Συμφωνία Νανοϋλικών και Ανοσοθεραπεία με βάση τον Κύκλο Καρκινοανοσίας

Αφηρημένη

Το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται στην έναρξη και την εξέλιξη του καρκίνου. Η έρευνα για τον καρκίνο και την ανοσία έχει συμβάλει στην ανάπτυξη αρκετών κλινικά επιτυχημένων ανοσοθεραπειών. Αυτές οι ανοσοθεραπείες συχνά δρουν σε ένα μόνο βήμα του κύκλου ανοσίας του καρκίνου. Τα τελευταία χρόνια, η ανακάλυψη νέων νανοϋλικών έχει επεκτείνει δραματικά τις λειτουργίες και τις πιθανές εφαρμογές των νανοϋλικών. Εκτός από το ότι λειτουργούν ως πλατφόρμες χορήγησης φαρμάκων, ορισμένα νανοϋλικά μπορούν να προκαλέσουν τον ανοσογονικό κυτταρικό θάνατο (ICD) των καρκινικών κυττάρων ή να ρυθμίσουν το προφίλ και την ισχύ της ανοσολογικής απόκρισης ως ανοσοτροποποιητές. Με βάση την ευελιξία τους, τα νανοϋλικά μπορούν να χρησιμεύσουν ως μια ολοκληρωμένη πλατφόρμα για πολλαπλά φάρμακα ή θεραπευτικές στρατηγικές, στοχεύοντας ταυτόχρονα πολλά στάδια του κύκλου ανοσίας του καρκίνου για να ενισχύσουν το αποτέλεσμα της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης. Για να απεικονίσει τους κρίσιμους ρόλους των νανοϋλικών στις ανοσοθεραπείες του καρκίνου με βάση τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου, αυτή η ανασκόπηση θα περιγράψει διεξοδικά τη διασταύρωση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του καρκίνου και τις τρέχουσες εφαρμογές των νανοϋλικών, συμπεριλαμβανομένων των φορέων φαρμάκων, των επαγωγέων ICD και των ανοσοτροποποιητών. Επιπλέον, αυτή η ανασκόπηση θα παρέχει μια λεπτομερή συζήτηση της γνώσης σχετικά με την ανάπτυξη συνδυαστικών ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο με βάση τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου, με την ελπίδα να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών με τη βοήθεια νανοϋλικών.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

1. Εισαγωγή

Ο καρκίνος, μια από τις πιο θανατηφόρες ασθένειες, απειλεί τη ζωή περίπου 20 εκατομμυρίων ανθρώπων παγκοσμίως αυτή τη στιγμή1. Παραδοσιακά, η χειρουργική επέμβαση, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία ήταν τα κύρια θεραπευτικά για τους ασθενείς με καρκίνο. Ωστόσο, η συστηματική τοξικότητα, η υποτροπή του καρκίνου και η μετάσταση επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών2. Καθώς η κατανόησή μας για την αλληλεπίδραση μεταξύ της ογκολογίας και της ανοσολογίας έχει αυξηθεί, έχει καταστεί εφικτή η χρήση του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών για την άμυνα κατά του καρκίνου. Οι ανοσοθεραπείες του καρκίνου που μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική μνήμη έχουν δείξει μια διαρκή ανασταλτική επίδραση στην ανάπτυξη, την υποτροπή και τη μετάσταση του καρκίνου3. Οι ανοσοθεραπείες του καρκίνου, όπως ο αποκλεισμός του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICB) 4e7 και η κυτταρική θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα T (CAR-T) 8e10, έχουν βελτιώσει τη συνολική επιβίωση σε ένα υποσύνολο ασθενών, ειδικά σε αυτούς με αιματολογικούς καρκίνους. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες προκαλούν περιορισμένες αποκρίσεις σε συμπαγείς όγκους11 και σχετίζονται με συστηματική φλεγμονή12. Μετά την κλινική επιτυχία της θεραπείας με ICB και CAR-T, έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμοι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες και συνδυαστικές στρατηγικές. Η ανοσοθεραπεία επαναπροσδιορίζει τα καρκινοθεραπευτικά και δεν περιορίζεται στη θεραπεία in situ ή υπαρχόντων καρκίνων. Ωστόσο, η ελλιπής ανοσολογική γνώση καθώς και οι τεχνικοί περιορισμοί εξακολουθούν να περιορίζουν την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο. Νέοι ανοσολογικοί στόχοι, μέθοδοι χορήγησης φαρμάκων και συνεργιστικές θεραπείες είναι πιθανό να οδηγήσουν σε ανακαλύψεις στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου.

Πρόσφατα, οι ανακαλύψεις στην ανοσολογία του καρκίνου έχουν διευρύνει τον ορίζοντα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Τα νεοαντιγόνα, που προέρχονται από μεταλλάξεις που προκύπτουν κατά τον ταχύ πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, αυξάνουν σημαντικά την ανοσογονικότητα των αντιγόνων όγκου13. Τα εμβόλια νεοαντιγόνων έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν τα κυτταροτοξικά Τ (CD8þ T) κύτταρα14. Επιπλέον, ένα υψηλό φορτίο μετάλλαξης καρκίνου είναι ένας σημαντικός προγνωστικός δείκτης της ανοσοθεραπείας του καρκίνου15,16. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ICB, η ποσότητα των κυττάρων CD8þ Τ που διεισδύουν στον όγκο συνδέεται άμεσα με το θεραπευτικό αποτέλεσμα17. Οι «θερμοί όγκοι», με μεγαλύτερους αριθμούς διεισδυτικών CD8þ Τ κυττάρων έναντι των αντιγόνων όγκου, παρουσιάζουν μεγαλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με ICB18. Εκτός από την ενεργοποίηση μιας ανοσολογικής απόκρισης κατά των καρκινικών κυττάρων, είναι επίσης απαραίτητη η ρύθμιση του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Διάφορες κυτοκίνες και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εμπλέκονται στην ανάπτυξη και διατήρηση ογκοκατασταλτικών μικροπεριβαλλόντων. Αυτά περιλαμβάνουν ιντερλευκίνη (IL)-10, αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού (TGF)-b, ανοσολογικά σημεία ελέγχου που υπερεκφράζονται στην επιφάνεια καρκινικών κυττάρων, ρυθμιστικά Τ (Treg) κύτταρα και μακροφάγα που σχετίζονται με όγκο τύπου Μ2- (ΤΑΜ)19. Πρόσφατα, εμφανίστηκε ο κύκλος ανοσίας του καρκίνου που περιγράφει την αλληλεπίδραση των καρκινικών ιστών και του ανοσοποιητικού συστήματος, και αυτή η έννοια ενημερώνεται και βελτιώνεται συνεχώς. Ο ανοσοποιητικός κύκλος του καρκίνου περιγράφει τη διαδικασία του τρόπου με τον οποίο τα αντιγόνα όγκου που απελευθερώνονται από τα κατεστραμμένα καρκινικά κύτταρα συλλαμβάνονται από τα κύτταρα APC και εκκινούνται στα CD8þ Τ κύτταρα και πώς τα CD8þ Τ κύτταρα διεισδύουν στους καρκινικούς ιστούς και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου, κάθε βήμα του κύκλου ανοσίας του καρκίνου θα πρέπει να λαμβάνεται καλά υπόψη. Επιπλέον, η βελτιστοποίηση της χρονικής και χωρικής ενεργοποίησης της ανοσολογικής απόκρισης αποτελεί τη βάση για την επίτευξη ενός ασφαλούς και μακροχρόνιου αντικαρκινικού αποτελέσματος20.

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου γενικά χορηγείται συστηματικά για να διασφαλιστεί ότι φτάνει σε όλους τους πιθανούς όγκους. Ωστόσο, αυτό μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, όπως κολίτιδα, διάρροια και ενδοκρινοπάθεια23,24. Ως εκ τούτου, η στόχευση και η συγκεκριμένη ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού που σχετίζονται με τον καρκίνο είναι κρίσιμης σημασίας.

Λόγω των συντονισμένων προσπαθειών κλινικών γιατρών, βιολόγων, χημικών και επιστημόνων υλικών, τα νανοϋλικά διαδραματίζουν πλέον σημαντικό και ποικίλο ρόλο στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου25e28. Τα νανοϋλικά μπορούν να εμπλουτιστούν σε καρκινικούς ιστούς σε σύγκριση με ελεύθερα μικρά μοριακά φάρμακα, κάτι που ονομάζεται αποτέλεσμα ενισχυμένης διαπερατότητας και κατακράτησης (EPR)29. Το φαινόμενο EPR αρχικά πιστευόταν ότι προέρχεται από την υπερδιαπερατή αγγείωση του όγκου και την εξασθενημένη λεμφική παροχέτευση30. Πρόσφατες αναφορές έχουν προτείνει ότι τα περισσότερα νανοϋλικά εισέρχονται στους ιστούς του όγκου μέσω ενεργών δια-ενδοθηλιακών οδών31,32. Μια πιο λεπτομερής μελέτη του μηχανισμού του EPR θα επιτρέψει τη βελτιστοποίηση των νανοϋλικών για πιο αποτελεσματικό εμπλουτισμό στους καρκινικούς ιστούς. Ως ιδανική πλατφόρμα, τα νανοϋλικά μπορούν να ενσωματώσουν πολλαπλά φάρμακα για συνδυαστικές ή συνεργιστικές στρατηγικές θεραπείας33,34, εν τω μεταξύ, ένα μέρος τους διαθέτει τη λειτουργικότητά τους, συμπεριλαμβανομένων των δυνατοτήτων φωτοθερμικής35, φωτοδυναμικής36 και μαγνητικής απόκρισης37. Επιπλέον, ορισμένα νανοϋλικά μπορούν να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα, εν μέρει προκαλώντας πρόσληψη αντιγόνου και παρουσίαση από τα APCs38. Αυτές οι ιδιότητες των νανοϋλικών καθιστούν δυνατή την ταυτόχρονη ενεργοποίηση πολλών σταδίων στον κύκλο ανοσίας του καρκίνου με χωρική και χρονική ακρίβεια, η οποία βοηθά στον έλεγχο των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και ενισχύει αποτελεσματικά την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση ενεργοποιώντας συνεργιστικά διαφορετικά στάδια της ανοσολογικής διαδικασίας. Οι τρέχουσες εφαρμογές των νανοϋλικών στην ανοσοθεραπεία καρκίνου περιλαμβάνουν τη χρήση ως φορείς φαρμάκων (παροχή επαγωγέα απόπτωσης, ανοσοδιεγερτικά, φωτοθερμικά ή φωτοδυναμικά μόρια, αντισώματα ICB), λειτουργικά υλικά (επαγωγή φωτοθερμικών ή φωτοδυναμικών διεργασιών) και ανοσοτροποποιητές. Αυτή η ανασκόπηση συνόψισε τους ανοσολογικούς μηχανισμούς και τη γνώση σχετικά με τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου, ενώ παράλληλα συζητούσε λεπτομερώς την εφαρμογή νανοϋλικών για την προώθηση ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο με βάση τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου. Τέλος, ελπίζουμε να εντοπίσουμε μια σημαντική ανακάλυψη για την περαιτέρω προώθηση του συνδυασμού και της εφαρμογής νανοϋλικών στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου.

2. Παιχνίδι μεταξύ καρκίνου και ανοσίας

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου είναι ένα πολύπλοκο διεπιστημονικό πεδίο, που περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση και τη διασταύρωση μεταξύ των όγκων και του ανοσοποιητικού συστήματος σε διάφορα στάδια ανάπτυξης του καρκίνου. Αρχικά πιστευόταν ότι δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση μεταξύ των διαδικασιών του ανοσοποιητικού και της ανάπτυξης καρκίνου. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει δημοσιευθεί ένας αυξανόμενος αριθμός στοιχείων που υποστηρίζουν τη συμμετοχή των ανοσολογικών διεργασιών στον καρκίνο39,40. Επιπλέον, ο καρκίνος έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τις ανοσολογικές διεργασίες και οδηγεί σε διαφυγή του ανοσοποιητικού ή ανοσοκαταστολή41. Με βάση αυτές τις ανακαλύψεις, πολυάριθμες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών ή στην υιοθέτηση ισχυρών ανοσοκυττάρων για την παρακολούθηση, την αναστολή και την αναστροφή της ανάπτυξης του καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου έναντι ενός μόνο συστατικού της ανοσολογικής διαδικασίας μπορούν να διακυβευτούν με τον αποκλεισμό άλλων τμημάτων της ανοσολογικής διαδικασίας που προκαλείται από τον καρκίνο. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να διευκρινιστεί μια λεπτομερής κατανόηση των ανοσολογικών αποκρίσεων που σχετίζονται με την ανάπτυξη και τη θεραπεία του καρκίνου.

2.1. Κύκλος ανοσίας καρκίνου

Ο κύκλος καρκίνου-ανοσίας συνοψίστηκε για πρώτη φορά από τους Chen et al.20 το 2013. Περιγράφει τη διαδικασία κυτταρικής ανοσίας έναντι των καρκινικών ιστών. Περιλαμβάνει πολλά βήματα. Βήμα 1, τα αντιγόνα όγκου απελευθερώνονται από κατεστραμμένα καρκινικά κύτταρα και συλλαμβάνονται από δενδριτικά κύτταρα (DCs) για επεξεργασία. Βήμα 2, τα DCs παρουσιάζουν αντιγόνα όγκου στα μόρια MHCI και MHCII στα Τ κύτταρα. Βήμα 3, η εκκίνηση και η ενεργοποίηση της απόκρισης των τελεστών Τ κυττάρου. Βήμα 4, τα τελεστικά Τ κύτταρα κυκλοφορούν στους όγκους. Βήμα 5, τα τελεστικά Τ κύτταρα διεισδύουν σε ιστούς όγκου. Βήμα 6, τα τελεστικά Τ κύτταρα αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα με σύμπλοκο TCR και MHC I. Βήμα 7, τα τελεστικά Τ κύτταρα σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Το τελευταίο βήμα της θανάτωσης των καρκινικών κυττάρων συμβάλλει στην απελευθέρωση καρκινικών αντιγόνων για την έναρξη ενός νέου γύρου του κύκλου ανοσίας του καρκίνου. Επομένως, ο κύκλος ανοσίας του καρκίνου μπορεί να αυτοσυντηρηθεί κατά την έναρξη. Ο αρχικός κύκλος ανοσίας του καρκίνου δίνει έμφαση στην κρίσιμη λειτουργία της κυτταρικής ανοσίας στη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, πολλά στοιχεία αποδεικνύουν ότι η χυμική ανοσία και η έμφυτη ανοσία παίζουν σημαντικό ρόλο στην αναστολή της ανάπτυξης καρκίνου43. Όπως περιγράφεται στο Σχ. 1, τα αντιγόνα όγκου από καρκινικά κύτταρα συλλαμβάνονται από APC. Ως εξωγενή αντιγόνα, τα αντιγόνα όγκου ενδοκυττάρονται στο ενδο αποκλειστικά και μόνο έτσι ορισμένα συστήματα συνήθως δεσμεύουν μόρια MHC II που είναι πλούσια στο ενδοσώμα, τα οποία επάγουν περαιτέρω την εκκίνηση και την ενεργοποίηση των CD4þ Τ κυττάρων. Αυτή η οδός είναι η κλασική χυμική ανοσία, η οποία σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα με συν-κατακρήμνιση αντισώματος-αντιγόνου ή κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από αντίσωμα (ADCC) που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ. Ωστόσο, συγκεκριμένα DCs, όπως τα CD8aþ DCs44, ή ειδικές περιστάσεις, όπως η διαρροή από ενδοσωμικά αντιγόνα όγκου45, προκαλούν τη διασταυρούμενη παρουσίαση των αντιγόνων όγκου. Στην περίπτωση της διασταυρούμενης παρουσίασης, τα αντιγόνα όγκου που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα μεταφέρονται από τον μεταφορέα των αντιγονικών πεπτιδίων (TAP) στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) και συνδέονται με πρόσφατα συναρμολογημένα μόρια MHC I. Η παρουσίαση του συμπλέγματος MHC I/αντιγόνου οδηγεί τελικά στην ενεργοποίηση των CD8þ Τ κυττάρων. Επομένως, αναδιοργανώσαμε και ενισχύσαμε το περιεχόμενο του κύκλου ανοσίας του καρκίνου σε αυτήν την ανασκόπηση (Εικ. 2). Περιγράψαμε τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου ως τα ακόλουθα βήματα. (1) Απελευθέρωση καρκινικών αντιγόνων από κατεστραμμένα ή νεκρά καρκινικά κύτταρα. (2) πρόσληψη και παρουσίαση αντιγόνων όγκου από APC. (3) εκκίνηση και ενεργοποίηση των CD4þ και CD8þ Τ κυττάρων για την ενεργοποίηση της αντικαρκινικής χυμικής και κυτταρικής ανοσίας. (4) διακίνηση κυττάρων ΝΚ, αντιγόνων-ειδικών αντισωμάτων όγκου και Τ κυττάρων CD8þ. (5) διήθηση και εμπλουτισμός κυττάρων ΝΚ, αντιγόνων-ειδικών αντισωμάτων όγκου και CD8þ Τ κυττάρων σε καρκινικούς ιστούς. (6) αναγνώριση και εκρίζωση καρκινικών κυττάρων μέσω της κυτταροτοξικότητας των CD8þ Τ κυττάρων και του φαινομένου ADCC που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ.

