Προσωρινή αντοχή των οφελών που προκαλούνται από την άσκηση στην εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο μνήμη και τη συναπτική πλαστικότητα σε θηλυκά ποντίκια Μέρος 3

3.4. Ο BDNF του ιππόκαμπου δεν είναι αυξημένος μετά την ανάκτηση OLM

Η σηματοδότηση BDNF είναι ένας κρίσιμος μηχανισμός στον οποίο βασίζεται η βελτιωμένη συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου και η μάθηση μέσω της άσκησης (Cotman et al., 2007; Intlekofer et al., 2013; S. Vaynmanet al., 2004; SS Vaynman et al., 2006). Ως εκ τούτου, εξετάζουμε την έκφραση του ιππόκαμπου του Bdnf mRNA κατά την ανάκτηση, 1 ώρα μετά τη δοκιμή συμπεριφοράς. Αποφασίσαμε να αξιολογήσουμε τα επίπεδα BDNF αυτή τη στιγμή για δύο βασικούς λόγους.

Ο ιππόκαμπος είναι μια σημαντική νευρική δομή στον εγκέφαλο που παίζει καθοριστικό ρόλο στη διαδικασία της μνήμης και της μάθησης. Η συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου αναφέρεται στο φαινόμενο ότι οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων μπορούν να αλλάξουν ανάλογα με τη δραστηριότητα μεταξύ των νευρώνων. Αυτή η πλαστικότητα είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για τη μνήμη και τις διαδικασίες μάθησης του εγκεφάλου.

Τα τελευταία χρόνια, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει αποδείξει τη στενή σχέση μεταξύ της συναπτικής πλαστικότητας του ιππόκαμπου και της μνήμης. Συγκεκριμένα, όταν μαθαίνεται νέα γνώση, οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων αλλάζουν, σχηματίζοντας νέες συναπτικές συνδέσεις. Αυτές οι νέες συνδέσεις οδηγούν σε αλλαγές στα νευρωνικά δίκτυα που βελτιώνουν τις ικανότητες μνήμης. Επομένως, η συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου αποτελεί τη βάση της απαιτούμενης αποθήκευσης μακροπρόθεσμων αναμνήσεων.

Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της συναπτικής πλαστικότητας του ιππόκαμπου και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον. Αυτές οι ασθένειες προκαλούν απώλεια των συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων, επηρεάζοντας τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες. Επομένως, η κατανόηση της συναπτικής πλαστικότητας του ιππόκαμπου έχει σημαντικές επιπτώσεις για την πρόληψη και τη θεραπεία αυτών των νευροεκφυλιστικών καταστάσεων.

Συνοπτικά, η συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου είναι ένα σημαντικό νευρικό φαινόμενο που σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Η κατανόησή του είναι κρίσιμη για την προώθηση της ανάπτυξης της μνήμης και των μαθησιακών ικανοτήτων, καθώς και για την πρόληψη και τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Θα πρέπει να δώσουμε μεγαλύτερη προσοχή και να μελετήσουμε τη συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου για να προωθήσουμε την ανάπτυξη της επιστήμης του εγκεφάλου και τη θεραπεία νευρολογικών ασθενειών. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του κιμά προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Πρώτον, αυτή η περίοδος μετά την ανάκτηση συνεπάγεται αύξηση της ρύθμισης πολλών άμεσα πρώιμων γονιδίων (IEGs) στον ραχιαίο ιππόκαμπο (Keiser et al., 2017). Δεύτερον, δεδομένης της νέας θέσης αντικειμένου κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής εξέτασης, μπορεί επίσης να προκύψει νέα μάθηση. Ως εκ τούτου, 1 ώρα μετά τη μάθηση αντιπροσωπεύει μέρος του παραθύρου ενοποίησης που περιλαμβάνει κυτταρική ενοποίηση και σταθεροποίηση ενός ίχνους μνήμης (McGaugh, 2000), κατά τη διάρκεια του οποίου τα IEG που είναι ζωτικής σημασίας για την ενοποίηση ρυθμίζονται σε μεγάλο βαθμό (π.χ. Lonergan et al., 2010; Radulovic et al. , 1998).

Τρίτον, ο νέος εντοπισμός αντικειμένων μπορεί να ενσωματωθεί στο προηγούμενο ίχνος μνήμης μέσω της επανενοποίησης και όχι της νέας μάθησης (Kwapis et al., 2020). Το BDNF είναι απαραίτητο για την επανενοποίηση (Radiske et al., 2015) και τα επίπεδα πρωτεΐνης BDNF είναι σημαντικά αυξημένα σε 3-4 ώρες μετά την ανάκτηση (Radiske et al., 2015, Radiske et al., 2017). Ως εκ τούτου, η ανοδική ρύθμιση του Bdnf mRNA μπορεί να συμβεί σε προγενέστερο χρονικό σημείο. Συλλογικά, σκεφτήκαμε ότι 1 ώρα μετά την ανάκτηση θα καταγράψει καλύτερα τις αλλαγές στην έκφραση του BDNF.

