Τα επίπεδα GDF-15 ορού διαφοροποιούν με ακρίβεια τους ασθενείς με πρωτοπαθή μιτοχονδριακή μυοπάθεια, που εκδηλώνεται με δυσανεξία στην άσκηση και κόπωση, από ασθενείς με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης

Αφηρημένη: Οι πρωτοπαθείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες (PMM) είναι μια κλινικά και γενετικά εξαιρετικά ετερογενής ομάδα που, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εκδηλωθεί αποκλειστικά ως κόπωση και δυσανεξία στην άσκηση, με ελάχιστα ή καθόλου σημεία κατά την εξέταση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, τα συμπτώματα μπορεί να συγχέονται με το πολύ πιο κοινό σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS). Ωστόσο, πρέπει να αποκλειστούν άλλες πιθανότητες για την τελική διάγνωση του CFS, με το PMM να είναι μία από τις πρωτογενείς διαφορικές διαγνώσεις. Για το λόγο αυτό, πολλοί ασθενείς με CFS υποβάλλονται σε εκτενείς μελέτες, συμπεριλαμβανομένων εκτεταμένων γενετικών εξετάσεων και βιοψιών μυών, για να αποκλειστεί αυτή η πιθανότητα. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τη διαγνωστική απόδοση του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίησης-15 (GDF-15) ως δυνητικού βιοδείκτη για να διακρίνει ποιος ασθενής με χρόνια κόπωση έχει μιτοχονδριακή διαταραχή. Μελετήσαμε 34 ενήλικες ασθενείς με συμπτώματα κόπωσης και δυσανεξίας στην άσκηση με οριστική διάγνωση PMM (7), CFS (22) ή άλλες μη μιτοχονδριακές διαταραχές (5). Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το GDF-15 μπορεί να διακρίνει με ακρίβεια μεταξύ ασθενών με PMM και CFS (AUC=0.95) και μεταξύ PMM και ασθενών με κόπωση λόγω άλλων μη μιτοχονδριακών διαταραχών (AUC=0 .94). Επομένως, το GDF-15 αναδεικνύεται ως ένας πολλά υποσχόμενος βιοδείκτης για την επιλογή των ασθενών με κόπωση που πρέπει να υποβληθούν σε περαιτέρω μελέτες για τον αποκλεισμό της μιτοχονδριακής νόσου.

Το Cistanche μπορεί να δράσει ως ενισχυτικό κατά της κούρασης και αντοχής, και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι το αφέψημα του Cistanche tubulosa θα μπορούσε να προστατεύσει αποτελεσματικά τα ηπατικά κύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη σε ποντίκια που κολυμπούν με βάρος, να ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του NOS3 και να προάγει το ηπατικό γλυκογόνο. σύνθεση, ασκώντας έτσι αποτελεσματικότητα κατά της κόπωσης. Το πλούσιο σε γλυκοσίδη φαινυλαιθανοειδή εκχύλισμα Cistanche tubulosa θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης, γαλακτικής αφυδρογονάσης και γαλακτικού ορού και να αυξήσει τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (HB) και γλυκόζης σε ποντικούς ICR, και αυτό θα μπορούσε να διαδραματίσει έναν ρόλο κατά της κόπωσης μειώνοντας τη μυϊκή βλάβη και καθυστερώντας τον εμπλουτισμό γαλακτικού οξέος για αποθήκευση ενέργειας σε ποντίκια. Το Compound Cistanche Tubulosa δισκία παρέτεινε σημαντικά τον χρόνο κολύμβησης που αντέχουν το βάρος, αύξησε το ηπατικό απόθεμα γλυκογόνου και μείωσε το επίπεδο ουρίας στον ορό μετά την άσκηση σε ποντίκια, δείχνοντας την αντικαταθλιπτική του δράση. Το αφέψημα του Cistanchis μπορεί να βελτιώσει την αντοχή και να επιταχύνει την εξάλειψη της κόπωσης στα ποντίκια που ασκούνται και μπορεί επίσης να μειώσει την άνοδο της κινάσης της κρεατίνης ορού μετά από άσκηση και να διατηρήσει φυσιολογική την υπερδομή των σκελετικών μυών των ποντικών μετά την άσκηση, πράγμα που δείχνει ότι έχει τα αποτελέσματα ενίσχυσης της σωματικής δύναμης και κατά της κούρασης. Το Cistanchis παρέτεινε επίσης σημαντικά τον χρόνο επιβίωσης των δηλητηριασμένων από νιτρώδη ποντίκια και ενίσχυσε την ανοχή έναντι της υποξίας και της κόπωσης.