Εικόνα 1 Προσαρμοστική ανοσία στη θεραπεία του καρκίνου. Χυμική ανοσία: Τα APC προσλαμβάνουν και παρουσιάζουν αντιγόνα από μόρια MHC II για να ενεργοποιήσουν τα CD 4þ Τ κύτταρα. Τα CD4þ Τ κύτταρα παρουσιάζουν αντιγόνα στα Β κύτταρα, με αποτέλεσμα την έκκριση αντιγονοειδικών αντισωμάτων. Τα αντισώματα συνδέονται με αντιγόνα και συν-κατακρημνίζονται για πέψη από μακροφάγους ή επάγουν το φαινόμενο ADCC που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ. Κυτταρική ανοσία: Τα καρκινικά κύτταρα καταπίνονται από τα APC. Τα APCs διασταυρώνουν αντιγόνα σε άκαρπα CD8þ Τ κύτταρα από μόρια MHC I, τα οποία συνοδεύονται από έκφραση CTLA-4 σε εκκινημένα CD8þ Τ κύτταρα. Τα εκκινημένα CD8þ Τ κύτταρα αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα μέσω ενός συμπλέγματος MHC I/αντιγόνου και σκοτώνουν τα κύτταρα μέσω της οδού περφορίνης, γρανζύμου και Fas/FasL. Ωστόσο, η συσχέτιση του CTLA-4 ή του PD-1 με τους συνδέτες τους μπορεί να προκαλέσει τη δυσλειτουργία των αρχικών CD8þ Τ κυττάρων.

2.2. Ανοσολογική διαφυγή και ανοσοκαταστολή σε καρκινικούς ιστούς

Η σχέση μεταξύ καρκίνου και ανοσίας είναι εξαιρετικά περίπλοκη. Πρόσφατη έρευνα έχει προτείνει ότι η χρόνια φλεγμονή συμβάλλει στην έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου. Γονιδιακές μεταλλάξεις ή παραλλαγές μεταβολιτών συμβαίνουν στα καρκινικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης. Τα CD8þ T κύτταρα αναγνωρίζουν και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα παρακολουθώντας τα ανώμαλα αντιγόνα που παρουσιάζονται από τα μόρια MHC I στα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που εξασφαλίζει χαμηλή συχνότητα καρκίνων, δεδομένου ότι μεταλλάξεις συμβαίνουν σε περίπου 107 e109 ανθρώπινα κύτταρα κάθε μέρα. Συνήθως, η διαδικασία θανάτωσης των CD8þ Τ κυττάρων στα καρκινικά κύτταρα θα μπορούσε να ξεκινήσει τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου και να αναστείλει αποτελεσματικά την εμφάνιση καρκίνου. Ωστόσο, τα CD8þ Τ κύτταρα μερικές φορές είναι τυφλά σε ένα υποσύνολο μεταλλαγμένων κυττάρων, το οποίο ονομάζεται ανοσολογική διαφυγή των καρκινικών κυττάρων46. Επιπλέον, το ανοσοκατασταλτικό μακροπεριβάλλον του όγκου εμποδίζει επίσης τη λειτουργία του κύκλου ανοσίας του καρκίνου. Οι κύριοι λόγοι για τη διαφυγή του ανοσοποιητικού και την ανοσοκαταστολή συνοψίζονται ως εξής (Εικ. 3).

(1) Η ανοσολογική επιλογή επιτρέπει σε όγκους με σχετικά ασθενή ανοσογονικότητα να ξεφύγουν από την ανοσολογική επιτήρηση και να πολλαπλασιαστούν επιλεκτικά47. Οι καρκίνοι που προκαλούνται από ογκογόνους ιούς και χημικές καρκινογόνες ουσίες είναι εξαιρετικά ανοσογονικοί και καθαρίζονται εύκολα από το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ οι αυθόρμητοι καρκίνοι των ζώων έχουν ασθενή ανοσογονικότητα και τείνουν να διατηρούνται48. (2) Ο αποκλεισμός αντιγόνου ή η ταφή στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων επηρεάζει την αναγνώριση και την επίθεση από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος49. Μερικά καρκινικά κύτταρα υπερεκφράζουν βλεννοπολυσακχαρίτες50, όπως το σιαλικό οξύ51 ή οι γλυκοπρωτεΐνες52, εμποδίζοντας τα CD8þ Τ κύτταρα να αναγνωρίσουν τα αντιγόνα που παρουσιάζονται από το MHC I. Η κάθαρση του σιαλικού οξέος βρέθηκε ότι ενισχύει την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση53,54. (3) Η μειωμένη έκφραση των μορίων MHC I στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων μπορεί να περιορίσει την αναγνώριση των αρχικών CD8þ Τ κυττάρων. Ωστόσο, τα μόρια MHC I αναστέλλουν επίσης κύτταρα ΝΚ συνδέοντας ανασταλτικούς υποδοχείς κυττάρων φονέων (KIR) σε κύτταρα ΝΚ. Η έλλειψη μορίων MHC I ενεργοποιεί τα κύτταρα ΝΚ για να μεσολαβήσει στη λύση ή την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων57. Επομένως, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν μη κλασικά μόρια MHC I (HLA-E και HLA-G) για να συσχετιστούν με το KIR και να αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων58. (4) Η διαταραγμένη έκφραση Fas στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων περιορίζει την ικανότητα των CD8þ Τ κυττάρων να επάγουν απόπτωση καρκινικών κυττάρων μέσω της οδού Fas/FasL59. Επιπλέον, ορισμένοι καρκίνοι υπερεκφράζουν και εκκρίνουν FasL για να δεσμεύσουν τα μόρια Fas στα Τ κύτταρα και να προκαλέσουν το θάνατο των Τ κυττάρων60. (5) Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν ανασταλτικούς παράγοντες, όπως IL-10 και TGF-b για να καταστείλουν την ανοσοαπόκριση του ξενιστή61,62. Αυτά τα ανασταλτικά μόρια συσσωρεύονται στους καρκινικούς ιστούς, σχηματίζοντας ένα ισχυρό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον, το οποίο αδρανοποιεί και σκοτώνει τα διεισδυτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος63. Επιπλέον, σε καρκινικούς ιστούς, τα στρωματικά κύτταρα εκκρίνουν ινδολεαμίνη-2,3- διοξυγενάση (IDO) για να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων64. Το IDO είναι το περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο για το μεταβολισμό της τρυπτοφάνης και εξαντλεί την τρυπτοφάνη στο μικροπεριβάλλον για να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των τελεστών Τ κυττάρων65. Οι κοινές κυτοκίνες που σχετίζονται με τον καρκίνο παρατίθενται στον Πίνακα 1 66e77. (6) Κατασταλτικά ανοσοκύτταρα υπάρχουν σε ιστούς όγκου, συμπεριλαμβανομένων των ινοβλαστών που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs), των ρυθμιστικών Τ (Treg) κυττάρων, των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) και των μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο τύπου M{40} (TAMs ). Ο καρκίνος, ο οποίος μπορεί να θεωρηθεί μη επουλωτικό τραύμα, μπορεί να προκαλέσει μια απόκριση που μοιάζει με τραυματισμό, συμπεριλαμβανομένης της συνεχιζόμενης ενεργοποίησης των ινοβλαστών. Κατά την εξέλιξη του καρκίνου, τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) και στρατολογούν ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα και φλεγμονώδη κύτταρα.

Εικόνα 2 Κύκλος ανοσίας καρκίνου. (1) Απελευθέρωση καρκινικών αντιγόνων από κατεστραμμένα ή νεκρά καρκινικά κύτταρα. (2) πρόσληψη και παρουσίαση αντιγόνων όγκου από APC. (3) εκκίνηση και ενεργοποίηση των CD4þ και CD8þ Τ κυττάρων για την ενεργοποίηση της αντικαρκινικής χυμικής και κυτταρικής ανοσίας. (4) διακίνηση κυττάρων ΝΚ, αντιγόνων-ειδικών αντισωμάτων όγκου και Τ κυττάρων CD8þ. (5) διήθηση και εμπλουτισμός κυττάρων ΝΚ, αντιγόνων-ειδικών αντισωμάτων όγκου και CD8þ Τ κυττάρων σε καρκινικούς ιστούς. (6) αναγνώριση και εκρίζωση των καρκινικών κυττάρων μέσω της κυτταροτοξικότητας των CD8þ Τ κυττάρων και της εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταροτοξικότητας (ADCC) που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ. Ο σχεδιασμός του Σχ. 2 εμπνεύστηκε από το Σχ. 1 της Αναφ. 20 με άδεια πνευματικών δικαιωμάτων. Πνευματικά δικαιώματα ª 2013 Elsevier Inc. Οι ινοβλάστες και τα φλεγμονώδη κύτταρα είναι οι κύριοι πόροι του VEGF που προέρχεται από τον ξενιστή, ο οποίος σχηματίζει ένα αυτοκρινές κύκλωμα στους καρκινικούς ιστούς78. Ωστόσο, η μειωμένη δραστηριότητα των ινοβλαστών και των φλεγμονωδών κυττάρων που παρατηρείται μετά την επούλωση του τραύματος δεν εμφανίζεται στον καρκίνο. (7) Ανοσολογικά σημεία ελέγχου

Η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων απαιτεί τη σύνδεση μορίων MHC I που είναι συνδεδεμένα με αντιγόνο σε TCR και ρυθμίζεται από συνδιεγερτικά ή ανασταλτικά σήματα ή ένα σημείο ελέγχου ανοσίας (Πίνακας 2). Τα ζεύγη σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού είναι σημαντικές στρατηγικές για την επίτευξη αυτοανοχής και την πρόληψη του ανοσοποιητικού συστήματος από το να βλάψει τον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό κατά τη διάρκεια της ανοσίας κατά των παθογόνων. Τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού μεταδίδουν σήματα «εαυτού» και «μη με φας» στα Τ κύτταρα. Τα καρκινικά κύτταρα ξεφεύγουν από την ανοσολογική επιτήρηση ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα σήματα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Οι στρατηγικές ICB παρέχουν ισχυρές θεραπείες για τη διευκόλυνση της αντικαρκινικής ανοσίας. Το CTLA-4 εκφράζεται κυρίως σε εκκινημένα CD8þ Τ κύτταρα και μοιράζεται τον συνδέτη Β7 με το CD28. Η συσχέτιση του B7 με το CD28, συνοδευόμενη από παρουσίαση αντιγόνου, ενεργοποιεί τα παρθένα Τ κύτταρα. Αντίθετα, η δέσμευση του Β7 με το CTLA αποτρέπει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η προς τα πάνω ρύθμιση του CTLA-4 σε εκκινημένα CD8þ Τ κύτταρα αποτρέπει την υπερδράση της κυτταρικής ανοσίας79. Αν και το CTLA{17}} εκφράζεται κυρίως σε εκκινημένα κύτταρα CD8þ Τ, έχει επίσης βρεθεί στα κύτταρα Th και Treg80. Η εμπλοκή του CTLA-4 στα Th κύτταρα μειώνει τη δραστηριότητα Th, ενώ η έκφραση του CTLA{-4 στα κύτταρα Treg ενισχύει την ανοσοκατασταλτική τους δράση81. Η κύρια λειτουργία της PD-1 είναι ο περιορισμός της δραστηριότητας των Τ κυττάρων στους περιφερειακούς ιστούς στην αντι-παθογόνο φλεγμονώδη απόκριση. Παρόλα αυτά, έχει ανοσοκατασταλτική λειτουργία κατά την εξέλιξη του καρκίνου. Η PD-1 εκφράζεται σε πολλά λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs), συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων CD8þ T, Treg, B και NK82. Οι συνήθεις συνδέτες της PD-1 είναι οι PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι συνήθως υπερεκτίθενται σε καρκινικά κύτταρα83. Η συσχέτιση μεταξύ της PD-1 και των προσδεμάτων της μπορεί να προκαλέσει τη δυσλειτουργία των CD8þ Τ και ΝΚ κυττάρων. Ωστόσο, το PD-1 ενισχύει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Treg παρουσία συνδετών 84. Σε συμπαγείς καρκίνους, το PD-L1 είναι ο κύριος συνδέτης του PD-1. Ωστόσο, το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 είναι ετερογενές σε διαφορετικούς καρκίνους, κάτι που μπορεί να είναι σημαντικό όταν εξετάζεται η σκοπιμότητα των θεραπευτικών στρατηγικών έναντι του PD-1 και του PD-L1. Οι αντικαρκινικές επιδράσεις του αποκλεισμού CTLA-4 ή PD-1 προκύπτουν από τη συνεργιστική επίδραση της ενεργοποίησης των κυττάρων CD8þ Τ και ΝΚ και της αναστολής των κυττάρων Treg.

Εικόνα 3 Ανοσοκαταστολή σε καρκινικούς ιστούς.

Πίνακας 1 Κυτοκίνες που σχετίζονται με τον καρκίνο.

2.3. Ανοσοθεραπεία καρκίνου που αποκαθιστά τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου

Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος κατά την έναρξη, την ανάπτυξη και τη μετάσταση του καρκίνου έχει λάβει αυξανόμενη προσοχή. Ο προσδιορισμός του κύκλου ανοσίας του καρκίνου που εμπλέκεται στον καρκίνο έχει υποστηρίξει τη χρήση ανοσοθεραπειών σε ασθενείς. Καθώς οι ανοσοθεραπείες έχουν γίνει πιο στοχευμένες, τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών που λαμβάνουν αντικαρκινικές ανοσοθεραπείες βελτιώνονται σταδιακά, εν τω μεταξύ, το προφίλ ασφάλειας βελτιώνεται. Συνήθως, οι ανοσοθεραπείες του καρκίνου που επανεκκινούν άμεσα τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου ή ανακουφίζουν από την ανοσοκατασταλτική επίδραση στον κύκλο ανοσίας του καρκίνου, παρουσιάζουν μεγάλες δυνατότητες εξάλειψης του καρκίνου. Επειδή ο κύκλος ανοσίας του καρκίνου μπορεί να αυτοσυντηρηθεί, οποιεσδήποτε ανοσοθεραπείες που προάγουν οποιαδήποτε στάδια των κύκλων ανοσίας του καρκίνου μπορεί να επιτύχουν αυτοενισχυμένα αντικαρκινικά αποτελέσματα. Οι επί του παρόντος χρησιμοποιούμενες ανοσοθεραπείες κατά του καρκίνου που αποκαθιστούν τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου περιλαμβάνουν μη ειδική ανοσοθεραπεία, θεραπεία μονοκλωνικών αντισωμάτων, θεραπεία με υιοθέτηση κυττάρων (ACT) και θεραπεία κατά του όγκου.

