Υποδόρια μεθυλναλτρεξόνη για τη θεραπεία της δυσκοιλιότητας που προκαλείται από οπιοειδή σε ασθενείς με καρκίνο έναντι μη καρκινοπαθών: Ανάλυση μεταβλητών αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από δύο μελέτεςⅠ

Σκοπός: Η μεθυλναλτρεξόνη αναστέλλει τη δυσκοιλιότητα που προκαλείται από οπιοειδή (OIC) δεσμευόμενη σε περιφερειακούς υποδοχείς μ-οπιοειδών χωρίς να επηρεάζει την αναλγησία που προκαλείται από τον κεντρικό υποδοχέα οπιοειδών. Αυτή η ανάλυση συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μεθυλναλτρεξόνης μεταξύ ασθενών με προχωρημένη νόσο με και χωρίς ενεργό καρκίνο και OIC. Ασθενείς και μέθοδοι: Αυτή η εκ των υστέρων ανάλυση περιελάμβανε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες με προχωρημένη νόσο και OIC που έλαβαν υποδόρια μεθυλναλτρεξόνη.

Κάντε κλικ για άμεση ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα ενήλικες

Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν χαλάρωση χωρίς διάσωση (RFL), το χρόνο έως το RFL, τις εβδομαδιαίες χαλαρώσεις εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση, τη χρήση καθαρτικού διάσωσης και τις βαθμολογίες πόνου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια. Αποτελέσματα: Μετά τη συγκέντρωση, 178 ασθενείς έλαβαν μεθυλναλτρεξόνη (n=116 με καρκίνο) και 185 έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=114 με καρκίνο). Τα διάμεση βασικά ημερήσια ισοδύναμα μορφίνης οπιοειδών (mg/d) ήταν υψηλότερα στον καρκίνο (μεθυλναλτρεξόνη: 180· εικονικό φάρμακο: 188) έναντι των μη καρκινικών ασθενών (μεθυλναλτρεξόνη: 120, εικονικό φάρμακο: 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 ώρες, P=0.0002). Ο μέσος αριθμός εβδομαδιαίων χαλαρώσεων εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση έως την εβδομάδα 2 ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με καρκίνο και μη καρκινοπαθείς που έλαβαν θεραπεία με μεθυλναλτρεξόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου (καρκίνος: 7,9 έναντι 4,9, P < 0,0001, μη καρκινικός: 8,4 έναντι 5,0, P < 0,0001).

Η μεθυλναλτρεξόνη μείωσε τη χρήση καθαρτικού διάσωσης χωρίς να επηρεάζει τις βαθμολογίες πόνου. Σύμφωνα με τα προηγούμενα δεδομένα, η μεθυλναλτρεξόνη ήταν καλά ανεκτή σε καρκινοπαθείς και μη καρκινοπαθείς και το προφίλ ΑΕ δεν υποδηλώνει συμπτώματα στέρησης οπιοειδών.Συμπέρασμα: Η μεθυλναλτρεξόνη μείωσε τον χρόνο RFL σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο με και χωρίς ενεργό καρκίνο, ενώ διατήρησε τον έλεγχο του πόνου με θεραπεία με οπιοειδή παρά την υψηλότερη αρχική αρχική χρήση οπιοειδών στους ασθενείς με καρκίνο.

Λέξεις κλειδιά: μεθυλναλτρεξόνη, δυσκοιλιότητα που προκαλείται από οπιοειδή, ανταγωνιστής υποδοχέων μ-οπιοειδών, καρκίνος, χρόνιος πόνος

Εισαγωγή

Ο μέτριος έως έντονος πόνος εμφανίζεται σε ασθενείς με καρκίνο και, παρά τους εγγενείς κινδύνους τους, η διαχείριση συχνά περιλαμβάνει οπιοειδή αναλγητικά.ασθενείς που αντιμετωπίζονται για πόνο που σχετίζεται με καρκίνο με οπιοειδή.3 Όταν η καθημερινή θεραπεία με οπιοειδή παρατείνεται σε ασθενείς με καρκίνο, η πιθανότητα OIC αυξάνεται.4–6 Η ανάπτυξη της OIC μπορεί να περιορίσει τη χρήση οπιοειδών, θέτοντας έτσι σε κίνδυνο την αποτελεσματική αναλγησία σε ασθενείς με χρόνιο πόνο. 5,7 OIC επηρεάζει επίσης την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με καρκίνο.

