Πρέπει να συνεχίσουμε να χρησιμοποιούμε αναστολείς συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης σε ασθενείς με COVID-19;

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσο, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, καιυπέρτασηέχουν ένααυξημένο κίνδυνο κορωνοϊού ασθένειαΘάνατος που σχετίζεται με το 2019 (COVID-19).Ρενίνη-αγγειοτενσίνη-αλδοστερόνηΟι αναστολείς συστήματος (RAS) συνταγογραφούνται συνήθως για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας σε αυτές τις καταστάσεις. Ακολουθώντας τοπροκλινική επίδειξη του COVID-19η είσοδος του ιού στα κύτταρα μέσω του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης-2, αμφισβητήθηκε η χρήση αναστολέων RAS σε μολυσμένα άτομα. Θεοδωρακοπούλου κ.ά. επανεξετάστε εκτενώς την παθοφυσιολογία πίσω από αυτήν την υπόθεση και τις παρατηρητικές ή κλινικές δοκιμές σε αναστολείς RAS και COVID-19. Παρά το γεγονός ότι είναι ένα επιστημονικό hot spot μιας συνεχιζόμενης συζήτησης, η διακοπή των αναστολέων RAS δεν σχετίζεται με βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα στον COVID-19 και μπορεί να έχει δυνητικά επιβλαβείς επιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης της υποκείμενης νόσου.

Λέξεις-κλειδιά: χρόνια νεφρική νόσο, COVID-19,υπέρταση, σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης

ΝΕΑ ΦΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Οι υποθετικές επιβλαβείς επιδράσεις των αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAS) ήταν μεταξύ των θεμάτων που συζητήθηκαν ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της πανδημίας της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) με βάση προκλινικές μελέτες που καταδεικνύουν την είσοδο του ιού μέσω της δέσμευσης της ακίδας πρωτεΐνης σε ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE)-2 στην κυτταρική επιφάνεια, καθώς το ΜΕΑ-2 μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω με θεραπεία με αναστολείς RAS. Θεοδωρακοπούλου κ.ά. [1] ανασκόπησε τις τελευταίες εξελίξεις διερευνώντας το παθοφυσιολογικό πλαίσιο πίσω από αυτήν την υπόθεση και αξιολογώντας τις κλινικές μελέτες παρατήρησης και παρεμβάσεις που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι τώρα.

Η χρήση αναστολέων RAS έχει συσχετιστεί με τη μείωση της ρύθμισης του διαλυτού ΜΕΑ-2, ενός μορίου που μπορεί να περιορίσει τη λοίμωξη από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από τον κοροναϊό 2 (SARS-CoV-2) δρώντας ως υποδοχέας δόλωμα και την ανοδική ρύθμιση του ΜΕΑ-2 της κυτταρικής μεμβράνης, το οποίο δρα ως ιικός υποδοχέας και θέση εισόδου. Ωστόσο, αυτό θα ήταν μια σημαντική υποεκτίμηση της πολυπλοκότητας του RAS, καθώς τα ιικά σωματίδια που συσσωματώνονται από διαλυτό ΜΕΑ-2 μπορεί να προσληφθούν στα κύτταρα μέσω ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από υποδοχείς μέσω του υποδοχέα αγγειοτενσίνης-1 (AT1R) ή της αργινίνης υποδοχέας αγγειοπιεσίνης-1Β. Ταυτόχρονα, ορισμένα συστατικά RAS, όπως η αγγειοτενσίνη (1–7), μπορεί να έχουν προστατευτικές ιδιότητες των ιστών. Αν και οι μελέτες που διερευνούν τις επιδράσεις των αναστολέων RAS στη βαρύτητα του COVID-19 είναι περιορισμένες, οι μελέτες παρατήρησης και οι παρεμβατικές μελέτες δεν έχουν δείξει καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αναστολέων RAS και της σοβαρότητας του COVID{14}} που εκτιμάται ως θνησιμότητα, νοσηλεία, διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο, ανάγκη για μηχανικό αερισμό ή ανάγκη εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Επομένως, οι Θεοδωρακοπούλου κ.α. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η χρήση ή η διακοπή των αναστολέων RAS δεν έχει ακόμη συνδεθεί με τηνσοβαρότητα του COVID-19σε κλινικές μελέτες. Ωστόσο, αναμένονται τα αποτελέσματα διαφόρων δοκιμών που βρίσκονται σε εξέλιξη.

