόσμιο ενήλικο πληθυσμό που έχει μολυνθεί με HIV: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΠΑΡΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