Σε μια δοκιμή Ιάπωνων ασθενών, η ποιότητα ζωής που μετρήθηκε 2 εβδομάδες μετά την έναρξη ενός ισχυρού οπιοειδούς ήταν σημαντικά μειωμένη μεταξύ των καρκινοπαθών με OIC σε σύγκριση με αυτούς χωρίς OIC.8 Η χρήση παραδοσιακών καθαρτικών συχνά αποτυγχάνει να διαχειριστεί επαρκώς τα συμπτώματα που σχετίζονται με την OIC ο υποκείμενος μηχανισμός που προκαλείται από υποδοχείς οπιοειδών παραμένει άστοχος.2,9-11 Το OIC εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της σύνδεσης ενός οπιοειδούς σε περιφερικούς υποδοχείς μ-οπιοειδών στο γαστρεντερικό σωλήνα, οδηγώντας σε μη φυσιολογική ρύθμιση της γαστρεντερικής έκκρισης και απορρόφησης.9,12-14 εκτιμήσεις οδήγησαν στην ανάπτυξη της κατηγορίας παραγόντων ανταγωνιστών υποδοχέα μ-οπιοειδών περιφερειακής δράσης (PAMORA) για την ειδική αντιμετώπιση του OIC.15

Ωστόσο, η δυσκοιλιότητα σε ασθενείς με καρκίνο είναι συχνά πολυπαραγοντική και μπορεί να προκύψει από διάφορες πηγές εκτός από τη χρήση οπιοειδών. Για παράδειγμα, η δυσκοιλιότητα μπορεί να είναι συνέπεια φυσιολογικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με τον καρκίνο (π.χ. γαστρεντερική απόφραξη, όγκοι, δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος), παράλληλων φαρμάκων (π.χ. αντιχολινεργικά, αντιεμετικά, χημειοθεραπεία), αφυδάτωση, ακινησία, δίαιτα ή μεταβολικά αίτια (π. υπερασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία), μεταξύ άλλων παραγόντων.11

Ως εκ τούτου, η ανταπόκριση των ασθενών με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με οπιοειδή με δυσκοιλιότητα σε μια PAMORA μπορεί να διαφέρει από αυτή άλλων ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με οπιοειδή και έχουν σοβαρές και προχωρημένες μη καρκινικές ασθένειες. Αρκετές αναφορές έχουν δείξει ότι τα οπιοειδή και η ενεργοποίηση των υποδοχέων υ-οπιοειδών (MOR) μπορεί να είναι ένας γενικός παράγοντας κινδύνου για την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. ασθενείς,20 η παρουσία δυσκοιλιότητας έχει αναδειχθεί από μόνη της ως πιθανός παράγοντας κινδύνου επιβίωσης για αυτούς τους ασθενείς.21–23