Στα ποντίκια, το γονίδιο Bdnf αποτελείται από ένα 3' κοινό κωδικοποιητικό εξόνιο (εξόνιο IX) και οκτώ 5' μη κωδικοποιητικά εξόνια (εξόνιο I-VIII) (Aid et al., 2007). Κάθε 5' αμετάφραστο μη κωδικοποιητικό εξόνιο συνδυάζεται στο 3' κοινό εξόνιο για να δημιουργήσει πολλαπλές μεταγραφές Bdnf (Aid et al., 2007), καθιστώντας το εξόνιο IX δείκτη για τις συνολικές μεταγραφές Bdnf. Η άσκηση επίσης ρυθμίζει επιλεκτικά το εξόνιο I, IV και VI του πλοιοκαμπιακού Bdnf (Baj et al., 2012; Intlekofer et al., 2013; Sleiman et al., 2016); Επομένως, αξιολογήσαμε την έκφραση του ιππόκαμπου αυτών των εξονίων Bdnf.

Διαφορετικά σχήματα άσκησης δεν επηρεάζουν διαφορετικά την έκφραση του ιππόκαμπου του εξονίου XI Bdnf (Εικ. 4D; μονόδρομη ANOVA, F (3,25)=0.18, p=0.90), εξόνιο I ( Εικ. 4A, μονόδρομη ANOVA, F(3,26)=0.90, p=0.45), εξόνιο IV (Εικ. 4B; μονόδρομη ANOVA, F (3,26 )=0.03, p=0.99), orexon VI (Εικ. 4C; μονόδρομη ANOVA, F (3,26)=0.57, p {{30} }.63).

4. Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη εξέτασε τα αποτελέσματα της άσκησης στην εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο μάθηση και τη συναπτική πλαστικότητα σε θηλυκά ποντίκια. Εντοπίσαμε ότι μια εθελοντική περίοδος άσκησης 14 ετών καθιστά δυνατή τη μάθηση και το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης υπό συνθήκες απόκτησης υποκατωφλίου της εργασίας OLM που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο. Μετά την αρχική άσκηση, μια καθιστική καθυστέρηση 7 ημερών είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη απόδοση, η οποία διευκόλυνε εκ νέου όταν τα ζώα έλαβαν 2 ημέρες άσκησης επανενεργοποίησης μετά την καθιστική καθυστέρηση.

Τα θηλυκά ποντίκια εμφάνισαν αυξημένη δραστηριότητα τρεξίματος κατά τη φάση του οίστρου σε σχέση με τη φάση του διοίστρου και δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της οιστρικής φάσης στην απόδοση του OLM. Σε συναπτικό επίπεδο, η άσκηση διευκόλυνε την LTP στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου, η οποία παρέμεινε καθ' όλη τη διάρκεια της καθιστικής καθυστέρησης και μετά την επανενεργοποίηση της άσκησης.

Η αξιολόγηση της έκφρασης του Bdnf στον ιππόκαμπο μετά από τεστ συμπεριφοράς δεν αποκαλύπτει διαφορές μεταξύ των ομάδων. Μαζί, η μελέτη μας αποδεικνύει ότι η εθελοντική άσκηση μπορεί να συμμετάσχει και να διατηρήσει τα οφέλη της μάθησης και της νευροπλαστικότητας που προκαλείται από την άσκηση στις γυναίκες.

Τα δεδομένα μας παρέχουν στοιχεία για μάθηση ενισχυμένη με άσκηση σε θηλυκά ποντίκια, ευρήματα που συμφωνούν με προηγούμενες αναφορές που καταδεικνύουν την ικανότητα της άσκησης να βελτιώνει την απόδοση των θηλυκών ζώων σε βραχυπρόθεσμα εξαρτώμενα από τον ιππόκαμπο (Kim et al., 2010; Marosi et al., 2012, Siette et al., 2013) και εργασίες μακροπρόθεσμης μνήμης (Aguiar et al., 2011; Harburger et al., 2007; Kim et al., 2010; Marlatt et al., 2012; Marosi et al., 2012 Van Praag, Christie, et al., 1999). Η πλειονότητα των μελετών που εξετάζουν τα αποτελέσματα της μάθησης που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο σε θηλυκά τρωκτικά αναφέρουν μεγαλύτερη διάρκεια άσκησης, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από 6 εβδομάδες έως 8 μήνες (βλ. Barha et al., 2017· Uysal et al., 2014).

Επομένως, τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι μια μικρότερη διάρκεια άσκησης, όπως 2 εβδομάδες (14 ημέρες), είναι επαρκής για να προκληθούν διαρκή οφέλη στη μάθηση και τη μνήμη στις γυναίκες. Αυτό είναι σύμφωνο με την προηγούμενη μελέτη μας σε αρσενικά ποντίκια (Butler et al., 2019) η οποία αναφέρει επίσης ότι 2 εβδομάδες εθελοντικής άσκησης είναι το κατώφλι για μάθηση με διευκόλυνση της άσκησης, ενώ 1 εβδομάδα ή 2 ημέρες άσκησης από μόνη της αποτυγχάνει να προκαλέσει γνωστική ενίσχυση. Η μελέτη μας δεν εξέτασε την επίδραση της άσκησης 1 εβδομάδας ή 2 ημερών στη γνωστική λειτουργία των γυναικών, επομένως, εξακολουθεί να υπάρχει πιθανότητα ότι μια ακόμη χαμηλότερη διάρκεια άσκησης μπορεί να προκαλέσει γνωστικά οφέλη στις γυναίκες. Εκτός από τα οφέλη που προκλήθηκαν από μια αρχική εθελοντική άσκηση 14 ημερών, δεν παρατηρήθηκε βελτίωση στην απόδοση της μνήμης σε ζώα που υποβλήθηκαν σε καθιστική καθυστέρηση 7 ημερών μετά την άσκηση.

Ωστόσο, η επανενεργοποίηση της άσκησης a2D μετά την καθιστική καθυστέρηση διευκόλυνε εκ νέου τη μάθηση, υποδηλώνοντας ότι τα γνωστικά οφέλη που προκαλούνται από την άσκηση μπορούν να διατηρηθούν και να επιμείνουν καθ' όλη την περίοδο της καθιστικής καθυστέρησης και μπορεί να επανενεργοποιηθούν με την εκ νέου έκθεση των ζώων σε μικρότερη διάρκεια άσκησης. Αυτό είναι παρόμοιο με τα ευρήματα από Οι Butler et al., 2019 χρησιμοποιώντας αρσενικά ποντίκια, τα οποία επιδεικνύουν μια συνεδρία άσκησης επανενεργοποίησης a2D μπορεί να διευκολύνει εκ νέου τη μάθηση μετά από μια 7D καθιστική καθυστέρηση. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν εάν η 2η άσκηση μόνη της, χωρίς αρχική άσκηση, μπορεί να έχει οφέλη στη γνωστική λειτουργία.

Επιπλέον, οι Butler et al., 2019 δείχνουν επίσης ότι η εκ νέου δέσμευση των οφελών που προκαλούνται από την άσκηση δεν παρατηρείται μετά την 14η ημέρα καθιστικής καθυστέρησης, προτείνοντας την υπόθεση ότι η άσκηση ξεκινά ένα "παράθυρο προσωρινής μνήμης" κατά τη διάρκεια του οποίου μια επακόλουθη συνεδρία άσκησης υποκατωφλίου μπορεί να αξιοποιήσει τη νευρωνική προσαρμογή. από την αρχική άσκηση για τη διευκόλυνση της μάθησης. Στη μελέτη μας, δεν διερευνήσαμε περαιτέρω εάν η 2η άσκηση επανενεργοποίησης μπορεί ακόμα να διευκολύνει εκ νέου τα οφέλη της άσκησης μετά από 14 ημέρες καθιστικής καθυστέρησης μετά την άσκηση στις γυναίκες.

Επομένως, μελλοντικές μελέτες μπορούν να χρησιμοποιήσουν μια μεγαλύτερη καθιστική περίοδο για να εξετάσουν την έκταση αυτού του «παραθύρου προσωρινής μνήμης» στις γυναίκες. Μαζί, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι 14 ημέρες εθελοντικής άσκησης μπορεί να διευκολύνει το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης υπό συνθήκες απόκτησης υποκατωφλίου της εργασίας OLM που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο και αυτά τα οφέλη διατηρούνται σε όλη την 7η ημέρα καθιστικής καθυστέρησης και μπορούν να επαναληφθούν με 2 ημέρες άσκησης επανενεργοποίησης.

Τα δεδομένα μας υποδεικνύουν επίσης παρόμοια δραστηριότητα τρεξίματος σε όλες τις φάσεις του οιστρικού κύκλου με σημαντική αύξηση στη συνολική απόσταση τρεξίματος κατά τη διάρκεια του οίστρου σε σχέση με τον διοίστρο. Στα θηλυκά τρωκτικά, ο οιστρικός κύκλος αποτελείται από μια ωοθυλακική φάση (που ονομάζεται metestrus anddiestrus), κατά την οποία το επίπεδο της οιστραδιόλης σταδιακά αυξάνεται. Τα μέγιστα επίπεδα οιστραδιόλης εμφανίζονται όταν τα ζώα βρίσκονται στη φάση προ ωορρηξίας (που ονομάζεται προοίστρος) και ακολουθούνται από αύξηση της προγεστερόνης καθώς τα ζώα εισέρχονται στη φάση του οίστρου, κατά την οποία τα ζώα είναι συμπεριφορικά δεκτικά (Becker et al., 2017; Becker & Koob, 2016; Nilsson et al., 2015).

