SARS-CoV-2 Οι παραλλαγές που είναι ανθεκτικές στα μονοκλωνικά αντισώματα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς συνιστούν ανησυχία για τη δημόσια υγεία

Ο COVID-19 σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές έχει αναδειχθεί ως δύσκολο πρόβλημα θεραπευτικής διαχείρισης. Οι ανοσοκατεσταλμένοι ξενιστές εμφανίζουν αδύναμες αποκρίσεις στον SARS-CoV-2 και εκδηλώνουν αποτελέσματα μόλυνσης που κυμαίνονται από σοβαρή ασθένεια έως επίμονη μόλυνση. Το εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα σημαίνει μεγαλύτερα ιικά φορτία και αυξημένες ευκαιρίες για ιική εξέλιξη. Gupta, Konnova, et al. αναφέρουν την εμφάνιση ανθεκτικών παραλλαγών του SARS-CoV-2 σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μετά από θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα (mAb). Τα mAbs στοχεύουν μόνο έναν καθοριστικό παράγοντα στην ιική πρωτεΐνη Spike, η οποία αποτελεί αδυναμία μιας τέτοιας θεραπείας κατά τη θεραπεία ενός μεταλλαξιογόνου και μεταβλητού ιού. Ως εκ τούτου, η εμφάνιση αντοχής σε mAb θα μπορούσε να είχε προβλεφθεί, αλλά η τεκμηρίωσή της είναι σημαντική επειδή έχει σημαντικές επιπτώσεις στη δημόσια υγεία, καθώς τέτοιες ανθεκτικές παραλλαγές έχουν τη δυνατότητα να εξαπλωθούν και να διαφύγουν της ανοσίας του εμβολίου. Για ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν την ανάγκη συνδυαστικής θεραπείας με αντιιικά φάρμακα και τη χρήση σκευασμάτων πολυκλωνικών αντισωμάτων, όπως το αναρρωτικό πλάσμα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Παραλλαγές ανθεκτικές στη θεραπεία

Σε αυτό το τεύχος τουJCI, Gupta et αϊ. (1) αναφέρετε τη συστηματική εμφάνιση παραλλαγών SARSCoV-2 που εκφράζουν μεταλλάξεις Spike σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα anti-Spike (mAbs) σε διαφορετικά πανδημικά κύματα. Οι αντιικές θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα λειτουργούν σε μεγάλο βαθμό εξουδετερώνοντας τα ιοσωμάτια. Η αντίσταση στην εξουδετέρωση μπορεί να είναι είτε βασική είτε να αναπτυχθεί μετά τη θεραπεία. Οι Gupta et al. (1) δείχνουν ότι η πλειονότητα τέτοιων μεταλλάξεων ήταν ειδική για τη θεραπεία και προσέδιδαν ειδική αντίσταση στη θεραπεία. Αυτά τα ευρήματα παραλληλίζονται στενά και επιβεβαιώνουν προηγούμενες αναφορές περιστατικών και μικρές σειρές περιπτώσεων που αναφέρουν ότι η θεραπεία με mAb, όπως το sotrovimab (2), μπορεί να επιλεγεί για ανθεκτικές στη θεραπεία παραλλαγές σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Αν και η άμεση κλινική σημασία των ευρημάτων των Gupta et al. (1) έχει αμβλυνθεί από την απόσυρση όλων των θεραπειών mAb κατά του Spike λόγω της εμφάνισης ανθεκτικών υπογραμμών Omicron, η εμπειρία τους έχει πολύτιμες συνέπειες για άλλα και μελλοντικά αντιιικά mAb. Θεραπεία με mAb – επείγουσα αντίσταση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς θα μπορούσε να είχε προβλεφθεί, δεδομένων των όσων γνωρίζουμε από το ιστορικό θεραπειών που βασίζονται σε αντισώματα, τον μηχανισμό δράσης των mAbs και την επιρρεπή σε μεταλλάξεις φύση του SARS-CoV-2. Οι ενδείξεις ότι αυτή η αντίσταση έχει εμφανιστεί με αξιοσημείωτη συχνότητα έχει τεράστιες επιπτώσεις για τη μελλοντική θεραπεία και τις πολιτικές δημόσιας υγείας ως απάντηση στην πανδημία. Δεδομένου ότι πολλές ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2, παράγουν ένα σμήνος οιονεί ειδών in vivo λόγω της επιρρεπούς σε σφάλματα ιικής αναπαραγωγής, υπάρχει πάντα η ανησυχία ότι οι θεραπείες θα επιλέγουν για παραλλαγές διαφυγής. Κάθε mAb αναγνωρίζει έναν μεμονωμένο επίτοπο σε αντιγονικούς καθοριστές της επιφάνειας του ιού και οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς έχουν συνήθως υψηλότερα ιικά φορτία και καθυστερημένη ιική κάθαρση (όπως δείχνουν οι συγγραφείς για το SARSCoV-2). Ένας τέτοιος γρίφος δημιουργεί ένα ιδανικό τοπίο για αντίσταση σε περίπτωση θεραπείας (Εικόνα 1). Είναι σχετικά εύκολο να επιλέξετε παραλλαγές διαφυγής αντισωμάτων in vitro επωάζοντας συγκεκριμένα mAbs με αναδιπλασιαζόμενο ιό και αυτή η διαδικασία έχει πραγματοποιηθεί για τον ιό Chikungunya (3), τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) (4) και τον SARS-CoV (5 ). Οι παραλλαγές διαφυγής μπορούν να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mAb της πειραματικής μόλυνσης από RSV σε αρουραίους βαμβακιού (6), ή μέσω της προφυλακτικής προέκθεσης σε mAb στον άνθρωπο (7). Ως εκ τούτου, τα ευρήματα των Gupta et al. (1) δεν αποτελούν έκπληξη, αλλά έχουν μεγάλη σημασία δεδομένων των επιπτώσεων για ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με COVID-19 και για τις πιθανές κατευθύνσεις της πανδημίας.

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Προκλήσεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

Καθώς μπαίνουμε στο τέταρτο έτος της πανδημίας COVID-19, τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μόλυνση από SARS-CoV{-2 σε ανοσοκατασταλμένους ξενιστές αναδεικνύονται ίσως ως το πιο πιεστικό θεραπευτικό πρόβλημα και η μεγαλύτερη πρόκληση για τον έλεγχο της ιός. Ο COVID-19 σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς παρουσιάζει τρεις μεγάλες προκλήσεις: (α) αυτοί οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται καλά στον εμβολιασμό, μειώνοντας τις επιλογές για την πρόληψη σοβαρής νόσου. (β) η ασθένεια μπορεί να είναι σοβαρή και η μόλυνση συχνά γίνεται επίμονη, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει την καταλληλότητα για περαιτέρω θεραπείες για υποκείμενες παθήσεις όπως ο καρκίνος· και (γ) όπως αναφέρεται από τους Gupta et al. (1), οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς έχουν υψηλότερο ιικό φορτίο κατά την έναρξη που μπορεί να διευκολύνει την εμφάνιση αντοχής στο mAb. Η πρόκληση του COVID-19 σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς παρουσιάζει στους γιατρούς μια δύσκολη θεραπευτική επιλογή, ειδικά όταν η μόλυνση γίνεται επίμονη. Αυτά τα άτομα μπορεί να χρειαστούν πολλαπλούς κύκλους θεραπείας. Σε αντίθεση με τους ανοσοεπαρκείς ασθενείς που εμφανίζουν ισχυρές και αποτελεσματικές ανταποκρίσεις στον εμβολιασμό, αυτά τα άτομα έχουν ασθενείς ανοσολογικές αποκρίσεις και, κατά συνέπεια, θεραπείες όπως τα μικρομοριακά αντιιικά δεν ωφελούνται από την ταυτόχρονη ανοσία. Ωστόσο, όλες οι μονοθεραπείες, είτε περιλαμβάνουν mAbs είτε μικρομοριακά αντιιικά, διατρέχουν τον κίνδυνο επιλογής ανθεκτικών ιικών παραλλαγών που θα καταργήσουν την αποτελεσματικότητά τους.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Η εμφάνιση παραλλαγών ανθεκτικών στο mAb σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς είναι επίσης μια πιθανή απειλή για τη δημόσια υγεία, καθώς αυτές οι παραλλαγές θα μπορούσαν να είναι αρκετά κατάλληλες για να μεταδοθούν στα μέλη της οικογένειας (8) και στους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας. Τέτοιες παραλλαγές ανθεκτικές στο mAb θα μπορούσαν επίσης θεωρητικά να εκδηλώσουν αυξημένη αντίσταση στην επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσία λόγω μεγάλων αλλαγών στην πρωτεΐνη Spike. Στην πραγματικότητα, υπήρξε ανησυχία ότι η παραλλαγή Omicron μπορεί να προήλθε από χρόνια λοίμωξη σε ανοσοκατασταλμένο ασθενή (9).

Εικόνα 1. Οι θεραπείες με mAb επιλέγονται για παραλλαγές διαφυγής στη μόλυνση από SARS-CoV-2. (Α) Η μόλυνση από SARS-CoV-2 με ευαίσθητα ιικά στελέχη (μπλε τετράγωνα και διαμάντια) έχει πολλά πιθανά αποτελέσματα μετά τη θεραπεία με mAb, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης στελεχών ανθεκτικών στα αντισώματα (πορτοκαλί κύκλοι). (Β) Η μόλυνση με έναν ιό ανθεκτικό στο mAb (πορτοκαλί κύκλοι) μπορεί να διαφοροποιήσει περαιτέρω τα ιικά στελέχη (πορτοκαλί τετράγωνα και διαμάντια), δίνοντας στελέχη με δυνατότητα αποφυγής της ανοσίας του εμβολίου και έναρξης πρόσθετων κυμάτων μόλυνσης στον πληθυσμό.

Όφελος των ασθενών με παράλληλη ελαχιστοποίηση των κινδύνων για τη δημόσια υγεία

Τη στιγμή της συγγραφής αυτής της συγγραφής, όλες οι προηγουμένως διαθέσιμες θεραπείες με mAb έχουν αποτύχει λόγω της εμφάνισης παραλλαγών ανθεκτικών στα αντισώματα. Επί του παρόντος γίνονται προσπάθειες για την ανάπτυξη πρόσθετων θεραπευτικών mAbs, αλλά και αυτά θα μπορούσαν να αποδειχθούν ευάλωτα σε αναδυόμενες παραλλαγές, εκτός εάν μετριαστεί η ανάπτυξη αντοχής. Μια πιθανότητα για τη μείωση της πιθανότητας ότι μια μεμονωμένη παραλλαγή εκφράζει μεταλλάξεις που επιτρέπουν τη διαφυγή από διαθέσιμα mAb είναι η χρήση κοκτέιλ mAb που στοχεύουν τον ιό σε διαφορετικούς επιτόπους. Η απόδειξη αρχής αυτής της στρατηγικής στην αποτελεσματική μείωση της εμφάνισης μεταλλαγμάτων διαφυγής παρουσιάστηκε με τον ιό της γρίπης H5N1 σε ποντίκια που έλαβαν συνδυασμούς mAbs (10). Ωστόσο, η εμφάνιση ανθεκτικών ιών από κοκτέιλ που αποτελούνται από δύο θεραπείες έχει ήδη αποδειχθεί (11-14) και πιο ανθεκτικές παραλλαγές είναι πιθανό να προκύψουν όταν ένα από τα συστατικά του κοκτέιλ είναι αναποτελεσματικό κατά την έναρξη (15, 16). Ίσως τα κοκτέιλ των τριών, όπως αναπτύχθηκαν, π.χ. για τον ιό Έμπολα (17), θα μπορούσαν να είναι πιο επιτυχημένα, αλλά το κόστος παραμένει ένα προφανές ζήτημα.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Η απώλεια mAbs για την πρόληψη και τη θεραπεία του COVID-19 είναι τραγική δεδομένου ότι αυτές οι θεραπείες ήταν ωφέλιμες για ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και η απουσία τους αφήνει τους γιατρούς με λιγότερες επιλογές όταν αντιμετωπίζουν λοιμώξεις SARS-CoV{-2. Στην πραγματικότητα, πολλοί ευπαθείς ασθενείς έχουν βασικές αντενδείξεις για το Paxlovid και τα σύντομα προγράμματα που εγκρίνονται τόσο για το Paxlovid όσο και για τη ρεμδεσιβίρη μπορεί να μην είναι επαρκή για την εκκαθάριση του ιού. Ευτυχώς, έχουμε μια εναλλακτική που είναι άμεσα διαθέσιμη με τη μορφή ανάρρωσης πλάσματος COVID-19 (CCP), το οποίο έχει δείξει οφέλη θνησιμότητας στον ανοσοκατεσταλμένο πληθυσμό στην προ-Omicron εποχή (18–20). Είναι σημαντικό ότι το CCP που συλλέγεται από εμβόλια διατηρεί την in vitro αποτελεσματικότητα έναντι όλων των πρόσφατων υπογραμμών του Omicron (21, 22). Και, δεδομένου του υψηλού επιπολασμού της λοίμωξης στους εμβολιασμένους πληθυσμούς, τέτοιου είδους CCP είναι επί του παρόντος σε άφθονη προσφορά. Σε αντίθεση με τα