Κάντε κλικ στο Πάντα κουρασμένος

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Λέξεις-κλειδιά: μιτοχονδριακή μυοπάθεια; σύνδρομο χρόνιας κόπωσης; GDF-15; διαφορική διάγνωση

1. Εισαγωγή

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορεί να παρουσιάσουν ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων και να επηρεάσουν διαφορετικά συστήματα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα συμπτώματα περιορίζονται στους σκελετικούς μυς (π.χ. πρωτογενείς μιτοχονδριακές μυοπάθειες, PMM) και μπορεί να περιλαμβάνουν πτώση, οφθαλμοπάρεση, προοδευτική αδυναμία ή επεισόδια ραβδομυόλυσης, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως στον ορισμό της διεθνούς συναίνεσης [1]. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν σχεδόν φυσιολογική νευρολογική εξέταση αλλά να εμφανίζουν συμπτώματα όπως δυσανεξία στην άσκηση, μυαλγίες και μυϊκή κόπωση, που συχνά περιγράφονται ως αίσθημα «κούρασης» ή «έλλειψης ενέργειας» [2,3]. Αυτή η παρουσίαση μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) λόγω της επικάλυψης των συμπτωμάτων. Το CFS είναι μια περίπλοκη και εξουθενωτική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από επίμονη κόπωση που δεν βελτιώνεται με την ανάπαυση και συνοδεύεται από μια σειρά άλλων συμπτωμάτων. Η ακριβής αιτία του CFS είναι άγνωστη και πιστεύεται ότι είναι ένας συνδυασμός γενετικών, περιβαλλοντικών και ψυχολογικών παραγόντων. Τα συμπτώματα του CFS περιλαμβάνουν σοβαρή κόπωση, μυϊκή αδυναμία, κακό ύπνο, πονοκεφάλους, πόνο στις αρθρώσεις και δυσκολία στη μνήμη και τη συγκέντρωση. Επί του παρόντος δεν υπάρχει ειδική εξέταση ή βιοδείκτης για τη διάγνωση του CFS [4,5]. Τυπικά διαγιγνώσκεται με βάση την παρουσία συμπτωμάτων και τον αποκλεισμό άλλων πιθανών αιτιών. Από αυτή την άποψη, η μιτοχονδριακή νόσος είναι μία από τις κύριες διαφορικές διαγνώσεις. Ως εκ τούτου, πολλοί ασθενείς υποβάλλονται σε εκτεταμένες διαγνωστικές εξετάσεις για να αποκλειστεί αυτή η πιθανότητα. Η χαμηλή ευαισθησία και εξειδίκευση των κλασικών εργαστηριακών μελετών, όπως τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK) ή γαλακτικού, για την ανίχνευση PMM περιπλέκουν περαιτέρω το κλινικό σενάριο [6]. Επιπλέον, ακόμη και ο γενετικός έλεγχος για μιτοχονδριακές μυοπάθειες μπορεί να παραμείνει άπιαστος όταν εκτελείται σε ιστούς όπως το αίμα και τα ούρα, οδηγώντας τελικά σε πιο επεμβατικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της βιοψίας μυών, για τη λήψη μορφολογικών ή/και γενετικών στοιχείων για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό αυτής της διάγνωσης [7].

Η ανάγκη για ευαίσθητους και ειδικούς βιοδείκτες που θα βοηθούν στη διάγνωση των υποκείμενων μιτοχονδριακών διαταραχών σε ασθενείς που παρουσιάζουν κόπωση και δυσανεξία στην άσκηση είναι υψίστης σημασίας. Η διαθεσιμότητα τέτοιων βιοδεικτών θα βοηθούσε στον εντοπισμό ασθενών που θα ωφελούνταν από πιο προηγμένες ή επεμβατικές μελέτες. Σχετικά με αυτό, ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 21 (FGF-21) και ο παράγοντας διαφοροποίησης ανάπτυξης 15 (GDF-15) έχουν μελετηθεί διεξοδικά και εκτεταμένη έρευνα υποστηρίζει τη δυνητική τους χρησιμότητα ως διαγνωστικοί βιοδείκτες [6,8]. Σύμφωνα με πρόσφατες αναφορές, το GDF-15 υπερτερεί του FGF-21 με βάση τη διαγνωστική ευαισθησία, το διαγνωστικό λόγο πιθανοτήτων (OR) και τις χαρακτηριστικές καμπύλες λειτουργίας δέκτη (ROC), χωρίς αυξημένο όφελος από το συνδυασμό και των δύο για ανάλυση καμπύλης ROC [6]. Επιπλέον, το GDF-15 είναι ενδεικτικό της μιτοχονδριακής νόσου ανεξάρτητα από τον φαινότυπο, ενώ το FGF-21 φαίνεται να εντοπίζει καλύτερα ασθενείς με μυϊκές εκδηλώσεις [6].