Ως εκ τούτου, ο έλεγχος της μεσολαβούμενης από οπιοειδή δυσκοιλιότητας αποκτά ακόμη μεγαλύτερη σημασία. Πράγματι, σε μια αναδρομική ανάλυση της θεραπείας ασθενών με προχωρημένη νόσο με OIC, οι Janku et al διαπίστωσαν ότι η περιφερική αναστολή μ-οπιοειδών έπαιξε ρόλο στην ενίσχυση της επιβίωσης του καρκίνου, μια επίδραση που πιθανώς σχετίζεται άμεσα με τη βελτιωμένη λειτουργία του εντέρου.24 Αυτά τα ευρήματα συμπληρώνουν επίσης την προκλινική μελέτες που δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του MOR με βάση τον όγκο έχει ενοχοποιηθεί άμεσα ως παράγοντας κινδύνου στην εξέλιξη του καρκίνου μέσω ποικίλων μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της αγγειογένεσης που σχετίζεται με το MOR·18,25 μια επίδραση που φαίνεται σε αρκετές μελέτες ότι αναστέλλεται από ένα περιφερικό υ-οπιοειδές ανταγωνιστής.17,26,27 Στο βαθμό που το OIC μπορεί όχι μόνο να είναι ένα οδυνηρό σύμπτωμα σε ασθενείς με καρκίνο, αλλά ένας παράγοντας που συμβάλλει στη μειωμένη επιβίωση, είναι σημαντικό να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα του περιφερειακού ανταγωνισμού οπιοειδών στη θεραπεία αυτού του συμπτώματος.

Η μεθυλναλτρεξόνη (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, τμήμα της Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, USA) είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής υποδοχέα μ-οπιοειδών περιφερειακής δράσης (PAMORA) που βελτιώνει τη γαστρεντερική διέλευση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οπιοειδή.28 έχει περιορισμένη ικανότητα να διασχίζει έναν ανέπαφο αιματοεγκεφαλικό φραγμό λόγω υψηλής πολικότητας και χαμηλής διαλυτότητας στα λιπίδια, μπορεί να δράσει στους υποδοχείς οπιοειδών στο γαστρεντερικό σωλήνα χωρίς να επηρεάζει την αναλγητική δράση του οπιοειδούς.14,28-32 Δισκία μεθυλναλτρεξόνης SC) οι ενέσεις έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του OIC σε ενήλικες με χρόνιο πόνο που σχετίζεται με προηγούμενο καρκίνο ή τη θεραπεία του που δεν απαιτούν συχνή (π.χ., εβδομαδιαία) κλιμάκωση της δόσης οπιοειδών.28

Η έγχυση Methylnaltrexone SC είναι η μόνη εγκεκριμένη PAMORA για τη θεραπεία της OIC σε ενήλικες με προχωρημένη νόσο ή πόνο που προκαλείται από ενεργό καρκίνο που απαιτούν κλιμάκωση της δόσης των οπιοειδών για παρηγορητική φροντίδα.28 Σε δύο πρωτογενείς μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί προηγουμένως σε ασθενείς με προχωρημένες ασθένειες συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, SC methylnaltrexone επέδειξε ισχυρή αποτελεσματικότητα και ήταν καλά ανεκτή στη θεραπεία του OIC χωρίς να επηρεάζει την κεντρική αναλγησία ή να επιταχύνει τη στέρηση οπιοειδών.29,31

Ωστόσο, από ό,τι γνωρίζουμε, καμία προοπτική μελέτη δεν έχει αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των PAMORAs ή καθαρτικών για τη θεραπεία του OIC σε ασθενείς με καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και δεν υπάρχουν δημοσιευμένες μελέτες που να συγκρίνουν τη χρήση SC μεθυλναλτρεξόνης σε ασθενείς με και χωρίς καρκίνο . Αυτή η εκ των υστέρων ανάλυση αξιολόγησε δεδομένα από δύο παρόμοια σχεδιασμένες μελέτες πολλαπλών δόσεων και χαρακτήρισε τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας ασθενών με και χωρίς καρκίνο, που έλαβαν οπιοειδή και έλαβαν θεραπεία με μεθυλναλτρεξόνη ή εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα μπορεί να αποτελέσουν βάση για μελλοντικές μελέτες για την αξιολόγηση των πρόσθετων κλινικών οφελών της μεθυλναλτρεξόνης σε ασθενείς με καρκίνο.

