Ο ρόλος των NLR στη ρύθμιση της σηματοδότησης ιντερφερόνης τύπου Ι, της άμυνας του ξενιστή και της ανοχής στη φλεγμονή Μέρος 2

2.6. NLRP11

Η πιο πρόσφατη προσθήκη στον κατάλογο των πρωτεϊνών NLRP με ρυθμιστικά αποτελέσματα στη σηματοδότηση IFN τύπου Ι είναι η NLRP11. Το γονίδιο του βρίσκεται σε ένα σύμπλεγμα γονιδίων μαζί με τα NLRP8 και NLRP13 και βρίσκεται αντιπαράλληλα δίπλα στον γνωστό ρυθμιστή των αποκρίσεων IFN τύπου Ι NLRP4. Ως εκ τούτου, εικάζεται ότι το NLRP11 μπορεί να έχει λειτουργικές ομοιότητες με το NLRP4. Πράγματι, το NLRP11 πρόσφατα αναγνωρίστηκε ως αρνητικός ρυθμιστής της απόκρισης IFN τύπου Ι. Η υπερέκφραση του NLRP11 έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τις επαγόμενες από SeV και πολυ(Ι: C) αποκρίσεις IFN σε κύτταρα THP-1 [170,171]. Qin et al. πρότεινε τη δέσμευση του NLRP11 στο συζευγμένο με MAVS σηματαλόσωμα και την επακόλουθη αποσταθεροποίηση της πρωτεΐνης προσαρμογέα TRAF6 ως ρυθμιστικό μηχανισμό [171], ωστόσο, δείξαμε ότι το NLRP11 αναστέλλει επίσης τις αποκρίσεις IFN τύπου Ι που προκαλούνται από TBK{17}, υποστηρίζοντας εναλλακτικός μηχανισμός, που δρα κατάντη της ενεργοποίησης του TRAF6 [170]. Εξακολουθούμε να γνωρίζουμε λίγα για τον φυσιολογικό ρόλο του NLRP11 και ένα ομόλογο του NLRP11 φαίνεται να απουσιάζει στα ποντίκια [209]. Η υψηλή έκφραση του NLRP11 στα Β κύτταρα [170] μπορεί να υποδηλώνει τον ρόλο του NLRP11 στις τροπικές ιογενείς λοιμώξεις των Β κυττάρων.

Οι ρυθμιστές απόκρισης ιντερφερόνης τύπου Ι (IFN) είναι μια βασική κατηγορία κυτοκινών που εμπλέκονται σε διάφορες βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των ανοσολογικών αποκρίσεων. Η σχέση μεταξύ IRF και ανοσίας είναι στενή.

Τα μέλη της οικογένειας IRF περιλαμβάνουν 10 πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των IRF1 έως IRF10, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση. Τα IRF1, IRF3 και IRF7 παίζουν σημαντικό ρόλο στην ιογενή μόλυνση, την απόπτωση, την ογκογένεση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα IRF3 και IRF7 μπορούν να ενεργοποιήσουν τη μεταγραφή της IFN τύπου Ι κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον ιό, να προάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και να βελτιώσουν την αντίσταση του σώματος σε παθογόνα. Επιπλέον, το IRF1 και άλλα IRF παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση και ρύθμιση των Τ-κυττάρων, στην εξασθένηση του ανοσοποιητικού και στα αυτοάνοσα νοσήματα.

Μελέτες έχουν δείξει ότι ελλείψει μελών της οικογένειας IRF, θα επηρεαστεί η αντίσταση του οργανισμού στα παθογόνα και θα εμφανιστούν εύκολα προβλήματα όπως η μόλυνση και οι όγκοι. Επιπλέον, ορισμένα IRF σχετίζονται επίσης με την εμφάνιση και την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Ως εκ τούτου, η έρευνα σχετικά με τη σχέση μεταξύ IRF και ανοσίας θα βοηθήσει στην αποκάλυψη του μηχανισμού ανοσοαπόκρισης των οργανισμών και στην παροχή νέων ιδεών και μεθόδων για τη θεραπεία της νόσου. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε την ανοσία. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Το Cistanche έχει επίσης αποτελέσματα κατά των ιών και κατά του καρκίνου, τα οποία μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά και να βελτιώσει την ανοσία του σώματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