Σε αυτήν τη μελέτη, στοχεύσαμε να αξιολογήσουμε τη διαγνωστική απόδοση του GDF-15 σε ασθενείς με μιτοχονδριακή νόσο που εμφανίζεται μόνο ως κόπωση και δυσανεξία στην άσκηση και να τους διακρίνουμε από εκείνους με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης.

2. Υλικά και μέθοδοι

2.1. Ασθενείς

Λάβαμε δεδομένα από 34 ενήλικες ασθενείς με συμπτώματα κόπωσης και δυσανεξίας στην άσκηση που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη Μονάδα Νευρομυϊκών Διαταραχών του Hospital Universitario 12 de Octubre στη Μαδρίτη, ένα εθνικό κέντρο αναφοράς σπάνιων νευρομυϊκών παθήσεων στην Ισπανία. Οι ασθενείς ήταν 7 με μιτοχονδριακή μυοπάθεια, 5 με μη μιτοχονδριακή διαταραχή και 22 με CFS. Η διάγνωση της μιτοχονδριακής νόσου και των μη μιτοχονδριακών διαταραχών επιβεβαιώθηκε μέσω γενετικού ελέγχου. Διεξήχθησαν διαγνωστικές μελέτες ως μέρος της κλινικής πρακτικής ρουτίνας για ασθενείς με διάγνωση CFS για τον αποκλεισμό άλλων καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων βιοψιών μυών για όλους τους ασθενείς και γενετικού ελέγχου για 18 ασθενείς (Πίνακας 1).

CFS: σύνδρομο χρόνιας κόπωσης, F: γυναίκα, M: αρσενικό, N: φυσιολογικό, NA: μη διαθέσιμο, Y: χρόνια, PNP: πολυνευροπάθεια, RNS: επαναλαμβανόμενη νευρική διέγερση, RRF: ragged-κόκκινες ίνες, HET: ετεροπλασία. Γενετικό τεστ: A: εκτίμηση απλών ή πολλαπλών διαγραφών mtDNA (Southern blot και/ή PCR μακράς εμβέλειας), B: αλληλουχία πλήρους mtDNA, C: πιο συχνές σημειακές μεταλλάξεις mtDNA και ανάλυση POLG, D: πάνελ γονιδίων NGS που σχετίζονται με μεταβολικές μυοπάθειες . Ε: Πίνακας πυρηνικών γονιδίων NGS που εμπλέκονται στη συντήρηση του mtDNA. Μεταγραφές γονιδίων: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, τιμές αναφοράς κατασκευαστή κιτ σύμφωνα με την ηλικία (Roche).

2.2. Βιοψία Μυών

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>Μια (p.Ala467Thr) μετάλλαξη POLG (13 ασθενείς), ή πλήρης αλληλουχία mtDNA (2 ασθενείς).

2.3. Γενετική Ανάλυση

Οι γενετικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν στο αίμα περιελάμβαναν αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) μιας ομάδας ειδικών γονιδίων που σχετίζονται με μεταβολικές μυοπάθειες (5 ασθενείς) και μια ομάδα γονιδίων που σχετίζονται με μιτοχονδριακές διαταραχές συντήρησης mtDNA (3 ασθενείς) (Πίνακας S1).

2.4. Ανάλυση GDF-15

Το κυκλοφορούν GDF-15 αξιολογήθηκε στον ορό με μια ποσοτική ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημιφωταύγειας σε όλους τους ασθενείς (Elecsys GDF-15· Roche Diagnostics, Βασιλεία, Ελβετία).

Οι τιμές αναφοράς (pg/mL) δόθηκαν από τον κατασκευαστή του κιτ, σύμφωνα με την ηλικία (διάμεσος, 95ο εκατοστημόριο): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Άλλες συμπληρωματικές εξετάσεις

Πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες αξιολογήσεις και συμπληρωματικές μελέτες σύμφωνα με τυπικά πρωτόκολλα και τα αποτελέσματά τους αναθεωρήθηκαν αναδρομικά χρησιμοποιώντας ιατρικούς φακέλους. Όταν πραγματοποιήθηκαν, συλλέξαμε πληροφορίες σχετικά με τα επίπεδα CK και γαλακτικού οξέος, τη δραστηριότητα της αναπνευστικής αλυσίδας και την ηλεκτροφυσιολογία.

Λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Επιτροπής Δεοντολογίας του Νοσοκομείου 12 του Οκτωβρίου.

2.6. Στατιστική Ανάλυση Δεδομένων

Οι μετρήσιμες και οι κατηγορικές μεταβλητές περιγράφηκαν με τη διάμεση, το διατεταρτημόριο εύρος ή την κατανομή συχνότητας. Οι συνεχείς μεταβλητές συγκρίθηκαν με το τεστ Mann-Whitney U. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC υπολογίστηκε για να αξιολογήσει την ικανότητα διάκρισης της δοκιμής GDF{{0}} και δημιουργήθηκαν τα διαγράμματα ROC. Όλες οι εκτιμήσεις αναφέρθηκαν με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI). Μια τιμή p < 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) και το λογισμικό Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA, ).

3. Αποτελέσματα

Τα κλινικά χαρακτηριστικά που εντοπίστηκαν και τα αποτελέσματα των συμπληρωματικών μελετών στους 34 ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία (SD) ήταν παρόμοια στις τρεις ομάδες ασθενών που μελετήθηκαν: 44,4 (9,9) για την ομάδα με PMM, 47,1 (8,8) για ασθενείς με CFS και 44,8 (11,1) για ασθενείς με άλλες διαγνώσεις. Οι γυναίκες αντιπροσώπευαν το 57%, το 40% και το 86% κάθε ομάδας, αντίστοιχα. Η αναπαράστασή τους δεν ήταν πιθανό να επηρεάσει σημαντικά τη σύγκριση των μέσων συγκεντρώσεων GDF-15 μεταξύ των διαφορετικών ομάδων μελέτης, καθώς προηγούμενες δημοσιευμένες εργασίες έδειξαν ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά που να σχετίζεται με το φύλο στα επίπεδά του [6,9].

Όλοι οι ασθενείς με PMM είχαν επίμονα αυξημένες τιμές CK, ενώ κανένας από τους ασθενείς με CFS δεν είχε. Μόνο δύο ασθενείς με PMM είχαν ήπια αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος (28%) και κανένας στην ομάδα ασθενών με CFS.

Ελήφθησαν βιοψίες μυών σε όλους τους ασθενείς εκτός από έναν από την ομάδα PMM. Τα ιστολογικά ευρήματα ήταν συνεπή με μια υποκείμενη μιτοχονδριακή διαταραχή σε όλες τις επιβεβαιωμένες περιπτώσεις PMM, με ίνες με κόκκινες ίνες (RRF) και αρνητικές στην οξειδάση του κυτοχρώματος C (COX) σε ποικίλο βαθμό. Η δραστηριότητα του συμπλέγματος της αναπνευστικής αλυσίδας ήταν μη φυσιολογική μόνο σε δύο ασθενείς με PMM (28%). Στην ομάδα CFS, οι βιοψίες μυών δεν έδειξαν κανένα ιστολογικό χαρακτηριστικό που να υποδηλώνει δυσλειτουργία μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS). Ήταν απολύτως φυσιολογικά σε όλους τους ασθενείς εκτός από τρεις που παρουσίασαν ήπιες μη διαγνωστικές μη ειδικές αλλαγές. Μόνο ένας ασθενής με CFS έδειξε μεταβολή στη δραστηριότητα της αναπνευστικής αλυσίδας (ήπια ανεπάρκεια συμπλέγματος Ι), με φυσιολογικά αποτελέσματα στις υπόλοιπες συμπληρωματικές εξετάσεις της, συμπεριλαμβανομένου εκτεταμένου γενετικού ελέγχου (ασθενής 22).

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες ήταν διαθέσιμες σε τρεις ασθενείς με PMM, τρεις με μη μιτοχονδριακή διαταραχή και δεκαεπτά ασθενείς με CFS. Μη φυσιολογικά ευρήματα παρατηρήθηκαν σε όλες τις διαθέσιμες μελέτες από ασθενείς με PMM, με τη μία να αναφέρεται ως μυοπαθητική και τα άλλα δύο ως νευρογενή (σχετικά με πολυνευροπάθεια στον ασθενή 3 και με χρόνια οσφυϊκή ριζοπάθεια στον ασθενή 6). Οι ασθενείς με μη μιτοχονδριακή διαταραχή εμφάνισαν φυσιολογικά αποτελέσματα σε δύο περιπτώσεις. Ένας ασθενής με τελική διάγνωση συγγενούς μυασθένειου συνδρόμου εμφάνισε παθολογική μείωση στην επαναλαμβανόμενη νευρική διέγερση (RNS) σύμφωνη με ένα ελάττωμα της προσυναπτικής νευρομυϊκής μετάδοσης. Όσον αφορά τους ασθενείς με CFS, 5 από τις 17 ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες (29,4%) κρίθηκαν μυοπαθητικές και οι υπόλοιπες ήταν φυσιολογικές (12).

