Στόχευση του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας για την πρόληψη της σχετιζόμενης με την ηλικία κυτταρικής βλάβης και νευροεκφυλισμού Μέρος 3

Το SIRT3 διαδραματίζει προστατευτικό ρόλο στην αναστολή της παραγωγής ROS, αλλά μπορεί επίσης να δράσει για την αποακετυλίωση του CypD και την αναστολή του mPTPopening [83]. Δεδομένου ότι το SIRT3 εξαρτάται από τα επίπεδα NAD+, τα ανοίγματα CypD εξαρτώνται επομένως επίσης τουλάχιστον σε επίπεδα NAD+.

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ των επιπέδων NAD+ και της μνήμης. Το NAD+ είναι ένα απαραίτητο συνένζυμο που μπορεί να αντιδράσει με μια ποικιλία ενζύμων για να συμμετάσχει σε μια ποικιλία μεταβολικών και ρυθμιστικών διεργασιών στο σώμα. Στη μεταβολική διαδικασία του σώματος, το NAD+ μπορεί επίσης να παίξει σημαντικό ρόλο στον αντιοξειδωτικό, αντιφλεγμονώδη και ενεργειακό μεταβολισμό.

Μερικές από τις τελευταίες μελέτες έχουν βρει ότι τα μειωμένα επίπεδα NAD+ μπορεί να σχετίζονται με ορισμένες νευρολογικές ασθένειες, όπως η γεροντική γνωστική εξασθένηση και η νόσος του Αλτσχάιμερ. Σε αυτές τις ασθένειες, η εξασθένηση της μνήμης είναι ένα πολύ κοινό σύμπτωμα. Ως εκ τούτου, οι άνθρωποι άρχισαν να εξερευνούν τη σχέση μεταξύ του NAD+ και αυτών των ασθενειών.

Πολλά πειράματα έχουν δείξει ότι η αύξηση των επιπέδων NAD+ μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, ειδικά τη μνήμη των ηλικιωμένων. Σε ένα πείραμα, οι ερευνητές τάισαν ποντίκια με τροφή που περιείχε NAD+ και διαπίστωσαν ότι η γνωστική ικανότητα των ποντικών βελτιώθηκε σημαντικά, πολύ καλύτερα από την ομάδα ελέγχου.

Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι το NAD+ παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην προστασία και την επιδιόρθωση των νευρώνων. Σε ορισμένες περιπτώσεις νευρωνικής βλάβης, το NAD+ μπορεί να προάγει τη διαδικασία της αυτοφαγίας ενεργοποιώντας το SIRT1, απομακρύνοντας έτσι βακτηριοφάγους και σκουπίδια και προάγοντας την επισκευή και την αναγέννηση των κυττάρων. Η νευρωνική βλάβη συχνά σχετίζεται στενά με την απώλεια μνήμης, επομένως το NAD+ έχει επίσης μεγάλες δυνατότητες στη βελτίωση της μνήμης.

Γενικά, η σχέση μεταξύ των επιπέδων NAD+ και της μνήμης είναι αδιαχώριστη. Καθώς οι άνθρωποι συνεχίζουν να εμβαθύνουν την έρευνά τους σε αυτόν τον τομέα, πιστεύω ότι θα υπάρχει περισσότερος χώρος και ευκαιρίες για να εξερευνήσετε αυτό το πεδίο στο μέλλον και να συμβάλετε περισσότερο στη βελτίωση της μνήμης και στην αντιγήρανση των ηλικιωμένων. Ας περιμένουμε μαζί τις μελλοντικές εξελίξεις! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Κατά συνέπεια, καθώς η συγκέντρωση NAD+ μειώνεται ως υποπροϊόν της ενεργοποίησης της οδού προστασίας, το SIRT3 δεν είναι σε θέση να πραγματοποιήσει αναστολή του επαγόμενου από το CypD ανοίγματος mPTP [81, 83].

Τα ταυτόχρονα εφέ του SIRT3 στην παραγωγή ROS και το CypD οδηγούν σε μια αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο, η οποία επιτρέπει περαιτέρω ανοίγματα mPTP. Όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, μια μείωση στη δραστηριότητα του SIRT3 οδηγεί σε ενεργοποίηση προαποπτωτικής οδού μέσω DDR που προκαλείται από ROS [12,77]. Συγκεκριμένα, το p53 συνδέεται με το CypD για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο που προκαλεί ανοίγματα mPTP [44].

Έτσι, η παραγωγή ROS και η ενεργοποίηση CypD συνδέονται μέσω αναστολής SIRT3. Τα ανοίγματα των πόρων δεν περιορίζονται στην αλληλεπίδραση του CypD με την p53. Πρόσφατα, καθιερώθηκε μια σχέση μεταξύ της μετφορμίνης, της AMP κινάσης (AMPK), της οδού υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR)/μιτοχονδρίων και του CypD στα καρδιομυοκύτταρα [84].