Αυτή η ορμονική ταλάντωση δημιουργεί μια καθημερινή μεταβλητότητα στη δραστηριότητα άσκησης. Προηγούμενες αναφορές έχουν δείξει μεταβλητότητα στην άσκηση σε όλο τον κύκλο του οίστρου, με την υψηλότερη δραστηριότητα τρεξίματος να εμφανίζεται κατά τη φάση του προοίστρου όταν τα επίπεδα οιστρογόνων κορυφώνονται (Aguiar et al., 2018; Anantharaman-Barr & Decombaz, 1989; Manzanares et al., 2018). Οι αρουραίοι με ωοθηκεκτομή, το καθημερινό τρέξιμο των τροχών μειώνεται σημαντικά και αποκαθίσταται η αντικατάσταση οιστρογόνου, υποδηλώνοντας το ρόλο των οιστρογόνων στη ρύθμιση της απόδοσης της άσκησης στις γυναίκες (Berchtold et al., 2001). Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας που δείχνουν αυξημένη κίνηση του τροχού κατά τη διάρκεια του οίστρου δεν συνάδουν με αυτές τις αναφορές, δεδομένου ότι το επίπεδο οιστραδιόλης είναι χαμηλό κατά τη διάρκεια της οιστρόφασης (Nilsson et al., 2015). Τα δεδομένα μας, ωστόσο, συνάδουν με άλλες μελέτες που παρατηρούν αυξημένη κίνηση του τροχού κατά τη φάση του οίστρου (Dixon et al., 2003· Eckel et al., 2000). Μια προηγούμενη μελέτη από τους Steiner et al., (1981) δείχνει τροχό αιχμής Το τρέξιμο συνέβη κατά τη διάρκεια της νύχτας μεταξύ του προοίστρου και του οίστρου, υποδηλώνοντας ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο στο οποίο τα ζώα εμφάνιζαν αυξημένη δραστηριότητα παρά μια επίδραση μιας μοναδικής οιστρικής φάσης.

Επομένως, τα ασυνεπή αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται στη μεταβλητότητα των χρονικών σημείων στα οποία ο οιστρικός εξετάζεται μεταξύ των μελετών. Σε αυτή τη μελέτη, η εκτίμηση του οίστρου πραγματοποιήθηκε όταν τα ζώα ήταν στην ελαφριά φάση (10 π.μ. ± 1 ώρα). Δεδομένου ότι τα ποντίκια είναι πιο ενεργά τη νύχτα και η μετάβαση μεταξύ των οιστρικών σταδίων μπορεί να συμβεί γρήγορα, τα κυτταρολογικά μας δεδομένα ενδέχεται να μην καταγράφουν αυτή τη μετάβαση κατά τη σκοτεινή φάση και επομένως να μην αντιπροσωπεύουν πλήρως τη δραστηριότητα τρεξίματος καθ' όλη τη διάρκεια των 24 ωρών. Ως εκ τούτου, μελλοντικές μελέτες μπορούν να αξιολογήσουν το οιστρικό στάδιο του ζώου πιο κοντά ή κατά τη διάρκεια της σκοτεινής φάσης, όταν η δραστηριότητα των ζώων κορυφώνεται για να αντιπροσωπεύει καλύτερα την απόδοση της καθημερινής άσκησης.

Η διακύμανση του επιπέδου της οιστραδιόλης ρυθμίζει τη φυσιολογία του ιππόκαμπου στα θηλυκά. Καθ' όλη τη διάρκεια του οιστρικού κύκλου, η δενδριτική μορφολογία και η πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης των πυραμιδικών νευρώνων CA1 ποικίλλουν, με την πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης να είναι μεγαλύτερη κατά τον προοίστρο (González-Burgos et al., Gould. 1990· Kato et al., 2013· Prange-Kiel et al., 2008· Woolley et al., 1990· Woolley & McEwen, 1992). Οι αλλαγές στη συναπτική πυκνότητα του ιππόκαμπου εξαρτώνται από τη σύνθεση της οιστραδιόλης του ιππόκαμπου (Prange-Kiel et al., 2009), η οποία συσχετίζεται θετικά με τα επίπεδα οιστραδιόλης στο πλάσμα σε όλο τον οιστρικό κύκλο (Kato et al., 2013). Ο Proestrus συνδέεται επίσης με ενισχυμένη LTP στους νευρώνες CA1 ως απόκριση στις παράπλευρες εισροές Schaffer (Biet al., 2001; Good et al., 1999; Warren et al., 1995), η οποία μπορεί να προκαλείται από αλλαγές στην αναισθησία στο γλουταμικό και το GABA (Hamson et al., 2016).

Από κοινού, αυτά τα δεδομένα παρέχουν τον ρόλο της ενδογενούς οιστραδιόλης στη ρύθμιση της δραστηριότητας του δικτύου του ιππόκαμπου (Hamson et al., 2016), γεγονός που μπορεί να εξηγήσει διαφορετικές συμπεριφορικές επιδόσεις σε όλο τον οιστρικό κύκλο όταν τα επίπεδα οιστρογόνων κυμαίνονται (Triviño-Paredes et al., 2016; Walf et al. , 2006, Warren & Juraska, 1997). Στη μελέτη μας, όταν συσχετίσαμε τα στάδια του οίστρου είτε την ημέρα λήψης είτε την ημέρα δοκιμής με την απόδοση OLM εντός των ομάδων θεραπείας, δεν είδαμε σημαντική επίδραση της απόδοσης OLM οιστρουσόνης. Δεδομένου ότι το μέγεθος του δείγματός μας είναι μικρό και ο αριθμός των ποντικών σε μια ορισμένη φάση οίστρου ήταν τυχαίος, μελλοντικές μελέτες μπορούν να βελτιώσουν τη στατιστική ισχύ αυξάνοντας το μέγεθος του δείγματος ώστε να επιτρέπονται πολλά ζώα σε κάθε οιστρική φάση κατά τη στιγμή της απόκτησης και της δοκιμής.