Η διάμεση τιμή των επιπέδων GDF-15 στον ορό (διατεταρτημόριο) σε ασθενείς με PMM ήταν 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) σε ασθενείς με CFS και 814 pg/mL (518-948) ​​σε ασθενείς με κόπωση λόγω μη μιτοχονδριακής διαταραχής. Βρήκαμε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των μέσων επιπέδων GDF-15 σε ασθενείς με PMM και σε εσωτερικούς ασθενείς με CFS, καθώς και μεταξύ ασθενών με PMM και σε ασθενείς με μη μιτοχονδριακή νόσο (p=0.0001 και p {{13 }}.0101, αντίστοιχα). Δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντικές διαφορές (ρ=0.28) όταν συγκρίνουμε τα μέσα επίπεδα ασθενών με CFS με αυτά ασθενών με άλλες διαταραχές που παρουσιάζουν κόπωση μη μιτοχονδριακής προέλευσης (Εικόνα 1).

Η διαγνωστική ικανότητα του GDF{{0}} να διακρίνει ασθενείς με PMM από ασθενείς με CFS, με βάση την ανάλυση της καμπύλης ROC, έδειξε μια περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)=0.95 (95% CI 0,88–1.00) (Εικόνα 2α). Μια συγκέντρωση GDF-15 πάνω από 1214 pg/mL διέγνωσε PMM έναντι CFS με 86% ευαισθησία και 91% ειδικότητα (σωστά ταξινομήθηκε το 89% των ασθενών).

Κατά την αξιολόγηση της ικανότητας διάκρισης μεταξύ ασθενών με PMM και ασθενών με μη μιτοχονδριακή διαταραχή, η AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (Εικόνα) 2β). Μια συγκέντρωση GDF-15 πάνω από 1097 pg/mL αναγνώρισε σωστά τους ασθενείς με PMM έναντι της ομάδας άλλων μη μιτοχονδριακών διαταραχών με 86% ευαισθησία και 100% ειδικότητα.

4. Συζήτηση

Η χρησιμότητα των επιπέδων GDF-15 για τη διάγνωση ασθενών με μιτοχονδριακή νόσο, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με προσβολή των σκελετικών μυών, έχει αποδειχθεί ευρέως σε προηγούμενες αναφορές [8,10-13]. Ωστόσο, η χρήση του δεν έχει ακόμη μεταφερθεί στην τυπική κλινική πρακτική. Σε αυτή τη μελέτη, αποδείξαμε την ικανότητά της να διακρίνει ποιοι ασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα, όπως κόπωση και δυσανεξία στην άσκηση, μπορεί να έχουν διαταραχή OXPHOS, βοηθώντας στην επιλογή ασθενών που θα πρέπει να υποβληθούν σε πιο εκτεταμένες μελέτες. Δοκιμάσαμε μόνο το GDF-15, το οποίο έχει υψηλότερη διαγνωστική απόδοση [6]. Χρησιμοποιήσαμε ένα εμπορικό κιτ με αυτοματοποιημένη μέθοδο και τυποποιημένες τιμές ελέγχου για να απλοποιήσουμε την ανάλυση και να διευκολύνουμε τη χρήση του στη συνήθη κλινική πρακτική. Τα επίπεδα GDF-15 στον ορό έδειξαν εξαιρετική διάκριση

ικανότητα διάκρισης ασθενών με PMM από ασθενείς με άλλες αιτίες κόπωσης (AUC > 0.9). Αν και είναι δυνατό, είναι σπάνιο για ασθενείς με PMM να παρουσιάζουν αποκλειστικά δυσανεξία στην άσκηση ή κόπωση χωρίς άλλα συμπτώματα ή κλινικά σημεία που υποδηλώνουν μιτοχονδριακή παθολογία (πτώση, οφθαλμοπάρεση, μυϊκή αδυναμία, απώλεια ακοής κ.λπ.). Ωστόσο, όταν αντιμετωπίζουμε έναν ασθενή με CFS που παρουσιάζει αποκλειστικά μη ειδικά μυϊκά συμπτώματα και μια φυσιολογική νευρολογική εξέταση, μια μιτοχονδριακή νόσος εισέρχεται συχνά στη διαφορική διάγνωση, οδηγώντας σε εκτεταμένη επεξεργασία για τον αποκλεισμό της. Η διάγνωση του CFS είναι κλινική, αλλά συνιστάται ο αποκλεισμός άλλων καταστάσεων με παρόμοια συμπτώματα [14]. Υπό αυτή την έννοια, κανένα καθιερωμένο πρωτόκολλο δεν τυποποιεί ποιες δοκιμές πρέπει να εκτελούνται για τον αποκλεισμό άλλων παθολογιών και οι ασθενείς μελετώνται ετερογενώς. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια κανονική φυσική εξέταση, η φυσιολογική ηλεκτρομυογραφία (EMG) και τα φυσιολογικά επίπεδα CK θεωρούνται επαρκή για τον αποκλεισμό μιας πρωτοπαθούς μυϊκής διαταραχής. Ωστόσο, άλλες φορές, γίνεται βιοψία μυών ή γενετικός έλεγχος για να αποκλειστεί αυτή η πιθανότητα.

Τα αυξημένα επίπεδα CK είναι ένας πολύτιμος δείκτης για τη διάκριση ασθενών με πρωτοπαθή μυοπάθεια από ασθενείς με CFS. Ωστόσο, τα φυσιολογικά επίπεδα CK δεν αποκλείουν μια μυϊκή διαταραχή, ειδικά στην περίπτωση των μιτοχονδριακών μυοπαθειών, που μπορεί να εμφανιστούν με φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα CK. Εξαίρεση αποτελούν τα σύνδρομα εξάντλησης του mtDNA/πολλαπλών διαγραφών με μυϊκή συμμετοχή, όπως διαταραχές TK2 ή POLG, όπου η CK μπορεί να είναι πολύ υψηλή [15]. Αντίθετα, ήπια μεταβολή των επιπέδων CK δεν υποδηλώνουν πάντα πρωτοπαθή μυϊκή νόσο και μπορεί να υπάρχει σε ασθενείς με κόπωση άλλης προέλευσης (π.χ. σύνδρομο υπνικής άπνοιας-υπόπνοιας [16], τοξικές μυοπάθειες, κ.λπ.) [17].

Τα αποτελέσματα ΗΜΓ μπορεί επίσης να είναι παραπλανητικά. Ένα ΗΜΓ που αναφέρεται ως μυοπαθητικό δεν υποδηλώνει πάντα την παρουσία μιας υποκείμενης μυϊκής διαταραχής και πρέπει πάντα να ερμηνεύεται με προσοχή και να αναλύεται σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα των επιπρόσθετων μελετών. Πράγματι, πολλοί από τους ασθενείς της σειράς μας που τελικά διαγνώστηκαν με CFS είχαν υποβληθεί σε ΗΜΓ που αναφέρθηκε ως παθολογικό και είχαν διαγνωστεί με πιθανή μυοπάθεια βασισμένη αποκλειστικά σε αυτό το εύρημα, το οποίο αργότερα αποδείχθηκε λάθος μετά από πρόσθετες μελέτες.

Τα αποτελέσματα βιοψίας μυών από ασθενείς που διαγνώστηκαν με μιτοχονδριακή μυοπάθεια έδειξαν ξεκάθαρα σημάδια δυσλειτουργίας οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS) σε όλες τις περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας RRF και COX-αρνητικών ινών. Αντίθετα, αυτές οι αλλοιώσεις δεν βρέθηκαν σε δείγματα μυών από ασθενείς με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS). Η μυϊκή βιοψία είναι ένα εξαιρετικά ευαίσθητο διαγνωστικό εργαλείο για ασθενείς με μιτοχονδριακή νόσο και μυϊκά συμπτώματα και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την επίτευξη της διάγνωσης [18,19]. Ωστόσο, επειδή είναι μια επεμβατική διαδικασία, είναι ζωτικής σημασίας να υπάρχει ένας βιοδείκτης που να μπορεί να προσδιορίσει με ακρίβεια τους ασθενείς που θα ωφεληθούν περισσότερο από την υποβολή της. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας καταδεικνύουν ότι το GDF-15 μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση των ασθενών με υποκείμενη μιτοχονδριακή νόσο στο πλαίσιο μιας σχεδόν φυσιολογικής νευρολογικής εξέτασης και συμπτωμάτων που μπορεί να συγχέονται με αυτά των ασθενών με CFS. Αυτό καθιστά το GDF-15 ένα πολύτιμο διαγνωστικό εργαλείο σε τέτοια κλινικά σενάρια, ενισχύοντας προηγούμενα ευρήματα σχετικά με τη χρησιμότητά του στη διάγνωση μιτοχονδριακών διαταραχών.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι αν και το GDF-15 θα βοηθήσει στην αποφυγή περιττών βιοψιών σε ασθενείς με CFS, σε πολλές περιπτώσεις, η απόδοση βιοψίας εξακολουθεί να είναι απαραίτητη για την οριστική διάγνωση του PMM σε ενήλικες. Ο εντοπισμός της υποκείμενης γενετικής αλλαγής στο PMM απαιτεί μερικές φορές την ανάλυση του mtDNA που εξάγεται από τον σκελετικό μυ για την ανίχνευση μεγάλης κλίμακας μεμονωμένες διαγραφές, σωματικές παραλλαγές ή παραλλαγές mtDNA με χαμηλό φορτίο μετάλλαξης σε άλλους ιστούς, όπως το αίμα ή τα ουροεπιθηλιακά κύτταρα [20]. Σε άλλες περιπτώσεις, η μελέτη του μυϊκού mtDNA επιτρέπει την ανίχνευση πολλαπλών διαγραφών που καθοδηγούν τη διάγνωση προς διαταραχές διατήρησης του mtDNA, οι οποίες συχνά παρουσιάζονται με μυϊκά συμπτώματα [15,21].

5. Συμπεράσματα

Ο GDF{{0}} είναι ένας χρήσιμος βιοδείκτης ορού που βοηθά στη διάκριση μεταξύ ασθενών με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και εκείνων με μιτοχονδριακές μυοπάθειες που παρουσιάζουν σχεδόν φυσιολογική νευρολογική εξέταση (AUC > 0,9). Η χρήση του σε αυτό το πλαίσιο μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του ποιοι ασθενείς χρειάζονται περαιτέρω έλεγχο για πιθανή υποκείμενη μιτοχονδριακή διαταραχή, αποφεύγοντας έτσι περιττές εξετάσεις σε όσους δεν θα ωφεληθούν από αυτές.

Συνεισφορές συγγραφέα:Conceptualization, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM και CD-G .; μεθοδολογία, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM και CD-G.; λογισμικό, LB-G., DL και CD-G. επικύρωση, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM και CD-G.; επίσημη ανάλυση, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM και CD-G.; έρευνα, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM και CD-G .; πόροι LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM και CD-G.; επιμέλεια δεδομένων, LB-G., DL, IG-M. και CD-G.; σύνταξη — προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, LB-G. και CD-G.; συγγραφή—κριτική και επεξεργασία, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM και CD-G.; οπτικοποίηση, LB-G. και CD-G.; εποπτεία, CD-G.; διαχείριση έργου, CD-G.; εξαγορά χρηματοδότησης, CD-G. και MAM Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministryio de Ciencia e Innovación (Μαδρίτη, Ισπανία), μαζί με τον αριθμό επιχορήγησης PI18_01374 στον Miguel A. Martin (συγχρηματοδότηση από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης " Ένας τρόπος να γίνει η Ευρώπη»).

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης:Η μελέτη διεξήχθη από τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και με τις απαιτήσεις της Επιτροπής Δεοντολογίας του Νοσοκομείου 12 του Οκτώβρη (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Κωδικός έγκρισης: 18/487. Ημερομηνία έγκρισης: 27 Νοεμβρίου 2018.

Δήλωση ενημερωμένης συναίνεσης:Ελήφθη ενημερωμένη συγκατάθεση από όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:Τα σύνολα δεδομένων που αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια της τρέχουσας μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος.

Ευχαριστίες:Ευχαριστούμε το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Αναφοράς για Νευρομυϊκές Παθήσεις (ERN-NMD), στο οποίο είναι ενσωματωμένο το κέντρο μας.

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης. στη συλλογή, ανάλυση ή ερμηνεία δεδομένων· στη συγγραφή του χειρογράφου· ή στην απόφαση δημοσίευσης των αποτελεσμάτων

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Mancuso, Μ.; McFarland, R.; Klopstock, Τ.; Hirano, Μ.; Artuch, R.; Bertini, Ε.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, Μ.; et al. International Workshop: Outcome Measures and Clinical Trial Readiness in Primary Mitochondrial Myopathies in Children and Adults. Συναινετικές συστάσεις. Νευρομυϊκή. Διαταραχή. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, BH Μιτοχονδριακές και Μεταβολικές Μυοπάθειες. Συνέχεια. Δια Βίου Μάθηση. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Advances in Primary Mitochondrial Myopathies. Curr. Γνώμη. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, U.-S.; Varesi, Α.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, Ε.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Μυαλγική Εγκεφαλομυελίτιδα/Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης (ME/CFS): Μια Επισκόπηση. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, Ε.; Watanabe, Υ.; Kataoka, Y. Insights into Metabolite Diagnostic Biomarkers for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM A Comparison of Current Serum Biomarkers as Diagnostic Indicators of Mitochondrial Diseases. Νευρολογία 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Μεταβολικές Μυοπάθειες. Συνέχεια. Δια Βίου Μάθηση. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, ΑΕ; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Growth and Differentiation Factor 15 as a Biomarker for Mitochondrial Myopathy. Μιτοχόνδριο 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Maresca, Α.; Del Dotto, V.; Romagnoli, Μ.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, Μ.; Valentino, ML; Carelli, V.; η Ομάδα Μελέτης ER-MITO. Επέκταση και επικύρωση των βιοδεικτών για τις μιτοχονδριακές ασθένειες. J. ΜοΙ. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Ji, Χ.; Zhao, L.; Ji, Κ.; Zhao, Υ.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Υ.; Lu, J.; Yan, C. Ο παράγοντας διαφοροποίησης ανάπτυξης 15 είναι ένας νέος διαγνωστικός βιοδείκτης των μιτοχονδριακών ασθενειών. ΜοΙ. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. Yatsuga, S.; Fujita, Υ.; Ishii, Α.; Fukumoto, Υ.; Arahata, Η.; Kakuma, Τ.; Kojima, Τ.; Ito, Μ.; Tanaka, Μ.; Saiki, R.; et al. Growth Differentiation Factor 15 ως Χρήσιμος Βιοδείκτης για Μιτοχονδριακές Διαταραχές. Αννα. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Growth Differentiation Factor 15: Ένας νέος βιοδείκτης με υψηλό κλινικό δυναμικό. Κριτ. Κλιν. Εργαστήριο. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. Peñas, Α.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, Μ.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, Μ.; et al. Η τζελσολίνη πλάσματος ενισχύει τη διαγνωστική αξία του FGF-21 και του GDF-15 για τις μιτοχονδριακές διαταραχές. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, ΤΤ; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα/Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης: Βασικά στοιχεία διάγνωσης και διαχείρισης. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, Α.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, Ν.; León Hernández, JC; Rabasa, Μ.; Lora, D.; et al. Μετρικές προόδου και πρόγνωσης σε ενήλικες χωρίς θεραπεία με ανεπάρκεια κινάσης θυμιδίνης 2: Μια μελέτη παρατήρησης. Νευρομυϊκή. Διαταραχή. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatic hypercalemia σε ασθενείς με σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας/υπόπνοιας. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.

17. Venance, SL Approach to the Patient With HyperCKemia. Συνέχεια. Δια Βίου Μάθηση. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, Α.; Serrano-Lorenzo, Ρ.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, Ν.; Hernández-Laín, Α.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, Ε.; et al. Κλινικό, Παθολογικό και Γενετικό Φάσμα σε 89 Περιπτώσεις Μιτοχονδριακής Προϊούσας Εξωτερικής Οφθαλμοπληγίας. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, Ρ.; Blázquez-Encinar, Α.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, Ν.; et al. Κλινικά, Ιστολογικά και Γενετικά Χαρακτηριστικά 25 ασθενών με Αυτοσωμική Κυρίαρχη Προϊούσα Εξωτερική Οφθαλμοπληγία (Ad-PEO)/PEO-Plus λόγω μεταλλάξεων TWNK. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, Ε.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, Α.; Blázquez, Α.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. A Novel Mutation in the Mitochondrial MT-ND5 Gene in a Family with MELAS. Η Συνάφεια της Γενετικής Ανάλυσης στους Στοχευμένους ιστούς. Μιτοχόνδριο 2020, 50, 14–18. [CrossRef]

21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, Α.; Rivas, Ε.; Hernández-Voth, Α.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, Μ.; et al. Ανεπάρκεια κινάσης θυμιδίνης 2 όψιμης έναρξης: Ανασκόπηση 18 περιπτώσεων. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Αποποίηση ευθύνης/Σημείωση εκδότη:Οι δηλώσεις, οι απόψεις και τα δεδομένα που περιέχονται σε όλες τις δημοσιεύσεις είναι αποκλειστικά του μεμονωμένου συγγραφέα ή συντελεστών και όχι του MDPI ή/και του συντάκτη. Το MDPI ή/και ο συντάκτης αποποιούνται την ευθύνη για οποιονδήποτε τραυματισμό ατόμων ή περιουσίας που προκύπτει από οποιεσδήποτε ιδέες, μεθόδους, οδηγίες ή προϊόντα που αναφέρονται στο περιεχόμενο.

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】