2.7. NLRP12

Η NLRP12 είναι μια άλλη ρυθμιστική πρωτεΐνη NLR με πολλαπλές λειτουργίες σε βακτηριακές, παρασιτικές και ιικές ανοσοαποκρίσεις. Μπορεί να σχηματίσει ένα φλεγμονώδες σώμα [210] που ενεργοποιείται κατά τη μόλυνση με βακτήρια όπως το Yersinia pestis [211] ή πρωτόζωα όπως το Plasmodium [212]. Αντίθετα, τα μειωμένα επίπεδα NLRP12 συσχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα IL-1 σε ένα μοντέλο διατροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά παχυσαρκίας [213] και οι Silveira et al. παρατήρησε αυξημένη παραγωγή IL-1 και δραστηριότητας κασπάσης-1 σε μολυσμένο με Brucella abortus BMDM ποντικού από ζώα Nlrp12−/− [214]. Εκτός από το ρόλο του στη σηματοδότηση του φλεγμονώδους, το NLRP12 διαθέτει αντιφλεγμονώδεις λειτουργίες σε διαφορετικές οδούς. Αναστέλλει τη σηματοδότηση MAPK και ρυθμίζει αρνητικά την κανονική καθώς και τη μη κανονική οδό NF-κB [214-217]. Στους ανθρώπους, η σημασία του NLRP12 ως αντιφλεγμονώδους ρυθμιστή υπογραμμίζεται από την παρατήρηση ότι σπάνιες μεταλλάξεις στο NLRP12 προκαλούν οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο ψυχρού (FCAS) [218].

Το NLRP12 έχει προταθεί να λειτουργεί ως μυελοειδές σημείο ελέγχου για την επαγωγή IFN από ιούς RNA. Σε απόκριση είτε στη μόλυνση από VSV είτε στον αγωνιστή RIG-I 50ppp-dsRNA και βραχύ πολυ(Ι: C), η ανεπάρκεια NLRP12 σε ανθρώπινους και ποντικούς DCs οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή IFN- και των σχετικών κυτοκινών της, συμπεριλαμβανομένου του TNF [173]. In vivo, τα ποντίκια Nlrp12−/− εμφανίζουν αυξημένη ανταπόκριση IFN και TNF τύπου Ι στη μόλυνση από VSV, η οποία οδηγεί σε χαμηλότερο ιικό φορτίο και ταχύτερη ανάρρωση [173]. Μηχανιστικά, το NLRP12 εξασθενεί την ανοσολογική σηματοδότηση με τη μεσολάβηση RIG-I προάγοντας την υποβάθμιση του RIG-I που προκαλείται από το RNF{12}}. Ενισχύει περαιτέρω τη συνδεδεμένη K{14}}ubiquitination του RIG-I από το TRIM25, αποτρέποντας την ενεργοποίησή του [173]. Η έκφραση των περισσότερων NLR ρυθμίζεται προς τα πάνω κατά τη μικροβιακή μόλυνση. Αντίθετα, η έκφραση του NLRP12 μειώνεται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από VSV επιτρέποντας έτσι μια ισχυρή απόκριση IFN [173]. Η μειωμένη έκφραση σε μικροβιακά ερεθίσματα φάνηκε επίσης για την ανασταλτική πρωτεΐνη NLRC3 [186].

Συνοπτικά, η κυρίαρχη ανασταλτική επίδραση του NLRP12 στην επαγωγή IFN τύπου Ι πιθανώς προκαλείται από παρεμβολή στη σηματοδότηση RIG-I. Αυτό συμφωνεί με μια ανασταλτική λειτουργία του NLRP12 στο NOD2 που δρα σε συνέργεια με το MAVS και το TBK1 [174] (βλ. επίσης ένα κεφάλαιο για τη σηματοδότηση NOD2).

2.8. NLRP14

Η λειτουργία του NLRP14 στην έμφυτη ανοσία δεν έχει μέχρι τώρα μελετηθεί καλά. Το NLRP14 εκφράζεται στους όρχεις και τις ωοθήκες [219,220] και η έλλειψή του προκαλεί αναπαραγωγική ανεπάρκεια σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια [220]. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP14 σχετίζονται επίσης με τη στειρότητα στους άνδρες [219]. Μηχανιστικά, αποδείχθηκε ότι το NLRP14 προστατεύει το HSPA2, ένα ειδικό για τους όρχεις μέλος HSP70 σημαντικό για τη διαφοροποίηση και τη σπερματογένεση των γεννητικών κυττάρων, από την αποικοδόμηση που προκαλείται από πρωτεάσωμα, στρατολογώντας τον συνοδηγό BAG2 [221].