Η μάθηση εμπλέκει δυναμικά νευρωνικά συμβάντα για να διευκολύνει τη νευρωνική επικοινωνία στη σύναψη μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP). Επομένως, η επαγωγή και η διατήρηση της LTP στον ιππόκαμπο είναι ζωτικής σημασίας για τη μάθηση και την εδραίωση της μνήμης (Elgersma & Silva, 1999; MA Lynch, 2004; Pastalkova et al., 2006). Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι η ενισχυμένη LTP του ιππόκαμπου σχετίζεται με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία (π.χ. Keizer et al., 2021· Kwapis et al., 2018· Tang et al., 1999). Σε συμφωνία με αυτές τις μελέτες, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι 14 ημέρες εκούσιας άσκησης ενίσχυσαν το LTP στο υποπεδίο CA1 του ιππόκαμπου σε σχέση με τον καθιστικό έλεγχο, το οποίο αντιστοιχεί στα ευρήματα συμπεριφοράς μας για ενισχυμένο σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης σε συνθήκες απόκτησης υποκατωφλίου με την άσκηση.

Ο αριθμός των μελετών που διερευνούν τη συναπτική πλαστικότητα που προκαλείται από την άσκηση στην περιοχή CA1 είναι αραιός, ειδικά στις γυναίκες, και συχνά παρέχει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Στα αρσενικά τρωκτικά, η άσκηση αναστρέφει το μειωμένο LTP στο CA1 που προκαλείται από το στρες (Dahlin et al., 2019), τη στέρηση ύπνου (Zagaar et al., 2012, Zagaar et al., 2013) και σε μοντέλα ποντικιών με νόσο του Alzheimer (Dao ., 2013, Dao et al., 2015). Στα θηλυκά, η άσκηση μετριάζει επίσης τις βλάβες LTP σε αρουραίους που στερούνται ύπνου (Saadati et al., 2014, 2015). Ωστόσο, σε αυτές τις μελέτες, η άσκηση σε υγιείς μάρτυρες δεν ενισχύει περαιτέρω το CA1 LTP σε σχέση με τους καθιστικούς μάρτυρες, υποδηλώνοντας ότι η άσκηση ασκεί μόνο διευκολυνόμενο LTP στην περιοχή CA1 υπό ανώμαλες συνθήκες. Σε αντίθεση με αυτές τις αναφορές και σύμφωνα με τα ευρήματά μας, πρόσφατες μελέτες σε αρσενικά τρωκτικά αναφέρουν ενισχυμένο CA1 LTP σε υγιή ζώα μετά από άσκηση σε σύγκριση με τον καθιστικό έλεγχο (D'Arcangelo et al., 2017; Ivy et al., 2020; Tsai et al., 2018 ). Λαμβάνοντας υπόψη την ασυμφωνία μεταξύ αυτών των μελετών, η μεταβλητότητα στον τύπο, το μήκος και την ένταση των παραδειγμάτων άσκησης μπορεί να συμβάλει σε διαφορετικά αποτελέσματα.

Για παράδειγμα, πολλές από αυτές τις μελέτες χρησιμοποιούν καταναγκαστική άσκηση (Dao et al., 2013, 2015; D'Arcangelo et al., 2017; Saadati et al., 2015; Tsai et al., 2018; Zagaar et al., 2012, Zagaar et al., 2013) με ποικίλα πρωτόκολλα, ενώ μόνο δύο μελέτες χρησιμοποιούν εθελοντικό τρέξιμο με τροχούς (Ivy et al., 2020· Saadati et al., 2014) με διαφορετική διάρκεια άσκησης. Με την προϋπόθεση ότι η εθελοντική και η καταναγκαστική άσκηση δεν είναι ισοδύναμες. μεθοδολογίες, και έτσι θα μπορούσαν να ρυθμίσουν διαφορικά τη νευρογένεση του ιππόκαμπου, τους νευροτροφικούς παράγοντες, τους δείκτες συναπτικής πλαστικότητας και τη συμπεριφορά (Barha et al., 2017; Leasure & Jones, 2008), καθίσταται απαραίτητο για τη μελλοντική έρευνα άσκησης να είναι πιο ομοιογενής στα πρωτόκολλα άσκησης που χρησιμοποιούνται για να επιτρέψουν για συγκρίσιμα αποτελέσματα.