2.3.1. Μη ειδική ανοσοθεραπεία (κυτοκίνες και ανοσοδιεγερτικά)

Η μη ειδική ανοσοθεραπεία, που περιλαμβάνει κυρίως κυτοκίνες και ανοσοδιεγερτικά, συνήθως ενεργοποιεί συστηματικά τις ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι των καρκινικών κυττάρων. Η μη ειδική ανοσοθεραπεία έχει συνήθως διάφορους μηχανισμούς για την προώθηση του κύκλου ανοσίας του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης πρόσληψης αντιγόνου όγκου των APC, την προώθηση της ενεργοποίησης των CD8þ Τ κυττάρων και τη διευκόλυνση του ανοσοκατασταλτικού περιβάλλοντος του όγκου με διέγερση των κυτοκινών. Ο Coley85 χορήγησε για πρώτη φορά βακτηριακά εκχυλίσματα (τοξίνες του Coley) ως ανοσοενισχυτικά σε ασθενείς με καρκίνο στα τέλη του δέκατου ένατου αιώνα. Οι τοξίνες του Coley άλλαξαν τα επίπεδα κυτοκίνης και οδήγησαν σε κάθαρση του όγκου σε ορισμένους ασθενείς. Στη συνέχεια, έχει αποδειχθεί ότι πολλές κυτοκίνες έχουν αντικαρκινικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των IL-2, IFN-g και GM-CSF86. Η IL-2 και η IFN-g έχουν δείξει πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική δυνατότητα. Ωστόσο, η κλινική εφαρμογή της IL-2 και της IFN-g παρεμποδίζεται από σοβαρή τοξικότητα μετά από συστηματική χορήγηση 87. Η σύντηξη κυτοκινών με πρωτεΐνες στόχευσης αποδείχθηκε ότι αυξάνει τη συσσώρευση στους όγκους και βελτιώνει τα επακόλουθα αποτελέσματα ενώ μειώνει τη συστηματική τοξικότητα88. Παρόλα αυτά, οι στρατηγικές σύντηξης έχουν διακριτές επιδράσεις σε διαφορετικές κυτοκίνες. Ο συνδυασμός διαγονιδιακής τεχνολογίας και κυτοκινών παρέχει μια νέα στρατηγική θεραπείας. Τα καρκινικά κύτταρα τροποποιημένα με γονίδια κυτοκίνης έχουν αξιολογηθεί με βάση το προστατευτικό αποτέλεσμα έναντι επακόλουθων προκλήσεων με καρκινικά κύτταρα άγριου τύπου89,90. Εκτός από τις διεγερτικές κυτοκίνες, τα μεταλλαγμένα ανοσοχρωματικά, όπως οι αγωνιστές των TLRs ή η πρωτεΐνη STING, χρησιμοποιούνται ευρέως για την ενεργοποίηση της λειτουργίας των APCs91e93.

οφέλη συμπληρώματος cistanche

2.3.2. Μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs)

Στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) αποτελούν ένα σημαντικό ποσοστό των εγκεκριμένων από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) φαρμάκων. Τα mAbs συνδέονται με στόχους υψηλής συγγένειας, γεγονός που διασφαλίζει την ακρίβεια και την αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων. Επιπλέον, τα mAbs μπορούν να μεσολαβήσουν στην ADCC των ΝΚ κυττάρων, γεγονός που υποστηρίζει περαιτέρω τις αντικαρκινικές επιδράσεις των mAbs. Τα mAbs που στοχεύουν τους κύκλους ανοσίας του καρκίνου χωρίζονται κυρίως σε δύο κατηγορίες: αναστολείς ανοσοκατασταλτικών σημείων ελέγχου για την ανακούφιση της ανοσοκαταστολής στον κύκλο ανοσίας του καρκίνου και συζυγή αντισώματος-φαρμάκου (ADCs) για πρόκληση θανάτου και απελευθέρωση αντιγόνου καρκινικών κυττάρων. Η ύπαρξη σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού στα καρκινικά κύτταρα περιορίζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Για την αποκατάσταση της λειτουργίας των εκκινηθέντων CD8þ Τ κυττάρων, έχουν μελετηθεί ευρέως αντισώματα που αναστέλλουν τη συσχέτιση του CTLA-4 ή του PD-1 με τους αντίστοιχους συνδέτες. Τα κλινικά δεδομένα προωθούν την ερχόμενη κοινωνικοποίηση των mAbs έναντι των CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) και PD-L1 (ate zolizumab)94. Σε σύγκριση με τα mAbs CTLA-4 και PD-1, τα mAbs PD-L1 έχουν δείξει χαμηλότερη τοξικότητα. Πρόσφατα, τα ADCs έχουν τραβήξει την προσοχή και τρεις τύποι ADC έχουν κυκλοφορήσει στο εμπόριο από το 2019. Τα παραδοσιακά χημικά φάρμακα δεν έχουν επιλεκτικότητα και απαιτούν σχετικά υψηλή δόση για την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Τα αντισώματα υψηλής συγγένειας μπορούν να συσχετιστούν με ακρίβεια με τους στόχους τους. Τα ADC, που αποτελούνται από μια «κεφαλή» αντισώματος, έναν διασπώμενο συνδετήρα και ένα κυτταροτοξικό φάρμακο, συνδυάζουν τα πλεονεκτήματα των αντισωμάτων και των χημικών φαρμάκων. Τα επί του παρόντος εγκεκριμένα ADC στοχεύουν σε βιοδείκτες που υπερεκφράζονται σε καρκινικά κύτταρα, όπως τα HER-2, CD30, CD33 και CD2295. Η ανάπτυξη των τεχνολογιών ADC έχει επεκτείνει τις ενδείξεις για αυτές τις θεραπείες από λευχαιμία έως συμπαγείς κακοήθειες. Το Enhertu, ένα νεότερο ADC, έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με HER{{21} θετικό καρκίνο του μαστού, του στομάχου και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) περίπου 60%96. Τα εγκεκριμένα από τον FDA ADC συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

2.3.3. ΥΠΟΚΡΙΝΟΜΑΙ

Το ACT περιλαμβάνει την ενεργοποίηση και επέκταση των αυτόλογων ανοσοκυττάρων in vitro, τα οποία στη συνέχεια επανεισάγονται στον ασθενή για να ενισχύσουν την αντικαρκινική ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Το ACT πραγματοποιεί άμεσα την αναγνώριση και τη θανάτωση καρκινικών κυττάρων και επανεκκινεί τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου παρέχοντας μεγάλο αριθμό αντιγόνων όγκου. Τα τελεστικά κύτταρα του ACT είναι κυρίως ενεργοποιημένα από λεμφοκίνη κύτταρα δολοφόνοι (LAK)97, κύτταρα φονείς που προκαλούνται από κυτοκίνη (CIK)98 λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TIL), DC, NK, TCR-T και CAR-T99. Στη μη ειδική θεραπεία ACT, τα τελεστικά ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των LAK, CIK, DC και NK, δεν αναγνωρίζουν συγκεκριμένα αντιγόνα όγκου και δεν έχουν περιορισμό MHC I. Αν και η μη ειδική θεραπεία ACT έχει επιδείξει εξαιρετική αντικαρκινική δράση έναντι των καρκινικών κυττάρων που δεν διαθέτουν μόρια MHC I, η πιθανή τοξικότητα στον φυσιολογικό ιστό δεν μπορεί να αγνοηθεί. Τα τελεστικά ανοσοκύτταρα σε ειδική θεραπεία ACT, συμπεριλαμβανομένων των TIL και TCR-T, μπορούν να αναγνωρίσουν τα αντιγόνα όγκου. Η αναγνώριση και η επακόλουθη θανατηφόρα επίδραση στα καρκινικά κύτταρα εξαρτώνται από τα μόρια MHC I. Λόγω του περιορισμού του MHC I, οι ειδικές θεραπείες ACT που βασίζονται σε TIL- και TCR-T είναι αναποτελεσματικές έναντι των καρκινικών κυττάρων που στερούνται MHC I. Ωστόσο, το CAR-T χρησιμοποιεί ένα μοντέλο αναγνώρισης αντισώματος-αντιγόνου για να αντικαταστήσει τη συσχέτιση του TCR-CD3 με το MHC I Σύμπλεγμα /αντιγόνου, το οποίο αποφεύγει τον περιορισμό MHC I. Ωστόσο, το CAR-T μπορεί να στοχεύσει καρκινικά κύτταρα μόνο με επιφανειακά αντιγόνα και όχι εκείνα με εσωτερικά αντιγόνα. Οι θεραπείες CAR-T που έχουν εγκριθεί από τον FDA, όπως το Kymriah και το Yescarta, στοχεύουν κυρίως στα λεμφώματα. Η εφαρμογή του CAR-T σε συμπαγείς όγκους παραμένει πρόκληση. Ο εντοπισμός καλύτερων βιοδεικτών καρκίνου και ο ορθολογικός σχεδιασμός της CAR είναι οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες για την επιτυχία της θεραπείας CAR-T. Επιπλέον, παρόμοιες τεχνολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί σε κύτταρα CAR-NK, τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολλές προκλινικές μελέτες. Οι ασθενείς που φέρουν καρκίνο έχουν συχνά αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα, με περιορισμούς στον αριθμό και τη δραστηριότητα των αυτο-λεμφοκυττάρων. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη λεμφοκυττάρων από άλλες πηγές θεωρείται σημαντική ανακάλυψη. Πρόσφατα, η επαγόμενη τεχνολογία πολυδύναμων βλαστοκυττάρων (iPSC) έχει επεκτείνει τις πηγές και τις δόσεις των πρωτογενών λεμφοκυττάρων. Ίσως λόγω της επιγενετικής μνήμης, σε σύγκριση με τα σωματικά κύτταρα, τα iPSC από το αίμα του ομφάλιου λώρου ή τα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος αυξάνουν την αποτελεσματικότητα της παραγωγής λεμφοκυττάρων CD4þ CD8þ101. Οι θεραπείες CAR-T ή CAR-NK που βασίζονται σε iPSC έχουν επιδείξει σημαντικά θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων και καρκίνο των ωοθηκών102. Επιπλέον, το καθολικό CAR-T ξεπερνά τους περιορισμούς που σχετίζονται με την κυτταρική πηγή, παρέχοντας ευρέως εφαρμόσιμο ACT χωρίς αντιστοίχιση HLA. Έτσι, τα μόρια MHC I, MHC II και TCR εξαλείφονται για να αποφευχθεί η απόρριψη μοσχεύματος ή οι αντιδράσεις μοσχεύματος έναντι ξενιστή μέσω επεξεργασίας ώριμου γονιδίου. Επιπλέον, το HLA-E ή το HLA-G i εισήχθη για την αποφυγή επιθέσεων του ανοσοποιητικού από τα ΝΚ κύτταρα των ασθενών103. Κλινικές δοκιμές που διερευνούν τις θεραπείες ACT που προέρχονται από το iPSC ή καθολικές θεραπείες CAR βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη.

2.3.4. Αντικαρκινικά εμβόλια

Η έναρξη και η εξέλιξη του όγκου συνήθως συνοδεύονται από γενετικές μεταλλάξεις, οι οποίες παράγουν μοναδικά αντιγόνα που διαφέρουν από αυτά στα φυσιολογικά αυτόλογα κύτταρα. Η απελευθέρωση αντιγόνων όγκου υποτίθεται ότι ξεκινά τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου. Ωστόσο, η αδυναμία των APC στο μικροπεριβάλλον του όγκου ή η χαμηλή ανοσογονικότητα των αντιγόνων όγκου εμποδίζει τη σύλληψη και την παρουσίαση των αντιγόνων όγκου. Τα εμβόλια κατά του καρκίνου, τα οποία αποτελούνται από αντιγόνα όγκου και ανοσοενισχυτικά, στοχεύουν να ξεπεράσουν το ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον του όγκου, να ενισχύσουν την ανοσογονικότητα των αντιγόνων του όγκου, να ενεργοποιήσουν την αυτόλογη κυτταρική και χυμική ανοσία και έτσι να ελέγξουν ή να εξαλείψουν τους καρκίνους104. Παραδοσιακά, τα εμβόλια κατά του καρκίνου περιλαμβάνουν ολόκληρα κύτταρα (εμβόλια καρκινικών κυττάρων και εμβόλια DC), πεπτιδικά και εμβόλια νουκλεϊκού οξέος. Με τις πρόσφατες εξελίξεις στον προσδιορισμό της αλληλουχίας γονιδίων και στη βιοπληροφορική, εξατομικευμένα νεοαντιγόνα όγκου μπορούν να ταυτοποιηθούν γρήγορα105. Σε σχέση με τα σχετιζόμενα με τον όγκο αντιγόνα, τα νεοαντιγόνα προέρχονται από μεταλλάξεις καρκινικών κυττάρων και επομένως είναι εντελώς νέα αντιγόνα. Αυτά τα νεοπλασματικά νεοαντιγόνα είναι συνήθως θραύσματα πολυπεπτιδίου που διαθέτουν μια ορισμένη ικανότητα δέσμευσης με το HLA. Ωστόσο, η ανοσογονικότητά τους είναι αβέβαιη και θα πρέπει να προσδιοριστεί in vivo πειράματα. Τα πεπτιδικά εμβόλια και τα εμβόλια mRNA που βασίζονται σε νεοαντιγόνα μπορούν να προκαλέσουν αντικαρκινική χυμική και κυτταρική ανοσία14,106. Μια εις βάθος μελέτη του θανάτου των καρκινικών κυττάρων διαπίστωσε ότι ορισμένα καρκινικά κύτταρα μπορούν να προκαλέσουν μια ανοσολογική απόκριση μετά το θάνατο, η οποία ονομάζεται ανοσογονικός κυτταρικός θάνατος (ICD). Όταν τα καρκινικά κύτταρα πεθαίνουν κανονικά, τα αντιγόνα και τα ανοσοδιεγερτικά συστατικά τους αποικοδομούνται μέσω της οδού απόπτωσης. Κατά τη διάρκεια του ICD, τα καρκινικά κύτταρα εκθέτουν τα αντιγόνα τους και απελευθερώνουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs), συμπεριλαμβανομένου του ATP, της πρωτεΐνης ομάδας υψηλής κινητικότητας 1 (HMGB1) και της καλρετικουλίνης107. Αυτά τα DMAP επάγουν την πρόσληψη και την παρουσίαση των αντιγόνων όγκου από τα κύτταρα APC, παράγοντας έτσι αντικαρκινικά αποτελέσματα. Τα in situ εμβόλια κατά του καρκίνου που βασίζονται στη διαδικασία ICD έχουν αποκαλύψει νέους αντικαρκινικούς μηχανισμούς παραδοσιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, όπως η δοξορουβικίνη (DOX)109. Επιπλέον, αρκετές εξωτερικές θεραπείες καρκίνου, όπως η φωτοθερμική θεραπεία, η φωτοδυναμική θεραπεία και η ακτινοθεραπεία, έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν ICD στα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, η επίδραση της στρατηγικής του in situ εμβολίου δεν είναι εγγυημένη και εξαρτάται άμεσα από την ανοσογονικότητα των αντιγόνων του όγκου. Οι καρκίνοι με μεγαλύτερο φορτίο μετάλλαξης παρουσιάζουν μεγαλύτερη ανταπόκριση στα in situ εμβόλια. Επιπλέον, τα εμβόλια κατά του καρκίνου που ενεργοποιούν αποτελεσματικά την κυτταρική ανοσία έχουν καλά αντικαρκινικά αποτελέσματα. Η διασταυρούμενη παρουσίαση των APC για εξωγενή αντιγόνα όγκου είναι κρίσιμη για την ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας. Τα εμβόλια κατά του καρκίνου που θα μπορούσαν να στοχεύσουν τα CD8aþ DCs στους λεμφαδένες ή να απελευθερώσουν καρκινικά αντιγόνα από το ενδονικό μόνο έτσι κάποιο σύστημα στο κυτταρόπλασμα, προκαλούν διασταυρούμενη παρουσίαση των APC και καλύτερη αντικαρκινική κυτταρική ανοσία.

Πίνακας 3 ADC εγκεκριμένα από την FDA για θεραπεία καρκίνου.