Η ακατάλληλη αίσθηση των κυτοσολικών νουκλεϊκών οξέων μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσες αποκρίσεις. Η αναστολή της αίσθησης του νουκλεϊκού οξέος είναι ιδιαίτερα σημαντική κατά τη γονιμοποίηση, όταν το DNA των σπερματοζωαρίων υπάρχει στο κυτταρόπλασμα του ωοκυττάρου. Με την εξόρυξη δεδομένων αλληλουχίας RNA και την επιλογή υποψήφιων γονιδίων που εκφράζονται ειδικά σε γεννητικά κύτταρα και ρυθμίζονται προς τα κάτω μετά τη γονιμοποίηση, οι Abe et al. αναγνώρισε το NLRP14 ως υποτιθέμενο ρυθμιστή αίσθησης νουκλεϊκού οξέος [175]. Στα ωοκύτταρα, η έγχυση του siRNA που στοχεύει το NLRP14 οδηγεί σε αποβολή γονιμοποίησης και πρώιμη ανάπτυξη εμβρύου [222]. Οι Abe et al. θα μπορούσε να δείξει ότι η μεταγωγή των κυττάρων HEK293T με NLRP14 μείωσε σημαντικά την ενεργοποίηση του προαγωγέα ISRE και NF-κB στο πλαίσιο των STING, TRIF, TBK1 και IRF3, αλλά όχι IRF7 [175].
Η επαγόμενη από το CRISPR/Cas9 KO του NLRP14 σε κύτταρα HEK293T που εκφράζουν σταθερά το STING και το siRNA knockdown σε πρωτογενή ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα (HBEC) οδήγησε σε ενισχυμένη αίσθηση DNA και RNA καθώς και σε αυξημένη έκκριση IFN τύπου Ι και αντιική ανοσία. Μηχανιστικά, το NLRP14 στοχεύει το TBK1 για ουμπικουϊτινοποίηση και υποβάθμιση. Επομένως, το NLRP14 βλάπτει επίσης τη σηματοδότηση που προκαλείται από RIG-I και MAVS. Σε έναν βρόχο αρνητικής ανάδρασης, τα μόρια προσαρμογής STING και MAVS μεσολαβούν στην πρωτεασωμική αποικοδόμηση του NLRP14, η οποία μπορεί να είναι σημαντική για την αποκατάσταση της αίσθησης νουκλεϊκού οξέος μετά τη γονιμοποίηση [175].

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το NLRP14 παίζει σημαντικό ρόλο στη σπερματογένεση και τον αρνητικό έλεγχο της ανίχνευσης του κυτοσολικού DNA στα ωοκύτταρα κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης, αν και το τελευταίο βασίζεται σε μία μόνο μελέτη και αναμένει επικύρωση σε άλλα συστήματα.

3. Συνεργική επίδραση των NLRs στις αποκρίσεις IFN τύπου I κατά την ανίχνευση νουκλεϊκών οξέων και βακτηρίων

3.1. NOD1

Το NOD1 είναι το ιδρυτικό μέλος της οικογένειας NLR [108,223] και δρα ως κυτοσολικός αισθητήρας του συντηρημένου συστατικού βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος -D-γλουταμυλο-μεσο-διαμινοπιμελικό οξύ (iE-DAP) που βρίσκεται σε αρνητικά κατά Gram και ορισμένα θετικά κατά Gram βακτήρια. 106.110]. Εκφράζεται ευρέως σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων [108] όπου εντοπίζεται στις μεμβράνες, κυρίως στις πλασματικές μεμβράνες [224-226]. Εκτός από την ανίχνευση βακτηρίων, το NOD1 έχει επίσης προταθεί ως αισθητήρας μικρής δραστηριότητας GTPase και διαταραχής της F-ακτίνης, που προκαλείται από βακτηριακές λοιμώξεις [227-229]. Το NOD1 επάγει τη σηματοδότηση NF-κB μέσω της ενεργοποίησης του προσαρμογέα του που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα πρωτεΐνης σερίνης/θρεονίνης-πρωτεϊνικής κινάσης 2 (RIPK2) [230] και είναι σημαντικό για τη βακτηριακή κάθαρση, επίσης, παρεμβαίνοντας στην αυτοφαγία [226].

Η θεραπεία με IFN- και poly(I: C) μπορεί να αυξήσει την έκφραση του NOD1 σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρικών προγονικών κυττάρων ενηλίκου ποντικού, [123]. Κατά συνέπεια, το επίπεδο μεταγραφής του NOD1 επάγεται από τη μόλυνση από HCV [231], νοροϊό [232] και ανθρώπινο κυτταρομεγαλοϊό (HCMV) [124].

Το NOD1 είναι τυπικά συνδεδεμένο με την ενεργοποίηση του NF-κB μέσω του RIPK2, ωστόσο, μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει την έκφραση του γονιδίου IFN, όπως φαίνεται από τις αναλύσεις αναφοράς γονιδίων που χρησιμοποιούν διέγερση με Legionella pneumophila που σκοτώνεται από τη θερμότητα [125]. In vivo, η θεραπεία ποντικών με τον συνδέτη NOD1 FK156 έχει ως αποτέλεσμα υψηλά επίπεδα IFN- , τα οποία δεν ήταν παρατηρήσιμα σε ποντικούς με έλλειψη Nod1- [126,127]. Κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, το NOD1 συμβάλλει στην επιθηλιακή επαγωγή IFN τύπου Ι. Σε αυτή τη διαδικασία, η ενεργοποίηση του NOD1 από το iE-DAP μπορεί να οδηγήσει στην αλληλεπίδραση του RIPK2 με το TRAF3, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί τόσο το TBK1 όσο και το IKKε [126]. Στα κύτταρα του παχέος εντέρου HT29, η διέγερση με iE-DAP οδηγεί σε πυρηνική μετατόπιση των IRF7 και IRF9, αλλά όχι IRF3. Η έκφραση και η πυρηνική μετατόπιση του συμπλόκου ISGF3 μπορεί να προκληθεί από το NOD1 [126,127]. Η διέγερση Tri-DAP των ινοβλαστών της ακροποσθίας του ανθρώπου έχει προστατευτική δράση έναντι της λοίμωξης από τον HCMV, αλλά όχι από τη μόλυνση από τον HSV-1.

Η προκαταρκτική θεραπεία Tri-DAP αυξάνει την απόκριση IFN και καταστέλλει την αντιγραφή του HCMV, ενώ η εξουδετέρωση του NOD1 οδηγεί σε μειωμένες αποκρίσεις IFN [124]. Η επαγωγή NOD1 της IFN- εξαρτάται από το RIPK2, καθώς η πτώση του RIPK2 δεν παρέχει τα προστατευτικά αποτελέσματα της επαγόμενης από Tri-DAP έκφρασης IFN- κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από HCMV. Εν τω μεταξύ, η μετάλλαξη της CARD του NOD1 (E56K) είναι αρκετή για να αμβλύνει την έκκριση IFN τύπου Ι διαταράσσοντας την αλληλεπίδραση με το RIPK2 [124]. Είναι ενδιαφέρον ότι ο σχηματισμός συμπλόκου μεταξύ NOD1 και dsRNA θα μπορούσε να αποδειχθεί με πειράματα συν-καταβύθισης [231]. Ενώ το NOD1 μπορεί να αλληλεπιδράσει με τα MDA5 και TRAF3 σε κύτταρα θηλαστικών, τα ψάρια NOD1 μπορούν να δεσμεύσουν άμεσα ή έμμεσα το ιικό RNA [233]. Ωστόσο, καθώς τα συστατικά του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος είναι ευρέως παρόντα στα επιφανειακά ύδατα [234], είναι ευνόητο ότι αυτό το αποτέλεσμα μπορεί επίσης να βασίζεται στην ενεργοποίηση του NOD1 με τη μεσολάβηση PGN.

Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι το NOD1 συνδέεται με αποκρίσεις IFN τύπου Ι. Ωστόσο, οι μοριακές λεπτομέρειες αυτής της οδού παραμένουν ασαφείς. Συγκεκριμένα, απομένει να καθοριστεί ποιοι τύποι κυττάρων μπορούν να προκαλέσουν αποκρίσεις IFN που εξαρτώνται από το NOD1-τύπου I. Σε ανθρώπινα μυελοειδή κύτταρα THP1, για παράδειγμα, ο συνδέτης NOD1-αποτυγχάνει να επάγει την παραγωγή της επαγόμενης από IFN κυτοκίνης IP10 [126]. Επιπλέον, στα ηωσινόφιλα η ενεργοποίηση είτε του NOD1 είτε του NOD2 δεν έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή IFN- [128]. Τα ευρήματα που συζητήθηκαν παραπάνω δείχνουν ότι οι επιδράσεις του NOD1 στην απόκριση IFN τύπου Ι ενεργοποιούνται από την ενεργοποίηση του βακτηριακού PGN, υποδηλώνοντας ότι το NOD1 είναι ένας σημαντικός παράγοντας για τη σύνδεση της βακτηριακής και ιικής αναγνώρισης. Κατά την ιογενή λοίμωξη, η επαγωγή της εξαρτώμενης σηματοδότησης NOD1 από RIPK{14}}μπορεί να έχει φυσιολογική σημασία για την υψηλότερη θνησιμότητα και νοσηρότητα που σχετίζεται με δευτερογενή βακτηριακή λοίμωξη [232].