Οι αναστολείς RAS, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ και των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs), είναι από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα παγκοσμίως καθώς ενδείκνυνται για τη θεραπεία κοινών καταστάσεων όπως η υπέρταση, η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και η χρόνια νεφρική νόσο, τα οποία έχουν συνδυασμένος επιπολασμός άνω του 50% στον ενήλικο πληθυσμό των ΗΠΑ [2, 3]. Οι ασθενείς με τέτοιες συννοσηρότητες αποτελούν τον πιο ευάλωτο πληθυσμό στον COVID-19 όσον αφορά τη νοσηλεία, την εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας, τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και τα ποσοστά θνησιμότητας [4]. Επιπλέον, ο COVID-19 έχει άμεσες και έμμεσες επιδράσεις στο καρδιαγγειακό και νεφρικό σύστημα κατά την οξεία φάση της λοίμωξης καθώς και στη μετα-λοιμώδη περίοδο [5-7]. Επομένως, η σωστή διαχείριση τέτοιων ασθενών με την κατάλληλη φαρμακοθεραπεία είναι ένα χρήσιμο κλειδί για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων. Η διακοπή των αναστολέων RAS έχει προταθεί στον COVID-19, αλλά δεν έχει ακόμη αποδειχθεί όφελος σε κλινικές μελέτες. Επιπλέον, η διακοπή ή η αλλαγή των αναστολέων RAS μπορεί να έχει επιβλαβείς επιπτώσεις στον έλεγχο της υπέρτασης, της νεφρικής βλάβης (π.χ. πρωτεϊνουρία) και των καρδιαγγειακών λειτουργιών, που μπορεί ακόμη και να επιδεινώσουν τα κλινικά αποτελέσματα κατά την οξεία και χρόνια φάση του COVID{10}} [ 8–10]. Εκτός από τις πιθανές προστατευτικές τους επιδράσεις έναντι φλεγμονωδών αποκρίσεων που παρατηρούνται κατά την οξεία φάση του COVID-19 μέσω των οδών αγγειοτενσίνης (1–7)–AT2R ή αγγειοτενσίνης (1–7)–MasR, οι οποίες και οι δύο είναι αντιφλεγμονώδεις , αντι-πολλαπλασιαστική και αντι-ινωτική, η διακοπή της θεραπείας με αναστολείς RAS μπορεί να επιδεινώσει την πρόγνωση μέσω της έξαρσης της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας ή της υπέρτασης ή της επιδείνωσης της νεφρικής βλάβης [11, 12].

Ένας από τους σημαντικότερους περιορισμούς των κλινικών μελετών που αξιολογούνται σε αυτήν την ανασκόπηση είναι ο αποκλεισμός ασθενών με αντενδείξεις για διακοπή της θεραπείας με αναστολείς RAS, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υψηλού κινδύνου για οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Παρόλο που ο αποκλεισμός τέτοιων ασθενών είναι εύλογος στο σχεδιασμό της μελέτης, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι μειώνει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων, όπως αναφέρεται από τους συγγραφείς. Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός αυτών των μελετών είναι ο μικρός αριθμός κλινικών δοκιμών, ιδιαίτερα τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, σε σύγκριση με τις συνεχιζόμενες δοκιμές που ενδέχεται να οδηγήσουν σε αποτελέσματα που μπορεί να έρχονται σε αντίθεση με προηγούμενα ευρήματα από μικρότερες μελέτες. Ομοίως, οι μέχρι τώρα μελέτες έχουν χαμηλό αριθμό συμμετεχόντων σχετικά με μία από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες ομάδες φαρμάκων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερο περιθώριο σφάλματος και χαμηλότερο επίπεδο εμπιστοσύνης για το κλινικό αποτέλεσμα. Μια εναλλακτική υπόθεση (δηλ. πιθανή προστασία ιστού από αποκλεισμό RAS) οδήγησε σε εναλλακτικούς σχεδιασμούς δοκιμών όπου η θεραπεία με αναστολείς RAS προστίθεται στο θεραπευτικό σχήμα των ασθενών με COVID-19 αντί να διακοπεί. Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες δεν έχουν αξιολογήσει τις επιμέρους επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ και του ARB ξεχωριστά παρά την υπόθεση ότι μπορεί να συμπεριφέρονται διαφορετικά [π.χ. Συνεπώς, η διαθεσιμότητα υποστρώματος για το ΜΕΑ-2, που ενδεχομένως διευκολύνει τη δημιουργία ιστοπροστατευτικής αγγειοτενσίνης (1-7)]. Από αυτή την άποψη, η ανάλυση κάθε ομάδας φαρμάκων χωριστά οδηγεί σε περαιτέρω μείωση του μεγέθους του δείγματος και του επιπέδου εμπιστοσύνης σε κάθε μελέτη.