Φυσικό Βοτανικό Φάρμακο για την Ανακούφιση από τη Δυσκοιλιότητα-Σκιστάνο

Το Cistanche είναι ένα γένος παρασιτικών φυτών που ανήκει στην οικογένεια Orobanchaceae. Αυτά τα φυτά είναι γνωστά για τις φαρμακευτικές τους ιδιότητες και χρησιμοποιούνται στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική (TCM) εδώ και αιώνες. Τα είδη Cistanche απαντώνται κυρίως σε άνυδρες και ερημικές περιοχές της Κίνας, της Μογγολίας και σε άλλα μέρη της Κεντρικής Ασίας. Τα φυτά Cistanche χαρακτηρίζονται από τους σαρκώδεις, κιτρινωπούς μίσχους τους και εκτιμώνται ιδιαίτερα για τα πιθανά οφέλη για την υγεία τους. Στο TCM, το Cistanche πιστεύεται ότι έχει τονωτικές ιδιότητες και χρησιμοποιείται συνήθως για τη θρέψη των νεφρών, την ενίσχυση της ζωτικότητας και την υποστήριξη της σεξουαλικής λειτουργίας. Χρησιμοποιείται επίσης για την αντιμετώπιση ζητημάτων που σχετίζονται με τη γήρανση, την κούραση και τη γενική ευεξία. Ενώ το Cistanche έχει μακρά ιστορία χρήσης στην παραδοσιακή ιατρική, η επιστημονική έρευνα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του είναι συνεχής και περιορισμένη. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι περιέχει διάφορες βιοδραστικές ενώσεις όπως φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, ιριδοειδή, λιγνάνες και πολυσακχαρίτες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στις φαρμακευτικές του επιδράσεις.

Wecistanche'sσκόνη cistanche, δισκία cistanche, κάψουλες cistanche,και άλλα προϊόντα αναπτύσσονται χρησιμοποιώνταςέρημοςκιστανάκιως πρώτες ύλες, που όλες έχουν καλή επίδραση στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός είναι ο εξής: Το Cistanche πιστεύεται ότι έχει πιθανά οφέλη για την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα με βάση την παραδοσιακή χρήση του και ορισμένες ενώσεις που περιέχει. Ενώ η επιστημονική έρευνα ειδικά για την επίδραση του Cistanche στη δυσκοιλιότητα είναι περιορισμένη, πιστεύεται ότι έχει πολλαπλούς μηχανισμούς που μπορεί να συμβάλλουν στη δυνατότητά του να ανακουφίσει τη δυσκοιλιότητα. Υπακτικό αποτέλεσμα:Cistancheέχει χρησιμοποιηθεί από καιρό στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική ως θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα. Πιστεύεται ότι έχει ένα ήπιο καθαρτικό αποτέλεσμα, το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην προώθηση των κινήσεων του εντέρου και να προκαλέσει δυσκοιλιότητα. Αυτή η επίδραση μπορεί να αποδοθεί σε διάφορες ενώσεις που βρίσκονται στο Cistanche, όπως οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες και οι πολυσακχαρίτες. Ενυδάτωση των εντέρων: Με βάση την παραδοσιακή χρήση, το Cistanche θεωρείται ότι έχει ενυδατικές ιδιότητες, στοχεύοντας συγκεκριμένα στα έντερα. Προάγοντας την ενυδάτωση και τη λίπανση των εντέρων, μπορεί να βοηθήσει να μαλακώσουν τα εργαλεία και να διευκολύνουν το πέρασμα, ανακουφίζοντας έτσι τη δυσκοιλιότητα. Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα: Η δυσκοιλιότητα μπορεί μερικές φορές να σχετίζεται με φλεγμονή στο πεπτικό σύστημα. Το Cistanche περιέχει ορισμένες ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των φαινυλαιθανοειδών γλυκοσιδίων και των λιγνάνων, που πιστεύεται ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Μειώνοντας τη φλεγμονή στα έντερα, μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κανονικότητας των κινήσεων του εντέρου και στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα.