Στόχευση ενεργειακών οδών στη νεφρική νόσο: Οι ρόλοι των Sirtuins, AMPK και PGC1 Μέρος 1
Apr 18, 2023
Αφηρημένη
Ο νεφρός έχει εξαιρετικές μεταβολικές απαιτήσεις για τη διατήρηση της ενεργού μεταφοράς διαλυμένων ουσιών που είναι κρίσιμης σημασίας για τη νεφρική διήθηση και κάθαρση. Η μιτοχονδριακή υγεία είναι ζωτικής σημασίας για την ικανοποίηση αυτών των απαιτήσεων και τη διατήρηση της νεφρικής φυσικής κατάστασης. Δεκαετίες μελετών έχουν συνδέσει την κακή μιτοχονδριακή υγεία με τη νεφρική νόσο. Βασικοί ρυθμιστές της μιτοχονδριακής υγείας - 5-ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK), σιρτουίνες και συνενεργοποιητής υποδοχέα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος-1άλφα (PGC1) - έχει αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη νεφρική ανθεκτικότητα έναντι ασθένεια. Αυτή η ανασκόπηση θα συνοψίσει την πιο πρόσφατη έρευνα σχετικά με τις δραστηριότητες αυτών των ρυθμιστών και θα αξιολογήσει τους ρόλους και τις θεραπευτικές δυνατότητες στόχευσης αυτών των ρυθμιστών σε οξεία νεφρική βλάβη, σπειραματική νεφρική νόσο και νεφρική ίνωση.
Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο που πιστεύεται ότι έχει διάφορα οφέλη για την υγεία, συμπεριλαμβανομένωνβελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Το βότανο θεωρείται ότι έχει ατονωτικό αποτέλεσμα στα νεφράκαι χρησιμοποιείται συχνά στη θεραπεία τηςνεφρική ανεπάρκειακαι σχετικές συνθήκες όπωςανικανότητα, υπογονιμότητα και συχνοουρία. Ενώ υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι το cistanche μπορεί να βοηθήσειβελτίωση της λειτουργίας των νεφρών, απαιτείται περισσότερη έρευνα για την πλήρη κατανόηση των επιπτώσεών του στη νεφρική νόσο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το cistanche δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για ιατρική θεραπεία και τα άτομα με νεφρική νόσο θα πρέπει να συμβουλεύονται τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης πριν χρησιμοποιήσουν οποιοδήποτε φυτικό συμπλήρωμα.
Κάντε κλικ στο Cistanche Tubulosa για νεφρική νόσο
Για περισσότερες πληροφορίες:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Λέξεις-κλειδιά
μιτοχόνδρια; οξεία νεφρική βλάβη? διαβητική νεφροπάθεια? ίνωση; πρωτεϊνουρία
Εισαγωγή
Για να διατηρηθεί ένα φυσιολογικό επίπεδο νατρίου στον ορό, ο ανθρώπινος νεφρός πρέπει να φιλτράρει και να επαναρροφήσει σχεδόν 20,000 χιλιοστοϊσοδύναμα νατρίου ημερησίως, που είναι πάνω από ένα κιλό νατρίου που επαναρροφάται ενεργά έναντι εκατονταπλάσιας κλίσης. Όπως ήταν αναμενόμενο, τα εξειδικευμένα κύτταρα που αναλαμβάνουν αυτό το έργο απαιτούν τεράστια ποσότητα ενέργειας. Λόγω αυτής της ενεργειακής εξάρτησης, ένα μεγάλο μέρος της βιβλιογραφίας έχει ρωτήσει εάν ο νεφρός είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος σε μεταβολικές προσβολές και εάν αυτές οι ευαισθησίες μπορεί να προσφέρουν θεραπευτικές ευκαιρίες. Συνενεργοποιητής του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR )-1άλφα (PGC1), ως κύριος ρυθμιστής της βιογένεσης των μιτοχονδρίων, και τα ένζυμα που ρυθμίζουν το PGC1 προσφέρουν τεράστιες δυνατότητες από αυτή την άποψη.
Το PGC1 είναι μέλος της οικογένειας μεταγραφικών συνενεργοποιητών PGC1, μαζί με τους συνενεργοποιητές που σχετίζονται με PGC1 και PGC1 - (PRC), που παίζουν ρυθμιστικό ρόλο στη μεταβολική ομοιόσταση «ενισχύοντας» τη δραστηριότητα των πυρηνικών υποδοχέων. Το PGC1 δρα ειδικά ως κύριος ρυθμιστής της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Η PGC1 περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1998 όταν μια ομάδα που ενδιαφέρεται για την παχυσαρκία και τη ρύθμιση των πρωτεϊνών αποσύνδεσης καφέ λίπους αναγνώρισε αυτή την πρωτεΐνη ως ισχυρό μεταγραφικό συνενεργοποιητή για το PPAR.1 Έδειξαν ότι το PGC1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό μετά από έκθεση στο κρύο με ταυτόχρονη αύξηση στην έκφραση της αποσύνδεσης πρωτεΐνες, οι οποίες διαταράσσουν τη βαθμίδα του μιτοχονδριακού πρωτονίου για να δημιουργήσουν θερμότητα. Αμέσως μετά, περιγράφηκε ένας πολύ ευρύτερος ρόλος του PGC1. Εκτός από τη «σπατάλη» μεταβολικής θερμικής ενέργειας μέσω αποσύνδεσης, το PGC1 αποδείχθηκε ότι ελέγχει ένα πολύπλευρο πρόγραμμα για τη διατήρηση της συνολικής ενεργειακής ισορροπίας αυξάνοντας την έκφραση των γονιδίων οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και αυξάνοντας τη βιογένεση των μιτοχονδρίων μέσω αυξημένου πολλαπλασιασμού μιτοχονδριακού DNA και αυξημένης έκφρασης βασικών παραγόντων μεταγραφής μιτοχονδρίων. πυρηνικός αναπνευστικός παράγοντας (NRF1/2) και μιτοχονδριακός παράγοντας μεταγραφής Α (TFAM).2 Όλες οι δράσεις συνδυασμένες, το PGC1 αναδείχθηκε ως ένας ισχυρός επαγωγέας της αναπνευστικής ικανότητας παρά την απώλεια ενέργειας από την αποσύνδεση.
Κανονισμός PGC1 και τελεστές
Εκτός από την έκθεση στο κρύο, πολλά άλλα ερεθίσματα έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν έκφραση PGC1, συμπεριλαμβανομένης της άσκησης μέσω AMPK, του περιορισμού θερμίδων 3, του οξειδωτικού στρες μέσω του SIRT1,4 και της υποξίας μέσω του AMPK (Εικόνα 1).5 Οι επιδράσεις του PGC1 περιλαμβάνουν σχεδόν κάθε πτυχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Πιο συγκεκριμένα, διεγείρει τη βιογένεση των μιτοχονδρίων μέσω της αυξημένης μετάφρασης του TFAM και του NRF1/2.6, 7 Αλλά το PGC1 συμβάλλει επίσης στην άμυνα ενάντια στο οξειδωτικό στρες ενεργοποιώντας το SIRT 3,4, 8 βελτιώνει την υγεία της μιτοχονδριακής δεξαμενής ενεργοποιώντας τους υποδοχείς που σχετίζονται με τα οιστρογόνα. ERR ) και ο μεταγραφικός παράγοντας EB (TFEB) για τη βελτιστοποίηση της μιτοχονδριακής δυναμικής,9 διεγείρει τη βιοσύνθεση του δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης αδενίνης (NAD plus),10, 11 και διεγείρει την οξείδωση των λιπαρών οξέων μέσω των PPARs και των υποδοχέων ρετινοειδούς Χ (RXRs).12C1, μπορεί να ρυθμιστεί προς τα κάτω από πολλούς παράγοντες που παραδοσιακά εμπλέκονται σε προφλεγμονώδεις και προ-ινωτικούς καταρράκτες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF) και ο υποδοχέας τύπου toll 4 (TLR4).14-16 PGC1 είναι ρυθμίζεται προς τα πάνω από μια ποικιλία μεταβολικά σημαντικών μεταγραφικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένου του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα 1 homeobox- (HNF1), TFEB και πυροσταφυλικής κινάσης M2 (PKM2).17-19 Μόλις εκφραστεί, η πρωτεΐνη PGC1 μπορεί να υποστεί μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις που αλλάζουν τη δραστηριότητά της. Οι πιο καλά κατανοητές, και ίσως πιο σημαντικές, μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις του PGC1 είναι η φωσφορυλίωση από 5-ΑΜΡ-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (AMPK) και η αποακετυλίωση από το Sirtuin1 (SIRT1). Μια λεπτομερής συζήτηση για τη ρύθμιση της PGC1 βρίσκεται εκτός του πεδίου αυτής της ανασκόπησης, καθώς αυτό το άρθρο θα επικεντρωθεί στις επιδράσεις της PGC1 στους νεφρούς. Θα συζητήσουμε εν συντομία το AMPK και τις sirtuins, κυρίως καθώς λειτουργούν μέσω του PGC1, αλλά πιο διεξοδικές συζητήσεις για τον κανονισμό PGC1 έχουν δημοσιευτεί στο παρελθόν.20
AMPK