mAbs, το CCP είναι ένα πολυκλωνικό προϊόν που περιλαμβάνει αντισώματα διαφορετικών ειδικοτήτων και λειτουργιών τελεστών και επομένως είναι λιγότερο πιθανό να επιλέξει παραλλαγές ανθεκτικές στα αντισώματα. Στην πραγματικότητα, το CCP έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία διάσωσης ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που ανέπτυξαν παραλλαγές ανθεκτικές στα αντισώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mAb (23, 24). Μια σημαντική προειδοποίηση όταν εξετάζουμε τις θεραπείες με αντισώματα για τον COVID-19 σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα είναι ότι αυτή η ομάδα ασθενών είναι ετερογενής και πρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν (π.χ. οροαρνητικός). Η πανδημία του COVID{14}} έδειξε ότι οι θεραπείες με αντισώματα μπορούν να είναι αποτελεσματικές, υπενθυμίζοντας ταυτόχρονα ότι είναι πιο περίπλοκες από τα μικρομοριακά αντιιικά φάρμακα. Στο εξής, χρειαζόμαστε πρόσθετες μελέτες υψηλής ποιότητας για να μάθουμε πώς να χρησιμοποιούμε βέλτιστα τις θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα, έτσι ώστε να μπορούμε να ωφελήσουμε μεμονωμένους ασθενείς, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα τους κινδύνους για τη δημόσια υγεία για την κοινωνία από την εμφάνιση παραλλαγών SARSCoV-2 που αποφεύγουν την ανοσία.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Gupta Α, et al. Οι ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή διευκολύνουν την ανάπτυξη μεταλλάξεων του SARS-CoV-2 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα.J Clin Επενδύστε. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et al. Η ταχεία επιλογή του sotrovimab διαφεύγει παραλλαγές σε ασθενείς με λοίμωξη από το SARS-CoV-2 Omicron ανοσοκατεσταλμένοι. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Τα αντιγόνα εξουδετέρωσης του ιού Chikungunya και η άμεση μετάδοση από κύτταρο σε κύτταρο αποκαλύπτονται από μεταλλάκτες διαφυγής ανθρώπινου αντισώματος.PLoS Pathog. 2011; 7(12): e1002390. 4. Zhao X, et al. Το μετάλλαγμα διαφυγής του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού που προέρχεται in vitro αντιστέκεται στην προφύλαξη από palivizumab σε βαμβακερούς αρουραίους.Ιολογία. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et al. Η απόδραση από την εξουδετέρωση ανθρώπινων μονοκλωνικών αντισωμάτων επηρεάζει in vitro και in vivo την ικανότητα του κορωνοϊού με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο.J Μολύνω Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. Επιλογή in vivo αναπνευστικών συγκυτιακών ιών ανθεκτικών στο palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et al. Ανάλυση προκλινικών και κλινικών παραλλαγών του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού που είναι ανθεκτικές στην εξουδετέρωση από μονοκλωνικά αντισώματα palivizumab και/ή motavizumab.J Μολύνω Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Εμφάνιση και περαιτέρω μετάδοση μιας παραλλαγής SARS-CoV-2 E484K μεταξύ των οικιακών επαφών ενός ασθενούς που έλαβε θεραπεία με bamlanivimab.Διάγνωση Microbiol Μόλυνση Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Από πού προήλθε το «παράξενο» Omicron;Επιστήμη. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Η συνδυαστική θεραπεία με χρήση χιμαιρικών μονοκλωνικών αντισωμάτων προστατεύει τα ποντίκια από τη θανατηφόρα μόλυνση H5N1 και αποτρέπει το σχηματισμό μεταλλαγμάτων διαφυγής.PLoS Ένα. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Μεταλλάξεις αντίστασης στην παραλλαγή όμικρον SARSCoV-2 μετά από θεραπεία με tixagevimab-cilgavimab.J Μολύνω. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Εμμονή και εξέλιξη του SARSCoV-2 σε ανοσοκατεσταλμένο ξενιστή.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Η εξέλιξη του SARS-CoV-2 σε έναν ανοσοκατεσταλμένο ξενιστή αποκαλύπτει κοινούς μηχανισμούς διαφυγής εξουδετέρωσης.Κύτταρο. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin Μ, et αϊ. Γονιδίωμα-πρώτη ανίχνευση αναδυόμενης αντοχής σε νέους θεραπευτικούς παράγοντες για τον SARS-CoV-2 [προεκτύπωση]. Δημοσιεύτηκε στο bioRxiv 15 Ιουλίου 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Συνταγογράφηση μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά της ακίδας σε ασθενείς με COVID-19 με ανθεκτικές παραλλαγές SARS-CoV-2 στην Ιταλία.Παθογόνα. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά του SARSCoV-2 μετά από επανέγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ.JAMA Netw Άνοιγμα. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή θεραπείας της νόσου του ιού Έμπολα.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson ΜΑ, et al. Συσχέτιση της αναρρωτικής θεραπείας πλάσματος με την επιβίωση σε ασθενείς με αιματολογικούς καρκίνους και COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. Το πλάσμα που περιέχει αντίσωμα κατά του SARS-CoV-2 βελτιώνει την έκβαση σε ασθενείς με αιματολογικό ή συμπαγή καρκίνο και σοβαρό COVID-19: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή.Nat Cancer.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et al. Πλάσμα ανάρρωσης COVID-19 για τη θεραπεία ανοσοκατεσταλμένων ασθενών: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.JAMA Netw Άνοιγμα. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ, et al. Ανάλυση τίτλων αντισωμάτων εξουδετέρωσης αντι-Omicron σε διαφορετικές πηγές πλάσματος αναρρόφησης.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ, et al. Το πλάσμα μετά τον εμβολιασμό με τον SARS-CoV-2 και τον COVID-19 εξουδετερώνει δυναμικά το BQ1.1 και το XBB [προεκτύπωση]. Δημοσιεύτηκε στο bioRxiv 16 Δεκεμβρίου 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Η θεραπεία με Bamlanivimab + etesevimab προκαλεί μεταλλάξεις διαφυγής του ανοσοποιητικού SARS-CoV-2 και δευτερογενή κλινική επιδείνωση σε ασθενείς με COVID-19 με κακοήθειες από Β-κύτταρα.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Το Bamlanivimab ως μονοθεραπεία σε δύο ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με COVID-19.Μικρόβιο Lancet. 2021;2(9):e424.