Εκτός από αυτό το σημείο, οι διαφορές στην ηλικία και το στέλεχος των πειραματόζωων μπορεί επίσης να υποδεικνύουν διαφορετικές ποσότητες άσκησης που απαιτούνται για ορισμένα οφέλη της άσκησης, συμβάλλοντας περαιτέρω στη δυναμική ρύθμιση των οφελών που προκαλούνται από την άσκηση. Συνολικά, η μελέτη μας είναι η πρώτη που δείχνει ότι η εθελοντική άσκηση 2 εβδομάδων μπορεί πράγματι να διευκολύνει την LTP στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου σε θηλυκά ποντίκια.

Εκτός από την ικανότητα της άσκησης να ενισχύει τη συναπτική πλαστικότητα στο υποπεδίο CA1 του ιππόκαμπου, καταδεικνύουμε επίσης την επιμονή της ενίσχυσης της LTP μετά τη διακοπή της άσκησης, καθιερώνοντας τα πρώτα στοιχεία για τη χρονική αντοχή των οφελών που προκαλούνται από την άσκηση στη νευροπλαστικότητα στις γυναίκες. Το εύρημα της μακροχρόνιας ενίσχυσης του LTP είναι εκπληκτικό δεδομένης της μειωμένης απόδοσης του OLM μετά την καθιστική καθυστέρηση. Δεδομένου ότι το πρωτόκολλο διέγερσής μας αποτελείται από 5 εκρήξεις θήτα και έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί σταθερή ενίσχυση σε καθιστικούς ποντικούς (Acharya et al., 2019; Keizer et al., 2021; Kwapis et al., 2018; Vogel-Ciernia et al., 20. White et al., 2016), μια διέγερση υποκατωφλίου μπορεί να αποτελείται από 3 εκρήξεις θήτα (López et al., 2016), οι οποίες μπορεί να μιμούνται τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια των συνθηκών απόκτησης υποκατωφλίου πιο στενά, μπορεί να είναι σε θέση να καταγράψει την απουσία άσκησης- προκάλεσε οφέλη στα συναπτικά επίπεδα κατά τη διάρκεια της καθιστικής καθυστέρησης.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η LTP καταγράφηκε από τους ιστούς του ιππόκαμπου που συλλέχθηκαν 1 h μετά την απόκτηση OLM υποκατωφλίου, κατά την οποία τα προϊόντα που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα ρυθμίζονται προς τα πάνω (Carulli et al., 2011; Irvine et al., 2006; Wang & Peng, 2016). μπορεί να αντισταθμίσει τη μείωση ή/και την απώλεια των παραγόντων που απαιτούνται για την ενίσχυση του LTP που συμβαίνει κατά την καθιστική καθυστέρηση. Επομένως, οι εγγραφές LTP από ποντίκια που δεν πέρασαν από την απόκτηση του υποκατωφλίου OLM ενδέχεται να αποφέρουν αποτελέσματα που συνάδουν περισσότερο με τα δεδομένα συμπεριφοράς μας. Ωστόσο, η επιμονή της ενισχυμένης LTP σε θηλυκά ποντίκια κατά τη διάρκεια της καθιστικής καθυστέρησης σε σχέση με τον έλεγχο υποδηλώνει τη διατήρηση των οφελών στις συναπτικές λειτουργίες από την αρχική άσκηση.

Η άσκηση προκαλεί την έκφραση του ιππόκαμπου νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο για να διευκολύνει τη νευροπλαστικότητα και τη μάθηση (Cotman et al., 2007; Cotman & Engesser-Cesar, 2002; Loprinzi & Frith, 2018; S. Vaynman et al., 2004). . Η σηματοδότηση BDNF προάγει τη δομική συναπτική αλλαγή που με τη σειρά της ρυθμίζει τη συναπτική μετάδοση και το LTP (Kramár et al., 2004; Lu & Chow, 1999; Soulé et al., 2006). Η έκφραση του BDNF είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης (Bekinschtein et al., 2008; Lubin, 2011) και η επαγωγή του BDNF απαιτείται για τη γνωστική ενίσχυση μέσω της άσκησης (Gomez-Pinilla et al., 2008; Intlekofer et al., 20). Μαζί, το BDNF είναι ένας πιθανός μηχανισμός που βασίζεται στη διατήρηση των οφελών που προκαλούνται από την άσκηση στις γυναίκες. Προς έκπληξή μας, η έκφραση Bdnf mRNA από ιστό ιππόκαμπου που συλλέχθηκε 1 ώρα μετά το τεστ OLM δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των συνθηκών άσκησης και του καθιστικού ελέγχου, καθιστώντας τα ευρήματά μας ασύμβατα με άλλες αναφορές που δείχνουν σημαντική επαγωγή του Bdnf mRNA του ιππόκαμπου μετά από εθελοντική άσκηση σε γυναίκες (Berchtold et al. , 2001· Gallego et al., 2015· Uysal et al., 2014).