Το AMPK δρα ως οθόνη και προστάτης της κυτταρικής ενεργειακής ανάγκης μέσω δύο κρίσιμων λειτουργιών: την αναστολή της κατανάλωσης ενέργειας και την τόνωση της παραγωγής ενέργειας. Οι αναβολικές οδοί που καταναλώνουν ενέργεια για την κατασκευή και αποθήκευση μεγαλύτερων μορίων αναστέλλονται σε μεγάλο βαθμό από την AMPK. Για παράδειγμα, η αναγωγάση HMG-CoA καταλύει το στάδιο περιορισμού του ρυθμού στη σύνθεση της χοληστερόλης και αναστέλλεται κατά τη φωσφορυλίωση από την AMPK. αναστέλλει την αποθήκευση γλυκογόνου αδρανοποιώντας τις συνθάσες γλυκογόνου GYS1 και GYS223 και τη γλυκονεογένεση αδρανοποιώντας το CREB Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), έναν ισχυρό ενεργοποιητή πολλών γλυκονεογόνων γονιδίων. Καταστήματα ATP. Ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR) είναι μια κεντρική κινάση που διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη. Το AMPK αναστέλλει το mTOR απενεργοποιώντας το Raptor, μια πρωτεΐνη που συμπλέκεται με το mTOR για να ενεργοποιήσει τη μετάφραση πρωτεΐνης και την κυτταρική ανάπτυξη.25 Η AMPK επιπλέον φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί την κινάση του Ευκαρυωτικού Παράγοντα Επιμήκυνσης 2 (eEF2K), η οποία αναστέλλει την επιμήκυνση της πρωτεΐνης.26
Για να καταστήσει διαθέσιμη ενέργεια, το AMPK προάγει τον καταβολισμό των μακρομορίων, αυξάνει τη χρήση της γλυκόζης και κινητοποιεί τα αποθέματα λιπιδίων. Απενεργοποιώντας το Raptor, το AMPK αφαιρεί ένα φυσικό φρένο στην αυτοφαγία, τη διαδικασία κατά την οποία τα κυτταρικά συστατικά διασπώνται και ανακυκλώνονται. Με το ενεργό Raptor, τα σύμπλοκα mTOR αναστέλλουν την αυτοφαγία με φωσφορυλίωση Unc-51 Όπως η κινάση ενεργοποίησης της αυτοφαγίας 1 (ULK1).25 AMPK ενεργοποιεί επίσης απευθείας το ULK1 για να διεγείρει την αυτοφαγία.27 Για να αυξήσει την είσοδο και τη χρήση της κυτταρικής γλυκόζης, το AMPK διεγείρει τον εντοπισμό της μεμβράνης της γλυκόζης μεταφέρει το GLUT1 και το GLUT428 και διεγείρει τη ροή της γλυκόζης μέσω της γλυκόλυσης ενεργοποιώντας το περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο στη γλυκόλυση, τη φωσφοφρουκτοκινάση-1.29 Η AMPK ενεργοποιεί επίσης τις λιπάσες για να απελευθερώσει λιπαρά οξέα από τις αποθήκες τριγλυκεριδίων30 και διεγείρει την εισαγωγική λίπος Παραγωγή CoA, ανακουφίζοντας έτσι την αναστολή της παλμιτοϋλτρανσφεράσης Ι καρνιτίνης (CPT1), του ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό για την οξείδωση των μιτοχονδριακών λιπαρών οξέων (Εικόνα 2).31
Τέλος, η AMPK παίζει ευρύ ρόλο στη διατήρηση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης και στη βελτιστοποίηση της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, της πιο αποτελεσματικής διαδικασίας παραγωγής ενέργειας του κυττάρου. Πιο συγκεκριμένα, το AMPK διεγείρει τη μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω της ενεργοποίησης του PGC1. Η AMPK φωσφορυλιώνει τουλάχιστον δύο μοναδικές θέσεις PGC132 και επίσης ενεργοποιεί έμμεσα την PGC1 μέσω ενεργοποίησης των SIRT1 και TFEB.18, 33 Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η AMPK απελευθερώνει την αναστολή της CPT1. Αυτό διεγείρει τη μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια, όπου υφίστανται διαδοχική οξείδωση για να γίνουν κρίσιμα υποστρώματα καυσίμου για τον κύκλο του Krebs και την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC). και τη σύντηξη για τη διατήρηση του κατάλληλου μεγέθους, σχήματος και γενικής υγείας. Παρουσία συντριπτικού μιτοχονδριακού στρες, η κανονική δυναμική διαδικασία δεν μπορεί να συμβαδίσει και τα μιτοχόνδρια υφίστανται κατακερματισμό.34 Η AMPK ενεργοποιεί τον πρωτεύοντα υποδοχέα για πρωτεΐνη τύπου δυναμίνης (DRP1), ένα θεμελιώδες συστατικό της μιτοχονδριακής σχάσης.35 Ομοίως, η ενεργοποιημένη από AMPK Η οδός αυτοφαγίας ULK1 επάγει τη μιτοχονδριακή αυτοφαγία—ονομάζεται μιτοφαγία—για την αφαίρεση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων.36 Συνοπτικά, η AMPK δρα ως πραγματικός θεματοφύλακας της ενεργειακής δαπάνης μειώνοντας τον αναβολισμό, ενισχύοντας τον καταβολισμό του καυσίμου για παραγωγή ενέργειας και βελτιστοποιώντας πολυδιάστατα τη μιτοχονδριακή φυσική κατάσταση.