3. Νανοϋλικά που προκαλούν τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου

Τα νανοϋλικά έχουν ευέλικτα πλεονεκτήματα, όπως ελεγχόμενο μέγεθος, υψηλή βιοσυμβατότητα και εξαιρετική ικανότητα φόρτωσης. Καθώς οι μηχανισμοί που διέπουν την ανοσολογία του καρκίνου διευκρινίζονται σταδιακά, τα νανοϋλικά αναμένεται να έχουν τη δυνατότητα να βελτιστοποιήσουν πολλές πτυχές της ανοσοθεραπείας του καρκίνου με βάση τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου. Η ικανότητα στόχευσης των νανοϋλικών μπορεί να διασφαλίσει ότι τα διαφορετικά στάδια του κύκλου ανοσίας του καρκίνου ενεργοποιούνται με χρονική και χωρική ακρίβεια, η οποία ελαχιστοποιεί τις παρενέργειες ενώ εξασφαλίζει μια αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση. Ο εντοπισμός των επιπτώσεων EPR καθιστά τα νανοϋλικά (20e200 nm) κατάλληλο συνεργάτη για τη χορήγηση φαρμάκων με στόχο τον καρκίνο110. Η εφαρμογή νανοϋλικών ως φορείς μπορεί να εμπλουτίσει τις ανοσορυθμιστικές ενώσεις σε καρκινικούς ιστούς για να ενισχύσει την ανοσοαπόκριση και να μειώσει τη συστημική τοξικότητα. Επιπλέον, νανοϋλικά με μέγεθος περίπου 25 nm είναι πιο πιθανό να στοχεύουν στους λεμφαδένες, με αποτέλεσμα την ισχυρή ανοσολογική ενεργοποίηση που προκαλείται από τα εμβόλια κατά του καρκίνου111.112. Εκτός από τη συμμετοχή στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου ως φορείς φαρμάκων, ένας αυξανόμενος αριθμός νανοϋλικών ενδείκνυται για τη μεσολάβηση εξωτερικών αντικαρκινικών θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων φωτοθερμικών και φωτοδυναμικών θεραπειών, οι οποίες προκαλούν ICD σε καρκινικά κύτταρα να σχηματίσουν ένα in situ αντικαρκινικό εμβόλιο και να επανεκκινήσουν τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου. Επιπλέον, μερικά νανοϋλικά έχουν επιδείξει μοναδικά επικουρικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να διεγείρουν το σώμα να παράγει ισχυρότερη ανοσοαπόκριση και να ανακουφίσει την καταστολή του κύκλου ανοσίας του καρκίνου. Τα παρακάτω θα παρουσιάσουν λεπτομερώς πώς τα νανοϋλικά ως φορείς φαρμάκων, επαγωγείς ICD και ανοσοενισχυτικά ενισχύουν την ανοσοθεραπεία του καρκίνου με βάση την ανοσία κατά του καρκίνου. Οι ευέλικτες λειτουργίες των νανοϋλικών αυξάνουν τη δυνατότητα ανάπτυξης συνδυαστικής ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο για ταυτόχρονη στόχευση πολλών σταδίων του κύκλου ανοσίας του καρκίνου για να επιτευχθεί ένα πιο ισχυρό αντικαρκινικό αποτέλεσμα (Εικ. 4).

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

3.1. Πλατφόρμα παράδοσης φαρμάκων

Στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, τα νανοϋλικά χρησιμοποιούνται ευρέως για τη στόχευση και τον εμπλουτισμό ανοσοδιεγερτικών ενώσεων ή καρκινικών εμβολίων σε καρκινικούς ιστούς ή ανοσοποιητικούς ιστούς (όπως λεμφαδένες). Τα εμπλουτισμένα φάρμακα ενισχύουν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης και επίσης περιορίζουν τη βλάβη στον φυσιολογικό ιστό που προκαλείται από μια συστηματική ανοσοαπόκριση. Τα νανοϋλικά που στοχεύουν καρκινικούς ιστούς και λεμφαδένες μπορούν να χωριστούν σε παθητικούς και ενεργούς παράγοντες στόχευσης, σύμφωνα με τον μηχανισμό που χρησιμοποιείται. Η παθητική στόχευση βασίζεται στην πρόσληψη νανοϋλικών συγκεκριμένου μεγέθους από καρκινικούς ιστούς ή λεμφαδένες, ενώ η ενεργητική στόχευση βασίζεται κυρίως στην υπερέκφραση μορίων υποδοχέα. Για παράδειγμα, οι av-ιντεγκρίνες ή οι υποδοχείς φυλλικού οξέος υπερεκφράζονται σε ορισμένους καρκινικούς ιστούς και ο συνδέτης av-ιντεγκρίνης (iRGD) ή το φολικό οξύ μπορεί να τροποποιηθεί στην επιφάνεια των νανοϋλικών για να επιτευχθεί ενεργή στόχευση. Οι υποδοχείς μαννόζης υπερεκφράζονται στην επιφάνεια των APC στους λεμφαδένες. Επομένως, η μαννόζη μπορεί να τροποποιηθεί σε νανοϋλικά για να στοχεύει ενεργά τα APC. Τα νανοϋλικά που στοχεύουν τον καρκίνο είναι συνήθως φορτωμένα με ανοσοενεργοποιητές που μπορούν να υπερνικήσουν το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, των ανοσοδιεγερτικών και των αντισωμάτων ICB. Τα νανοϋλικά που στοχεύουν τους λεμφαδένες είναι συνήθως φορτωμένα με αντιγόνα όγκου για την προώθηση της επεξεργασίας και της διασταυρούμενης παρουσίασης αντιγόνων από τα DCs και για την ενεργοποίηση των ειδικών για τον καρκίνο CD8þ Τ κυττάρων στους λεμφαδένες. Ο εντοπισμός και η ανάπτυξη επαγωγέων ICD οδήγησαν στη χρήση νανοϋλικών για τη μεταφορά αυτών των παραγόντων σε καρκινικούς ιστούς. Επιπλέον, ο ορθολογικός συνδυασμός διαφορετικών ανοσοτροποποιητών σε νανοϋλικά θα βελτιώσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου.

3.1.1. Κυτοκίνες και ανοσοδιεγερτικά

Η συστηματική χορήγηση ελεύθερων κυτοκινών και ανοσοδιεγερτικών οδηγεί σε ανεξέλεγκτη ανοσολογική καταιγίδα. Τα νανοϋλικά στοχευμένα στον καρκίνο μπορούν να περιορίσουν την ανοσολογική ενεργοποίηση που συμβαίνει μέσα στους καρκινικούς ιστούς. Μετά τη συγκρότηση πολυαιθυλενοϊμίνης χαμηλού μοριακού βάρους (600 Da), η σύνδεση με την β-κυκλοδεξτρίνη και το γονίδιο IL-2 και η συσχέτιση με το φυλλικό οξύ, πολυμερικά νανοσωματίδια διαμέτρου περίπου 100 nm, δείχθηκε ότι επάγουν την ενεργοποίηση του CD4þ Τ κύτταρα, CD 8þ Τ κύτταρα και ΝΚ κύτταρα, με αποτέλεσμα την υποχώρηση των μοσχευμάτων μελανώματος B16eF1113. Ένας συνδυασμός του γονιδίου IL-2, του γονιδίου IL{-12, του ενδοσωματικά διασπάσιμου λιπιδίου και του ενδοσωματικά διασπάσιμου πεπτιδίου RGD δημιούργησε νανοσωματίδια μεγέθους περίπου 100 nm, τα οποία οδήγησαν σε αυξημένη διήθηση λευκοκυττάρων και νεκρωτικές καρκινικές περιοχές114. Επιπλέον, η φόρτωση πρωτεϊνών Fc με IL{15}}και ενός αγωνιστικού αντισώματος CD137 σε λιποσώματα θα μπορούσε να διατηρήσει τις ισχυρές αντικαρκινικές επιδράσεις της IL-2 και ενός αγωνιστικού αντισώματος CD137, ενώ μειώνει σημαντικά τη συστηματική τοξικότητα που προκαλείται από τα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα115 (Εικ. . 5). Εκτός από τις κυτοκίνες, τα νανοϋλικά σε συνδυασμό με ανοσοδιεγερτικά εξασφαλίζουν την τοπική ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο. Η ενδοφλέβια χορήγηση κατιονικών λιπιδίων φορτωμένων με κυκλικό-δι GMP αποδείχθηκε ότι πυροδοτεί αποτελεσματικά την παραγωγή ιντερφερόνης (IFN) και την ενεργοποίηση των κυττάρων ΝΚ, τα οποία ανέστειλαν τη μετάσταση στους πνεύμονες σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού Β16-F10116. Επιπλέον, τα νανοϋλικά που είναι φορτωμένα με ανοσοτροποποιητές έχουν τη δυνατότητα να στοχεύουν λευκοκύτταρα που σχετίζονται με τον καρκίνο. Για παράδειγμα, τα νανοσωματίδια φορτωμένα με έναν αγωνιστή TLR7/8 στόχευαν ειδικά τα DC σε καρκινικούς ιστούς και παροχέτευσαν λεμφαδένες μέσω παθητικής στόχευσης λόγω των επιπτώσεων του μεγέθους. Τα πολυμερή νανοϋλικά PLGA-PEG που σχετίζονται με ένα αντίσωμα αντι-PD-1 (aPD1) ή ένα αντίσωμα CD8 αποδείχθηκε ότι συνδέονται ειδικά με PD-1 θετικά CD8þ Τ κύτταρα. Αυτά τα πολυμερή νανοϋλικά PLGA-PEG αποδείχθηκε ότι παρέχουν αναστολείς TGF-b, αντιστρέφοντας την κατασταλτική δράση του TGFb στα CD 8þ Τ κύτταρα118. Παρόμοια νανοσωματίδια διακοσμημένα με aPD1 χρησιμοποιήθηκαν για την παροχή ενός αναστολέα NF-kB σε PD-1 θετικά TIL για τη μείωση της παραγωγής IL-10 και TGF-b, διευκολύνοντας έτσι τις ανοσοκατασταλτικές συνθήκες119.

3.1.2. mAbs

Το ICB, η πιο επιτυχημένη θεραπεία με mAb που χρησιμοποιείται στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, δρα τόσο στο TIL όσο και στα λευκοκύτταρα του κυκλοφορικού, τα οποία προκαλούν αντικαρκινικά αποτελέσματα μαζί με αυτοάνοση φλεγμονή. Τα νανοϋλικά μπορούν να μεταφέρουν αντισώματα ICB σε καρκινικούς ιστούς και να βελτιώσουν την τοξικότητα. Οι αυτοδιασπώμενες μικροβελόνες που ενθυλακώνουν το aPD1 αποδείχθηκε ότι απελευθερώνουν το aPD1 στους ιστούς μελανώματος και αναστέλλουν σημαντικά την πρόοδο του καρκίνου. Εκτός από την ελεγχόμενη απελευθέρωση, τα νανοϋλικά προσδίδουν επίσης στα αντισώματα ICB πολυσθενή αποτελέσματα, τα οποία ενισχύουν την αλληλεπίδραση μεταξύ των αντισωμάτων και των στόχων τους. Η κατασκευή ενός πολυσθενούς αντισώματος αντι-PD-L1 (aPD-L1) με σύζευξη του aPD-L1 με υπερδιακλαδισμένα δενδριμερή πολυ-(αμιδοαμίνης), ενίσχυσε την ικανότητα δέσμευσης με το PD-L1 έξι φορές σε σύγκριση με το ελεύθερο aPD-L1121. Επιπλέον, μια σύντηξη του ανασυνδυασμένου scFv του aPD1 με ανοσο-ανεκτικό πολυπεπτίδιο τύπου ελαστίνης (iTEP) είχε ως αποτέλεσμα την αυτοσυναρμολόγηση των νανοσωματιδίων aPD1, τα οποία απέκλεισαν το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου PD-1 in vitro και in vivo122. Επιπλέον, νανοσωματίδια συν-φορτωμένα με διαφορετικά mAbs, όπως το aPD1 και το αντίσωμα αντι-ΟΧ40 (aOX40) επέδειξαν συνεργιστικά και βελτιωμένα αντικαρκινικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τα δύο ελεύθερα αντισώματα123 (Εικ. 6).

Σχήμα 4 Τα νανοϋλικά στοχεύουν διαφορετικά στάδια του κύκλου ανοσίας του καρκίνου μεμονωμένα ή ταυτόχρονα. Τα επί του παρόντος χρησιμοποιούμενα νανοϋλικά επάγουν κυρίως το ICD των καρκινικών κυττάρων, προάγοντας την πρόσληψη αντιγόνου και την ωρίμανση των APC, ενισχύοντας τη διασταυρούμενη παρουσίαση των APC και ρυθμίζοντας το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον των καρκινικών ιστών.