Είναι γνωστό ότι η ενεργοποίηση της AMPK προστατεύει την καρδιά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια [84]. Έτσι, επειδή διαπιστώθηκε ότι η μετφορμίνη ενεργοποιεί την AMPK, η μετφορμίνη μπορεί να είναι μια πιθανή ώθηση που οδηγεί στην προστασία του μυοκαρδίου.

Η μετφορμίνη κατάργησε τις φυσικές αλληλεπιδράσεις που προκλήθηκαν από το οξειδωτικό στρες μεταξύ PPAR και κυκλοφιλίνης D (CypD) και η κατάργηση αυτών των αλληλεπιδράσεων σχετίστηκε με αναστολή του σχηματισμού mPTP [84]. Έτσι, τα προστατευτικά αποτελέσματα του μυοκαρδίου της μετφορμίνης βρέθηκαν να συγκλίνουν στο mPTP.

1.4. Η γήρανση, η μειωμένη διάρκεια ζωής και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες ως υποπροϊόντα του ανοίγματος mPTP.

Τα ανοίγματα του mPTP γίνονται πιο συχνά και μεγαλύτερης διάρκειας ως υποπροϊόν της αυξημένης παραγωγής ROS με την ηλικία και την επακόλουθη απελευθέρωση ROS που προκαλείται από το ROS [51, 53].

Τα ανοίγματα mPTP οδηγούν σε απελευθέρωση ROS που με τη σειρά του διεγείρει προαποπτωτικές οδούς που οδηγούν σε περαιτέρω ανοίγματα [12, 54-56]. Λόγω της εξάρτησης της προστατευτικής οδού από το NAD+, η εξάντληση του NAD+ οδηγεί στην αναστολή των προστατευτικών μονοπατιών αφήνοντας τα αντίθετα αποτελέσματα των προαποπτωτικών σημάτων να προχωρούν χωρίς αμφισβήτηση [81, 83].

Επομένως, είναι απαραίτητο να αντιμετωπιστούν οι επιπτώσεις του ανοίγματος του mPTP σχετικά με το συνολικό φαινόμενο της γήρανσης. Από καιρό έχει υποστηριχθεί ότι η συσσώρευση ROS οδηγεί το οξειδωτικό στρες και το επακόλουθο παρατηρήσιμο φαινόμενο της γήρανσης [85].

Πρόσφατα, η συμμετοχή των ROS στην κυτταρική γήρανση έχει λάβει σημαντική προσοχή στη γήρανση του οργανισμού. Η κυτταρική γήρανση θεωρείται ότι ξεκινά από γονιδιωματική βλάβη που ενεργοποιεί το DDR και τις επακόλουθες οδούς που οδηγούν σε διακοπή της ανάπτυξης [86].

Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων στον οργανικό ιστό είναι ανάλογη με την προχωρημένη ηλικία και τα γηρασμένα κύτταρα μειώνουν τον αριθμό των βλαστοκυττάρων και των προγονικών κυττάρων, οδηγώντας σε μειωμένη ικανότητα για αναγέννηση ιστού [87-89].

Λαμβάνοντας υπόψη ότι το ROS παίζει ζωτικό ρόλο στην κυτταρική γήρανση και το mPTP παίζει ζωτικό ρόλο στην απελευθέρωση του ROS, είναι επομένως πιθανό ότι το mPTP συμβάλλει στην εξέλιξη της γήρανσης.

Παρά τη γνώση της αλληλεπίδρασης μεταξύ του ROS και του mPTP, λίγη δουλειά έχει γίνει σχετικά με τη σχέση μεταξύ του mPTP και της κυτταρικής γήρανσης. Ο Hofer και οι συνάδελφοί του διερεύνησαν την ευαισθησία των μιτοχονδρίων της υποσαρκολεμματικής κοιλίας (SSM) και των διαινιδίων (IFM) σε οπές mPTP που προκαλούνται από Ca2+- με γήρανση και περιορισμό των θερμίδων [90].

Βρήκαν ότι το IFM παρουσίασε αυξημένη ευαισθησία στα ανοίγματα mPTP κατά τη γήρανση. Η μείωση της κατακράτησης Ca{0}} παρατηρήθηκε με τη γήρανση, ιδιαίτερα κατά τη γήρανση [90]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το SSM δεν έδειξε αυτά τα ίδια αποτελέσματα και η συσχέτιση του mPTP με τη γήρανση μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο ιστού.

Πέρα από το SSM, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η mPTP παίζει ρόλο στην επαγωγή κυτταρικής γήρανσης και συνεπώς στη γήρανση των ιστών, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση της κατακράτησης Ca2+.

Όπως περιγράφηκε παραπάνω, η γονιδιωματική βλάβη ξεκινά την κυτταρική οδό που προκαλεί τη γήρανση. Δεδομένου ότι είναι γνωστό ότι η απελευθέρωση ROS μέσω του mPTP είναι ικανή να επάγει DDR, είναι σαφές ότι υπάρχει μια σχέση μεταξύ του ανοίγματος του mPTP, της επαγωγής κυτταρικής γήρανσης και της γήρανσης των κυττάρων και των ιστών. Ένας άλλος προτεινόμενος μηχανισμός με τον οποίο το άνοιγμα του mPTP οδηγεί στην κυτταρική γήρανση είναι μέσω αυξημένων επιπέδων αυτοφαγία.