Στη νεφρική νόσο, το AMPK έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από την ίνωση, τη διαβητική νεφρική νόσο (DKD) και την οξεία νεφρική βλάβη (AKI). Η έκφραση AMPK μετρίασε την προοδευτική νεφρική ίνωση από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, γήρανση, νεφροπάθεια με φολικό οξύ και απόφραξη του ουρητήρα σε ποντίκια. 37-40 Η ενεργοποίηση του AMPK μείωσε επίσης τη διαβητική νεφροπάθεια σε ποντικούς και μείωσε την έκφραση των γονιδίων ίνωσης στα ποδοκύτταρα που σχετίζεται με την υπεργλυκαιμία. με ενεργοποιητές AMPK μείωσε τη σοβαρότητα της ισχαιμικής νεφρικής βλάβης.46 Μέσω των ευρειών δράσεων της, η δραστηριότητα της AMPK γενικά συνδέεται με βελτιωμένα αποτελέσματα μετά από ποικίλες πειραματικές νεφρικές προσβολές. Ενώ αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στην ενεργοποίηση του PGC1, τα άλλα αποτελέσματα που προκαλούνται από την AMPK δικαιολογούν επίσης περαιτέρω μελέτη ως πιθανές οδούς για τη ρύθμιση της νεφρικής νόσου.
Σιρτουίνες
Οι Sirtuins είναι μια κατηγορία αποακετυλασών που καταναλώνουν NAD plus και παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών λειτουργιών. Δύο από τις πιο μελετημένες sirtuins και οι δύο πιο σχετικές με αυτήν την ανασκόπηση, είναι οι SIRT1 και SIRT3. Το SIRT1 βρίσκεται στον πυρήνα όπου ρυθμίζει τη δραστηριότητα των βασικών παραγόντων μεταγραφής. Αναστέλλοντας το NFκB μέσω αποακετυλίωσης, το SIRT1 μειώνει τη σηματοδότηση του TNF για να ασκήσει αντιφλεγμονώδη δράση.47 Το SIRT1 μειώνει επίσης την κυτταρική γήρανση, τον κυτταρικό θάνατο και την ευαισθησία στο οξειδωτικό στρες αποακετυλιώνοντας τους παράγοντες ρ5348 και μετώπου τύπου O (FoxO) διεγείρουν τη μεταγραφή49SIRT1. Η έκφραση της ερυθροποιητίνης ως απόκριση στην υποξία ρυθμίζοντας τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-2 .50 Διεγείρει επίσης τη βιογένεση των μιτοχονδρίων αποακετυλιώνοντας και ενεργοποιώντας το PGC1 .51 (Εικόνα 2)Το SIRT3 βρίσκεται στη μιτοχονδριακή μήτρα όπου αποακετυλιώνει ενσωματωμένα σύμπλοκα του ETC, συμπεριλαμβανομένης της συνθάσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), για να ενισχύσει την παραγωγή ATP. παραγωγή ή σάρωση ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) συμπεριλαμβανομένης της αφυδρογονάσης κετογλουταρικής (KGDH), αφυδρογονάσης της φλαβοπρωτεΐνης 54 ηλεκτρονίων (ETFDH), 55 και της δισμουτάσης υπεροξειδίου 2 (SOD2).8 Τέλος, το SIRT3 αυξάνει την παροχή μιτοχονδριακού καυσίμου με αποακετυλίωση μακράς διάρκειας -το συνένζυμο Α αφυδρογονάση (LCAD), το οποίο ενισχύει την οξείδωση των λιπαρών οξέων.56 Σε μια ίσως χρήσιμη υπεραπλούστευση, το SIRT1 εξουδετερώνει σε γενικές γραμμές το στρες μέσω αντιφλεγμονωδών δράσεων που αυξάνουν επίσης την PGC1έκφρασης, ενώ το SIRT3 λειτουργεί ειδικά για την ενίσχυση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της κυτταρικής αναπνοής.