3.1.3. Εμβόλια κατά του καρκίνου

Για τα εμβόλια κατά του καρκίνου απαιτούνται αντιγόνα όγκου και ανοσοενισχυτικά. Βοηθητικά συστατικά, όπως τα ανοσοδιεγερτικά, θα μπορούσαν να βελτιώσουν περαιτέρω την ανοσογονικότητα των εμβολίων κατά του καρκίνου. Τα νανοϋλικά είναι πολυλειτουργικές πλατφόρμες που παρέχουν ευέλικτα πλεονεκτήματα για την κατασκευή εμβολίων κατά του καρκίνου, ως εξής124,125: (1) η ικανότητα ταυτόχρονης παροχής διαφορετικών συστατικών εμβολίου στα ίδια APC για την ενίσχυση μιας συγκεκριμένης ανοσολογικής απόκρισης. (2) εμπλουτίζουν τα εμβόλια κατά του καρκίνου σε APC σε λεμφαδένες ή καρκινικούς ιστούς με παθητική ή ενεργή στόχευση. (3) μεσολαβούν στο μέγεθος και στις πολυσθενείς επιδράσεις των εμβολίων κατά του καρκίνου για την ενεργοποίηση μιας ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης. (4) η ελεγχόμενη και βιώσιμη απελευθέρωση αντιγόνων όγκου που εξασφαλίζει μακροπρόθεσμη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. (5) κυτταροσολική παράδοση αντιγόνων όγκου για την προώθηση της διασταυρούμενης παρουσίασης των APC σε αποτελεσματικά πρωταρχικά πρωταρχικά κύτταρα CD8þ Τ. Τα σχετιζόμενα με όγκο αντιγόνα (TAAs) και τα μοντέλα αντιγόνων έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για την πρωτογενή αναγνώριση και ανάπτυξη εμβολίων κατά του καρκίνου, καθώς η ταυτοποίηση των ειδικών για τον όγκο αντιγόνων είναι σχετικά δύσκολη. Με βάση τα ΤΑΑ και τα μοντέλα αντιγόνων (όπως η ωολευκωματίνη και το OVA), πολλά νανοσωματίδια έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νανοεμβόλια για τον καρκίνο. Για παράδειγμα, τα βιοαποικοδομήσιμα νανοσωματίδια PLGA126, (LCP)127, τα νανοσωματίδια μεσοπορώδους οργανοπυριτικού με μείωση της γλουταθειόνης128 και τα νανοσωματίδια πρωτεΐνης129 έχουν φορτώσει επιτυχώς ΤΑΑ και μοντέλα αντιγόνων και έχει αποδειχθεί ότι μεσολαβούν στην ειδική για το αντιγόνο όγκο ανοσία. Μετά την ανακάλυψη ότι τα DCs παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόσληψη και το χειρισμό των εμβολίων κατά του καρκίνου, ένας αυξανόμενος αριθμός νανοεμβόλια κατά του καρκίνου έχει σχεδιαστεί για να στοχεύει τα DCs130. Για παράδειγμα, χρυσά νανοσωματίδια μεγέθους περίπου 14 nm χρησιμοποιήθηκαν για τη φόρτωση κόκκινης φθορίζουσας πρωτεΐνης (RFP) ως μοντέλο αντιγόνου και CPG-ODN ως ανοσοενισχυτικά. Το σκεύασμα είχε ως αποτέλεσμα τον εμπλουτισμό νανοσωματιδίων στους λεμφαδένες που αποστραγγίζουν, έναν υψηλό τίτλο αντισωμάτων κατά του RFP και την υποχώρηση των όγκων B16-F10 που εκφράζουν RFP131. Επιπλέον, τα μόρια στόχευσης DC, όπως τα αντισώματα μαννόζης ή CD40, τροποποιούνται συνήθως σε νανοσωματίδια για να παραδίδουν νανοεμβόλια κατά του καρκίνου στα DC. Για παράδειγμα, τα νανοσωματίδια PLGA που περιέχουν Pam3CSK4, Poly (I: C) και OVA, συσχετίστηκαν με αντισώματα αντι-CD40, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα την αποτελεσματική παροχή εμβολίου στα DCs και την ισχυρή ενεργοποίηση των CD8þ Τ κυττάρων132. Υπό κανονικές συνθήκες, τα DCs παρουσιάζουν αντιγόνα στα CD4þ Τ κύτταρα για να προκαλέσουν χυμική ανοσία μετά την κατάποση εξωγενών αντιγόνων. Ωστόσο, η κυτταρική ανοσία που διευκολύνεται από τη διασταυρούμενη παρουσίαση των DCs με τη βοήθεια μορίων MHC I αντιπροσωπεύει μια πιο αποτελεσματική αντικαρκινική ανοσοαπόκριση. Τα νανοϋλικά που έχουν την ικανότητα να μεταφέρουν αντιγόνα όγκου στο κυτταρόπλασμα βελτιώνουν σημαντικά την πιθανότητα και την αποτελεσματικότητα της διασταυρούμενης παρουσίασης. Θετικά φορτισμένα νανοϋλικά, όπως η πολυαιθυλενοϊμίνη (PEI) και τα νανοφύλλα χιτοζάνης/φωσφορικού ασβεστίου, έχει αποδειχθεί ότι πυροδοτούν την ενδοσωματική διαφυγή φορτίων μέσω ενός φαινομένου σπόγγου πρωτονίου45,133. Νανοϋλικά φορτωμένα με παράγοντες ενδοσωμικής διαταραχής, όπως πεπτίδια που σχηματίζουν πόρους, μπορούν να μεσολαβήσουν στη διαφυγή του φορτίου που παραδίδεται από κοινού. Για παράδειγμα, οι Kong and Liu et al.134 κατασκεύασαν νανοεμβόλια φορτώνοντας PLGA με OVA και υδροξυχλωροκίνη (HCQ). Το HCQ προκάλεσε διαπερατότητα μεμβράνης του ενδοσώματος και διευκόλυνε την απελευθέρωση της OVA. Σε σύγκριση με τα νανοσωματίδια PLGA/OVA, τα νανοεμβόλια ενίσχυσαν την έκφραση του MHC-I και του συνδιεγερτικού μορίου CD{45}} των BMDCs, αύξησαν τη συχνότητα των IFN-gþ CD8þ Τ κυττάρων, των IFN-gþ CD4þ Τ κυττάρων και της κεντρικής μνήμης Τ κύτταρα και προώθησαν τη σημαντική υποχώρηση των όγκων. Το 2019, οι Xu et al.135 κατασκεύασαν ένα άλλο νανοεμβόλιο που διευκολύνει τη διασταυρούμενη παρουσίαση φορτώνοντας OVA και CpG-ODN σε ένα δενδριμερές πολυαμιδίου ντοπαμίνης τροποποιημένο με γουανιδινοβενζοϊκό οξύ (DGBA). Αυτό το νανοεμβόλιο προκάλεσε ισχυρή αντιγονοειδική κυτταρική ανοσία και απέτρεψε την εκ νέου πρόκληση του μελανώματος B16-OVA. Επιπλέον, αυτό το νανοεμβόλιο επέδειξε ισχυρή αντικαρκινική αποτελεσματικότητα έναντι των μελανωμάτων B16-OVA όταν συνδυάστηκε με τη στρατηγική ICB της aPD-1. Μετά την ωρίμανση της τεχνολογίας ταυτοποίησης για τα νεοαντιγόνα, τα καρκινικά νεοαντιγόνα χρησιμοποιούνται τώρα για τη διαμόρφωση νανοεμβόλια για τον καρκίνο. Οι νανοδίσκοι επικαλυμμένοι με νεοαντιγόνα και CPG-ODN αποδείχθηκε ότι είναι εμπλουτισμένοι σε λεμφοειδή όργανα και προκαλούν έως και 47- φορές περισσότερα νεοαντιγόνα CTL από τα διαλυτά εμβόλια136. Επιπλέον, η χρήση των βακτηριοφάγων Τ7 ως νανοφορέων για την έκφραση των νεοαντιγόνων θα μπορούσε να αποκτήσει νανοεμβόλια που περιέχουν διάφορα νεοαντιγόνα. Αυτά τα νανοεμβόλια προκάλεσαν υψηλούς τίτλους αντισωμάτων κατά νεοαντιγόνων και αποκρίσεις Β κυττάρων.

Σχήμα 5 Λιποσώματα που αγκυροβολούν IL-2-συντηγμένο Fc και αγωνιστικό αντίσωμα CD137 οδήγησαν σε αντικαρκινική ανοσία χωρίς συστηματική τοξικότητα. (Α) Εικόνα Cryo-TEM ενός λιποσώματος IL-2-Fc (τα αντι-CD137 λιποσώματα ήταν παρόμοια). (Β) Οι μετρήσεις CD8þ Τ κυττάρων προσδιορίστηκαν μετά την αγωγή πολυκλωνικών Τ κυττάρων από ποντίκια C57Bl/6 με διαλυτή ή λιποσωμική IL-2-Fc (10 ng/mL πρωτεΐνης). (C) η εκκρινόμενη IFN-g αναλύθηκε και στη συνέχεια τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα επωάστηκαν με διαλυτό αντι-CD137 ή Lipo-aCD137 (τελική συγκέντρωση aCD137: 10 mg/mL). (Δ) κατεψυγμένες τομές όγκου μετά από ενέσεις Alexa-568-με επισήμανση aCD137 και IL-2-Fc και Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (Ε) μεγέθη όγκου σε ποντικούς C57Bl/6 μετά από θεραπεία με aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc ή Lipo-IgG. (ΣΤ) Εικόνες βιοφωταύγειας ποντικών C57BL/6 που φέρουν όγκους B16F10 που εκφράζουν λουσιφεράση, μετά από θεραπεία με Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc ή Lipo-IgG. Ανατύπωση με την άδεια από την Κωδ. 115. Πνευματικά δικαιώματα ª 2019 Nature Publishing Group.

Εικόνα 6 Ένα νανοσωματίδιο διπλής ανοσοθεραπείας που στοχεύει την PD-1 και το OX40 βελτίωσε την αντικαρκινική ανοσία. (Α) Σχηματική ενίσχυση της συνδυαστικής ανοσοθεραπείας που διευκολύνεται από το DINP. (Β) εικόνες νανοσωματιδίων πριν και μετά τη σύζευξη αντισωμάτων (γραμμή κλίμακας: 100 nm). (Γ) καμπύλες μεγέθους όγκου και επιβίωσης ποντικών C57BL/6 με όγκους B16F10 μετά από θεραπεία με διαφορετικά φάρμακα. (Δ) ανοσοφθορισμού εικόνες όγκων μετά από θεραπεία με διαφορετικά φάρμακα. Ανατύπωση με άδεια από τον Κωδ. 123. Copyright ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Λειτουργικό υλικό ως επαγωγέας ICD

Τα είδη και οι λειτουργίες των νανοϋλικών είναι ποικίλα. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φορείς φαρμάκων (όπως λιποσώματα, μεσοπορώδες πυρίτιο και πολυμερή) και έχουν επίσης διάφορες άλλες λειτουργίες, όπως φωτοθερμικά φαινόμενα, φωτοδυναμικά αποτελέσματα, χημικά κινητικά αποτελέσματα, μαγνητοθερμικά αποτελέσματα και φαινόμενα ενίσχυσης της ακτινοβολίας. Ένα μέρος των νανοϋλικών με αυτές τις λειτουργίες έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ICD σε καρκινικά κύτταρα, απελευθερώνοντας έτσι αντιγόνα όγκου και DMAPs151. Ο συνδυασμός αυτών των νανοϋλικών με την παραδοσιακή ανοσοθεραπεία, όπως ανοσοδιεγερτικά και θεραπεία ανοσολογικού σημείου ελέγχου, έχει τη δυνατότητα να προωθήσει αποτελεσματικά πολλά στάδια του κύκλου ανοσίας του καρκίνου και τελικά να επιτύχει καλύτερη αντικαρκινική δράση. Το επόμενο μέρος αυτής της ανασκόπησης θα εισαγάγει φωτοθερμικά, φωτοδυναμικά, ραδιοθεραπευτικά, αιμοδυναμικά και άλλα λειτουργικά νανοϋλικά και θα συζητήσει τις εφαρμογές τους στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου με βάση τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

3.2.1. Φωτοθερμικό νανοϋλικό

Οι φωτοθερμικοί παράγοντες (PTAs) μετατρέπουν την φωτεινή ενέργεια σε θερμική ενέργεια. Τα νανοϋλικά PTA συνήθως χωρίζονται σε ανόργανους παράγοντες με βάση το μέταλλο, ανόργανους παράγοντες με βάση τον άνθρακα, παράγοντες με βάση το φωσφορένιο, πολυμερικούς παράγοντες και άλλους νέους PTAs152e154. Τα ανόργανα PTA με βάση το μέταλλο περιλαμβάνουν συμβατικά υλικά ευγενών μετάλλων (συμπεριλαμβανομένων των Au, Ag, Pd και Pt) και ημιαγωγών (που περιέχουν CuS, MoS2 και WS2). Τα ανόργανα PTA με βάση το μέταλλο συντίθενται εύκολα με ρυθμιζόμενα μεγέθη και σχήματα, αλλά έχουν μειονεκτήματα όπως αργό ρυθμό μεταβολισμού και ασαφή προφίλ μακροπρόθεσμης τοξικότητας. Τα ανόργανα PTA με βάση τον άνθρακα αποτελούνται κυρίως από γραφένιο, νανοσωλήνες άνθρακα και φουλερένιο. Ενώ τα ανόργανα PTA με βάση τον άνθρακα έχουν υψηλή απόδοση και σταθερότητα φωτοθερμικής μετατροπής, έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν πνευμονία και είναι δύσκολο να παραχθούν σε μεγάλη κλίμακα. Τα PTA με βάση το φωσφορένιο, τα νανοϋλικά που αναπτύχθηκαν πρόσφατα, περιέχουν δισδιάστατο μαύρο φωσφορένιο και μαύρες κβαντικές κουκκίδες φωσφόρου. Τα PTA με βάση το φωσφορένιο έχουν υψηλή απόδοση φωτοθερμικής μετατροπής και εξαιρετικές ιδιότητες βιοαποικοδόμησης. Ωστόσο, ζητήματα σταθερότητας, παραγωγής μεγάλης κλίμακας και χωρητικότητας αποθήκευσης παραμένουν προς επίλυση. Επιπλέον, η οξεία τοξικότητα και τα ανοσολογικά αποτελέσματα που σχετίζονται με τα PTA με βάση το φωσφορένιο είναι ακόμα ασαφή. Τα πολυμερή PTA, συμπεριλαμβανομένης της πολυπυρρόλης (PPy) και της πολυντοπαμίνης (PDA), συντίθενται εύκολα με ρυθμιζόμενα μοριακά βάρη. Όσον αφορά άλλα νέα PTA, πολλά δισδιάστατα υλικά έχουν δημιουργηθεί με υψηλή απόδοση φωτοθερμικής μετατροπής, όπως C3N4 και MXenes με τον γενικό τύπο Mnþ1Xn. Στο Mnþ1Xn, το M υποδηλώνει ένα μέταλλο μετάπτωσης (Ti, V, Ta, Nb, Mo και Zr) και το X αντιπροσωπεύει C ή N. Τα PTA που είναι κατάλληλα για PTT στην ανοσοθεραπεία καρκίνου θα πρέπει να ικανοποιούν τις ακόλουθες απαιτήσεις: (1) σχετικά υψηλή φωτοθερμική μετατροπή αποτελεσματικότητα για την αποφυγή βλάβης με λέιζερ στον φυσιολογικό ιστό. (2) εξαιρετική βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδόμηση για την αποφυγή συστημικής τοξικότητας. και (3) απορρόφηση φωτός στην περιοχή NIR, η οποία είναι βέλτιστη στο δεύτερο παράθυρο NIR (NIR-II) (1000e1350 nm). Μέχρι σήμερα, οι φωτοθερμικές θεραπείες λειτουργούν ως δύο μοντέλα: PTT υψηλής θερμοκρασίας και PTT χαμηλής θερμοκρασίας. Για PTT υψηλής θερμοκρασίας, οι καρκινικοί ιστοί αφαιρούνται σε θερμοκρασίες άνω των 50 C155. Η υψηλή θερμοκρασία και η μεταγωγή θερμότητας μπορεί να βλάψουν τον παρακείμενο φυσιολογικό ιστό156. Κανονικά, τα κύτταρα θηλαστικών ανταποκρίνονται στο θερμικό σοκ υπερεκφράζοντας τις πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs), όπως οι HSP70 και HSP90. Ως εκ τούτου, η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην ευαισθητοποίηση των καρκινικών κυττάρων για PTT χαμηλής θερμοκρασίας αναστέλλοντας την έκφραση και τη δραστηριότητα των HSPs157. Πρόσφατες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το PTT μπορεί να προκαλέσει ICD σε καρκινικά κύτταρα144. Η υψηλότερη θερμοκρασία που προκλήθηκε από την ακτινοβολία είχε ως αποτέλεσμα πιο αποτελεσματικό κυτταρικό θάνατο. Ωστόσο, οι βιοδείκτες ICD δεν αυξήθηκαν με την αύξηση της θερμοκρασίας. Οι δείκτες ICD, όπως η απελευθέρωση ATP, η απελευθέρωση HMGB1 και η έκφραση καλρετικουλίνης, εμφανίστηκαν πιο συχνά στους 63,3e66,4 C παρά σε υψηλότερες (83,0e83,5 C) και χαμηλότερες (50,7e52,7 C) θερμοκρασίες. Επιπλέον, ο μετέπειτα εμβολιασμός με διαφορετικά νευροβλαστώματα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΡΤΤ επιβεβαίωσε in vitro ευρήματα. Η πρόκληση ανοσοποιημένων ποντικών με κύτταρα νευροβλαστών μέσα σε ένα παράθυρο βέλτιστης θερμοκρασίας είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη μακροπρόθεσμη επιβίωση σε σύγκριση με ομάδες υψηλότερης ή χαμηλότερης θερμοκρασίας. Ωστόσο, είναι δύσκολο να προκληθεί μια ισχυρή αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση μόνο ανάλογα με την ανοσογονικότητα του αντιγόνου που προκύπτει από την επαγόμενη από PTT ICD. Ως εκ τούτου, τα νανοϋλικά PTA συνδυάζονται συχνά με άλλες παραδοσιακές ανοσολογικές στρατηγικές για τη βελτίωση της έκβασης της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Η χρήση νανοσωλήνων άνθρακα ως PTA, σε συνδυασμό με τη συστημική χορήγηση ενός αντισώματος αντι-CTLA-4 ανέστειλε αποτελεσματικά τον απομακρυσμένο καρκίνο και τη μετάσταση του καρκίνου υπό ακτινοβολία159. Τα κοίλα νανοσωματίδια CuS επικαλυμμένα με χιτοζάνη και CpG-ODN βρέθηκε ότι ενεργοποιούν κύτταρα ΝΚ και DC σε καρκινικούς ιστούς και αποστράγγιση λεμφαδένων, οδηγώντας στην αναστολή εντοπισμένου και απομακρυσμένου καρκίνου160. Πρόσφατα, κύτταρα θηλαστικών έχουν χρησιμοποιηθεί για την in situ δημιουργία PTA, νανοσωματιδίων Au (AuNPs). Η επεξεργασία των κυττάρων B16F10 με HAuCl4 προκάλεσε την ενδοκυτταρική δημιουργία AuNPs. Μετά την εξωκυττάρωση, τα AuNPs ενθυλακώθηκαν σε μεμβράνες B16F10 που περιείχαν διάφορα αντιγόνα όγκου. Στη συνέχεια, τα κύτταρα AuNP@B16F10 επωάστηκαν με κύτταρα DC2.4 για περαιτέρω διακόσμηση της μεμβράνης DC και σχηματισμό AuNP@DCB16F10. Η χορήγηση του AuNP@DCB16F10 σε ποντίκια που φέρουν B16F10-ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη καρκίνου και ενεργοποίησε τα DC και CD8þ Τ κύτταρα μετά την ακτινοβόληση161 (Εικ. 8). Αν και το PTT με τη μεσολάβηση νανοϋλικών έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στη βασική έρευνα για το μη επεμβατικό χαρακτηριστικό του, δεν υπάρχουν ακόμη επιτυχημένες κλινικές εφαρμογές. Τα εμπόδια του ΡΤΤ με τη μεσολάβηση νανοϋλικών στον κλινικό μετασχηματισμό μπορούν να συνοψιστούν σε έξι κατηγορίες. (1) Οι περιορισμοί που προκύπτουν από τα χαρακτηριστικά υλικού των περισσότερων νανοϋλικών περιλαμβάνουν την κακή σταθερότητα και διασπορά του αίματος, περιορισμένη ικανότητα μακράς κυκλοφορίας, εμπλουτισμό και φλεγμονή του ήπατος και ασαφή φαρμακοκινητική διαδικασία. (2) Οι περιορισμοί των PTA που βασίζονται σε νανοϋλικά περιλαμβάνουν χαμηλή φωτοθερμική απόδοση και κακή σταθερότητα φωτογραφίας, ειδικά για PTA με βάση τον χρυσό. (3) Τα εμπόδια που προέρχονται από τη διαδικασία ακτινοβόλησης του φωτός, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας του φωτός και της επιφανειακής διείσδυσης στους ιστούς. (4) Ποια θερμοκρασία είναι ευεργετική για τη διαδικασία ICD; Υπάρχει γενική αρχή για όλα τα PTA που βασίζονται σε νανοϋλικά (5) Ο περιορισμός της γνώσης σχετικά με τη διαδικασία ICD που προκαλείται από PTT υποβοηθούμενο από νανοϋλικά, για παράδειγμα, εάν όλα τα υποβοηθούμενα από νανοϋλικά PTT προκαλούν ICD καρκινικών κυττάρων και πώς να αξιολογηθεί και να προβλεφθεί την ικανότητα των PTA που βασίζονται σε νανοϋλικά να επάγουν τη διαδικασία ICD. (6) Η ένταση της διαδικασίας ICD που προκαλείται από PTT υποβοηθούμενο από νανοϋλικά δεν είναι αρκετή για να επανεκκινήσει δυναμικά τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου και είναι απαραίτητος ο συνδυασμός PTT υποβοηθούμενου από νανοϋλικά με άλλη ανοσοθεραπεία καρκίνου, γεγονός που αυξάνει την πολυπλοκότητα του συστήματος θεραπείας.