3.2. NOD2

Το μέλος της οικογένειας NLR NOD2, το οποίο σχετίζεται στενά με το NOD1 [235] είναι ο κυτοσολικός αισθητήρας για το συστατικό του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μουραμυλοδιπεπτίδιο (MDP) [107,111]. Σε αντίθεση με το ευρέως εκφρασμένο NOD1, η έκφραση του NOD2 περιορίζεται περισσότερο σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους [236-238]. Το NOD2 ενεργοποιεί το μονοπάτι NF-κB μέσω του RIPK2 [235,239] και μπορεί να προκαλέσει ξενοφαγία με στρατολόγηση της πρωτεΐνης αυτοφαγίας ATG16L1 μετά από βακτηριακή πρόκληση [226]. Οι μεταλλάξεις στον τομέα LRR του NOD2 συνδέονται στενά με τη νόσο του Crohn (CD) [111,236,240,241]. Επιπλέον, το NOD2 σχετίζεται με το σύνδρομο Blau [242] και την ατοπική δερματίτιδα [243]. Όσον αφορά το NOD1, η επαγωγή IFN τύπου I από το NOD2 απαιτεί RIPK2 [129]. Σε αντίθεση με τον κλασικά καθορισμένο ρόλο του ως βακτηριακού αισθητήρα, ο Sabbah και οι συνεργάτες του περιέγραψαν μια εναλλακτική λειτουργία για το NOD2 ως αισθητήρα για το ιικό ssRNA. Μηχανιστικά, το NOD2 σηματοδοτεί μέσω MAVS για να επάγει την ενεργοποίηση του IRF3 και την επακόλουθη έκκριση IFN τύπου Ι [130]. Η ενεργοποίηση του άξονα NOD2-RIPK2 από ιικό RNA επιβεβαιώθηκε επίσης ανεξάρτητα [244]. Επιπλέον, το NOD2 συμβάλλει στον περιορισμό του HCMV μέσω επαγωγής ιντερφερονών τύπου Ι [131]. Εκτός από την ενεργοποίηση από ιούς, το NOD2 μπορεί επίσης να αυξήσει τις αποκρίσεις IFN τύπου Ι σε βακτηριακές προκλήσεις. Εδώ, η ανίχνευση βακτηριακών προϊόντων λυσοσωμικής αποικοδόμησης από το NOD2 οδηγεί σε έναν καταρράκτη σηματοδότησης που επάγει τη μεταγραφή των IFN τύπου Ι από το IRF5 [129,132-134] σε συνέργεια με άλλες οδούς σηματοδότησης PRR [245].

Ενώ η διέγερση του MDP από μόνη της δεν έχει ως αποτέλεσμα την εξαρτώμενη από NOD2-ενεργοποίηση ενός γονιδίου αναφοράς IFN, η μεταγραφή IFN και ISG15 που προκαλείται από τον ιό του αφθώδους πυρετού μειώνεται από τη διαμεσολάβηση του siRNA του NOD2 [135], γεγονός που υποδηλώνει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα. Αυτό έχει επίσης τεκμηριωθεί στο κόλον των ποντικών, όπου το NOD2 οδηγεί μια απόκριση IFN τύπου Ι που υποκινεί την αντίσταση μικροβιακού αποικισμού. Αυτή η διαδικασία στη συνέχεια ρυθμίζεται έγκαιρα από το NLRP12 που στοχεύει το NOD2 για υποβάθμιση. [174]. Ωστόσο, ο ρόλος του NOD2 στην επαγωγή αποκρίσεων IFN προς βακτηριακά παθογόνα φαίνεται να εξαρτάται από τα βακτηριακά είδη, καθώς οι αποκρίσεις IFN δεν επηρεάστηκαν σε ποντικούς Nod2−/− μετά την πρόκληση Streptococcus pneumoniae και L. monocytogenes [246,247].

Ενώ ένας ευεργετικός ρόλος του NOD2 αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από IAV, αυτό παρατηρήθηκε μόνο μετά από πρόσθετες προκλήσεις με το MDP [248]. Αυτό υποστηρίζει μια συνεργιστική επίδραση της σηματοδότησης NOD2 που προκαλείται από το MDP και της ανίχνευσης του ιού. Κατά συνέπεια, το νοκ-άουτ του MAVS καταργεί αυτό το θετικό αποτέλεσμα, υποδεικνύοντας μια εξάρτηση από τη σηματοδότηση RIG-I [248]. Η καταστροφή είτε του NOD2 είτε του MAVS καταργεί επίσης τα αποτελέσματα της θεραπείας με λευκοτριένια Β4 στη μόλυνση με IAV σε ποντίκια [249]. Το κατά πόσον η επαγόμενη από NOD2-ενεργοποίηση του RIPK2 διαφέρει μεταξύ της ανίχνευσης MDP ή της δέσμευσης του ιικού ssRNA, μένει να διευκρινιστεί.

Σε αντίθεση με τον προτεινόμενο θετικό ρόλο του NOD2 στην αντι-ιική άμυνα, η αρνητική διαφωνία μεταξύ RIG-I και NOD2 υποβλήθηκε από τους Morosky et al. Έδειξαν μια αλληλεπίδραση υπερεκφρασμένης RIG-I και NOD2. Ενώ το RIG-I αναστέλλει την επαγόμενη από το NOD2-ενεργοποίηση NF-κB, παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αρνητική επίδραση του NOD2 στην επαγόμενη από το RIG-I δραστηριότητα προαγωγέα IFN [136]. Αυτό φάνηκε επίσης για τα ψάρια ζέβρα RIG-I και NOD2 [250]. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτής της αμοιβαίας αρνητικής ρύθμισης παραμένουν ασαφείς, αλλά μπορεί να εξαρτώνται από την έκφραση κάποιας πρωτεΐνης προσαρμογής ειδικής κυτταρικού τύπου. Πράγματι, η K{18}} πολυουβικουϊτινίωση του TRAF6 ρυθμίστηκε αρνητικά από την επαγόμενη από MDP έκφραση IRF4 σε κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα [251-253].