Ενώ η αυτοφαγία θεωρείται συνήθως ότι αυξάνει τη μακροζωία λόγω της ικανότητάς της να καθαρίζει κατεστραμμένες πρωτεΐνες και δυσλειτουργικά οργανίδια, μπορεί να είναι επιζήμια σε πολύ υψηλά επίπεδα [91]. Η αυξημένη αυτοφαγία μείωσε τη διάρκεια ζωής στο C.

elegans χωρίς κινάση που ρυθμίζεται από ορό/γλυκοκορτικοειδή-1 (sgk1) λόγω αυξημένης μιτοχονδριακής διαπερατότητας [91]. Επιπλέον, τα ποντίκια που διατηρούσαν sgk-1 εμφάνισαν χαμηλότερα επίπεδα μιτοχονδριακής διαπερατότητας, φυσιολογικά επίπεδα αυτοφαγίας και φυσιολογική διάρκεια ζωής. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το sgk-1 προτείνεται για τη ρύθμιση του ανοίγματος του mPTP, το οποίο με τη σειρά του διαμεσολαβεί τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα, την αυτοφαγία και τη διάρκεια ζωής [91].

Δεδομένου ότι η μιτοχονδριακή διαπερατότητα ενισχύεται απουσία sgk-1, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η μείωση της διάρκειας ζωής ως υποπροϊόν της αυξημένης αυτοφαγίας είναι πιθανό να οφείλεται στην αυξημένη δραστηριότητα mPTP. Η έρευνα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, ιδιαίτερα στην PD, έχει αποκαλύψει σημαντικά ευρήματα σχετικά με τις εκρήξεις mPT και τη γήρανση .

Η PD χαρακτηρίζεται από δύο φαινόμενα, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας ντοπαμινεργικών νευρώνων στην ουσία substantianigra [92] και της συσσώρευσης εξαιρετικά αδιάλυτων ινιδιακών συσσωματωμάτων της πρωτεΐνης άλφα-συνουκλεΐνης [93].

Πρόσφατα, ο Ludtmann και οι συνεργάτες του [64] διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ μονομερούς και ολιγομερούς συνουκλεΐνης που κωδικοποιείται από το γονίδιο SNCA και τις επακόλουθες επιδράσεις τους στις εκρήξεις mPT και στον κυτταρικό θάνατο.

Ενώ η -συνουκλεΐνη στη μονομερή της μορφή βελτιώνει την αποτελεσματικότητα της συνθάσης ΑΤΡ, κατά τη συσσώρευση πρωτεϊνών και τον επακόλουθο σχηματισμό της ολιγομερούς μορφής, παρατηρείται τοξικό κέρδος λειτουργίας.

Συγκεκριμένα, καθώς σχετίζεται με το mPTP, τα ολιγομερή προκαλούν επιλεκτική οξείδωση της βήτα υπομονάδας της συνθάσης ATP με αποτέλεσμα αυξημένη πιθανότητα ανοίγματος mPTP.

Αυτό το εύρημα είναι σημαντικό ως επαγόμενοι νευρώνες που προέρχονται από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC-) που φέρουν τριπλασιασμό SNCA δημιουργούν συσσωματώματα συνουκλεΐνης που αλληλεπιδρούν με τη συνθάση ATP και επάγουν το άνοιγμα του mPTP, οδηγώντας σε νευρωνικό θάνατο [94].

Ωστόσο, η PD δεν χαρακτηρίζεται πλήρως από νευρωνικό θάνατο μόνο. Απώλεια της αντιοξειδωτικής πρωτεΐνης (πρωτεΐνη-δισουλφιδερεδουκτάση) γλουταθειόνη (GSH), μείωση της δραστηριότητας του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι, αυξημένη οξειδωτική βλάβη του DNA και αυξημένα επίπεδα ελεύθερου σιδήρου στη μέλαινα ουσία έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς που πάσχουν από PD [95, 96] .

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η παραγωγή ROS αυξάνεται με την ηλικία, ειδικά στα σύμπλοκα I και III με την αναστολή της μεταφοράς ηλεκτρονίων [51, 52]. Επιπλέον, η συσσώρευση ROS εντός των μιτοχονδρίων μπορεί να οδηγήσει σε απελευθέρωση ROS που προκαλείται από το ROS μέσω του mPTP [53].

Τα ROS που απελευθερώνονται από τα μιτοχόνδρια καταστρέφουν το πυρηνικό DNA και οδηγούν σε προαποπτωτικά σήματα που διεγείρουν περαιτέρω ανοίγματα mPTP [54-56]. Έτσι, το mPTP συνδέει δύο βασικές διεργασίες που σχετίζονται με την PD: μια μείωση της δραστηριότητας του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι που οδηγεί σε αυξημένο μιτοχονδριακό ROS, το οποίο με τη σειρά του προτρέπει τα ανοίγματα του mPTP και την επακόλουθη απελευθέρωση του ROS προκαλώντας αυξημένη βλάβη στο DNA[51-56].

Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η νευροφλεγμονή παρατηρείται στην PD [64] και η φλεγμονή οδηγεί σε εξωκυτταρική οξίνιση [33] η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ROS στο κύτταρο οδηγώντας περαιτέρω την απελευθέρωση mROS από τη μήτρα των μιτοχονδρίων μέσω της mPTP [5, 34 , 35].

Η αιτιολογία της PD είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική που περιλαμβάνει περιβαλλοντικούς παράγοντες, γενετική ευαισθησία και γήρανση που μαζί προάγουν την εξέλιξη της νόσου [97].

Τα ευρήματα που εξετάστηκαν παραπάνω υποδηλώνουν ότι η mPTP είναι επίσης πιθανό να έχει έναν πιθανό ρόλο στην παθογένεση της PD. Οι δυσλειτουργίες της mPTP που σχετίζονται με την ηλικία επεκτείνονται και είναι διαδεδομένες σε παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία που προκαλούνται από διάφορους παράγοντες όπως η φλεγμονή. Η φλεγμονή είναι ένα πρώιμο βήμα στην παθογένεση της AD [98] και η νευροφλεγμονή είναι μια διαδικασία που εμφανίζεται στην PD [99].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η εξωκυτταρική οξίνιση μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ROS, η οποία οδηγεί σε αυξημένη PT μέσω του ανοίγματος της mPTP [59]. Η δυσλειτουργία mPTP μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην εξέλιξη της AD.

Στα μεταγενέστερα στάδια της, η AD χαρακτηρίζεται από μαζική εναπόθεση βήτα αμυλοειδούς (Α) στο παρέγχυμα και στα αγγειακά εγκεφαλικά τοιχώματα [100, 101]. Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι η μιτοχονδριακή βλάβη στην AD συνδέεται με την τοξικότητα Α [102-105].

Μερικά παραδείγματα περιλαμβάνουν μειωμένη λειτουργία της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας [105, 106], αυξημένη παραγωγή μιτοχονδριακών ROS [105, 107] και αλλαγές στη δομή των μιτοχονδρίων[108].

Η αλληλεπίδραση του είδους Α με ορισμένους ρυθμιστές του mPTP είναι πιθανώς υπεύθυνη για την προαναφερθείσα ζημιά. Συγκεκριμένα, η αλληλεπίδραση του είδους Α με το CypD και η ανοδική ρύθμιση της έκφρασης του CypD βρέθηκε να μειώνει το όριο ενεργοποίησης του mPTP [109].

Ένα μοντέλο ADποντικού που υπερεκφράζει μια μεταλλαγμένη ανθρώπινη μορφή πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (mAPP) έχει επίσης αποδειχθεί ότι επιδεικνύει αυξημένα επίπεδα CypD [109]. Έτσι, το Α φαίνεται να είναι ένας σημαντικός διαμεσολαβητής που συνδέει το AD με το mPTP.

Το CypD θεωρείται κρίσιμο συστατικό για το σχηματισμό πόρων μετάβασης μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mPTP) [4,110]. Οι Du et al. διαπίστωσε ότι η μιτοχονδριακή λειτουργία και η μάθηση/μνήμη βελτιώθηκαν σημαντικά σε ποντίκια με έλλειψη CypD [109, 111].

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο σχηματισμός πόρων είναι ένα απαραίτητο βήμα στην παθογένεση της AD και ότι η κατάλυση του CypD σε ποντίκια παρέχει δια βίου προστασία έναντι της επαγόμενης από Α μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και της συμπεριφοράς[111].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι τα ολιγομερή Α επάγουν μαζική είσοδο Ca(2+) στους νευρώνες και προάγουν την υπερφόρτωση του μιτοχονδριακού Ca(2+) και τη μιτοχονδριακή PT [112].

Αυτό είναι σημαντικό γιατί, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η υπερφόρτωση Ca2+ μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση mPTP [49, 50]. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του σαλικυλικού και της σουλινδάκης, μπόρεσαν να αναστείλουν την υπερφόρτωση του μιτοχονδριακού ασβεστίου μέσω της εκπόλωσης των μιτοχονδρίων. Αυτές οι μελέτες υπογραμμίζουν το ρόλο της δυσλειτουργίας του mPTP στη νευροεκφυλιστική νόσο.

1.5. Πιθανές θεραπείες για τον μετριασμό του ανοίγματος του mPTP.

Προηγούμενες εργασίες υποδηλώνουν ότι το άνοιγμα του mPTP παίζει ρόλο τόσο στον τραυματισμό όσο και στη γήρανση, επομένως οι στοχευμένες θεραπείες για την αναστολή του συνεχούς και το συχνό άνοιγμα του mPTP μπορεί να χρησιμεύσει για την προώθηση της μακροζωίας και της διάρκειας της υγείας (Πίνακας 1).

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η PD, η AD και άλλες διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία πιστεύεται ότι είναι υποπροϊόντα των ανοιγμάτων mPTP. Η έρευνα που στοχεύει το mPTP είτε άμεσα είτε έμμεσα χωρίζεται σε δύο τομείς.

Ο πρώτος τομέας περιλαμβάνει θεραπείες που απαιτούν κάποια μορφή αλληλεπίδρασης με το CypD και ο δεύτερος τομέας περιλαμβάνει θεραπείες που δεν απαιτούν αλληλεπίδραση με το CypD [113].

Από τις θεραπείες που αναστέλλουν το CypD, η κυκλοσπορίνη Α (CsA) έχει προκαλέσει μεγάλο ενδιαφέρον καθώς έχει δείξει κυτταροπροστατευτικές ιδιότητες σε κυτταρικά μοντέλα λόγω της ικανότητάς της να παρεμβαίνει στην αλληλεπίδραση του CypD με το mPTP [114]. Συγκεκριμένα, το CsAs έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζει τη μιτοχονδριακή εκροή Ca2+ και επιτρέπει στα μιτοχόνδρια να συσσωρεύουν μεγάλες ποσότητες Ca2+ [115]. Ο μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αυξημένη κατακράτηση Ca2+είναι ενδεικτικός της mPTP κλείσιμο [45].

Αυτό το σημείο υποστηρίζεται από τον Crompton και τους συνεργάτες του, οι οποίοι διαπίστωσαν ότι η ικανότητα των μιτοχονδρίων να συγκρατούν Ca2+ παρουσία CsA οφειλόταν στην αναστολή της CsA του mPTP [116]. Το CypD ειδικότερα αποδείχθηκε ότι είναι ο στόχος της CsA [117].

Τα ανοίγματα mPTP μελετήθηκαν σε τραυματισμό ισχαιμικής επαναιμάτωσης σε καρδιές αρουραίου για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα της CsA στην καρδιοπροστασία. Η καρδιοπροστασία παρατηρήθηκε σε ένα στενό εύρος, μεταξύ {{0}},2 και 0,4 μΜ, καθώς τα οφέλη χάθηκαν σε συγκεντρώσεις πάνω από 0,4 μΜ [118].

Παρά αυτά τα υποσχόμενα αποτελέσματα, πρόσφατη κλινική δοκιμή έδειξε ότι η CsA απέτυχε να βελτιώσει τα κλινικά αποτελέσματα και να αποτρέψει την ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας σε εσωτερικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του πρόσθιου τμήματος ST (STEMI) [117]. Αυτό εγείρει ερωτήματα σχετικά με τη βιωσιμότητα της στόχευσης του CypD για την προώθηση καρδιοπροστατευτικών.

Είναι πιθανό αυτές οι φαινομενικά αντικρουόμενες μελέτες για την καρδιοπροστασία που προσφέρει η CSA να μπορούν να εξηγηθούν με τα μέσα χορήγησης φαρμάκων. Δεδομένου ότι η καρδιοπροστασία παρατηρήθηκε σε ένα στενό εύρος σε καρδιές, είναι πιθανό ότι η δόση που χορηγήθηκε στην κλινική δοκιμή, 2,5 mg/kg σωματικού βάρους, ήταν πολύ χαμηλή/υψηλή συγκέντρωση [117].

Περαιτέρω έρευνα που υποστηρίζει το CypD ως βιώσιμο καρδιοπροστατευτικό στόχο διεξήχθη από τους Parodi-Rullman et al. επαγόμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε αρουραίους [119]. Διαπίστωσαν ότι η αναστολή του CypD ασκεί καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις σε επαναιμάτωση αλλά όχι σε μη επαναιμάτωση εμφραγματικές καρδιές θηλυκών αρουραίων και τα αποτελέσματα παρατηρούνται μόνο κατά τη διάρκεια του οξέος μεταεμφραγματικού τραυματισμού.

Το CypD παραμένει βιώσιμος στόχος για παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία, αν και ο χρόνος και η δοσολογία της χορήγησης του φαρμάκου θα πρέπει να βελτιστοποιηθούν και να βελτιστοποιηθούν ώστε να αποδεικνύονται σαφή οφέλη για τον ασθενή.

Ο αναστολέας CypD, παράγωγο CsA Νμεθυλ-ισολευκίνη-4-κυκλοσπορίνη (NIM811), έχει διερευνηθεί ως θεραπευτική εναλλακτική λύση μόνο του CsA. Σε μια μελέτη που διεξήχθη για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας του NIM811 στην αναστολή του mPTP, βρέθηκε ότι τόσο η έναρξη της μετάβασης στη μιτοχονδριακή διαπερατότητα όσο και η απόπτωση αποτράπηκαν όταν το NIM811 προστέθηκε στα ηπατοκύτταρα αρουραίου [114].