Εκτεταμένες μελέτες έχουν αποσαφηνίσει τον προστατευτικό ρόλο των sirtuins στη νεφρική νόσο.57 Η έκφραση τόσο του SIRT1 όσο και του SIRT3 μειώθηκε σε γηρασμένους νεφρούς.58–60 Η απώλεια του SIRT1 επιτάχυνε τη σπειραματοσκλήρωση και τη λευκωματουρία σε γηρασμένα ποντίκια,61 ενώ η ανοδική ρύθμιση συνδέθηκε με μακροζωία58–. 62 Το SIRT1 μείωσε τη νεφρική ίνωση σε ποντίκια με απόφραξη του ουρητήρα63 και νεφρεκτομή 5/664, 65 ενώ το SIRT3 μείωσε τη σχετιζόμενη με την υπέρταση ίνωση.66 Στο AKI, οι sirtuins ρυθμίζονται προς τα κάτω από άγνωστους μηχανισμούς. Το νοκ-άουτ SIRT3 οδήγησε σε πιο σοβαρό τραυματισμό σε ένα μοντέλο σήψης ποντικού.67 Οι πειραματικές ενεργοποιήσεις του SIRT1 προστατεύουν από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI), 68 Η υπερέκφραση SIRT3 προστατεύεται από AKI που σχετίζεται με σήψη, 69 και η υπερέκφραση του SIRT1 ή η φαρμακολογική προστασία3 έναντι τραυματισμού που προκαλείται από σισπλατίνη.70, 71 Στα ανθρώπινα σπειράματα, ο διαβήτης μείωσε το SIRT1, το οποίο επιδείνωσε τη λευκωματουρία και την εξέλιξη της νόσου σε ποντικούς.72
Εκτός των SIRT1 και SIRT3, άλλες sirtuins παίζουν ρόλο στη νεφρική νόσο, αν και ίσως όχι σε άμεση συνεννόηση με την PGC1. Το SIRT6 ρυθμίστηκε προς τα πάνω σε ένα μοντέλο ίνωσης ποντικού και η αναστολή ή το γενετικό νοκ-άουτ οδήγησε σε πιο σοβαρή ίνωση73 και πιο σοβαρή νεφρική νόσο που σχετίζεται με την ηλικία.74 Σε κυτταρικά μοντέλα, το SIRT6 αλληλεπίδρασε με την -κατενίνη για να αποακετυλοποιήσει τις ιστόνες και να αποτρέψει την έκφραση ινωδογόνου γονιδίου.73 SIRT7 και Το SIRT5 μπορεί να μην είναι επαναπροστατευτικό όπως άλλες sirtuins. Για παράδειγμα, το νοκ-άουτ του SIRT7, μιας άλλης αποακετυλάσης ιστόνης, οδήγησε σε μειωμένη έκφραση του TNF και προστατεύτηκε από το AKI που προκαλείται από σισπλατίνη. -οξείδωση.76 Σε κυτταρικά μοντέλα, το SIRT5 φάνηκε πιο προστατευτικό καθώς η υπερέκφραση ανακούφισε τον τραυματισμό της σισπλατίνης.77 Όπως και με την AMPK, ο ευρύς ρόλος των sirtuins στην αναζήτηση νεφρικών θεραπειών είναι ένας ενεργός τομέας μελέτης.
PGC1 και Νεφρική Νόσος
Στο νεφρό, η PGC1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στον νεφρικό φλοιό και στη φλοιομυελική συμβολή, περιοχές όπου η κυτταρική αναπνοή είναι υψηλότερη.78 Η PGC1 έχει μελετηθεί ευρέως ως μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας κατανόησης του ρόλου της μιτοχονδριακής υγείας σε επίκτητες νεφρικές παθήσεις. Τα μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια έχουν συσχετιστεί με τραυματισμό των νεφρών του ανθρώπου από τις πρώιμες μελέτες ηλεκτρονικής μικροσκοπίας από τη δεκαετία του 1970.79 Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα του νεφρικού σωληναρίου που υποφέρουν από AKI αναπτύσσουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία με λιγότερο αποτελεσματική κατανάλωση οξυγόνου,80 συσσώρευση λιπαρών οξέων,81 Η εξασθενημένη βιοσύνθεση του NAD συν 82 μείωσε τη βιογένεση των μιτοχονδρίων και μια μετατόπιση της μιτοχονδριακής δυναμικής μακριά από τη συντηγμένη κατάσταση. Καθεμία από αυτές τις αλλαγές μειώνει την υγιή ομάδα μιτοχονδρίων που είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική νεφρική υγεία και λειτουργία.83 Ένας αυξανόμενος όγκος βιβλιογραφίας έχει δείξει ότι η PGC1 μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον μετριασμό όχι μόνο του AKI αλλά και της σπειραματικής νεφρικής νόσου και της νεφρικής ίνωσης.
PGC1 και οξεία νεφρική βλάβη
Εντός του νεφρού, τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα είναι πιο άφθονα στα μιτοχόνδρια, τα πιο οξειδωτικά και τα πιο επηρεασμένα από το AKI. Ωστόσο, η σχετιζόμενη με το AKI μιτοχονδριακή δυσλειτουργία δεν είναι απλώς απόρροια της μειωμένης νεφρικής ροής αίματος και της παροχής οξυγόνου. Πράγματι, τα επίπεδα οξυγόνου στους ιστούς δεν φαίνεται να αλλάζουν ακόμη και σε συνθήκες μειωμένης παροχής οξυγόνου.78 Η μιτοχονδριακή δεξαμενή «αρρωσταίνει» ως απόκριση σε ισχαιμικό, φλεγμονώδες ή τοξικό στρες. Ο εντοπισμός των μηχανισμών με τους οποίους τα μιτοχόνδρια επηρεάζονται από το AKI μπορεί να οδηγήσει σε στρατηγικές που βελτιστοποιούν την υγεία της νεφρικής μιτοχονδριακής δεξαμενής για την πρόληψη και την καταπολέμηση του AKI.