Το NOD2 θεωρείται από καιρό ως γενικός βακτηριακός αισθητήρας. Πρόσφατα έγινε φανερό ότι το NOD2 συμβάλλει επίσης στην ανίχνευση του ιού. Μένει να εξακριβωθεί πλήρως, εάν η επίδραση του NOD2 στην επαγωγή αποκρίσεων IFN είναι άμεση ή έμμεση, με την ενεργοποίηση της οδού NF-κB και την αλληλεπίδραση με το RIG-I. Ωστόσο, οι πρόσφατες εξελίξεις υποδηλώνουν ότι τα αποτελέσματα είναι μάλλον συνεργιστικά και, τουλάχιστον εν μέρει, προκαλούνται από την ενεργοποίηση του NOD2 από το βακτηριακό PGN. Αυτό δείχνει όμορφα τη στενή αλληλεπίδραση μεταξύ βακτηριακής και ιικής αίσθησης και έχει σημαντικές επιπτώσεις σε μολυσματικές ασθένειες και αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές.

3.3. NLRC4

Το NLRC4 μπορεί επίσης να σχηματίσει ένα φλεγμονώδες σώμα, ακόμη και αν είναι άτυπο, καθώς δεν περιέχει PYD. Η αίσθηση των βακτηριακών ενεργοποιητών flagellin [254-256] και της πρωτεΐνης ράβδου των συστημάτων έκκρισης τύπου 3 [112] από το φλεγμονώδες NLRC4 δεν πραγματοποιείται από την ίδια την πρωτεΐνη. Αντίθετα, βασίζεται στην οικογένεια πρωτεϊνών NAIP. Η έκφραση NAIP ρυθμίζεται από τον ρυθμιζόμενο με IFN παράγοντα 8 (IRF8), ο οποίος ρυθμίζεται άμεσα από τη σηματοδότηση IFN τύπου Ι [257,258]. Αντίστοιχα, η απώλεια του Irf8 μειώνει την έκφραση της φλεγμονώδους δραστηριότητας Nlrc4 και Nlrc4 σε BMDM ποντικών [258]. Ως εκ τούτου, η λειτουργία του φλεγμονώδους NLRC4 μπορεί να επηρεαστεί από τις IFN τύπου Ι, αν και οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το Irf8 ρύθμιζε την έκφραση Naip ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση IFN [258].

Σε ποντίκια, το Naip5 αναγνωρίστηκε αρχικά ως δείκτης ευαισθησίας για τη Legionella pneumophila. Η ευαισθησία για μόλυνση από Legionella μιμείται με τη διαγραφή των Irf1 και Irf8, αντίστοιχα. Κομψές γενετικές μελέτες αποκάλυψαν μια ισχυρή γενετική αλληλεπίδραση μεταξύ Irf8 και Nlrc4, υποδηλώνοντας ότι το ίδιο το φλεγμονώδες NLRC4 μπορεί να προκαλέσει αποκρίσεις IFN τύπου Ι από το Irf8 [150]. Σύμφωνα με την προαναφερθείσα λειτουργία των NOD1 και NOD2 στη σύνδεση της βακτηριακής ανίχνευσης με τις αντιικές αποκρίσεις, στα DCs, η ενεργοποίηση του NLRC4 από βακτηριακή μαστιγίνη και η επακόλουθη έκκριση IL-22 και IL{-1 οδηγεί σε καλύτερο έλεγχο μόλυνσης από ροταϊό [259].

3.4. NLRP6

Το NLRP6 σχηματίζει ένα φλεγμονώδες σώμα που εμπλέκεται στην ανίχνευση θετικών κατά Gram βακτηριακών παθογόνων και ιών. Κατά την ενεργοποίηση, μπορεί να ρυθμίσει την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία ενεργοποιώντας την παραγωγή IL{-1 και IL-18 [260]. Όσον αφορά τη σύνδεση με τις αποκρίσεις IFN τύπου Ι, αποδείχθηκε ότι η έκφραση NLRP6 μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω από τη σηματοδότηση IFN που προκαλείται από το λιποτεϊχοϊκό οξύ από το L. monocytogenes που χρησιμεύει επίσης ως ενεργοποιητής του φλεγμονώδους NLRP6 [167].

Οι Wang et al. έδειξε ότι το NLRP6 συμβάλλει στον έλεγχο της λοίμωξης από τον ιό της εγκεφαλομυοκαρδίτιδας (EMCV) και της λοίμωξης από νοροϊό [168]. Λειτουργικά, το NLRP6 αλληλεπιδρά με την RNA-ελικάση Dhx15 για να σχηματίσει έναν αισθητήρα για το ιικό dsRNA που στη συνέχεια στρατολογεί τα MAVS για την επαγωγή αντιιικών αποκρίσεων IFN τύπου Ι και ΙΙΙ [168]. Θα είναι ενδιαφέρον να διευκρινιστεί εάν το Dhx15 έχει ειδικότητα για συγκεκριμένα ιικά RNA. Αντίθετα, η διέγερση LPS οδηγεί σε προσωρινά ενισχυμένη μεταγραφή IFN τύπου Ι σε ποντίκια NLRP6 νοκ-άουτ [261].

