1. Ζάχαρη ή Λίπος; Ανασκόπηση του νεφρικού σωληναριακού μεταβολισμού στο Health and Disease

Αφηρημένη

Ο νεφρός είναι ένα εξαιρετικά μεταβολικά ενεργό όργανο που βασίζεται σε εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα που αποτελούνται από νεφρικά σωληνάρια για να επαναρροφήσει το μεγαλύτερο μέρος του φιλτραρισμένου νερού και των διαλυμένων ουσιών. Μεγάλο μέρος αυτής της επαναρρόφησης μεσολαβείται από το εγγύς σωληνάριο, το οποίο απαιτεί μεγάλη ποσότητα ενέργειας για να διευκολυνθεί η κίνηση της διαλυμένης ουσίας. Επομένως, το εγγύς σωληνάριο χρησιμοποιεί την οξείδωση λιπαρών οξέων ως την προτιμώμενη μεταβολική του οδό και η οξείδωση λιπαρών οξέων παράγει περισσότερη τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) από το μεταβολισμό της γλυκόζης. Μετά από νεφρική βλάβη, οι μεταβολικές αλλαγές έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη οξείδωση λιπαρών οξέων και αυξημένη παραγωγή γαλακτικού οξέος. Αυτή η ανασκόπηση συζητά τις μεταβολικές διαφορές μεταξύ του εγγύς και του περιφερικού σωληνοειδούς τμήματος της μονάδας υγιούς νεφρού. Επιπλέον, συζητούνται οι μεταβολικές αλλαγές στην οξεία νεφρική βλάβη και η χρόνια νεφρική νόσος, καθώς και πώς αυτές οι μεταβολικές αλλαγές επηρεάζουν την επισκευή των σωληναρίων και την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου.

Λέξεις-κλειδιά

εγγύς σωληνάριο? οξεία νεφρική βλάβη? χρόνια νεφρική νόσος; οξείδωση λιπαρών οξέων; νεφρική βλάβη? μεταβολισμός των νεφρών?Οφέλη Cistanche.

Εισαγωγή

Οι νεφροί λαμβάνουν το 25 τοις εκατό της καρδιακής παροχής και φιλτράρουν περίπου 180 λίτρα νερού την ημέρα, αλλά εκκρίνουν μόνο 1 - 2 λίτρα. Επιπλέον, περισσότερα από 1,6 kg αλατιού φιλτράρονται, αλλά μόνο 3 - 20 g αποβάλλεται. Εκτός από τη γλυκόζη και άλλες φιλτραρισμένες διαλυμένες ουσίες, δαπανάται πολλή ενέργεια για τη διατήρηση ενός τόσο μεγάλου ποσοστού νερού και αλατιού. Ο ανθρώπινος νεφρός είναι ένα πολύπλοκο όργανο με περίπου 1 εκατομμύριο νεφρώνες, ο καθένας από τους οποίους περιλαμβάνει ένα σπείραμα και στη συνέχεια ένα σωληναριακό τμήμα. Το σωληνοειδές διαμέρισμα αποτελείται από τα εγγύς σωληνάρια (τμήμα S1 που βρίσκεται πλησιέστερα στο σπείραμα, S2 και S3), τις παράπλευρες πλευρές του Henle, τους άπω περιελιγμένους σωληνίσκους και τους αγωγούς συλλογής. Τα νεφρικά σωληνάρια είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση του 99 τοις εκατό του νερού και των διαλυμένων ουσιών στο σπειραματικό διήθημα και τη διατήρηση της ισορροπίας οξέος-βάσης. Οι μεταβολικές απαιτήσεις και οι προτιμήσεις υποστρώματος (π.χ. γλυκόζη και λιπαρά οξέα) εξαρτώνται από συγκεκριμένα σωληναριακά τμήματα.

Ο νεφρός μπορεί να υποστεί οξεία βλάβη από ισχαιμία, τοξίνες, φάρμακα και λοιμώξεις ή χρόνια από διαβήτη, υπέρταση, σπειραματονεφρίτιδα ή σοβαρή οξεία νεφρική βλάβη. Τα νεφρικά σωληνάρια, ειδικά τα εγγύς σωληνάρια, είναι ευαίσθητα σημεία για οξεία νεφρική νόσο (ΑΚΙ) και χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι ο μεταβολισμός των νεφρικών σωληναρίων μεταβάλλεται τόσο σε ΑΚΙ όσο και σε ΧΝΝ. Τα αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η διόρθωση ορισμένων από αυτές τις μεταβολικές αλλαγές μπορεί να μειώσει τον τραυματισμό ή να προωθήσει την ανάρρωση, αλλά παραμένουν ερωτήματα σχετικά με το ποιες μεταβολικές διαταραχές είναι προσαρμοστικές και δυσπροσαρμοστικές. Αυτή η ανασκόπηση θα συζητήσει τι είναι γνωστό για τον μεταβολισμό υγιών νεφρικών σωληναρίων, πώς μεταβάλλεται ο σωληναριακός μεταβολισμός σε νεφρική βλάβη και πώς οι μεταβολικές αλλοιώσεις επηρεάζουν τα αναπάντητα ερωτήματα της σωληναριακής αποκατάστασης και της εξέλιξης της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης (σφραγίδα της ΧΝΝ).