Σχεδόν κάθε πτυχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας είναι εξασθενημένη στο AKI ανεξάρτητα από την αιτιολογία (Εικόνα 3). Το μιτοχονδριακό οίδημα είναι ένα πρώιμο χαρακτηριστικό της ανθρώπινης νεφρικής ισχαιμίας, ακόμη και όταν δεν προκύπτει AKI.84 είναι ένα κοινό εύρημα σε πειραματικά μοντέλα ΑΚΙ και θεωρείται δομική ένδειξη μιτοχονδριακής εκπόλωσης και δυσλειτουργίας.85, 86 Τοξικό, φλεγμονώδες και οι ισχαιμικές μορφές της ΑΚΙ έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων στο φλοιό, τα οποία μπορούν να υπεροξειδωθούν και να επιδεινώσουν περαιτέρω τη νεφρική βλάβη. και αυξημένη απόπτωση.45, 71, 89 Παρεμβάσεις που μετατοπίζουν τη μιτοχονδριακή δυναμική μακριά από τον κατακερματισμό, είτε γενικά με την ενεργοποίηση του SIRT1 είτε συγκεκριμένα με την καταστολή του μεσολαβητή σχάσης DRP1, έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τη σοβαρότητα του AKI.71, 90 Η κυτταρική αναπνοή είναι επίσης αξιοσημείωτη βλάβη στο AKI με μειωμένη κατανάλωση οξυγόνου, μειωμένη έκφραση των συστατικών ETC συμπεριλαμβανομένης της συνθάσης ATP, αποπόλωση της μιτοχονδριακής μεμβράνης, μειωμένα επίπεδα μιτοχονδριακού NAD συν και μειωμένη παραγωγή ATP.10, 78, 91, 92
Τα στοιχεία από τα μοντέλα IRI και σήψης έδειξαν ότι η διαταραχή της μιτοχονδριακής υγείας οδήγησε την παραγωγή ενέργειας στη μετατόπιση από την οξειδωτική φωσφορυλίωση στη γλυκόλυση στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα επιδείνωσε τον τραυματισμό, αν και οι μηχανισμοί ενεργοποίησης αυτής της μετατόπισης δεν έχουν διευκρινιστεί.93, 94 Τα κύτταρα που μετατοπίστηκαν ξανά Η οξειδωτική αναπνοή τελικά επανήλθε, ενώ αυτές που δεν μπορούσαν να αποκαταστήσουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση ατροφίασαν και συνέβαλαν στην ανάπτυξη ίνωσης.94 Η αναστολή της γλυκολυτικής μετατόπισης με 2-δεοξυγλυκόζη (2DG) στα κύτταρα οδήγησε σε βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία,93 ενώ αναστέλλει το τελευταίο στάδιο Η γλυκόλυση μέσω νεφρικού σωληναριακού ειδικού knockout του PKM2 οδήγησε σε αντίσταση κατά της IRI.95 Άλλες παρεμβάσεις που προστατεύουν το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, διατηρούν την παραγωγή συνθάσης ATP και ATP ή συμπληρώνουν τα επίπεδα NAD plus έχουν όλες αποδειχθεί ότι μετριάζουν τη νεφρική βλάβη. 10, 96, 97
Το PGC1, μαζί με τα κατάντη γονίδια-στόχους του, αναφέρεται ευρέως ότι ρυθμίζεται προς τα κάτω στο AKI.10, 78, 98-100 Σε ένα μοντέλο σηπτικού ποντικού, τόσο η έκφραση του ίδιου του PGC1 όσο και η έκφραση των συστατικών ETC και των ενζύμων οξείδωσης κατεστάλη. σε ευθεία αναλογία με τη σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης. Επιπλέον, τα επίπεδα μεταγραφής του PGC1 και των στόχων του ανέκαμψαν με ανάλυση τραυματισμού.78 Τα ποντίκια νοκ-άουτ PGC1 ήταν πιο ευαίσθητα στο AKI από σήψη, φολικό οξύ και σισπλατίνη, 11, 78, 99 ενώ τα ποντίκια με ειδική υπερέκφραση PGC1 για νεφρικά σωληνάρια ήταν πιο ανθεκτικά έναντι του IRI και AKI που προκαλείται από σισπλατίνη.10, 11 Οι τροποποιήσεις ανάντη ρυθμιστών της PGC1 έχουν δείξει παρόμοια αποτελέσματα: AICAR και ρεσβερατρόλη—αντίστοιχα, ενεργοποιητές μικρών μορίων της AMPK και sirtuins—μειώνουν τη σοβαρότητα της AKI της σισπλατίνης και της νεφρικής ισχαιμικής βλάβης 141031. μπορεί να καταστεί επιζήμιο για το AKI όταν αναστέλλονται οι κατάντη μεσολαβητές του, πιθανώς μέσω οξειδωτικών ελεύθερων ριζών και άλλων τοξικών επιδράσεων ενός αυξημένου πληθυσμού τραυματισμένων μιτοχονδρίων. Για παράδειγμα, η αναστολή των λυσοσωμάτων με χλωροκίνη και συνεπώς η αναστολή της θετικής επίδρασης του PGC1 στην πρόκληση μιτοφαγίας όχι μόνο εξάλειψε την προστατευτική δράση του PGC1 αλλά κατέστησε την υπερέκφραση του PGC1 τοξική με επιδεινωμένη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από σισπλατίνη και αυξημένο οξειδωτικό στρες.11
Υπάρχουν ακόμη πολλά να μάθουμε σχετικά με τους μηχανισμούς που συνδέουν την καταστολή του AKI και του PGC1. Είναι ευρέως κατανοητό ότι οι sirtuins μπορούν να ρυθμιστούν προς τα κάτω στο AKI·67 και επίσης ότι η βιοσύνθεση του NAD plus, ενός απαραίτητου συμπαράγοντα για τη λειτουργία sirtuin, μειώνεται στο AKI.10, 82 Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι οι φλεγμονώδεις οδοί συνδέονται με το TLR4, IL{{{ 5}}, NKκ και ERK1/2 — όλα αναστέλλουν την PGC1 — ρυθμίζονται προς τα πάνω στο AKI. Η παρεμπόδιση αυτών των φλεγμονωδών οδών είτε γενετικά είτε με φαρμακολογική στόχευση μπορεί να προστατεύσει τα επίπεδα PGC1 και να ανακουφίσει τον τραυματισμό των νεφρών σε ζωικά μοντέλα.