Προς το παρόν, χρειάζεται περισσότερη δουλειά για να αποσαφηνιστεί ο φυσιολογικός ρόλος του NLRP6 στις αποκρίσεις IFN τύπου Ι. Ο σχηματισμός ενός συμπλέγματος ενός NLR με μια ελικάση DEAD-box ως αισθητήρα για ριβονουκλεϊκά οξέα, ωστόσο, μπορεί να είναι ένα κοινό θέμα καθώς το Nlrp9b χρησιμοποιεί επίσης την πρωτεΐνη DEAD-box Dhx9 ως αισθητήρα για δίκλωνο RNA [169]. και η αίσθηση του ιικού και βακτηριακού RNA από το DHX33 έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει το σχηματισμό φλεγμονωδών σωμάτων NLRP3 [262] (βλ. παρακάτω).

3.5. NLRP9

Το NLRP9 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο αναπαραγωγικό σύστημα [205], όπου μπορεί να σχηματίσει ένα φλεγμονώδες [263,264]. Ενώ μόνο ένα γονίδιο NLRP9 υπάρχει στους ανθρώπους, υπάρχουν διπλασιασμοί αυτού του γονιδίου, που οδηγούν σε τρία παράλογα (Nlrp9a, Nlrp9b και Nlrp9c) στα τρωκτικά [209]. Η πρωτεΐνη Nlrp9b ποντικού εκφράζεται σε εντερικά επιθηλιακά κύτταρα και συμβάλλει στον περιορισμό της μόλυνσης από ροταϊό προκαλώντας πυροπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Αυτό διαμεσολαβείται από το σχηματισμό συμπλόκου με το Dhx9, μια RNA-ελικάση που αναγνωρίζει βραχύ dsRNA και μεσολαβεί στο σχηματισμό φλεγμονωδών σωμάτων με στρατολόγηση ASC [169]. Ωστόσο, αυτή η λειτουργία δεν είναι κοινή από τα άλλα παράλογα Nlrp9 στα ποντίκια. Απομένει επομένως να καθοριστεί πώς το ανθρώπινο NLRP9 συμβάλλει στις αποκρίσεις IFN τύπου Ι.

4. Η IFN τύπου I Ρυθμίζει την ποιότητα της απόκρισης NLR στη μόλυνση

NLRP3

Η NLRP3 είναι μια από τις καλύτερα χαρακτηρισμένες πρωτεΐνες NLR. Είναι κυτοσολικό, NLR που σχηματίζει φλεγμονές [265,266]. Η συναρμολόγηση του φλεγμονώδους NLRP3 λαμβάνει χώρα στο περιπυρηνικό κεντρόσωμα, το κέντρο οργάνωσης μικροσωληνίσκων (MTOC) του κυττάρου [267]. Πριν από τη συναρμολόγηση του φλεγμονώδους NLRP3, απαιτείται ένα βήμα εκκίνησης. Αυτό το στάδιο εκκίνησης πιστεύεται ότι λειτουργεί μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Η έκφραση του NLRP3 ρυθμίζεται προς τα πάνω με τρόπο εξαρτώμενο από το NF-κΒ μέσω σηματοδότησης TLR και μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις καθώς η αποουμπικιτινίωση και η φωσφορυλίωση αναφέρθηκαν επίσης ότι παίζουν ρόλο στο στάδιο εκκίνησης [268-270].

Εκτός από την κλασική εκκίνηση της έκφρασης NLRP3 με μηχανισμούς που εξαρτώνται από NF-κB, προτάθηκε ότι η έκφραση του NLRP3 ρυθμίζεται επίσης από IFN τύπου Ι. Πράγματι, η καταστολή της έκκρισης IFN μειώνει τη μεταγραφή και τη δραστηριότητα του NLRP3 [160], ενώ η IFN τύπου Ι που προκαλείται από παθογόνο πυροδοτεί την ενεργοποίηση της μη κανονικής οδού φλεγμονώδους μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης της κασπάσης{10}} [161,162]. Αντίθετα, άλλες μελέτες αναφέρουν αναστολή του φλεγμονώδους NLRP3 κατά τη σηματοδότηση IFN τύπου Ι. Το φλεγμονώδες Nlrp3 μπορεί να ανασταλεί από IFN τύπου Ι με δύο τρόπους. Πρώτον, in vitro, η θεραπεία με IFN οδηγεί σε μείωση της ενεργοποίησης της κασπάσης-1 και σε μειωμένα επίπεδα τόσο της προ-IL-1 όσο και της IL-1 . Τόσο οι IFN τύπου Ι όσο και οι IFN τύπου II επάγουν την έκφραση της επαγώγιμης πρωτεΐνης 16 της IFN γάμμα (IFI16), η οποία είναι αρνητικός ρυθμιστής του φλεγμονώδους NLRP3 [271]. Δεύτερον, η IFN- έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη έκκριση IL{-10, η οποία με τη σειρά της μειώνει τα επίπεδα της pro-IL-1 [272]. Σε ποντίκια, αναφέρθηκε ότι η αναστολή του συζευγμένου με Nlrp3-φλεγμονώδες σώμα από IFN- εξαρτάται από το ΝΟ, πιθανώς μεσολαβούμενη μέσω νιτροζυλίωσης θειόλης του NLRP3 [273].