Εικόνα 7 Η φωτοθερμική θεραπεία με ανοσοενισχυτικά νανοσωματίδια προκάλεσε αντικαρκινική ανοσία. (Α) Σχηματικό νανοσωματίδιο ανοσοενισχυτικού που κατασκευάστηκε από PLGA φορτωμένο με ICG και R837 και την επίδρασή του στο ανοσοποιητικό σύστημα. (Β) όγκος όγκου μακρινών όγκων 4T1 και CT26 μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία του πρωτοπαθούς όγκου. (Γ) Αριθμός Τ-λεμφοκυττάρων CD4þ και CD8þ απομακρυσμένων όγκων μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία του πρωτοπαθούς όγκου. Ανατύπωση με άδεια από τον Κωδ. 145. Πνευματικά δικαιώματα ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Φωτοδυναμικό νανοϋλικό

Στην PDT, οι φωτοευαισθητοποιητές (PSs) μπορούν να απορροφήσουν φωτόνια και να τα μετατρέψουν από θεμελιώδη κατάσταση σε διεγερμένη κατάσταση. Σε διεγερμένη κατάσταση, το PS είναι συνήθως ασταθές και μεταφέρει εύκολα ηλεκτρονικά υψηλής ενέργειας σε άλλα υποστρώματα. Στις αντιδράσεις τύπου Ι, το PS σε διεγερμένη κατάσταση, αντιδρά με την κυτταρική μεμβράνη ή άλλα βιομόρια για να σχηματίσει ρίζες, οι οποίες αντιδρούν περαιτέρω με το Ο2 για να δημιουργήσουν οξυγονωμένα προϊόντα. Στις αντιδράσεις τύπου II, το PS σε διεγερμένη κατάσταση αντιδρά άμεσα με το O2 για να σχηματίσει ένα απλό οξυγόνο, το οποίο είναι ένα εξαιρετικά ενεργό ROS162 (Εικ. 9). Επομένως, η έξοδος PDT σχετίζεται στενά με τη συγκέντρωση O2. Σε περιβάλλον υποξικού όγκου, είναι δύσκολο να επιδειχθεί υψηλή αποτελεσματικότητα με PDT. Παρόλο που η PDT εμφανίστηκε τη δεκαετία του 1970 και χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη θεραπεία επιφανειακών καρκίνων, η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού με τη μεσολάβηση της PDT επιβεβαιώθηκε στα τέλη του 20 αιώνα και οι θεραπείες βρίσκονται ακόμη υπό ανάπτυξη163e165. Σε πιο πρόσφατες μελέτες, η PDT έχει αποδειχθεί ότι είναι μια αποτελεσματική μέθοδος πρόκλησης ICD σε καρκινικά κύτταρα166.167. Συγκεκριμένα, φαίνεται ότι τα ROS απαιτούνται για το ICD επειδή η ανοσογονικότητα της διαδικασίας αναστέλλεται σε μεγάλο βαθμό παρουσία αντιοξειδωτικών. Το PS του PDT περιλαμβάνει οργανικές βαφές και νανοϋλικά. Οι οργανικές βαφές έχουν αρκετά εγγενή μειονεκτήματα, όπως η υδροφοβία, το χαμηλό βάθος διείσδυσης και η χαμηλή εξειδίκευση για τα καρκινικά κύτταρα. Η χρήση νανοϋλικών ως φορείς για οργανικά PSs μπορεί να ξεπεράσει τις διάφορες αδυναμίες τους και το σχετικό περιεχόμενο έχει εισαχθεί στην Ενότητα 3.1.3. Εδώ, θα εισαγάγουμε νανοϋλικά που έχουν μια εγγενή ικανότητα να προκαλούν φωτοδυναμικές διεργασίες και την εφαρμογή τους στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Τα κοινά νανοϋλικά PDT περιλαμβάνουν ευγενή μεταλλικά νανοϋλικά, νανοϋλικά με βάση τον άνθρακα, μαύρο φωσφορένιο και μεταλλικά-οργανικά πλαίσια νανοκλίμακας (MOFs)168. Εν συντομία, τα ευγενή μεταλλικά νανοϋλικά αντιπροσωπεύονται από νανοσωματίδια χρυσού και αργύρου. Οι νανοράβδοι χρυσού, για παράδειγμα, αναφέρθηκε ότι παράγουν μονό οξυγόνο υπό φως NIR στα 915 nm, το οποίο κατέστρεψε όγκους μελανώματος B16F0 σε μοντέλο ποντικού. Επιπλέον, αυτές οι νανοράβδοι χρυσού προκάλεσαν αύξηση της θερμοκρασίας γύρω από τους καρκινικούς ιστούς μετά από ακτινοβολία με φως NIR στα 780 nm169. Ο διακόπτης στο φως διέγερσης θα μπορούσε να μετατρέψει το θεραπευτικό μοντέλο μεταξύ PTT και PDT. Τα νανοϋλικά PS με βάση τον άνθρακα περιέχουν νανοσωλήνες άνθρακα, φουλερένια και κβαντικές κουκκίδες γραφενίου. Το εγγενές PS με βάση τον άνθρακα παράγει περιορισμένο μονό οξυγόνο υπό ακτινοβολία NIR. Ωστόσο, το ντόπινγκ και η τροποποίηση της επιφάνειας μπορούν να προσδώσουν PS με βάση τον άνθρακα με εξαιρετική απόδοση κβαντικής μετατροπής υπό ακτινοβολία NIR170e172. Το μαύρο φωσφορένιο με ρυθμιζόμενο διάκενο ζώνης, εξαιρετική βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδόμηση εφαρμόστηκε για πρώτη φορά ως PS το 2015. Το μαύρο φωσφορένιο έδειξε κβαντική απόδοση μονήρους οξυγόνου περίπου 0,91 σε ακτινοβολία 660 nm και προκάλεσε σημαντικό κυτταρικό θάνατο και καταστολή όγκου1. Τα MOF που συναρμολογήθηκαν με οργανικά PS ως συνδέτες και ιόντα μετάλλων (ιόντα Hf, Fe, Zn και Zr) ως κέντρα μετάλλων, αποδείχθηκε ότι λειτουργούν ως νανοϋλικό PS174.175. Για παράδειγμα, ένα νέο παράγωγο πορφυρίνης, η 5,15- δι (ρ-βενζοατο) πορφυρίνη (H2DBP) αντέδρασε με HfCl4 μέσω μιας διαλυτοθερμικής αντίδρασης για τη δημιουργία μιας δομής DBP-UiO MOF. Το DBP-UiO-O MOF έδειξε ενισχυμένη αποτελεσματικότητα PDT και εξάλειψε τον καρκίνο σε περίπου τα μισά ποντίκια μετά από μία μόνο χορήγηση και μία φορά έκθεση σε ακτινοβολία 640 nm176. Μεταγενέστερη έρευνα ανέπτυξε MOF με βάση το χλώριο αντικαθιστώντας το H2DBP με 5,15-δι (p-βενζοϊκό)-χλωρίνη (H2DBC) για να ληφθεί DBCUiO, το οποίο είχε διέγερση μετατόπισης ερυθρού και 11-πλάσιο συντελεστή απόσβεσης σε σύγκριση με DBP-UiO177. Σε σύγκριση με τα PTA, οι τύποι και οι δυνατότητες εφαρμογής των σημερινών νανοϋλικών PS είναι περιορισμένες. Τα περισσότερα νανοϋλικά PS διεγείρονται κάτω από το ορατό φως ή την περιοχή NIR-I, η οποία περιορίζει το βάθος διείσδυσης στους ιστούς. Τα νανοϋλικά PDT διέγερσης δύο φωτονίων παρέχουν μια λύση για την ακτινοβολία NIR-II178. Η συμβατική διέγερση ενός φωτονίου των PS απορροφά ένα μόνο φωτόνιο για να ενεργοποιήσει τα PS. Ωστόσο, τα PS διέγερσης δύο φωτονίων είναι ικανά να απορροφούν δύο φωτόνια χαμηλής ενέργειας ταυτόχρονα για να επιτύχουν την ενέργεια του κενού ζώνης των PS με το άθροισμα των δύο ενεργειών φωτονίων. Η διέγερση δύο φωτονίων επιτρέπει βαθύτερη διείσδυση στους ιστούς και μειωμένη φωτολεύκανση των PS. Για παράδειγμα, τα CdSe QDs χρησιμοποιήθηκαν ως νανοϋλικά διέγερσης δύο φωτονίων που θα μπορούσαν να διεγερθούν κάτω από ένα λέιζερ 1100 nm και να εκπέμπουν φωτόνια με μήκος κύματος 635 nm. Η φθαλοκυανίνη πυριτίου 4 (Pc 4) συζευγμένη σε CdSe QDs ήταν σε θέση να απορροφήσει φωτόνια 635 nm και λειτούργησε ως PS μέσω μιας διαδικασίας μεταφοράς ενέργειας συντονισμού φθορισμού FL (FRET) μεταξύ QD και Pc 4179. Αν και τα τρέχοντα νανοϋλικά PS μπορούν να εντοπίζονται , η πρόληψη απομακρυσμένων και μεταστατικών καρκίνων εξαρτάται από τον συνδυασμό με άλλες ανοσοθεραπείες καρκίνου. Για παράδειγμα, το Fe-TBP MOF κατασκευάστηκε από [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc και τον συνδέτη 5,10,15,20-τετρα (ρ-βενζοϊκής) πορφυρίνης (TBP). Το Fe3þ μπορεί να αλληλεπιδράσει με το H2O2, το οποίο είναι άφθονο στους καρκινικούς ιστούς, για να δημιουργήσει O2 και να διευκολύνει την υποξία στους καρκινικούς ιστούς, με αποτέλεσμα τη βελτιωμένη απόδοση της PDT. Η Fe-TBP σε συνδυασμό με την aPD- 1 ανέστειλε τόσο εντοπισμένους πρωτοπαθείς καρκίνους όσο και απομακρυσμένους καρκίνους μέσω κοιλιακών επιδράσεων180. Πρόσφατα, κατασκευάστηκαν νανοσωματίδια πολυ (g-γλουταμινικού οξέος) @glucose oxidase @carbon dot και συνδυάστηκαν με aPD-1. Αυτό το νανοϋλικό παρήγαγε O2 από H2O2 υπό κατάλυση Mn2þ και μεσολάβησε PDT που βασίζεται σε κουκκίδες άνθρακα, το οποίο προκάλεσε περαιτέρω μια αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση έναντι θεραπευμένων και μη θεραπευμένων απομακρυσμένων όγκων181. Σε σύγκριση με τα συμβατικά οργανικά PS, το λειτουργικό PDT με τη μεσολάβηση νανοϋλικών είναι σχετικά σπάνιο. Η ανάπτυξη νανοϋλικών PDT που προκαλούνται από το NIR-II με εξαιρετική βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδόμηση μπορεί να προσφέρει νέες ευκαιρίες για το PDT. Εκτός από τους γενικούς περιορισμούς των νανοϋλικών, το PDTowns με τη βοήθεια νανοϋλικών αντιμετωπίζει τα μοναδικά του εμπόδια. Πρώτον, έχει φωτοτοξικότητα και χαμηλό βάθος διείσδυσης στους ιστούς, που είναι κοινά προβλήματα στη θεραπεία με φωτοακτινοβολία. Δεύτερον, είναι απαραίτητη η καλύτερη ενδοκυτταρική πρόσληψη νανοϋλικών PDT, διότι το ROS που παράγεται σε PDT είναι ενεργό και αποτελεσματικό μόνο στην περιοχή νανομέτρων. Τρίτον, θα πρέπει να επιτύχει μια ισορροπία μεταξύ της διαδικασίας PTT και PDT που προκαλείται από νανοϋλικά, γιατί πολλά νανοϋλικά έχουν την ικανότητα να μετατρέπουν φωτόνια σε θερμότητα και ελεύθερες ρίζες υψηλής ενέργειας ταυτόχρονα. Τέταρτον, το Ο2 είναι απαραίτητο για την PDT και η υποξία στους καρκινικούς ιστούς εμποδίζει την αποτελεσματικότητα της PDT. Ωστόσο, η παροχή Ο2 με PS που βασίζεται σε νανοϋλικά περιπλέκει το σύστημα φαρμάκων και δεν είναι βιώσιμη.