PGC1 και σπειραματική νόσος
Ενώ η in situ απεικόνιση υβριδισμού δεν δείχνει ισχυρό εντοπισμό του PGC1 στο σπείραμα78, πολλές μελέτες έχουν περιγράψει έναν σημαντικό ρόλο αυτού του μεταγραφικού συνενεργοποιητή στη διατήρηση της σπειραματικής υγείας. Αυτός ο ρόλος έχει μελετηθεί καλύτερα μέσω του φακού του DKD.105 (Εικόνα 4) Μεταβολική δειγματοληψία ανθρώπινων νεφρών έδειξε μια ομάδα μεταβολιτών με διαφορετική αφθονία που ενοχοποιούν την καταστολή της μιτοχονδριακής δραστηριότητας στους διαβητικούς νεφρούς. Παρομοίως, ο νεφρικός φλοιός ασθενών με DKD έδειξε μειωμένη έκφραση του PGC1 .106 Αυτό οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στην υπορρύθμιση των βασικών ρυθμιστών PGC1 συμπεριλαμβανομένων των sirtuins72, 107 και FoxO1.108 Στην πραγματικότητα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η ικανότητα του ποδοκυττάρου να ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση είναι εξασθενημένη στον διαβήτη. Η αλληλουχία RNA των σπειραμάτων αποκάλυψε ότι ένα μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (lncRNA) που ονομάζεται γονίδιο 1 με ρύθμιση της ταυρίνης προς τα πάνω (Tug1) είναι μειωμένο στα διαβητικά σπειράματα. Στη συνέχεια, το Tug1 αποδείχθηκε ότι δεσμεύεται ανάντη του τόπου PPARGC1A για να ενισχύσει την έκφραση PGC1. Επιπλέον, το Tug1 αλληλεπιδρά με το PGC1 για να αυξήσει περαιτέρω την έκφραση του PGC1. Η ειδική για τα ποδοκύτταρα υπερέκφραση του Tug1 σε διαβητικούς ποντικούς οδήγησε σε αυξημένη έκφραση PGC1, βελτιωμένη ιστολογία που σχετίζεται με την υπεργλυκαιμία και μειωμένη λευκωματουρία.109 Μια πρόσθετη μελέτη έδειξε ότι οι διαβητικές εκτροπές στη γλυκολυτική οδό επηρέασαν την PGC1 με κλινικά σημαντικούς τρόπους. Η πρωτεομική ανάλυση των τεμαχισμένων σπειραμάτων από διαβητικούς ανθρώπους με και χωρίς νεφρική νόσο έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς χωρίς νεφρική νόσο είχαν αυξημένη δραστηριότητα των μεταβολικών οδών. Συγκεκριμένα, το PKM2, το τελικό ένζυμο της γλυκολυτικής οδού, ρυθμίστηκε προς τα πάνω. Η υπεργλυκαιμία φάνηκε να μειώνει την PKM2, ενώ τα ποντίκια που είχαν αποκλειστεί από τα ειδικά για τα ποδοκύτταρα PKM2 ανέπτυξαν χειρότερη νεφροπάθεια. Περιέργως, ένας ενεργοποιητής PKM2 μικρού μορίου οδήγησε σε αυξημένη έκφραση PGC1 και αναστροφή μεταβολικών ανωμαλιών που προκαλούνται από υπεργλυκαιμία και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.19
Η μείωση της PGC1 στην υπεργλυκαιμία οδήγησε σε διαταραχή της μιτοχονδριακής δυναμικής με αυξημένο μιτοχονδριακό κατακερματισμό και εξασθενημένη κυτταρική αναπνοή.110 Η αύξηση της PGC1 μέσω υπερέκφρασης ή φαρμακολογικής διέγερσης του SIRT1 μείωσε τη λευκωματουρία σε διαβητικούς ποντικούς και προστάτευσε τη μείωση της δραστηριότητας των γλυκοκυττάρων από τα γλυκοκύτταρα. δυναμικό μιτοχονδριακής μεμβράνης και εξασθενημένη αυτοφαγία. 