Η δυνατότητα του NIM811 για τη μείωση της μιτοχονδριακής διαπερατότητας και τη βελτίωση της κυτταρικής επιβίωσης έχει επίσης αποδειχθεί σε ζωικά μοντέλα τραυματισμού του νωτιαίου μυελού [120], τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης[121] και τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης οπίσθιου άκρου [122].

Οι ανεξάρτητες από το CypD θεραπείες έχουν λάβει προσοχή (Πίνακας 1). Η μελατονίνη ειδικότερα έχει μελετηθεί ως δυνητικός αναστολέας του mPTP που δεν απαιτεί CypDinteraction.

Η μελατονίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ενεργοποίηση του mPTP, όπως αποδεικνύεται από τη μειωμένη διόγκωση των μιτοχονδρίων και την αυξημένη χωρητικότητα Ca{0}} [123]. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από τους Andrabi et. al που μελέτησε τις επιδράσεις της μελατονίνης στις εκρήξεις mPT σε μοντέλα εγκεφάλου αρουραίου [124]. Η απελευθέρωση του κυτοχρώματος c χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του ανοίγματος των πόρων και οι αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία με μελατονίνη εμφάνισαν αξιοσημείωτη μείωση στην απελευθέρωση του κυτοχρωμικού [124].

Αυτά τα αποτελέσματα θα υποστήριζαν τον ισχυρισμό ότι η μελατονίνη πράγματι αναστέλλει την ενεργοποίηση του mPTP. Οι μεταθανάτιες αναλύσεις του εγκεφαλονωτιαίου υγρού δείχνουν μια αξιοσημείωτη μείωση της συγκέντρωσης της μελατονίνης με την ηλικία [125], η οποία θα μπορούσε θεωρητικά να συμβάλει στο αυξημένο άνοιγμα της mPTP με τη γήρανση. Οι εκρήξεις mPT οδηγούν σε διόγκωση των μιτοχονδρίων, ρήξη της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης και επακόλουθη απελευθέρωση διαμεμβρανικών πρωτεϊνών [126].

Η λήψη συμπληρωμάτων μελατονίνης μπορεί επομένως να αποτελεί μια επιλογή για την καταστολή του mPTPopening σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας που είναι πιθανό να έχουν σχετικά χαμηλά ενδογενή επίπεδα μελατονίνης.

Εκτός από τη μελατονίνη, άλλα ανεξάρτητα από το CypD θεραπευτικά περιλαμβάνουν μιτοστοχευμένες ενώσεις (Πίνακας 1). Τα μιτοστοχευμένα θεραπευτικά που δρουν απουσία CypDinteraction περιλαμβάνουν σαρωτές ηλεκτρονίων, κινναμικά ανιλίδια, Ν-φαινυλοβενζαμίδια και ισοξαζόλες.

Ένα μικρό μόριο που στοχεύει άμεσα το mPTP είναι το (Ε)-3-(4-φθορο-3-υδροξυ-φαινυλ)-Ν-ναφθαλέν-1-υλ-ακρυλαμίδιο (ένωση 22), ένα κινναμικό ανιλίδιο που αναστέλλει το οξειδωτικό στρες και το άνοιγμα του mPTP που προκαλείται από χημικούς σταυροδεσμούς [127].

Υπάρχουν και άλλες νέες θεραπείες ανεξάρτητες από το CypD, που ταξινομούνται στην ίδια σειρά κινναμικών ανιλιδίων και εκτελούν παρόμοιες λειτουργίες με την ένωση 22. Ένα παράδειγμα είναι το GNX-4728 το οποίο χορηγήθηκε σε ένα μοντέλο ποντικού αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS). Το GNX-4728 βρέθηκε ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου, βελτιώνει την κινητική λειτουργία και παρατείνει τη διάρκεια ζωής σχεδόν δύο φορές.

Επιπλέον, καθιερώθηκε κατακράτηση Ca2+, η οποία είναι και πάλι ενδεικτική του κλεισίματος του mPTP [128]. Όσον αφορά τα Ν-φαινυλοβενζαμίδια, ο πιο σημαντικός θεραπευτικός υποψήφιος είναι η ένωση 4, (3-(βενζυλοξυ)-5-χλωρο-Ν-(4-(πιπεριδιν-1-υλμεθυλ)φαινυλ)βενζαμίδιο) . Η ένωση 4 προκάλεσε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση στην ικανότητα κατακράτησης ασβεστίου (CRC) των διαπερατών κυττάρων HeLa υποδηλώνοντας αναστολή mPTP [129].

Η ισοξαζόλη, ένωση 1, 5-(3-υδροξυφαινυλ)-Ν-(3,4,5-τριμεθοξυφαινυλ)ισοξαζόλη-3-καρβοξαμίδιο, παρήγαγε παρόμοια αποτελέσματα σε απομονωμένα μιτοχόνδρια ήπατος ποντικού μοντέλο. Η ένωση 1 αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τη διόγκωση των μιτοχονδρίων χωρίς να παρεμβαίνει στο δυναμικό της εσωμιτοχονδριακής μεμβράνης [130]. ​​Οι σαρωτές ηλεκτρονίων είναι θεραπείες με μικροστόχο που δρουν απουσία αλληλεπίδρασης CypD.