Συμπερασματικά, οι αναστολείς RAS αποτελούν ουσιαστικό μέρος της θεραπείας της χρόνιας νεφρικής νόσου, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας και της προέντασης. Η χρήση τους έχει διερευνηθεί σχετικά με πιθανές επιζήμιες και ευνοϊκές επιδράσεις κατά την οξεία και τη χρόνια φάση της λοίμωξης από COVID-19. Όπως αναφέρουν οι Θεοδωρακοπούλου et al., η διακοπή της θεραπείας με αναστολείς RAS δεν έχει ακόμη συσχετιστεί με καλύτερη κλινική έκβαση σε ασθενείς με COVID-19, παρά τις υποθέσεις που προέρχονται από προκλινικές μελέτες. Ωστόσο, πολλές συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές διερευνούν τα πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα της διακοπής του αναστολέα RAS ή των διαλυτών υποδοχέων ΜΕΑ-2. Αυτές οι μελέτες ενδέχεται να αποσαφηνίσουν περαιτέρω το ζήτημα και να επηρεάσουν τις θεραπευτικές οδηγίες σχετικά με τη διαχείριση του COVID-19.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Η MK αναγνωρίζει με ευγνωμοσύνη τη χρήση των υπηρεσιών και των εγκαταστάσεων του Ερευνητικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Koc για τη Μεταφραστική Ιατρική (KUTTAM), που χρηματοδοτείται από την Προεδρία της Τουρκίας, την Προεδρία Στρατηγικής και Προϋπολογισμού. Το περιεχόμενο είναι αποκλειστικά ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις της Προεδρίας Στρατηγικής και Προϋπολογισμού.

ΗΘΙΚΗ ΕΓΚΡΙΣΗ

Αυτό το άρθρο δεν περιέχει μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από οποιονδήποτε από τους συγγραφείς.

ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Οποιαδήποτε επιχορήγηση δεν χρηματοδότησε αυτή τη μελέτη.

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Η MK είναι μέλος της συντακτικής επιτροπής του CKJ. Όλοι οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Θεοδωρακοπούλου Βουλευτής, Αλεξάνδρου ΜΕ, Μπούτου Α.Κ., κ.α. Αναστολείς συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19: μια ενημέρωση για ασθενείς με υπέρταση και χρόνια νεφρική νόσο. Clin Kidney J 2021; doi: 10.1093/ckj/ sfab272

2. Ziaeian B, Fonarow GC. Επιδημιολογία και αιτιολογία καρδιακής ανεπάρκειας. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 368–378

3. Kario Κ, Morisawa Υ, Sukonthasarn Α et αϊ. COVID-19 και υπέρταση-στοιχεία και πρακτική διαχείριση: Οδηγίες από το δίκτυο HOPE Asia. J Clin Hypertens (Γκρίνουιτς) 2020; 22: 1109–1119

4. Rosenthal Ν, Cao Z, Gundrum J, et αϊ. Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα σε εθνικό δείγμα ασθενών με COVID-19. JAMA Netw Open 2020; 3: e2029058

5. ELSÜRER R. Παθολογικά χαρακτηριστικά λοίμωξης από COVID-19 από σειρά βιοψιών και αυτοψίας. Tuberk Toraks 2020; 68: 160–167

6. Apetrii Μ, Enache S, Siriopol D, et αϊ. Ένα ολοκαίνουργιο καρδιονεφρικό σύνδρομο στο πλαίσιο του COVID-19. Clin Kidney J 2020; 13: 291-296

7. Kanbay Μ, Medetalibeyoglu Α, Kanbay Α et al. Οξεία νεφρική βλάβη σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Int Urol Nephrol 2021; doi: 10,1007/s11255-021-02972-x

8. Ertuglu LA, Kanbay A, Afsar B et al. COVID-19 και οξεία νεφρική βλάβη. Tuberk Toraks 2020; 68: 407–418

9. Carriazo S, Kanbay M, Ortiz A. Νεφροπάθεια και ηλεκτρογλοδυτές στον COVID-19: περισσότερα από όσα φαντάζουν. Clin Kidney J 2020; 13: 274–280