3.2.3. Ακτινοθεραπευτικό νανοϋλικό

Η ακτινοθεραπεία είναι μια ώριμη θεραπεία για τον καρκίνο. Ορισμένα νανοϋλικά πιστεύεται ότι ενισχύουν την επίδραση της ακτινοθεραπείας. Σε συνδυασμό με την ικανότητά της να στοχεύει τον καρκίνο, η ακτινοθεραπεία με βάση νανοϋλικά μπορεί να μειώσει τη βλάβη στον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό182. Τα ενισχυμένα με ακτινοθεραπεία νανοϋλικά συνήθως αποτελούνται από στοιχεία υψηλής Z. Οι πιο επικρατέστεροι ραδιοευαισθητοποιητές είναι τα νανοσωματίδια με βάση τον χρυσό184. Άλλοι ραδιοευαισθητοποιητές που μελετήθηκαν περιλαμβάνουν NPs185,186 με βάση τις λανθανίδες, νανοσωματίδια Bi2Se3187 και νανοϋλικά MOF με βάση Hf188,189. Αυτά τα ραδιοευαισθητοποιητικά νανοσωματίδια έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας ενισχύοντας τα φωτοηλεκτρικά και Compton αποτελέσματα, τα οποία αυξάνουν περαιτέρω την εκπομπή δευτερογενών ηλεκτρονίων και την παραγωγή ROS. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, οι ρίζες του DNA πρέπει να αντιδράσουν με το Ο2 για να προκαλέσουν θραύσματα διπλού κλώνου του DNA. Επομένως, το υποξικό περιβάλλον των καρκινικών ιστών αποδυναμώνει τις αντικαρκινικές επιδράσεις της ακτινοθεραπείας. Για την παράκαμψη του υποξικού μικροπεριβάλλοντος, οι ραδιοευαισθητοποιητές συνήθως συνοδεύονται από μόρια παροχής Ο2, όπως νανοσωματίδια MnO2 ή ανά-φθοράνθρακες. Για παράδειγμα, το core-shell Au@MnO2-PEG κατασκευάστηκε για να συνδυάζει άτομα ραδιοευαισθητοποιητή υψηλής Z και γεννήτριες O2. Ο πυρήνας Au, ένας πολύ γνωστός ραδιοευαισθητοποιητής, μπορεί να ενισχύσει την παραγωγή ριζών DNA. Το MnO2 έχει την ικανότητα να αποσυνθέτει το H2O2 σε O2 για να υπερνικήσει την αντίσταση που προκαλείται από την υποξία στην ακτινοθεραπεία190. Επιπλέον, επικαλυμμένα με υπερφθοράνθρακα κοίλα νανοσωματίδια Bi2Se3 αποδείχθηκε ότι ενισχύουν την αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας μέσω τριών μηχανισμών: ο υπερφθοράνθρακας, ως φορέας O2, μείωσε την υποξική κατάσταση σε συμπαγείς όγκους. Τα νανοσωματίδια Bi2Se3, ως ραδιοευαισθητοποιητές με υψηλό άτομο Ζ, ενίσχυσαν αποτελεσματικά το φωτοηλεκτρικό αποτέλεσμα του RT. Το Bi2Se3 απορρόφησε το φως NIR και παρήγαγε ένα φωτοθερμικό αποτέλεσμα για την αύξηση του διαογκικού συντρόφου αίματος, ενισχύοντας έτσι τη συγκέντρωση του O2 στους ιστούς του όγκου191. Το κοιλιακό φαινόμενο, που προτάθηκε για πρώτη φορά το 1953, υπονοεί την εξέλιξη του ανοσοποιητικού συστήματος υπό ακτινοθεραπεία192. Μεταγενέστερες μελέτες διαπίστωσαν ότι η ακτινοθεραπεία θα μπορούσε να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση των μορίων MHC I και των TAA, προκαλώντας έτσι την παρουσίαση αντιγόνων των DCs και την ενεργοποίηση και διακίνηση των CD8þ Τ κυττάρων193. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι η ακτινοθεραπεία ενίσχυσε την ανοσολογική απόκριση μέσω του ICD194. Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας με άλλες ανοσοθεραπευτικές στρατηγικές ενισχύει την ανοσολογική απόκριση και επάγει συνεργιστική αντικαρκινική αποτελεσματικότητα. Για παράδειγμα, τα βασισμένα σε Hf nMOFs με ραδιοευαισθητοποιητικά αποτελέσματα προκάλεσαν ισχυρή έκθεση CRT και ενεργοποίηση ανοσοενεργών κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων DC, CD4þ T, CD8þ T και NK), τα οποία ανέστειλαν περαιτέρω την ανάπτυξη πρωτογενών και απομακρυσμένων όγκων. Επιπλέον, ο συνδυασμός nMOFs με βάση το Hf με το aPD-L1 βελτίωσε σαφώς την ανοσολογική απόκριση και σχεδόν εξάλειψε πρωτογενείς και κοιλιακούς όγκους188. Η ακτινοθεραπεία επιτυγχάνει βαθύτερη διείσδυση στους ιστούς από τη φωτοακτινοβολία. Η ανοσολογική διέγερση που προκαλείται από την ακτινοθεραπεία είναι σχετικά καλά τεκμηριωμένη σε σύγκριση με τη φωτοακτινοβολία. Ωστόσο, το υποξικό μικροπεριβάλλον του όγκου αποτελεί εμπόδιο ώστε η ακτινοθεραπεία να παράγει αρκετό ROS. Επιπλέον, οι μηχανισμοί αντίστασης στην ακτινοθεραπεία στα καρκινικά κύτταρα, όπως τα ρυθμιστικά προς τα πάνω ένζυμα επιδιόρθωσης του DNA, μειώνουν το αντικαρκινικό αποτέλεσμα της ακτινοθεραπείας. Επιπλέον, είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί προσεκτικά η αντικαρκινική δράση που προκαλεί η ενισχυμένη ανοσοαπόκριση και το κόστος του νανοϋλικού. Επιπλέον, οι γενικοί περιορισμοί των νανοϋλικών δεν μπορούν να αγνοηθούν στην ακτινοθεραπεία.

Εικόνα 8 Νανοσωματίδια χρυσού in situ που δημιουργούνται σε B16F10 και DCs για το συνδυασμό PPT και ανοσοθεραπείας. (Α) Σχηματική κατασκευή και ανοσολογικές λειτουργίες του AUNP@DCB16F10. (Β) Εικόνες TEM του AUNP@DCB16F10. (C) αλλαγή θερμοκρασίας (DT) των AuNP, AuNP@DCL929 και AuNP@DCB16F10. (Δ) εικόνες που παρουσιάζουν ζωντανά/νεκρά κύτταρα μετά από θεραπεία με AuNP@DCB16F10 ή/και λέιζερ. (Ε) όγκος πρωτοπαθούς όγκου μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. (ΣΤ) μακρινό βάρος όγκου μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. (Ζ) Ωρίμανση DC μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. (Η) Αριθμός CD4þ Τ κυττάρων μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. Ανατύπωση με την άδεια από την Κωδ. 161. Πνευματικά δικαιώματα ª 2019 ACS Publishing Group.

Εικόνα 9 Παραγωγή ROS σε φωτοδυναμικές θεραπείες.

3.2.4. Άλλα λειτουργικά νανοϋλικά

Εκτός από τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των PTT, PDT και ακτινοθεραπείας, τα νανοϋλικά παρουσιάζουν επίσης άλλες λειτουργικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του χημειοδυναμικού αποτελέσματος, της πρόκλησης φερρόπτωσης και των επιδράσεων μαγνητικής υπερθερμίας (MHT). Το χημειοδυναμικό αποτέλεσμα προέρχεται κυρίως από την αντίδραση Fenton, η οποία κυρίως περιγράφει την αντίδραση του Fe2þ με το H2O2 για την παραγωγή Fe3þ και ριζών υδροξυλίου ($OH) με υψηλή οξειδωτική ικανότητα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις $OH είναι θανατηφόρες για τα καρκινικά κύτταρα. Εκτός από τα ιόντα σιδήρου, άλλα κατιόντα, όπως τα Cu2þ, Mn2þ, V2þ και Cr4þ, είναι ικανά να καταλύουν αντιδράσεις τύπου Fenton195. Σε σύγκριση με τα σταθερά νανοσωματίδια Fe3O4 που χρησιμοποιούν μόνο επιφανειακό Fe2þ για να καταλύουν την αντίδραση Fenton, τα άμορφα νανοσωματίδια Fe (AFeNPs), τα οποία θα ήταν πιο αποτελεσματικά ιονισμένα σε ένα όξινο μικροπεριβάλλον όγκου και θα απελευθερώσουν ενεργό Fe2þ, ενίσχυσαν την αναστολή της ανάπτυξης καρκίνου196. Αν και το H2O2 είναι παρόν σε πολύ υψηλότερα επίπεδα στα καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα, το ενδογενές H2O2 δεν φαίνεται αρκετό για να μεσολαβήσει σε μια θανατηφόρα χημειοδυναμική επίδραση στα καρκινικά κύτταρα in vitro. Για πολλές θεραπείες CDT, η παροχή πρόσθετου H2O2 είναι απαραίτητη για να προκληθεί θάνατος καρκινικών κυττάρων και υποχώρηση του όγκου197. Επομένως, η CDT συνήθως συνδυάζεται με άλλες θεραπείες καρκίνου. Για παράδειγμα, η ομάδα μας ανέπτυξε μια ετεροσύνδεση σχήματος Z με πυρήνα FeS2 και κέλυφος Fe2O3. Τα νέα δισδιάστατα θερμικά οξειδωμένα νανοφύλλα πυρίτη (TOPY NSs) μπόρεσαν να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα μέσω της κατανάλωσης γλουταθειόνης, της αντίδρασης Fenton, του PDT με τη μεσολάβηση ετεροσύνδεσης και του PTT. Επιπλέον, τα TOPY NSs σχεδόν εξάλειψαν όγκους ξενομοσχευμάτων HepG2 υπό ακτινοβόληση στα 650 και 808 nm. Καθώς το CDT δημιουργεί ROS όπως το PDT, μπορεί να προκαλέσει ICD και σε καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, η αλληλεπίδραση μεταξύ CDT και ανοσοποιητικού συστήματος απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Η Ferroptosis είναι ένας νέος τύπος προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Υπό τη δράση του δισθενούς σιδήρου ή της οξυγενάσης εστέρα, καταλύει την υψηλή έκφραση ακόρεστων λιπαρών οξέων στην κυτταρική μεμβράνη για να προκαλέσει υπεροξείδωση των λιπιδίων, προκαλώντας έτσι τον κυτταρικό θάνατο. Η παραγωγή ROS στη φερρόπτωση και η μη αποπτωτική φύση της φερρόπτωσης υποδηλώνουν την ικανότητά της να ρυθμίζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Το Ferroptocide, ένα πρόσφατα ταυτοποιημένο φυσικό προϊόν, αποδείχθηκε ότι προκαλεί φερρόπτωση μέσω ομοιοπολικής σύζευξης στη θειορεδοξίνη, ένα κρίσιμο συστατικό του αντιοξειδωτικού συστήματος. Η φερρόπτωση προκάλεσε 40% επιβράδυνση του όγκου σε ποντίκια 4Τ1-που έφεραν BALB/c, αλλά είχε σπάνια αναστολή σε γυμνά ποντίκια 4Τ1-, γεγονός που πρότεινε τη συμμετοχή των Τ και Β κυττάρων στη φερρόπτωση με διαλογισμό in vivo αναστολή όγκου198 . Τα νανοϋλικά που προκαλούν χημειοδυναμικές επιδράσεις θα μπορούσαν να ξεκινήσουν τη διαδικασία φερρόπτωσης επειδή η αντίδραση Fenton μπορεί να ξεκινήσει την υπεροξείδωση των λιποσωμάτων199. Ωστόσο, αρκετά νανοϋλικά που δεν περιέχουν δισθενή σίδηρο δείχνουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν φερρόπτωση. Πεγκυλιωμένα υπερμικρά νανοσωματίδια πυριτίου (περίπου 6 nm) αποδείχθηκε ότι προκαλούν φερρόπτωση σε καρκινικά κύτταρα που στερούνται θρεπτικών συστατικών. Ο κυτταρικός θάνατος που προκλήθηκε από νανοσωματίδια πυριτίου αναστέλλεται από την επεξεργασία δεσμευτών λιπιδίων ROS (λιπροξστατίνη{-1) ή αναπλήρωσης γλουταθειόνης μέσω της προσθήκης γλουταθειόνης ή Ν-ακετυλοκυστεΐνης (NAC). Επιπλέον, η ενδοφλέβια ένεση των σωματιδίων πυριτίου (12 nmol ανά δόση) ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη όγκων ξενομοσχεύματος 786-Ο και ΗΤ-1080 σε γυμνά ποντίκια. Και οι ενδοπεριτοναϊκές δόσεις λιπροξστατίνης-1 μείωσαν σημαντικά την επαγόμενη από σωματίδια αναστολή όγκου200. Πρόσφατα, οι πλούσιες σε αργινίνη νανοφυσαλίδες πυριτικού μαγγανίου (AMSNs) έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν φερρόπτωση μέσω εξαιρετικά αποτελεσματικής εξάντλησης της γλουταθειόνης (GSH) προκαλώντας έτσι την αδρανοποίηση των εξαρτώμενων από γλουταθειόνη υπεροξειδασών 4 (GPX4). Το μαγγάνιο στα AMSN μεσολάβησε στην εξάντληση της GSH και η τροποποίηση αργινίνης παρέχει ικανότητα στόχευσης όγκου. Τα AMSN προκάλεσαν αναστολή όγκου με μηχανισμό φερρόπτωσης in vitro και in vivo201. Πρόσφατα, κατασκευάστηκαν υβριδικά κυστίδια πυρήνα-κελύφους (HCSVs) χρησιμοποιώντας ασκορβικό οξύ (AA) ως πυρήνα και PLGA ως κέλυφος διακοσμημένο με νανοκύβους οξειδίου του σιδήρου (IONCs). Τα HCSV προκάλεσαν την έκθεση της καλρετικουλίνης μέσω της αντίδρασης Fenton και του κυτταρικού θανάτου που μοιάζει με φερρόπτωση μετά από επεξεργασία με μαγνητικό πεδίο. Επιπλέον, η ενδοογκική ένεση των HCSV ενίσχυσε τον σημαντικό πολλαπλασιασμό των σπληνοκυττάρων, την ενεργοποίηση DC στα βουβωνικά LNs και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων σε όγκους και LN202. Το MHT εξαρτάται κυρίως από υπερπαραμαγνητικά υλικά, τα οποία μπορούν να επιτύχουν μαγνητική στόχευση και να μετατρέψουν την ηλεκτρομαγνητική σε θερμική ενέργεια κάτω από ένα εναλλασσόμενο μαγνητικό πεδίο. Σε σύγκριση με το PDT και το PTT, το MHT έχει μεγαλύτερη ικανότητα διείσδυσης και σχετίζεται με χαμηλότερη τοξικότητα στον περιβάλλοντα ιστό203. Τα νανοσωματίδια Fe3O4 είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα υπερπαραμαγνητικά νανοϋλικά, τα οποία μπορούν να θερμάνουν όγκους πάνω από 43 C και να πυροδοτήσουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των CD4þ και CD8þ Τ κυττάρων. Η αναστολή των περιφερικών και δευτερογενών όγκων από τα νανοσωματίδια Fe3O4 υποδηλώνει τη συμμετοχή του ανοσοποιητικού συστήματος. Η χρήση νανοσωματιδίων Fe (FeNPs) ως MHT παραγόντων, η τοπική χορήγηση του PLGA-R837 και η συστημική χορήγηση του αποκλεισμού του σημείου ελέγχου aCTLA{66}} βρέθηκε ότι αποτρέπουν αποτελεσματικά τη μετάσταση του καρκίνου205. Συμπερασματικά, λειτουργικά νανοϋλικά που επάγουν φωτοθερμικά, φωτοδυναμικά, ραδιοευαισθητοποιητικά, χημειοδυναμικά, σιδηροπτωτικά και μαγνητικά αποτελέσματα υπερθερμίας, παρουσιάζουν μεγάλες δυνατότητες να προκαλέσουν τη διαδικασία ICD των καρκινικών κυττάρων στην οποία τα καρκινικά κύτταρα που πεθαίνουν θα μπορούσαν να απελευθερώσουν αντιγόνα όγκου και να παρουσιάσουν ανοσοδιεγερτικά σήματα για την ενεργοποίηση των APC. . Οι πιθανοί νανοεπαγωγείς ICD συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Για πολλά λειτουργικά νανοϋλικά, το κατά πόσον επάγουν ICD καρκινικών κυττάρων και εάν η ισχύς του ICD είναι επαρκής για την επανεκκίνηση του κύκλου ανοσίας του καρκίνου μένει να μελετηθεί. Επιπλέον, ένας μικρός αριθμός αναφορών για λειτουργικά νανοϋλικά που προκαλούν ICD είναι δύσκολο να εξηγηθεί και όλα τα λειτουργικά νανοϋλικά του ίδιου τύπου μπορούν να προκαλέσουν ICD. Ωστόσο, η έλλειψη τυποποιημένου χαρακτηρισμού και έρευνας σχετικά με τη διαδικασία ICD με τη μεσολάβηση νανοϋλικών εμποδίζει την ορθολογική βελτιστοποίηση των νανοεπαγωγέων ICD.