Μερικές από τις πιο μελετημένες φαρμακευτικές θεραπείες σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνουν τα SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 και MitoTEMPO. Το SS{3}} μπορεί να αυξήσει την επιβίωση των κυττάρων και να μειώσει το ενδοκυτταρικό ROS σε νευρωνικά κύτταρα N2A που έχουν υποστεί αγωγή με υδροϋπεροξείδιο t-βουτυλίου (tBHP) [131]. Το XJB-5-131μπορεί να βελτιώσει τη μεταισχαιμική ανάκαμψη των γηρασμένων καρδιών, να μειώσει το οίδημα που προκαλείται από Ca2+- στα μιτοχόνδρια και να μειώσει τα επίπεδα totalmROS στα καρδιομυοκύτταρα [132].

Παρατηρήθηκε επίσης ότι το XJB-5-131 βελτίωσε τις κινητικές δεξιότητες και τις γνωστικές λειτουργίες σε αρουραίους με τραυματική εγκεφαλική βλάβη. Αυτά τα αποτελέσματα θεωρούνται ως υποπροϊόν των μειωμένων επιπέδων του mROS και της επακόλουθης πρόληψης της οξείδωσης της καρδιολιπίνης [133]. Και τα δύο MitoQand EUK-8 χρησιμοποιούν τους ίδιους μηχανισμούς σάρωσης ηλεκτρονίων με τις παραπάνω θεραπείες.

Τα θεραπευτικά αποτελέσματα του MitoQ εξετάστηκαν σε τραυματισμό καρδιακής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης αρουραίου και το MitoQ μείωσε τον κυτταρικό θάνατο και μείωσε τη μιτοχονδριακή βλάβη [134]. Οι επιδράσεις του EUK-8 εξετάστηκαν σε προσυμπτωματικά ποντίκια με έλλειψη ειδικής καρδιάς/μυών μαγγανίου-υπεροξειδίου δισμουτάσης (Mn-SOD-). Παρατηρήθηκε ότι το EUK-8 κατέστειλε την εξέλιξη της καρδιακής δυσλειτουργίας και μείωσε την παραγωγή ROS και την οξειδωτική βλάβη[135].

Και πάλι, ενώ οι παραπάνω θεραπείες δεν αλληλεπιδρούν άμεσα με το mPTP, μειώνουν τα επίπεδα ROS ή την παραγωγή εντός των μιτοχονδρίων, γεγονός που οδηγεί σε αναστολή του ανοίγματος του mPTP.

Το MitoTEMPO έχει διερευνηθεί ως δυνητικό θεραπευτικό στη θεραπεία της AD. Πραγματοποιήθηκε μια πρόσφατη μελέτη στην οποία μετρήθηκε η τοξικότητα Α, χαρακτηριστικό της AD, σε πρωτεύοντες καλλιεργημένους νευρώνες ποντικού. Κατά τη θεραπεία με MitoTEMPO, βρέθηκε ότι η προκαλούμενη από Α παραγωγή μιτοχονδριακού υπεροξειδίου και η οξείδωση των νευρωνικών λιπιδίων μειώθηκαν σημαντικά.

Επιπλέον, παρατηρήθηκε προστατευτική επίδραση στη μιτοχονδριακή βιοενεργητική, όπως αποδεικνύεται από το διατηρημένο δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης [136]. Αυτά τα αποτελέσματα θα έδειχναν ότι το MitoTEMPO έχει τη δυνατότητα να προστατεύει τη νευρωνική λειτουργία στην AD. Ενώ οι προηγούμενες θεραπείες βρίσκονται σε στάδια ανάπτυξης, μία θεραπεία έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού στην Ιαπωνία.

Το Edaravone είναι ένας καθαριστής ελεύθερων ριζών που παράγει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται αυτό είναι παρόμοιος με τους άλλους οδοκαθαριστές καθώς το edaravone συλλαμβάνει και μειώνει το υπερβολικό ROS [137]. Ομοίως, όπως και με τους άλλους καθαριστές, η θεραπεία δρα στη σχέση μεταξύ της ενεργοποίησης του ROS και του mPTP. Έτσι, ως υποπροϊόν της χορήγησης edaravone, παρατηρείται μείωση του ROS και εμφανίζεται μείωση της ενεργοποίησης του mPTP.

2. Περίληψη και Συμπεράσματα

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία θεωρείται πλέον ότι παίζει σημαντικό ρόλο στον εκφυλισμό των ιστών και στην απώλεια της λειτουργίας που εμφανίζεται σε πολλαπλά συστήματα οργάνων με προχωρημένη ηλικία.

