Οι επιστήμονες αποκαλύπτουν την πλαστικότητα των νεφρών αντιστρέφοντας τη νόσο των πολυκυστικών νεφρών σε ποντίκια

Επικοινωνία:jerry.he@wecistanche.com

Το Cistanche είναι πολύ καλό για τη λειτουργία των νεφρών

Πολυκυστικήνεφρά, δηλαδή το κανονικόνεφρόΟ ιστός αντικαθίσταται από πολυάριθμους μικρούς σάκους, σε σχήμα τσαμπιού σταφυλιού. Μπορεί να χωριστεί σε 4 τύπους: ① αυτοσωμικό υπολειπόμενο πολυκυστικόνεφρόνόσος; ②νεφρώνδυσπλασία? ③ αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστικήνεφρόνόσος; ④ πολυκυστική απόφραξη ουρήθραςνεφρόνόσος. Αυτοσωμικό επικρατές πολυκυστικόνεφρόασθένεια, επίσης γνωστή ως πολυκυστική ενηλίκωννεφρόνόσος (ADPKD), έχει συχνότητα 1/500 έως 1000. Τα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν την ανάπτυξη κύστεων γεμάτων με υγρό που παραμορφώνονται και επεκτείνουν τονεφράκαι πυροδοτούν δευτερογενείς διεργασίες όπως φλεγμονή και ίνωση, που οδηγούν σενεφρόαποτυχία στους περισσότερους ασθενείς.

Έχει επιβεβαιωθεί ότι η ADPKD είναι μια κοινή γενετική ασθένεια που προκαλείται κυρίως από μεταλλάξεις στα PKD1 και PKD2, τα οποία κωδικοποιούν την πολυκυτίνη-1 (PC1) και την πολυκυτίνη-2 (PC2), αντίστοιχα. Στο ADPKD, οι κύστεις αρχίζουν να σχηματίζονται όταννεφρώνΤα σωληνοειδή κύτταρα καθίστανται ανενεργά με σωματικές μεταλλάξεις "δύο χτυπημάτων" που καθιστούν ανενεργό το PKD1 ή το PKD2. Στη συνέχεια, οι κύστεις προχωρούν, αναδιαμορφώνοντας το όργανο μέσω αλλαγών στο σχήμα των σωληναριακών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την έκκριση, οδηγώντας σε φλεγμονή και ίνωση στονεφρό. Τα τρέχοντα μοντέλα ποντικών που βασίζονται στα ομόλογα γονίδια Pkd1 ή Pkd2 συμβάλλουν στην κατανόηση των in vivo μηχανισμών της ADPKD και έχουν χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση των θεραπειών προκλινικά. Ωστόσο, η επιβράδυνση της εξέλιξης των κύστεων δεν είναι μακροπρόθεσμη λύση. Το αν η λειτουργική επανέκφραση του παθογόνου γονιδίου PKD μπορεί να αντιστραφεί σε φυσιολογικό επίπεδο in vivo είναι η θεμελιώδης στρατηγική.

Στις 11 Οκτωβρίου 2021, η ερευνητική ομάδα του Stefan Somlo στο Πανεπιστήμιο Yale δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο "Νεφρώνπλαστικότητα που αποκαλύπτεται μέσω της αντιστροφής του πολυκυστικούνεφρόνόσοςσε ποντίκια" διαδικτυακά στο περιοδικό Nature Genetics. Polycysticνεφρόνόσοςαποκαλύπτεινεφρόπλαστικότητα.