Κάντε κλικ εδώ για να αγοράσετεΕκχύλισμα Cistanche

Μεταβολισμός στον υγιή νεφρό

1. Οξείδωση λιπαρών οξέων

Τα κύρια κύτταρα που ευθύνονται για τη μεγάλη επαναπορροφητική ικανότητα του νεφρού είναι τα εγγύς σωληνάρια, τα οποία ανακυκλώνουν περίπου το 70 τοις εκατό των φιλτραρισμένων διαλυμένων ουσιών και του νερού. Για να διευκολυνθεί η μεταφορά μεγάλων ποσοτήτων νερού και διαλυμένων ουσιών, απαιτούνται μεταφορείς που καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες ATP. Τα μιτοχόνδρια είναι άφθονα στα εγγύς σωληνάρια για να παράγουν το απαραίτητο ATP. παρόμοια με τα μεταβολικά ενεργά καρδιομυοκύτταρα, τα εγγύς σωληνάρια εξαρτώνται από την οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO), καθώς αυτή η πηγή καυσίμου παρέχει 106 μονάδες ATP, ενώ ο μεταβολισμός της γλυκόζης παρέχει 36 μονάδες ATP (Εικόνα 1Α). Το μεγαλύτερο μέρος του εξωτερικού νεφρού, ή του φλοιού, αποτελείται από εγγύς σωληνάρια. Σε συμφωνία με μεγάλο αριθμό εγγύς σωληναρίων, πρώιμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα δύο τρίτα της κατανάλωσης οξυγόνου στον ανθρώπινο νεφρό προέρχεται από οξείδωση λιπαρών οξέων.

Εικόνα 1. Μεταβολισμός στον μη τραυματισμένο νεφρώνα και στο εγγύς σωληνάριο. (Α) Το εγγύς τμήμα του σωληναρίου έχει τη γλυκονεογονική ικανότητα και χρησιμοποιεί κατά προτίμηση την οξείδωση λιπαρών οξέων για την παραγωγή ΑΤΡ. (Β) Σχηματική απεικόνιση του μεταβολισμού εντός του εγγύς σωληνίσκου που δείχνει ότι η γλυκόζη προσλαμβάνεται στην κορυφαία πλευρά από τους μεταφορείς SGLT1/2 και απελευθερώνεται στη βασική πλευρά μέσω του CLUT1/2. Τα λιπαρά οξέα (FA) διασχίζουν τη μεμβράνη του πλάσματος μέσω του CD36, οι πρωτεΐνες που δεσμεύουν λιπαρά οξέα (FABP και οι πρωτεΐνες μεταφοράς λιπαρών οξέων (FATP), μετατρέπονται σε ακετυλ-CoA και μεταφέρονται στα μιτοχόνδρια μέσω της σαΐτας καρνιτίνης που περιλαμβάνει τις παλμιτοϋλοτρανσφεράσες καρνιτίνης CPTla και CPT2 Η βήτα οξείδωση του λιπαρού ακυλίου CoA παράγει ακετυλο-CoA το οποίο εισέρχεται στον κύκλο TCA (τρικαρβοξυλικό οξύ). .

Τα λιπαρά οξέα μπορούν να προσληφθούν από τα νεφρικά σωληνάρια κυρίως μέσω των υποδοχέων CD36 που εκφράζονται στην πλασματική μεμβράνη, αλλά και μέσω των πρωτεϊνών σύνδεσης λιπαρών οξέων (FABPs) και των πρωτεϊνών μεταφοράς λιπαρών οξέων (FATPs) (Εικόνα 1Β). Επιπλέον, μπορούν να παραχθούν από τη συνθετάση λιπαρού οξέος στο κυτταρόπλασμα και επίσης από το μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων από τη φωσφολιπάση Α2. Τα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας (LCFA) όπως το παλμιτικό οξύ απαιτούν μεταφορά καρνιτίνης στα μιτοχόνδρια, όπου συμβαίνει οξείδωση και παραγωγή ATP. Η σαΐτα καρνιτίνης αποτελείται από παλμιτοϋλτρανσφεράση καρνιτίνης 1 (CPT1) που βρίσκεται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, η οποία μετατρέπει το λιπίδιο ακυλ CoA σε ακυλκαρνιτίνη μακράς αλυσίδας, επιτρέποντας τη μετακίνηση προς τη μιτοχονδριακή μήτρα. Στη συνέχεια, το ένζυμο παλμιτοϋλοτρανσφεράση καρνιτίνης 2 (CPT2) ανασυνθέτει το ακυλ CoA, το οποίο υφίσταται οξείδωση στα μιτοχόνδρια. Το συνθετικό συνένζυμο ακετυλίου α εισέρχεται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) και οξειδώνεται, οδηγώντας στη μείωση του NAD (δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης) και του FAD (δινουκλεοτίδιο αδενίνης φλαβίνης) σε NADH και FADH, αντίστοιχα. Το NADH και το FADH εισέρχονται στη συνέχεια στο ηλεκτρόνιο αλυσίδας (ETC) και παρέχουν ηλεκτρόνια για τη δημιουργία της ηλεκτροχημικής βαθμίδας που οδηγεί στην παραγωγή ATP.

Το CPT1 πιστεύεται ότι είναι το ένζυμο που περιορίζει τον ρυθμό στην οξείδωση των λιπαρών οξέων. υπάρχουν τρεις ισομορφές της CPT1 (a, b και c), η CPT1a εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους νεφρούς, το ήπαρ και άλλα όργανα, ενώ η CPT1b εκφράζεται κυρίως στους σκελετικούς μύες, την καρδιά και τον λιπώδη ιστό και η CPT1c εντοπίζεται στον εγκέφαλο και όρχεις. Πρόσφατες μελέτες μεταγραφής μονοκυττάρου σε ενήλικα ποντίκια και ανθρώπινους νεφρούς επιβεβαίωσαν την κυριαρχία της ισομορφής CPT1a και τη γενική της έκφραση στο νεφρό. Η CPT1 απαιτείται για τη μιτοχονδριακή εισαγωγή του LCFA αλλά όχι για τα λιπαρά οξέα μέσης αλυσίδας (MCFA). Με βάση τις μελέτες ισοτοπικής σήμανσης, οι νεφροί αρουραίου με έγχυση μπόρεσαν να προσλάβουν LCFA (παλμιτικό) και MCFA (οκτανοϊκό). Τα πολύ μακράς αλυσίδας λιπαρά οξέα (VLCFA) μπορούν να οξειδωθούν από τα υπεροξισώματα, αλλά αυτά τα οργανίδια δεν έχουν ένζυμα αναπνευστικής αλυσίδας και επομένως δεν μπορούν να δημιουργήσουν ATP. Αντίθετα, τα προϊόντα της υπεροξισωμικής οξείδωσης μπορούν να μεταφερθούν στα μιτοχόνδρια για περαιτέρω οξείδωση προς το ακετυλοσυνένζυμο α και την παραγωγή ATP μέσω ETC. Η υψηλότερη πυκνότητα υπεροξισωμάτων στο νεφρό εντοπίζεται στο εγγύς σωληνάριο, υποδηλώνοντας ότι η οξείδωση των εγγύς σωληναριακών λιπαρών οξέων (FAO) μπορεί να μεσολαβείται τόσο από μιτοχόνδρια όσο και από υπεροξισώματα. Η υπεροξεισωμική οξείδωση λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας όπως το παλμιτικό οξύ μπορεί να αντισταθμίσει την εξασθενημένη οξείδωση των μιτοχονδρίων, η οποία έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη νεφρική βλάβη. Αν και όλα τα νεφρικά σωληναριακά τμήματα είναι ικανά να οξειδώνουν λιπαρά οξέα, ο ρυθμός οξείδωσης φαίνεται να σχετίζεται άμεσα με το μιτοχονδριακό περιεχόμενο, το οποίο είναι μεγαλύτερο στα εγγύς σωληναριακά τμήματα και στα περιφερικά σωληναριακά τμήματα. Δεδομένης της περιορισμένης ικανότητας των υγιών εγγύς σωληναρίων να μεταβολίζουν τη γλυκόζη, το FAO είναι το προτιμώμενο ενεργειακό υπόστρωμα για αυτό το σωληνωτό τμήμα.

Συμπληρώματα Cistanche

2. Μεταβολισμός γλυκόζης

Το FAO μπορεί να είναι το προτιμώμενο ενεργειακό υπόστρωμα για το εγγύς σωληνάριο, αλλά ο νεφρός είναι ένα σημαντικό όργανο για την επαναρρόφηση, την παραγωγή και τη χρήση της γλυκόζης. Η πλειονότητα της φιλτραρισμένης γλυκόζης, συνολικά 180 g την ημέρα, ανακτάται από έναν από τους δύο εξαρτώμενους από το νάτριο συμμεταφορείς γλυκόζης (SGLT) που βρίσκονται στην κορυφαία επιφάνεια του εγγύς σωληναρίου. Η SGLT2 είναι μια πρωτεΐνη μεταφορέα χαμηλής συγγένειας, υψηλού όγκου που βρίσκεται κυρίως στα τμήματα S1 και S2 του εγγύς σωληναρίου. Το SGLT2 ζευγαρώνει τη μεταφορά νατρίου και γλυκόζης σε αναλογία 1:1 και επαναρροφεί έως και το 90 τοις εκατό της φιλτραρισμένης γλυκόζης. Αντίθετα, η SGLT1 είναι μια πρωτεΐνη μεταφορέα υψηλής συγγένειας, χαμηλού όγκου που βρίσκεται στο τμήμα S3 του εγγύς σωληναρίου που μεταφέρει νάτριο και γλυκόζη σε αναλογία 2:1. Τα τελευταία χρόνια, το SGLT2 έχει κερδίσει την προσοχή ως στόχος για πολλά φάρμακα (π.χ. εμπαγλιφλοζίνη και δαπαγλιφλοζίνη) που είναι νεφροπροστατευτικά και καρδιοπροστατευτικά ακόμη και σε ασθενείς χωρίς διαβήτη. Οι μηχανισμοί προστασίας από τη ΧΝΝ και την καρδιακή ανεπάρκεια που διαμεσολαβούνται από SGLT{18}}δεν εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής αυτής της ανασκόπησης, αλλά τονίζουν τη σημασία του χειρισμού της νεφρικής γλυκόζης.

Μεγάλες ποσότητες γλυκόζης εισέρχονται στο εγγύς σωληνάριο, αλλά όπως περιγράφηκε προηγουμένως, λίγη γλυκόζη μεταβολίζεται στο μη κατεστραμμένο εγγύς σωληνάριο. Αντίθετα, η οικογένεια των διευκολυνόμενων πρωτεϊνών μεταφορέων GLUT βρίσκεται στη βασεοπλευρική μεμβράνη και επιτρέπει στη γλυκόζη να μετακινηθεί προς τα κάτω στη βαθμίδα συγκέντρωσης και πάλι στην κυκλοφορία. ροή γλυκόζης συγγένειας που ξεκινά από το SGLT2 στην κορυφαία επιφάνεια. Ομοίως, το GLUT1 παρέχει μια οδό εξόδου για τη γλυκόζη μέσω του SGLT1 στο τμήμα S3. Έτσι, το εγγύς σωληνάριο βασίζεται κυρίως στον FAO για ενέργεια, αλλά λαμβάνει χώρα σημαντική ροή γλυκόζης σε αυτά τα κύτταρα και η διακοπή αυτής της κίνησης γλυκόζης έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ΧΝΝ και της καρδιακής ανεπάρκειας.

Ο νεφρός και το ήπαρ είναι τα μόνα δύο όργανα που μπορούν να απελευθερώσουν γλυκόζη στην κυκλοφορία, καθώς άλλοι ιστοί στερούνται 6-φωσφατάσης γλυκόζης, η οποία απαιτείται για το σχηματισμό γλυκόζης-6-φωσφορικών. Η γλυκόζη μπορεί να παραχθεί είτε με γλυκογονόλυση είτε με γλυκονεογένεση. Το γλυκογόνο διασπάται σε-6-φωσφορική γλυκόζη κατά τη γλυκογονόλυση, αλλά ο νεφρός δεν έχει σημαντικά αποθέματα γλυκογόνου. Στη γλυκονεογένεση, υποστρώματα όπως το γαλακτικό, η γλυκερόλη, η αλανίνη και η γλουταμίνη μπορούν να οδηγήσουν σε παραγωγή-6-φωσφορικής γλυκόζης. Στο νεφρό, μελέτες έχουν δείξει ότι το γαλακτικό είναι ο κύριος πρόδρομος της γλυκονεογένεσης. Οι αρχικές μελέτες που μετρούσαν τις νεφρικές αρτηριακές και φλεβικές συγκεντρώσεις γλυκόζης δεν βρήκαν μεγάλη διακύμανση της καθαρής γλυκόζης στους νεφρούς. Ωστόσο, μελέτες που χρησιμοποιούν ισοτοπικά επισημασμένη γλυκόζη έδειξαν ότι τα νεφρά παράγουν και μεταβολίζουν σημαντικές ποσότητες γλυκόζης. Παρόμοιες μέθοδοι στους ανθρώπους υποδηλώνουν ότι τα νεφρά αντιπροσωπεύουν περίπου το 25 τοις εκατό του συνόλου της γλυκόζης που απελευθερώνεται στην κυκλοφορία. Σε διαβητικούς ασθενείς, υπάρχουν ενδείξεις ότι η γλυκονεογένεση ρυθμίζεται περαιτέρω προς τα πάνω μέσω των νεφρών και του ήπατος. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η νεφρική γλυκονεογένεση μπορεί να σχετίζεται με υπεργλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς. Σε διαβητικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η απώλεια της νεφρικής γλυκονεογονικής δραστηριότητας μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμικά επεισόδια και μειωμένη κάθαρση ινσουλίνης λόγω διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας.

Herba Cistanche

Ο νεφρός παράγει και καταναλώνει γλυκόζη, αλλά αυτές οι δραστηριότητες χωρίζονται αυστηρά σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων σωληναρίων. Η γλυκονεογένεση περιορίζεται στα εγγύς σωληνάρια που εκφράζουν βασικά ένζυμα που είναι απαραίτητα για αυτή τη διαδικασία: γλυκόζη-6-φωσφατάση, φωσφοενολοπυροσταφυλική καρβοξυκινάση (PEPCK) και φρουκτόζη-1,6 -διφωσφατάση (Εικόνα 2). Αντίθετα, στον υγιή νεφρό, η χρήση της γλυκόζης ως μεταβολικού καυσίμου περιορίζεται στα απομακρυσμένα σωληνάρια. Η γλυκόλυση είναι η μεταβολική μετατροπή της γλυκόζης σε πυροσταφυλικό, το οποίο μπορεί περαιτέρω να οξειδωθεί ή να μεταβολιστεί σε γαλακτικό μέσω του κύκλου TCA. Τα γλυκολυτικά ένζυμα όπως η εξοκινάση, η φωσφοφρουκτοκινάση και η πυροσταφυλική κινάση εκφράζονται περισσότερο στα ακατέργαστα ανιόντα άκρα, στα περιφερικά και στα συλλεκτικά σωληνάρια. Σε συμφωνία με τα επίπεδα έκφρασης του ενζύμου, η οξείδωση της γλυκόζης και η γλυκονεογένεση του ΑΤΡ ήταν σημαντικά χαμηλότερες στα εγγύς σωληνάρια των μικροδιατμημένων αρουραίων από ότι στα άπω σωληναριακά τμήματα. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα περιφερικά σωληνάρια μπορούν να μεταβολίσουν τη γλυκόζη σε γαλακτικό ακόμη και υπό αερόβιες συνθήκες, και αυτή η ικανότητα ενισχύεται σημαντικά από τη δράση της αντιμυκίνης Α, η οποία εμποδίζει την οξειδωτική αναπνοή. Αντίθετα, σε μικροτεμαχισμένα εγγύς σωληνάρια αρουραίου, η γλυκόζη παρήγαγε λίγο γαλακτικό και η αντιμυκίνη Α απέτυχε να προκαλέσει αυξημένο γαλακτικό, υποδηλώνοντας ότι τα υγιή εγγύς σωληνάρια έχουν περιορισμένη ικανότητα να μεταβολίζουν τη γλυκόζη σε γαλακτικό. Έτσι, η γλυκόζη παράγεται από το εγγύς σωληνάριο μέσω της γλυκονεογένεσης, ενώ το άπω τμήμα νεφρικής μονάδας μεταβολίζεται μέσω της γλυκόλυσης.

Εικόνα 2. Μεταβολισμός και παραγωγή γλυκόζης στα νεφρικά σωληνάρια. Η γλυκόζη μεταβολίζεται σε-6-φωσφορική γλυκόζη, η οποία μπορεί να εισέλθει στο μονοπάτι της φωσφορικής πεντόζης ή να μεταβολιστεί σε πυροσταφυλικό (γλυκόλυση). Τα βασικά ένζυμα που είναι απαραίτητα για τη γλυκόλυση παρατίθενται με κόκκινο χρώμα και αυτά τα ένζυμα εκφράζονται κυρίως στα απομακρυσμένα σωληνάρια του νεφρού. Το πυροσταφυλικό μπορεί είτε να μετατραπεί σε γαλακτικό (αναερόβια γλυκόλυση) είτε να εισέλθει στα μιτοχόνδρια όπου μετατρέπεται σε ακετυλο-CoA από την πυροσταφυλική αφυδρογονάση (PDH) και οξειδώνεται από τον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA). Τα ένζυμα που σχετίζονται με τη γλυκονεογένεση εμφανίζονται με μπλε χρώμα και η έκφρασή τους στο νεφρό περιορίζεται στα εγγύς σωληνάρια. Καρβοξυκινάση φωσφοενολοπυρουβικής (PEPCK), κινάση πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDK). Δημιουργήθηκε με το BioRender.com.

3. Μεταβολισμός αμινοξέων

Σχεδόν 70 g ελεύθερων αμινοξέων την ημέρα φιλτράρονται από το σπείραμα και η επαναρρόφησή τους από τον αυλό μεσολαβείται κυρίως από το εγγύς σωληνάριο. Τα αμινοξέα απορροφώνται στα νεφρικά σωληνάρια με διάχυση, διευκολυνόμενη διάχυση και εξαρτώμενη από νάτριο ενεργή μεταφορά. Οι πρωτεΐνες μεταφορέα αμινοξέων εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στο όριο της βούρτσας του εγγύς αυλού του σωληναρίου, αλλά οι βασοπλευρικές πρωτεΐνες μεταφορέα αμινοξέων επαναρροφούν επίσης αμινοξέα για συγκεκριμένες λειτουργίες. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, μερικά από αυτά τα επαναρροφημένα αμινοξέα μπορούν να δράσουν ως υποστρώματα για κυκλοϊσομερισμό. Επιπλέον, τα αμινοξέα μπορούν να εισέλθουν στον κύκλο TCA και να οξειδωθούν σε διαφορετικά σημεία. Τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAAs), που αποτελούνται από λευκίνη, βαλίνη και ισολευκίνη, είναι επίσης σημαντικές πηγές ενέργειας. Τα BCAA υφίστανται αρχικό μεταβολισμό τρανσαμινασών από αμινοτρανσφεράση διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAT) για να σχηματίσουν κετοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας, τα οποία στη συνέχεια αποκαρβοξυλιώνονται οξειδωτικά από το σύμπλοκο αφυδρογονάσης κετοξέος διακλαδισμένης αλυσίδας (BCKDH). Οι μεταβολίτες BCAA εισέρχονται στον κύκλο TCA ως ακετυλοσυνένζυμο α ή ηλεκτρυλο BCAA μεταβολίτες εισέρχονται στον κύκλο TCA με τη μορφή ακετυλοσυνενζύμου α ή ηλεκτρυλοσυνενζύμου α, όπου υφίστανται οξείδωση. Το bCAT και το BCKDH εκφράζονται και είναι ενεργά στους νεφρούς, όπου η οξειδωτική ροή του BCAA είναι υψηλότερη από οποιονδήποτε άλλο ιστό εκτός από την καρδιά και το καφέ λίπος. Υπολογίζεται ότι περίπου 8-13 τοις εκατό του ανθρώπινου μεταβολισμού BCAA συμβαίνει στους νεφρούς.

Ο μεταβολισμός ορισμένων αμινοξέων διευκολύνει άλλες βιολογικές λειτουργίες ανεξάρτητες από την παραγωγή ενέργειας, όπως ο ρόλος του μεταβολισμού της γλουταμίνης στην ομοιόσταση οξέος/βάσης. Η γλουταμίνη μπορεί να μεταβολιστεί από το εγγύς σωληνάριο σε γλουταμικό, το οποίο με τη σειρά του μετατρέπεται στο ενδιάμεσο του κύκλου TCA -κετογλουταρικό. Αυτές οι αντιδράσεις παράγουν επίσης αμμωνία, μέρος της οποίας εισέρχεται στα ούρα μέσω του εναλλάκτη νατρίου-υδρογόνου-3 (NHE3) και διττανθρακικό, το οποίο επαναρροφάται στην κυκλοφορία μέσω του βασοπλευρικού συμμεταφορέα διττανθρακικού νατρίου, ισομερούς 1A (NBCe{{{ 6}}Α). Κατά τη διάρκεια της οξέωσης, ο μεταβολισμός της γλουταμίνης στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο για την παραγωγή αμμωνίας και η ανακύκλωση διττανθρακικών ρυθμίζεται προς τα πάνω για να βοηθήσει στη διατήρηση της ομοιόστασης οξέος/βάσης. Αυτό επιτυγχάνεται με τη ρύθμιση της γλουταμίνης (το ένζυμο που καταλύει τον μεταβολισμό της γλουταμίνης) και με την αύξηση της έκφρασης των βασεοπλευρικών πρωτεϊνών μεταφορέα γλουταμίνης για την αύξηση της πρόσληψης στο εγγύς σωληνάριο. Ο μεταβολισμός άλλων αμινοξέων συμβάλλει επίσης στη δράση της αμμωνίας και στην επαναρρόφηση διττανθρακικών, αλλά η γλουταμίνη είναι η κύρια πηγή.

Τυποποιημένο Cistanche

Ο νεφρός είναι μια σημαντική θέση για το μεταβολισμό άλλων αμινοξέων και παίζει σημαντικό βιολογικό ρόλο. Η κιτρουλίνη παράγεται από τα εντεροκύτταρα του λεπτού εντέρου, απορροφάται κυρίως από τα νεφρά και μεταβολίζεται σε αργινίνη. Η αργινίνη είναι πρόδρομος του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), το οποίο είναι σημαντικό για τη λειτουργία του ενδοθηλίου και τη ρύθμιση της ροής του αίματος, καθώς και άλλες επιδράσεις (ανοσολογική απόκριση, πρωτεϊνική σύνθεση). Ο νεφρός επίσης μετατρέπει τη φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη μέσω της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης, η οποία εκφράζεται τόσο στο νεφρό όσο και στο ήπαρ. Η τυροσίνη παίζει σημαντικό ρόλο στην παραγωγή νευροδιαβιβαστών και θυρεοειδικών ορμονών και η μετατροπή της φαινυλαλανίνης σε τυροσίνη μειώνεται κατά 50 τοις εκατό σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτά δεν είναι τα μόνα παραδείγματα της σημασίας του μεταβολισμού των νεφρικών αμινοξέων, τα οποία έχουν αναθεωρηθεί εκτενέστερα από άλλους. Αν και η γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα μπορεί να είναι πιο σημαντικές πηγές ενέργειας για υγιή νεφρά, ο μεταβολισμός των νεφρών αμινοξέων παίζει αναπόσπαστο ρόλο στην ενδοοργανική ομοιόσταση.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Marton, Α.; Kaneko, Τ.; Kovalik, J.-P.; Yasui, Α.; Nishiyama, Α.; Kitada, Κ.; Titze, J. Προστασία οργάνων από αναστολείς SGLT2: Ρόλος της μεταβολικής ενέργειας και της διατήρησης του νερού. Nat. Αιδ. Nephrol. 2021, 17, 65–77.

2. Simon, Ν.; Hertig, A. Αλλαγή της οξείδωσης λιπαρών οξέων σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα: Από την οξεία νεφρική βλάβη στη νεφρική ινογένεση. Εμπρός. Med. (Λωζάνη) 2015, 2, 52.

3. Nieth, Η.; Schollmeyer, P. Substrate-utilization of the Human Kidney. Nat. Cell Biol. 1966, 209, 1244–1245.

4. Trimble, ME Long Chain Fatty Acid Transport by the Perfused Rat Kidney. Πρέσσα αίματος νεφρών. Res. 1982, 5, 136-142.

5. Susztak, Κ.; Ciccone, Ε.; McCue, Ρ.; Sharma, Κ.; Böttinger, EP Multiple Metabolic Hits Converge on CD36 ως νέος μεσολαβητής της σωληναριακής επιθηλιακής απόπτωσης στη διαβητική νεφροπάθεια. PLoS Med. 2005, 2, e45.

6. Murea, Μ.; Freedman, BI; Parks, JS; Antinozzi, PA; Elbein, SC; Ma, L. Λιποτοξικότητα στη διαβητική νεφροπάθεια: Ο δυνητικός ρόλος της οξείδωσης λιπαρών οξέων. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2010, 5, 2373–2379.

7. Gai, Ζ.; Wang, Τ.; Visentin, Μ.; Kullak-Ublick, GA; Fu, Χ.; Wang, Z. Λιπιδική Συσσώρευση και Χρόνια Νεφρική Νόσος. Nutrients 2019, 11, 722.

8. Houten, SM; Violante, S.; Ventura, FV; Wanders, RJ The Biochemistry and Physiology of Mitochondrial Fatty Acid be-ta-Oxidation and Its Genetic Disorders. Annu. Αιδ. Physiol. 2016, 78, 23–44.

9. Szeto, HH Pharmacologic Approaches to Improve Mitochondrial Function in AKI και CKD. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2017, 28, 2856–2865.

10. Wu, Η.; Uchimura, Κ.; Donnelly, EL; Kirita, Υ.; Morris, SA; Humphreys, BD Comparative Analysis and Refinement of Human PSC-Derved Kidney Organoid Differentiation with Single-cell Transcriptomics. Cell Stem Cell 2018, 23, 869–881.

11. Ransick, Α.; Lindström, ΟΧΙ; Liu, J.; Zhu, Q.; Guo, J.-J.; Alvarado, GF; Kim, AD; Μαύρο, HG; Kim, J.; McMahon, AP Single-cell Profiles Reveals Sex, Lineage, and Regional Diversity in the Mouse Kidney. Dev. Cell 2019, 51, 399–413.e7.

12. Trimble, ME Πρόσληψη και χρήση λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας και μέσης αλυσίδας από τον νεφρό αρουραίου με έγχυση. Int. J. Biochem. 1980, 12, 173-176.

13. Vasko, R. Peroxisomes and Kidney Injury. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2016, 25, 217–231.

14. Le Hir, Μ.; Dubach, UC Υπεροξισωμική και μιτοχονδριακή βήτα-οξείδωση στον νεφρό αρουραίου: Κατανομή λιπαρών δραστηριοτήτων οξειδάσης ακυλο-συνενζύμου Α και 3-υδροξυακυλο-συνενζύμου Α αφυδρογονάσης κατά μήκος του νεφρώνα. J. Histochem. Cyto-chem. 1982, 30, 441-444.