Ένας βασικός παράγοντας σε αυτή τη διαδικασία είναι η δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου στα μιτοχόνδρια των γηρασμένων κυττάρων, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με τον κυτταρικό θάνατο, τη γήρανση και τη βλάβη των ιστών. Ο μεταβατικός πόρος της μιτοχονδριακής διαπερατότητας φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην παραγωγή ROS με τη γήρανση. Για παράδειγμα, το συνεχές άνοιγμα του mPTP και η απελευθέρωση του mROS οδηγεί σε βλάβη του DNA. Οι κυτταροπροστατευτικές οδοί ενεργοποιούνται για την αντιμετώπιση της οξειδωτικής βλάβης. Ωστόσο, η συνεχής ενεργοποίηση αυτών των οδών οδηγεί σε εξάντληση του NAD+.

Δεδομένου ότι και οι δύο προστατευτικές οδοί PARP1 και sirtuin εξαρτώνται από το NAD+, χάνουν την ικανότητά τους να καταστέλλουν το άνοιγμα του mPTP και να αναστέλλουν την απελευθέρωση και την παραγωγή mROS. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν την αναστολή του mPTP ως πιθανό θεραπευτικό στόχο για διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία. Οι μιτοστοχευμένες ενώσεις και τα μικρά μόρια όπως το NIM811 έχουν, τουλάχιστον σε ζωικά μοντέλα, έχουν επιδείξει επιτυχία στην προώθηση της κυτταρικής επιβίωσης σε περιβάλλοντα που σχετίζονται με σημαντική κυτταρική βλάβη όπως τραυματισμό του νωτιαίου μυελού, τραυματική εγκεφαλική βλάβη και ισχαιμικό εγκεφαλικό.

Παρόλα αυτά, η εφαρμογή φαρμάκων που στοχεύουν στην mPTP σε ιατρικό περιβάλλον παραμένει αδιευκρίνιστη. Αυτό αποδεικνύεται από την CsA, η οποία απέτυχε να βελτιώσει τα κλινικά αποτελέσματα και να αποτρέψει την ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ο σαρωτής ηλεκτρονίων edaravonere παραμένει ένα από τα μόνα στοχευμένα με mPTP φάρμακα που έχουν εγκριθεί για κλινική χρήση ως νευροπροστατευτικός παράγοντας.

Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να στοχεύουν στη διερεύνηση της πιο μακροχρόνιας χρήσης αυτών των μικρών μορίων σε ηλικιωμένα ζώα για τον προσδιορισμό των επιπτώσεών τους στην ανάπτυξη και την εξέλιξη των χρόνιων διαταραχών του εγκεφάλου, του μυοσκελετικού και του καρδιαγγειακού συστήματος.

Συγκρούσεις συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων.

Ευχαριστίες

Η χρηματοδότηση αυτής της έρευνας παρασχέθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο για τη Γήρανση, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (AG036675) και το Πρόγραμμα Ιατρικής Έρευνας και Διοίκησης Υλικού του Στρατού των ΗΠΑ DM160252.

Αναφορές

[1] N. Sun, RJ Youle, and T. Finkel, «The mitochondrial based ofaging», Molecular Cell, τομ. 61, αρ. 5, σελ. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley και MC Velarde, «Μιτοχονδριακά επιδράσεις της κυτταρικής γήρανσης: πέρα ​​από τη θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης», Aging Cell, τόμ. 14, αρ. 1, σελ. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reactive oxygen species and the free radicaltheory of aging," Free Radical Biology & Medicine, τομ. 60, σελ. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Η απώλεια της κυκλοφιλίνης D αποκαλύπτει έναν κρίσιμο ρόλο για τη μετάβαση της μιτοχονδριακής διαπερατότητας στον κυτταρικό θάνατο", Nature, τομ. 434, αρ. 7033, σελ. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Role of cyclophilin Din the Resistence of brain mitochondria to the permeabilitytransition," Neurobiology of Aging, τομ. 28, αρ. 10, σελ. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña και JH Prehn, "Μιτοχονδριακός έλεγχος του θανάτου των νευρώνων και ο ρόλος του στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές,"Journal of Physiology and Biochemistry, τομ. 59, αρ. 2, σελ. 129–141, 2003.

[7] CP Connern και AP Halestrap, "Recruitment of mitochondrial cyclophilin to the mitochondrial inner membraneunder συνθήκες οξειδωτικού στρες που ενισχύουν το άνοιγμα ενός ευαίσθητου στο ασβέστιο μη ειδικού καναλιού," The BiochemicalJournal, vol. 302, αρ. 2, σελ. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg και JB Hoek, «The path from mitochondrialROS to aging runs through the mitochondrial permeabilitytransition pore», Aging Cell, τόμ. 16, αρ. 5, σελ. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova και SJ Sollott, "Mitochondrialreactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROSrelease," Physiological Reviews, τομ. 94, αρ. 3, σελ. 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Το μιτοχονδριακό και το κυτταροπλασματικό ROS έχουν αντίθετα αποτελέσματα στη διάρκεια ζωής,"PLoS Genetics, vol. 11, αρ. 2, άρθρο e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com