Τα ευρήματά μας για LTP ενισχυμένη με άσκηση παρά την απουσία ανοδικής ρύθμισης του Bdnf του ιππόκαμπου είναι σύμφωνα με αυτά των Titterness et al., (2011), η οποία παρέχει στοιχεία ότι η άσκηση μπορεί να ενισχύσει τους αρσενικούς αρουραίους DG LTPin και να μειώσει το όριο επαγωγής για DG LTP σε θηλυκά η απουσία ανοδικής ρύθμισης του BDNF. Η αξιολόγηση χρονικής πορείας του Bdnf mRNA μετά από εθελοντική άσκηση σε αρσενικούς αρουραίους αποκαλύπτει επιλεκτική ανοδική ρύθμιση των εξονίων Bdnf μόνο μετά την 1η και 28η ημέρα της άσκησης αλλά όχι την 14η ημέρα της άσκησης (Adlard et al., 2004), η οποία είναι σύμφωνη με την παρατήρησή μας για την έλλειψη αλλαγής στην Έκφραση mRNA του ιππόκαμπου Bdnf μετά από άσκηση 14dof σε θηλυκά ποντίκια. Σε επίπεδο πρωτεΐνης, το BDNF του ιππόκαμπου σε αρσενικούς αρουραίους αναφέρεται ότι είναι αυξημένο με 7 ημέρες άσκησης και επιστρέφει στην αρχική τιμή μετά από 14 ημέρες άσκησης (Adlardet al., 2005). Με τη μακροχρόνια άσκηση, αυξημένα επίπεδα ώριμης BDNF παρατηρούνται με 8 μήνες εθελοντικής άσκησης (Marlatt et al., 2012) αλλά όχι 5 μήνες άσκησης (Venezia et al., 2016).

Αν και δεν εξετάσαμε τα επίπεδα πρωτεΐνης BDNF του ιππόκαμπου στη μελέτη μας, τα δεδομένα μας, μαζί με τις προαναφερθείσες μελέτες, υποδηλώνουν ότι μπορεί να μην απαιτείται επίμονη ανοδική ρύθμιση του BDNF για τη διατήρηση των οφελών της άσκησης, υποστηρίζοντας περαιτέρω τους δυναμικούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τα οφέλη που προκαλούνται από την άσκηση. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι ο ιππόκαμπος ιστός συλλέχτηκε για ποσοτικοποίηση Bdnf κατά την ανάκτηση μνήμης, 1 μετά τη δοκιμή OLM. Η απουσία ανοδικής ρύθμισης του BDNF μεταξύ των ομάδων μπορεί να οφείλεται σε Bdnf που προκαλείται από τη μάθηση (Hall et al., 2000). Αυτό το χρονικό σημείο αντιπροσωπεύει επίσης 2 ημέρες μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος άσκησης, επομένως, τα αυξημένα επίπεδα Bdnf μπορεί να έχουν επιστρέψει στην αρχική τους γραμμή μετά τη διακοπή της άσκησης των ζώων. Μελλοντικές μελέτες μπορούν να αξιολογήσουν τη χρονική πορεία της BDNFexpression στον γυναικείο ιππόκαμπο μετά από άσκηση για να βελτιώσουμε την κατανόησή μας για το πώς τα οφέλη που προκαλούνται από την άσκηση διατηρούνται σε βάθος χρόνου.

Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει τη χρονική δυναμική της άσκησης στη νευροπλαστικότητα και τη γνωστική λειτουργία σε θηλυκά ποντίκια. Αυτά τα δεδομένα συμβάλλουν στην υπόθεση ενός «παραθύρου μοριακής μνήμης» οφελών που προκαλούνται από την άσκηση που καθορίζονται από ένα κατώφλι άσκησης, κατά τη διάρκεια του οποίου τα οφέλη στη νευροπλαστικότητα και τη γνωστική λειτουργία διατηρούνται και είναι έτοιμα για επανενεργοποίηση από μελλοντικά ερεθίσματα άσκησης. Τα δεδομένα μας προτείνουν επίσης ότι τα οφέλη που προκαλούνται από την άσκηση και οι υποκείμενοι μηχανισμοί μπορεί να διαφέρουν μεταξύ διαφορετικών υποπεριοχών του ιππόκαμπου. Δεδομένου του αυξανόμενου όγκου στοιχείων που υπογραμμίζουν τη συμμετοχή της επιγενετικής ρύθμισης στη συναπτική πλαστικότητα και τη γνωστική ικανότητα που προκαλείται από την άσκηση (Fernandes et al., 2017; Intlekofer et al., 2013; Keizer & Wood, 2019), τα οφέλη που προκαλούνται από την άσκηση μπορούν να αρχίσουν και να διατηρηθούν από επιγενετικούς μηχανισμούς. Ως εκ τούτου, απαιτείται πρόσθετη εργασία για να κατανοήσουμε πώς η άσκηση ρυθμίζει και διατηρεί τα γνωστικά οφέλη και στα δύο φύλα. Αυτό περιλαμβάνει την εξέταση της έκτασης του «παραθύρου μοριακής μνήμης» των γυναικών που ασκούνται και των υποκείμενων μηχανισμών και στα δύο φύλα για την ανάπτυξη αγωγών άσκησης που ωφελούν βέλτιστα την υγεία του εγκεφάλου.

Συμπληρωματικό υλικό

Ανατρέξτε στην έκδοση Web στο PubMed Central για συμπληρωματικό υλικό.