Για να προσδιορίσει εάν η ADPKD θα μπορούσε να αναστρέψει αυτό το ζήτημα με λειτουργική επανέκφραση του γονιδίου Pkd που προκαλεί την ασθένεια σε φυσιολογικό επίπεδο in vivo, η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε ένα μοντέλο ποντικιού απενεργοποίησης και επακόλουθης επανενεργοποίησης για να εξετάσει τις επακόλουθες Επιδράσεις της ενεργοποίησης σενεφρόδομή και λειτουργία. Τα πειράματα έδειξαν ότι τα ποντίκια δεν εξέφρασαν την πρωτεΐνη PC2-ΗΑ που κωδικοποιήθηκε από Pkd2 μετά την απενεργοποίηση του Pkd2 και τα ποντίκια είχαν βάρος νεφρού: αναλογία βάρους σώματος (KW: BW), ποσοστό κυστικής περιοχής οβελιαίας διατομής (%) σε ηλικία 16 εβδομάδων. Ο κυστικός δείκτης, CI) και το άζωτο ουρίας αίματος (BUN) ήταν σημαντικά αυξημένα. Ενώ κατά την ενεργοποίηση του Pkd2, η έκφραση PC2-ΗΑ παρατηρήθηκε στο σύνολονεφρό, τα ποντίκια που επανεξέφρασαν PC2-HA από 13 εβδομάδες είχαν επίσης κανονική αναλογία KW:BW, CI και BUN. Επιπλέον, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τεχνολογία μαγνητικής τομογραφίας για να παρακολουθήσουν την έκφραση PC2-ΗΑ σε ποντίκια μοντέλα και διαπίστωσαν ότι η ιστολογία και ο όγκος τουνεφράδιέφεραν σημαντικά πριν και μετά τη διαγραφή και την επανέκφραση του Η/Υ.

Legend: MRI και ιστολογική εξέταση για την παρατήρηση των αλλαγών τουνεφρόμετά την επανέκφραση του PC2

Στη συνέχεια, οι ερευνητές διεξήγαγαν σε βάθος μηχανιστικές μελέτες για το φαινόμενο μετά την ενεργοποίηση του Pkd2 σε κύστεις. Μελέτες έχουν δείξει ότι η επανέκφραση του PC2-ΗΑ μπορεί σταδιακά να αποκαταστήσει την κυβική δομή των νεφρώνων και να αντιστρέψει τη διαστολή του αυλού, υποδηλώνοντας ότι η νεφρική πλαστικότητα λαμβάνει χώρα ρυθμίζοντας τη δομή των σωληναρίων και των συστατικών τους κυττάρων. Η αυτοφαγία έπαιξε επίσης ρόλο στην ταχεία αναδιαμόρφωση ιστού μετά την ενεργοποίηση του PC2 και η επανέκφραση του PC2-HA είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και πλήρη αναστροφή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων επένδυσης της κύστης ADPKD, ο οποίος μπορεί να σχετίζεται με την Cyclin-D1 (Η λειτουργία του Cyclin-D1 είναι να προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό).

Τέλος, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε την επίδραση της επανέκφρασης του PC2 στη φλεγμονή, τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση και διαπίστωσε ότι η αύξηση της φλεγμονής, η εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας και η ενεργοποίηση μυοϊνοβλαστών θα μπορούσαν να αντιστραφούν επιτυχώς.νεφράέγινε μικρότερος. και εξέτασε το ρόλο της επανενεργοποίησης του PC2 σε ποντίκια με πιο προηγμένο ADPKD και διαπίστωσε ότι το ποντίκινεφρόΤο μέγεθος και η CI θα μπορούσαν να επανέλθουν στο φυσιολογικό, αλλά το BUN δεν επέστρεψε στο φυσιολογικό, κάτι που μπορεί να οφείλεται στο ότι οι υποκείμενες ουλές, η ίνωση και η απώλεια νεφρώνα είναι μη αναστρέψιμες.

Θρύλος: Η όψιμη επανενεργοποίηση Pkd2 αναστρέφει τον σχηματισμό κύστης αλλά ατελής νεφρική αποκατάσταση

Συμπερασματικά, οι ερευνητές κατασκεύασαν ένα μοντέλο ποντικού και διαπίστωσαν ότι η επανέκφραση του γονιδίου Pkd σε κυστικήνεφράοδήγησε σε ταχεία ανατροπή του ADPKD. Ο πολλαπλασιασμός των κυστικών κυττάρων μειώθηκε, η αυτοφαγία ενεργοποιήθηκε και τα διευρυμένα κυστικά σωληνάρια που ήταν επενδεδυμένα από πλακώδη κύτταρα επανήλθαν σε κανονικό αυλό επενδεδυμένο από κυβοειδή κύτταρα. Από αυτό μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της ADPKD είναι αναστρέψιμα και ότινεφρόέχει απροσδόκητη πλαστικότητα που ελέγχεται τουλάχιστον εν μέρει από τη λειτουργία του γονιδίου ADPKD.