72, 107, 111, 112 Υπερέκφραση στόχων PGC1 χρησιμοποιώντας τον αγωνιστή PPAR, ροσιγλιταζόνη, προστατευμένους νεφρούς διαβητικού ποντικού και καλλιεργημένα ποδοκύτταρα έναντι οξειδωτικής βλάβης και σπειραματοσκλήρωσης. Αντίστοιχα, η διέγερση με μετφορμίνη ή AICAR (και τα δύο ενεργοποιούν την AMPK) ή ρεσβερατρόλη μείωσε τη νεφρική έκφραση του προϊνωτικού TGF 1 και της ακτίνης άλφα λείων μυών (SMA).91, 92, 111, 112 Υπάρχουν επίσης στοιχεία από διαβητικούς αρουραίους και καλλιεργημένα ποδοκύτταρα ότι η έκφραση PGC1 προώθησε την έκφραση βασικών γονιδίων των ποδοκυττάρων, νεφρίνης και ποδοκαλυκίνης, που διατηρούν την ακεραιότητα του φραγμού διήθησης. και το οξειδωτικό στρες που έχει συσχετιστεί από καιρό με την εξέλιξη της DKD.115 Διαβητικά ποντίκια που έλαβαν φαινοφιμπράτη, έναν αγωνιστή PPAR, εμφάνισαν αυξημένη έκφραση γονιδίου στόχου AMPK, PGC1 και PGC1. Αυτές οι αλλαγές συσχετίστηκαν με μειωμένη λευκωματουρία, συσσώρευση νεφρικών λιπαρών οξέων, μεσαγγειακή επέκταση και φλεγμονώδη διήθηση.114 Εκτός της DKD, ο δυνητικά προστατευτικός ρόλος της PGC1 στο νεφρωσικό σύνδρομο είναι μια συναρπαστική νέα ευκαιρία που μόλις αρχίζει να μελετάται. Σε αρουραίους, η θεραπεία με πιογλιταζόνη σε μοντέλο FSGS προστατεύει από τη σπειραματοσκλήρωση.116 Και, όπως αναφέρθηκε σε μελέτες υπεργλυκαιμίας, η ενεργοποίηση της οδού PGC1 μείωσε την πρωτεϊνουρία με αυξημένη έκφραση νεφρίνης και συναπτοποδίνης σε μοντέλο ποντικού με οξύ νεφρωσικό σύνδρομο.117 Τα πιο ελπιδοφόρα δεδομένα σχετικά με PGC1 Τα γονίδια-στόχοι που βελτιώνουν τη νέφρωση προέρχονται από δοκιμές αγωνιστών PPAR σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο. Σε μια δοκιμή φάσης Ι της ροσιγλιταζόνης, πέντε στους έντεκα ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) είχαν καθυστερήσει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια μιας 16-μηνικής περιόδου παρακολούθησης σε σύγκριση με τις τάσεις πριν από τη θεραπεία.118 Πιο πρόσφατα, υπάρχουν αναδυόμενες σειρές περιπτώσεων παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα στεροειδή των οποίων η νόσος έχει ανταποκριθεί στη θεραπεία με πιογλιταζόνη.119 Με τα δεδομένα DKD και νεφρωσικού συνδρόμου κατά νου, δημιουργήθηκε ένα μοντέλο ποντικού ειδικής για τα ποδοκύτταρα υπερέκφρασης PGC1. Παραδόξως, η υπερέκφραση του PGC1 οδήγησε σε λευκωματουρία, αζωθαιμία και ιστολογία σύμφωνα με την κατάρρευση του FSGS που ανταποκρινόταν στη γονιδιακή δόση. Η υπερέκφραση PGC1 άλλαξε επίσης την ενεργειακή προτίμηση του ποδοκυττάρου από γλυκόζη σε οξείδωση λιπαρών οξέων.120 Δεν είναι σαφές γιατί η έμμεση διέγερση της PGC1 μέσω ενεργοποίησης των ανοδικών ρυθμιστών ή ο αγωνιστής του κατάντη στόχου PGC1, PPAR , προστατεύει την υγεία των ποδοκυττάρων ενώ η άμεση υπερέκφραση διαγονιδιακών τριχών είναι . Υπάρχουν ακόμη πολλά που πρέπει να μάθουμε, αλλά υπάρχουν ελπιδοφόρες ενδείξεις ότι τουλάχιστον ορισμένοι στόχοι στην οδό PGC1 υπόσχονται στοχευμένες σπειραματικές θεραπείες.
Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501