Ευχαριστίες:

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε με χρηματοδότηση από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01 DA047981/NIDA NIHHHS/Ηνωμένες Πολιτείες, R01 DA047981/NIDA NIH HHS/Ηνωμένες Πολιτείες, R01 NS083801/NINDS NIH HHS/UnitedStates HHS/UnitedStates/UnitedStates/UnitedStates/UnitedStates01HAG05 , R01 DA047441/NIDA NIH HHS/Ηνωμένες Πολιτείες, R21AG067613/NIA NIH HHS/Ηνωμένες Πολιτείες, F32 AG071209/NIA NIH HHS/Ηνωμένες Πολιτείες, NSF GRFP

Θέλουμε να ευχαριστήσουμε όλα τα μέλη του εργαστηρίου Wood για τις επιστημονικές συζητήσεις και την τεχνική βοήθεια. Επιπλέον, θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τα μέλη του εργαστηρίου Cotman για τις επιστημονικές συζητήσεις.

Αναφορά:

1.Acharya MM, Baulch JE, Klein PM, Baddour AAD, Apodaca LA, Kramár EA, Alikhani L, GarciaC, Angulo MC, Batra RS, Fallgren CM, Borak TB, Stark CEL, Wood MA, Britten RA, Soltesz I,& Limoli CL (2019). Νέες ανησυχίες για τη νευρογνωστική λειτουργία κατά τη διάρκεια εκθέσεων στο βαθύ διάστημα σε Χρόνια, Χαμηλή Δόση, Ακτινοβολία Νετρονίων. ENeuro, 6(4), ENEURO.0094-19.2019.

2.Adlard PA, Perreau VM, & Cotman CW (2005). Η επαγόμενη από την άσκηση έκφραση του BDNF εντός του ιππόκαμπου ποικίλλει κατά τη διάρκεια της ζωής. Neurobiology of Aging, 26 (4), 511-520. 10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2004.05.006 [PubMed: 15653179]

3.Adlard PA, Perreau VM, Engesser-Cesar C, & Cotman CW (2004). Η χρονική πορεία της επαγωγής mRNA και πρωτεΐνης νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο στον ιππόκαμπο αρουραίου μετά από εθελοντική άσκηση. Neuroscience Letters, 363(1), 43–48. 10.1016/J.NEET.2004.03.058 [PubMed:15157993]

4.Adler NT, & Zoloth SR (1970). Η συζυγική συμπεριφορά μπορεί να αναστείλει την εγκυμοσύνη σε θηλυκούς αρουραίους. Science, 168 (3938), 1480–1482. 10.1126/SCIENCE.168.3938.1480 [PubMed: 5445942]

5.Aguiar AS, Castro AA, Moreira EL, Glaser V, Santos ARS, Tasca CI, Latini A, & Prediger RDS(2011). Σύντομες περιόδους ήπιας έντασης σωματικής άσκησης βελτιώνουν τη χωρική μάθηση και τη μνήμη σε γηρασμένους αρουραίους: Συμμετοχή της πλαστικότητας του ιππόκαμπου μέσω σηματοδότησης AKT, CREB και BDNF. Mechanisms of Aging and Development, 132(11-12), 560-567. 10.1016/J.MAD.2011.09.005[PubMed: 21983475]

6.Aguiar AS, Speck AE, Amaral IM, Canas PM, & Cunha RA (2018). Το χάσμα των φύλων της άσκησης και ο αντίκτυπος του οιστρικού κύκλου στην απόδοση της άσκησης σε ποντίκια. Επιστημονικές Αναφορές 2018 8:1, 8(1), 1–8.10.1038/s41598-018-29050-0.

7.Aid T, Kazantseva A, Piirsoo M, Palm K, & Timmusk T (2007). Επανεξετάστηκε η δομή και η έκφραση του γονιδίου BDNF ποντικού και αρουραίου. Journal of Neuroscience Research, 85(3), 525-535. 10.1002/JNR.21139[PubMed: 17149751]

8. Ajayi AF, & Akhigbe RE (2020). Σταδιοποίηση του οιστρικού κύκλου και επαγωγή μη πειραματικών τρωκτικών οίστρου: Μια ενημέρωση. Έρευνα και πρακτική γονιμότητας 2020 6:1, 6(1), 1–15. 10.1186/S{10}}.

9.Alomari MA, Khabour OF, Alzoubi KH, & Alzubi MA (2013). Οι αναγκαστικές και οι εθελοντικές ασκήσεις βελτιώνουν εξίσου τη χωρική μαθησιακή μνήμη και τα επίπεδα BDNF του ιππόκαμπου. Συμπεριφορική Έρευνα Εγκεφάλου, 247, 34–39. 10.1016/J.BBR.2013.03.007 [PubMed: 23499703]

10. Anantharaman-Barr HG, & Decombaz J (1989). Η επίδραση του τροχού και του οιστρουκύκλου στην ενεργειακή δαπάνη σε θηλυκούς αρουραίους. Physiology & Behavior, 46(2), 259–263.10.1016/0031-9384(89)90265-5 [PubMed: 2602468]

For more information:1950477648nn@gmail.com