15. Litwin, JA; Völkl, Α.; Müller-Höcker, J.; Fahimi, HD Ανοσοκυτταροχημική επίδειξη υπεροξισωμικών ενζύμων σε βιοψίες ανθρώπινου νεφρού. Virchows Arch. Β Cell Pathol. Συμπ. ΜοΙ. Pathol. 1987, 54, 207–213.

16. Violante, S.; Achetib, Ν.; Van Roermund, CWT; Hagen, J.; Dodatko, Τ.; Vaz, FM; Waterham, HR; Chen, Η.; Baes, Μ.; Yu, C.; et al. Τα υπεροξισώματα μπορούν να οξειδώσουν λιπαρά οξέα μέσης και μακράς αλυσίδας μέσω μιας οδού που περιλαμβάνει ABCD3 και HSD17B4. FASEB J. 2019, 33, 4355–4364.

17. Subramanya, AR; Ellison, DH Distal Convoluted Tubule. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2014, 9, 2147–2163.

18. Guder, WG; Wagner, S.; Wirthensohn, G. Μεταβολικά καύσιμα κατά μήκος του νεφρώνα: Μονοπάτια και ενδοκυτταρικοί μηχανισμοί αλληλεπίδρασης. Kidney Int. 1986, 29, 41-45.

19. Wright, EM; Hirayama, BA; Loo, DF Ενεργή μεταφορά ζάχαρης στην υγεία και τις ασθένειες. J. Intern. Med. 2007, 261, 32–43.

20. Aronson, PS; Sacktor, B. Μεταφορά d-γλυκόζης με μεμβράνες βουρτσών που απομονώνονται από τον νεφρικό φλοιό. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Biomembr. 1974, 356, 231-243.

21. Barfuss, DW; Schäfer, JA Διαφορές στην ενεργητική και παθητική μεταφορά γλυκόζης κατά μήκος του εγγύς νεφρώνα. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1981, 241, F322–F332.

22. Turner, RJ; Morán, Α. Ετερογένεια των θέσεων μεταφοράς D-γλυκόζης που εξαρτώνται από νάτριο κατά μήκος του εγγύς σωληνίσκου: Στοιχεία από μελέτες κυστιδίων. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1982, 242, F406–F414.

23. Turner, RJ; Moran, A. Περαιτέρω μελέτες της ετερογένειας μεταφοράς της μεμβράνης D-γλυκόζης στο εγγύς σωληνοειδές όριο. J. Μέλος. Biol. 1982, 70, 37–45.

24. Quamme, GA; Freeman, HJ Στοιχεία για ένα υψηλής συγγένειας εξαρτώμενο από νάτριο σύστημα μεταφοράς D-γλυκόζης στους νεφρούς. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, F151–F157.

25. Lee, WS; Kanai, Υ.; Wells, RG; Hediger, MA Ο συμμεταφορέας Na plus/γλυκόζης υψηλής συγγένειας. Επαναξιολόγηση της λειτουργίας και κατανομή της έκφρασης. J. Biol. Chem. 1994, 269, 12032–12039.

26. Packer, Μ.; Anker, SD; Butler, J.; Φιλιππάτος, Γ.; Pocock, SJ; Carson, Ρ.; Januzzi, J.; Verma, S.; Tsutsui, Η.; Brueckmann, Μ.; et al. Καρδιαγγειακά και νεφρικά αποτελέσματα με εμπαγλιφλλοζίνη σε καρδιακή ανεπάρκεια. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1413–1424.

27. Heerspink, HJL; Stefánsson, BV; Correa-Rotter, R.; Chertow, GM; Greene, Τ.; Hou, F.-F.; Mann, JF; McMurray, JJ; Lindberg, Μ.; Rossing, Ρ.; et al. Dapagliflflozin σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1436–1446.

28. Dominguez, JH; Camp, Κ.; Maianu, L.; Garvey, WT Μεταφορείς γλυκόζης εγγύς σωληναρίου αρουραίου: Διαφορική έκφραση και υποκυτταρική κατανομή. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1992, 262, F807–F812.

29. Thorens, B.; Lodish, HF; Brown, D. Διαφορικός εντοπισμός δύο ισομορφών μεταφορέων γλυκόζης σε νεφρό αρουραίου. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1990, 259, C286–C294.

30. Stumvoll, Μ.; Meyer, C.; Μητράκου, Α.; Nadkarni, V.; Gerich, JE Νεφρική παραγωγή και χρήση γλυκόζης: Νέες πτυχές στον άνθρωπο. Diabetologia 1997, 40, 749-757.

31. Meyer, C.; Stumvoll, Μ.; Dostou, J.; Welle, S.; Haymond, Μ.; Gerich, J. Ανταλλαγή νεφρικού υποστρώματος και γλυκονεογένεση σε φυσιολογικούς μετα-απορροφητικούς ανθρώπους. Είμαι. J. Physiol. Metab. 2002, 282, E428–E434.

32. Cersosimo, Ε.; Judd, RL; Miles, JM Ρύθμιση ινσουλίνης του μεταβολισμού της νεφρικής γλυκόζης σε σκύλους που έχουν τις αισθήσεις τους. J. Clin. Ερευνήστε. 1994, 93, 2584–2589.

33. Stumvoll, Μ.; Chintalapudi, U.; Perriello, G.; Welle, S.; Gutierrez, Ο.; Gerich, J. Πρόσληψη και απελευθέρωση γλυκόζης από τον ανθρώπινο νεφρό. Μετα-απορροφητικά ποσοστά και ανταποκρίσεις στην επινεφρίνη. J. Clin. Ερευνήστε. 1995, 96, 2528–2533.