Πίνακας 4 Πιθανοί νανοεπαγωγείς ICD

3.3. Ανοσορυθμιστικά ανοσοενισχυτικά

Τα ανοσοενισχυτικά είναι απαραίτητα συστατικά των σύγχρονων εμβολίων, τα οποία ενισχύουν ή/και διαμορφώνουν την ανοσολογική απόκριση έναντι παθογόνων ή κακοηθειών. Στον τομέα των αντικαρκινικών εμβολίων, είναι κρίσιμο να ενεργοποιηθεί ισχυρή κυτταρική ανοσία έναντι των αντιγόνων όγκου. Τα νανοϋλικά με διάφορα μεγέθη, σχήματα και τροποποιήσεις επιφάνειας μπορούν να λειτουργήσουν ως ανοσοενισχυτικά μέσω των ακόλουθων μηχανισμών206: παροχή και συνεπής απελευθέρωση αντιγόνων, στόχευση APC με παθητικό ή ενεργό τρόπο, κυτταροπλασματική παροχή αντιγόνων για ενίσχυση της διασταυρούμενης παρουσίασης των APC, και ρυθμίζουν την ανοσολογική απόκριση. Η χρήση νανοϋλικών ως πλατφόρμες χορήγησης για τη μεταφορά αντιγόνων όγκου σε όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος και στο κυτταρόπλασμα των DCs περιγράφεται στην Ενότητα 3.1.3. Εδώ, θα συζητήσουμε τις ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των νανοϋλικών και την εφαρμογή τους στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των νανοϋλικών περιλαμβάνουν κυρίως την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων, την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος και τη στρατολόγηση ανοσοκυττάρων207. Τα ανοσοενισχυτικά στυπτηρίας, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως κλινικά, έχει αποδειχθεί ότι επάγουν την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLPR3. Κατά την έκθεση σε κίνδυνο, όπως παθογόνα, DAMPs ή PAMPs, το NLPR3 και άλλες σχετικές πρωτεΐνες θα αλληλεπιδράσουν από μόνα τους για να σχηματίσουν σύμπλοκα υψηλού μοριακού βάρους που προκαλούν την αυτοδιάσπαση της κασπάσης-1. Αυτό ρυθμίζει περαιτέρω την έκκριση IL-b και IL-18208. Εκτός από τη στυπτηρία, πολλά νανοϋλικά έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3, συμπεριλαμβανομένων των νανοσωματιδίων μαύρου άνθρακα209, SiO2 210, 211 και νανοσωματιδίων TiO2212. Τα φλεγμονοσώματα ενεργοποιούνται ως απόκριση στο σήμα κινδύνου που παρέχουν τα νανοσωματίδια, όπως η αποσταθεροποίηση των λυσοσωμάτων και η παραγωγή ROS. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος υπάρχουν στον ορό και το υγρό των ιστών σε ανθρώπους και σπονδυλωτά. Τα συμπληρώματα μπορούν να ενεργοποιηθούν από σύμπλοκα αντιγόνου-αντισώματος ή μικροοργανισμούς, οδηγώντας σε λύση ή φαγοκυττάρωση παθογόνων μικροοργανισμών. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η οψονίνη, ένας τύπος συμπληρώματος, θα μπορούσε να προσροφηθεί σε νανοσωματίδια για να μεσολαβήσει στην αναγνώριση και την ενδοκυττάρωση των σωματιδίων από τα φαγοκυτταρικά κύτταρα. Μετά την κατάποση από τα φαγοκύτταρα, τα νανοϋλικά μπορεί να προκαλέσουν τα φαγοκύτταρα να συνθέσουν και να εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκίνες για να στρατολογήσουν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως μακροφάγα, DCs και Τ κύτταρα. Για παράδειγμα, το 2010, οι Yang et al.213 ανέφεραν νανοσωματίδια [Gd@C82(OH)22]n, τα οποία προκάλεσαν παραγωγή κυτοκίνης (συμπεριλαμβανομένης της IL-12p70), έκφραση συνδιεγερτικού μορίου και έκφραση μορίου MHC σε DCs. Επιπλέον, τα ποντίκια που ανοσοποιήθηκαν με OVA και [Gd@C82(OH)22]n παρουσίασαν μια ισχυρή Th1 ανοσοαπόκριση. Το 2017, οι Luo et al.214 κατασκεύασαν νέα πολυμερή νανοσωματίδια PC7A, τα οποία ήταν εξαιρετικά ευαίσθητα στο pH και είχαν διαμέτρους 20e50 nm για στόχευση λεμφαδένων. Η χρήση του PC7A ως φορέα χωρίς άλλους ανοσοδιεγερτικούς παράγοντες για την παροχή αντιγόνων όγκου στους λεμφαδένες ανέστειλε δυναμικά την ανάπτυξη του μελανώματος και του καρκίνου του παχέος εντέρου. Αυτά τα νανοσωματίδια PC7A αποδείχθηκε ότι ρυθμίζουν την ανοσολογική απόκριση, συμπεριλαμβανομένης της προώθησης της ωρίμανσης DC μέσω της οδού STING. Η ανοσορυθμιστική λειτουργία των νανοϋλικών συνήθως αγνοείται κατά την εφαρμογή νανοϋλικών για τη χορήγηση φαρμάκων. Πρόσφατα, έχει επιτευχθεί συναίνεση ότι πολλά νανοϋλικά επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Η επίδραση στην ανοσολογική απόκριση των νανοϋλικών είναι ποικίλη. Αν και παρουσιάσαμε κυρίως την ανοσοδιεγερτική δράση των νανοϋλικών, αναφέρθηκαν άλλα νανοϋλικά που προκάλεσαν φλεγμονή ή ανοσοκαταστολή. Θα πρέπει να συσσωρευτεί μεγάλος αριθμός ανοσολογικής αξιολόγησης των νανοϋλικών. Η σχέση μεταξύ της δομής των νανοϋλικών και της ανοσορυθμιστικής λειτουργίας μένει να αποκαλυφθεί.

Σχήμα 10 Το NIR προκάλεσε συνδυαστική θεραπεία PDT με αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. (Α) Σχηματικό που δείχνει την αντικαρκινική λειτουργία του UCNP-Ce6-R837. (Β) όγκος όγκου πρωτογενών και απομακρυσμένων όγκων CT26 μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. το επίπεδο των κυττάρων CD8þ CTL (C), των κυττάρων Treg (D) και της αναλογίας CD8þ CTL/Treg (Ε) σε απομακρυσμένους όγκους και τα επίπεδα κυτοκίνης IFN-g στους ορούς (F) από ποντικούς μετά την ενδεικνυόμενη θεραπεία. Ανατύπωση με άδεια από τον Κωδ. 215. Πνευματικά δικαιώματα ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Συνδυαστική ανοσοθεραπεία καρκίνου που ενεργοποιείται από νανοϋλικά

Οι συνδυασμένες ανοσοθεραπείες που δρουν ταυτόχρονα στα διάφορα συστατικά που περιγράφονται παραπάνω, ή σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ανοσίας του καρκίνου, έχουν αυξημένη πιθανότητα να πυροδοτήσουν ισχυρή κυτταρική ανοσία ειδική για αντιγόνο. Τα νανοϋλικά, τα οποία δρουν ως φορείς, επαγωγείς ICD και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, έχουν τη δυνατότητα να ενσωματώνουν διαφορετικές αντικαρκινικές λειτουργίες σε μια ενιαία πλατφόρμα και να επιτυγχάνουν σχετικά αποτελεσματικά αντικαρκινικά αποτελέσματα. Αρχικά, χρησιμοποιήθηκαν νανοϋλικά για τη συν-παράδοση αντιγόνων όγκου και ανοσοδιεγερτικών παραγόντων για την ανάπτυξη ισχυρών αντικαρκινικών εμβολίων σε συνδυασμό με ανοσοθεραπείες. Για παράδειγμα, οι Xu et al.127 το 2013 κατασκεύασαν νανοσωματίδια λιπιδίου-φωσφορικού ασβεστίου (LCP) τροποποιημένα με μαννόζη για στόχο DCs, τα οποία συν-φορτώθηκαν με πεπτίδιο πρωτεΐνης 2 (Trp 2) που σχετίζεται με τυροσινάση ως αντιγόνα μελανώματος και CPG ODN ως ένα ανοσοενισχυτικό. Πιο πρόσφατα, νανοϋλικά εξοπλισμένα με επαγωγείς ICD και ανοσοδιεγερτικούς παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με θεραπείες ICB. Για παράδειγμα, το 2017, οι Chen et al.145 ετοίμασαν ένα νανοσύστημα αποτελούμενο από PLGA φορτωμένο με ICG και R837. Το ICG δημιούργησε ένα ισχυρό φωτοθερμικό αποτέλεσμα, το οποίο μεσολάβησε στην απελευθέρωση αντιγόνων όγκου. R837, ένας ισχυρός αγωνιστής TLR-7, ισχυρά ενεργοποιημένοι DC. Η χρήση του PLGA για τη συν-παράδοση ICG και R837 αποδείχθηκε ότι επάγει την ισχυρότερη επίδραση στην ωρίμανση DC και την παραγωγή TNF-a κάτω από ακτινοβολία 808 nm. Μετά από θεραπεία συνδυασμού με aCTLA-4, το PLGA-ICG-R837 με ακτινοβολία λέιζερ σχεδόν εξάλειψε τους μακρινούς όγκους ξενομοσχευμάτων 4T1 και CT26 και ανέστειλε αποτελεσματικά τη μετάσταση και την υποτροπή των όγκων. Η αναστολή της ανάπτυξης του καρκίνου, της μετάστασης και της υποτροπής ενισχύθηκε με την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των CD4þ και CD8þ Τ κυττάρων και τη μείωση των κυττάρων Treg. Στη συνέχεια, οι Xu et al.215 κατασκεύασαν ένα πολυλειτουργικό νανοσύστημα που συνδυάζει νανοσωματίδια μετατροπής (UCNPs), Ce6, R837 και aCTLA-4. Τα UCNPs τροποποιήθηκαν με αμφίφιλα πολυμερή για να φορτώσουν Ce6 και R837. Τα UCNP ήταν σε θέση να απορροφούν φως στα 980 nm και να εκπέμπουν φως στα 550 nm για να ενεργοποιήσουν το Ce6 και να παράγουν ROS. Το UCNP-Ce6-R837 αποδείχθηκε ότι επάγει ισχυρά την ωρίμανση DC και την προφλεγμονώδη έκκριση κυτοκίνης υπό ακτινοβολία 908 nm. Επιπλέον, το UCNP-Ce6-R837 σε συνδυασμό με τη συστηματική χορήγηση aCTLA-4 ανέστειλε ισχυρά την ανάπτυξη πρωτογενών, απομακρυσμένων και μεταστατικών όγκων (Εικ. 10).

Σχήμα 11 In situ εμβόλιο που προκαλείται από συνδυασμένο RT þ BNP. Ανατύπωση με την άδεια από την Κωδ. 217. Πνευματικά δικαιώματα ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Εικόνα 12 Το σχήμα της συνδυαστικής θεραπείας του καρκίνου με τη μεσολάβηση του OSPS. Ανατύπωση με την άδεια από την Κωδ. 218. Πνευματικά δικαιώματα ª 2019 Ομάδα John Wiley and Sons.

Εικόνα 13 Αντικαρκινική ανοσοαπόκριση που προκαλείται από OSPS. (Α) Αναστολή όγκου με μεσολάβηση OSPS και μετάσταση στους πνεύμονες. (Β) Καμπύλες ανάπτυξης πρωτοπαθών όγκων σε ποντίκια που φέρουν όγκο 4T1. (Γ) Καμπύλες ανάπτυξης απομακρυσμένων όγκων σε ποντίκια που φέρουν όγκο 4T1. (Δ) Χρώση Η&Ε μετάστασης στους πνεύμονες σε ποντίκια που φέρουν όγκο 4Τ1. (Ε) Αριθμός μεταστατικών οζιδίων σε ποντίκια που φέρουν όγκο 4T1 (F) Η αναλογία Kyn/Trp σε πρωτοπαθείς όγκους σε ποντικούς που φέρουν όγκο 4T1. (Ζ) Πληθυσμός CD3þCD8þ Τ κυττάρων σε μακρινούς όγκους. (Η) Τ-κύτταρα που παράγουν IFN-g σε μακρινούς όγκους. (I) Treg κύτταρα σε μακρινούς όγκους. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P <0,001, n Z 5. CSPN, νανοσωματίδια χωρίς NLG919. Ανατύπωση με άδεια από τον Κωδ. 218. Πνευματικά δικαιώματα ª 2019 Ομάδα John Wiley and Sons.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Συμπεράσματα

Η αλληλεπίδραση του καρκίνου με το ανοσοποιητικό σύστημα είναι περίπλοκη. Ο σχηματισμός όγκου απαιτεί συνήθως μακροχρόνιο ανοσολογικό έλεγχο και ανοσοανεκτικό μικροπεριβάλλον. Επομένως, το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου μπορεί να μην επαρκεί από μόνο του για την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων. Η χρήση εξωτερικών παραγόντων που επανεκκινούν τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου σε ένα ή πολλαπλά στάδια είναι η βάση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου. Η αποκατάσταση του κύκλου ανοσίας του καρκίνου περιλαμβάνει τα ακόλουθα βασικά βήματα: διάθεση αντιγόνων όγκου για APC, πρόκληση ωρίμανσης των APC, προώθηση της διασταυρούμενης παρουσίασης των APC και βελτίωση του ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος. Η ταυτόχρονη στόχευση πολλαπλών βασικών σημείων είναι ένα αποτελεσματικό μέσο για την υπέρβαση των μηχανισμών αντιστάθμισης και την προώθηση της ισχυρής αντικαρκινικής ανοσίας. Τα νανοϋλικά χρησιμοποιούνται ευρέως στους τομείς της διάγνωσης και της χορήγησης φαρμάκων λόγω του ελεγχόμενου μεγέθους, του σχήματος και των ιδιοτήτων επιφάνειας τους. Η ανάπτυξη και η εις βάθος έρευνα για τα νανοϋλικά δείχνουν ότι τα νανοϋλικά όχι μόνο μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη χορήγηση φαρμάκων, αλλά έχουν επίσης ευέλικτες ιδιότητες, όπως η φωτοθερμική τους επίδραση, η φωτοδυναμική επίδραση, η ικανότητα ενίσχυσης της ακτινοθεραπείας, η επίδραση της μαγνητικής υπερθερμίας και η ανοσοτροποποιητική δράση. Αυτές οι ιδιότητες επιτρέπουν στα νανοϋλικά να χρησιμοποιούνται ως μια ολοκληρωμένη πλατφόρμα για την ενσωμάτωση ποικίλων φαρμάκων ή στρατηγικών που εστιάζουν σε διαφορετικά στάδια του κύκλου αντικαρκινικής ανοσίας, γεγονός που προάγει πρόσθετα ή ακόμη και συνεργιστικά αντικαρκινικά αποτελέσματα. Ως μια εξαιρετική πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων, τα νανοϋλικά έχουν την ικανότητα να φορτώνουν και να απελευθερώνουν με βιώσιμο τρόπο πολλαπλούς ανοσοτροποποιητές ταυτόχρονα σε καρκινικούς ιστούς ή λεμφαδένες για να ενεργοποιούν δυναμικά τις διαφορετικές διαδικασίες του κύκλου ανοσίας του καρκίνου, όπως η παροχή αντιγόνων όγκου, η ενεργοποίηση των APC και η αναστολή του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου ή του ανοσοκατασταλτικού ρυθμιστικού ανοσοκυττάρου. Ως λειτουργικά νανοϋλικά, τα νανοϋλικά είναι σε θέση να ενεργοποιήσουν τη διαδικασία ICD των καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας έτσι την πρόσληψη ανοσογόνων αντιγόνων όγκου από τα APC και την ενεργοποίηση των APC. Όσον αφορά τους ανοσοτροποποιητές, τα νανοϋλικά θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως ανοσοενισχυτικά και να προκαλέσουν άμεσα την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους και την παραγωγή διεγερτικών κυτοκινών για την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ευκολία της ανοσοκαταστολής. Οι τρεις όψεις των νανοϋλικών τα καθιστούν εξαιρετικό υποψήφιο για τη χειροκίνητη ρύθμιση του κύκλου ανοσίας του καρκίνου. Επιπλέον, τα νανοϋλικά μπορούν να έχουν πολλαπλούς ρόλους ταυτόχρονα, για παράδειγμα, τα λειτουργικά νανοϋλικά είναι σε θέση να παρέχουν μικρούς μοριακούς ανοσοτροποποιητές.