34. Meyer, C.; Woerle, HJ; Dostou, JM; Welle, SL; Gerich, JE Μη φυσιολογικός νεφρικός, ηπατικός και μυϊκός μεταβολισμός της γλυκόζης μετά από λήψη γλυκόζης σε διαβήτη τύπου 2. Είμαι. J. Physiol. Metab. 2004, 287, E1049–E1056.

35. Lee, JB Peterhm Επίδραση της τάσης οξυγόνου στον μεταβολισμό της γλυκόζης στον φλοιό και το μυελό των νεφρών κουνελιού. Είμαι. J. Physiol. Περιεχόμενο 1969, 217, 1464–1471.

36. Lee, JB; Vance, VK; Cahill, GF Metabolism of C14-επισημασμένων υποστρωμάτων από φλοιό και μυελό νεφρού κουνελιού. Είμαι. J. Physiol. Περιεχόμενο 1962, 203, 27–36.

37. Burch, HB; Narins, RG; Chu, C.; Fagioli, S.; Choi, S.; McCarthy, W.; Lowry, OH Κατανομή κατά μήκος του νεφρώνα του αρουραίου τριών ενζύμων γλυκονεογένεσης σε οξέωση και ασιτία. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1978, 235, F246–F253.

38. Burch, HB; Lowry, OH; Perry, SG; Fan, L.; Fagioli, S. Επίδραση της ηλικίας στην κατανομή της πυροσταφυλικής κινάσης και της γαλακτικής αφυδρογονάσης σε νεφρό αρουραίου. Είμαι. J. Physiol. Περιεχόμενο 1974, 226, 1227–1231.

39. Guder, WG; Ross, BD Κατανομή ενζύμου κατά μήκος του νεφρώνα. Kidney Int. 1984, 26, 101–111.

40. Schmid, Η.; Mall, Α.; Scholz, Μ.; Schmidt, U. Αμετάβλητη γλυκολυτική ικανότητα σε νεφρό αρουραίου υπό συνθήκες διεγερμένης γλυκονεογένεσης. Προσδιορισμός της φωσφοφρουκτοκινάσης και της πυροσταφυλικής κινάσης σε μικροτεμαχισμένα τμήματα νεφρώνων νηστικών και όξινων ζώων. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie 1980, 361, 819–827.

41. Klein, KL; Wang, M.-S.; Torikai, S.; Davidson, WD; Kurokawa, K. Οξείδωση υποστρώματος από απομονωμένα τμήματα απλού νεφρώνα του αρουραίου. Kidney Int. 1981, 20, 29–35.

42. Uchida, S.; Endou, H. Ειδικότητα υποστρώματος για διατήρηση κυτταρικού ATP κατά μήκος του νεφρώνα του ποντικού. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1988, 255, F977–F983.

43. Bagnasco, S.; Καλό, Δ.; Balaban, R.; Burg, M. Παραγωγή γαλακτικού σε μεμονωμένα τμήματα του νεφρώνα αρουραίου. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 1985, 248, F522–F526.

44. Young, GA Αμινοξέα και ο νεφρός. Amino Acids 1991, 1, 183-192.

45. Verrey, F.; Singer, D.; Ramadan, Τ.; Vuille-Dit-Bille, RN; Mariotta, L.; Camargo, SMR Μεταφορά αμινοξέων νεφρού. Pflflügers Arch. Ευρώ. J. Physiol. 2009, 458, 53–60.

46. ​​Neinast, MD; Jang, C.; Hui, S.; Murashige, DS; Chu, Q.; Morscher, RJ; Li, Χ.; Zhan, L.; White, Ε.; Anthony, TG; et al. Ποσοτική Ανάλυση της Ολόσωμης Μεταβολικής Μοίρας των Αμινοξέων Διακλαδισμένης Αλυσίδας. Cell Metab. 2019, 29, 417–429.ε4.

47. Suryawan, Α.; Hawes, JW; Harris, RA; Shimomura, Υ.; Jenkins, ΑΕ; Hutson, SM Ένα μοριακό μοντέλο μεταβολισμού ανθρώπινης διακλαδισμένης αλυσίδας αμινοξέων. Είμαι. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 72-81.

48. Weiner, ID; Μιτς, ΕΜΕΙΣ. Μεταβολισμός άμμων, JM ουρίας και αμμωνίας και ο έλεγχος της νεφρικής απέκκρισης αζώτου. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2014, 10, 1444–1458.

49. Moret, C.; Dave, MH; Schulz, Ν.; Jiang, JX; Verrey, F.; Wagner, CA Ρύθμιση νεφρικών μεταφορέων αμινοξέων κατά τη διάρκεια της μεταβολικής οξέωσης. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2007, 292, F555–F566.

50. Brosnan, ME; Brosnan, JT Μεταβολισμός νεφρικής αργινίνης. J. Nutr. 2004, 134, 2791S–2795S.

51. Kopple, JD Μεταβολισμός Φαινυλαλανίνης και Τυροσίνης σε Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια. J. Nutr. 2007, 137, 1586S–1590S.

52. Boirie, Υ.; Albright, R.; Bigelow, Μ.; Nair, KS Βλάβη της μετατροπής της φαινυλαλανίνης σε τυροσίνη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου που προκαλεί ανεπάρκεια τυροσίνης. Kidney Int. 2004, 66, 591-596.

53. van de Poll, MC; Soeters, PB; Deutz, NE; Fearon, KC; Dejong, CH Νεφρικός μεταβολισμός αμινοξέων: Ο ρόλος του στην ανταλλαγή αμινοξέων μεταξύ των οργάνων. Είμαι. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 185–197.

Κάντε κλικ εδώ για να διαβάσετε το μέρος Ⅱ.