Όσον αφορά τη λειτουργία στις αντιικές αποκρίσεις, το Nlrp3 προστατεύει τα ποντίκια από ορισμένους ιούς RNA (IAV και ανθρώπινο ρινοϊό) μέσω της ρύθμισης της κασπάσης-1 [274-276]. Η ενεργοποίηση του NLRP3 από πρωτεΐνες που σχηματίζουν πόρους ιού (βιροπορίνες) όπως η πρωτεΐνη IVA M2 ή η βιροπορίνη 3α του κορωνοϊού έχει προταθεί ως μηχανισμός ενεργοποίησης [275,277,278]. Το NLRP3 θα μπορούσε περαιτέρω να λειτουργήσει ως αισθητήρας του dsRNA [276]. Σε αυτές τις διεργασίες, το MAVS έχει εμπλακεί στην ουμπικιτινίωση του ASC που οδηγεί σε ενισχυμένη δραστηριότητα φλεγμονώδους NLRP3 με τη στρατολόγησή του στα μιτοχόνδρια [279,280].

5. Οι ασθένειες που προκαλούνται από το NLR εντάσσονται στο διευρυνόμενο φάσμα των ιντερφερονοπαθειών

Ο γενικός όρος «ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι» έχει συλληφθεί με βάση κλινικές ενδείξεις βιολογικών ομοιοτήτων μεταξύ των συμπεριφορών ασθένειας αρκετών αυτοφλεγμονωδών καταστάσεων με συστατική ανοδική ρύθμιση της παραγωγής IFN τύπου Ι, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Aicardi-Goutières [281,282]. Η αποτυχία να προκληθούν σωστά ή να διατηρηθούν οι αποκρίσεις IFN τύπου Ι είτε σε λοιμώξεις είτε σε τραυματισμό ιστού συμβαδίζει με αυξημένη παθογένεια και νοσηρότητα μολυσματικών και αυτοφλεγμονωδών ασθενειών [283,284]. Αυτό αντικατοπτρίζεται από το γεγονός ότι πολλοί ιοί έχουν αναπτύξει μηχανισμούς διαφυγής που στοχεύουν τις αντιικές αποκρίσεις IFN. Οι IFN τύπου Ι έχουν βρει το δρόμο τους στην κλινική και χρησιμοποιούνται ως φάρμακα για την καταπολέμηση της ιογενούς λοίμωξης.

Για τη θεραπεία των λοιμώξεων από τον ιό της ηπατίτιδας Β και της ηπατίτιδας C, η IFN- χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με αντιική θεραπεία και ελέγχονται πειραματικά για άλλες ιογενείς ασθένειες [285,286]. Ωστόσο, η πρόοδος στην ανάπτυξη φαρμάκων και στα θεραπευτικά σχήματα για την ιογενή ηπατίτιδα οδήγησε στην αντικατάσταση της χρήσης της IFN από πιο συγκεκριμένα αντιικά σχήματα με λιγότερες παρενέργειες [287]. Παρά τη μικρή συμβολή της προσαρμοστικής ανοσίας, έχει καταστεί σαφές ότι το εύρος των ιντερφερονοπαθειών είναι ευρύτερο από ό,τι πιστευόταν προηγουμένως. Η έλευση της αλληλουχίας των εξωμάτων αποκάλυψε ότι μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν διάφορα συστατικά της αντιϊκής απόκρισης IFN μπορούν επίσης να προκαλέσουν ιντερφερονοπάθειες. Η μελέτη των μοριακών οδηγών αυτής της ασθένειας βοήθησε στην αναγνώριση του συστήματος ανίχνευσης του κυτοσολικού νουκλεϊκού οξέος. Η υπέρβαση των αποκρίσεων IFN τύπου I είναι εξαιρετικά επιζήμια για τον ξενιστή και μπορεί είτε να επιδεινώσει το φορτίο της νόσου μετά από ιογενή λοίμωξη είτε ακόμη και να οδηγήσει σε μειωμένη ανοχή του ιστού στη βλάβη που προκαλείται από ιούς [288,289].

Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό οι αποκρίσεις IFN τύπου Ι να ρυθμίζονται με ακρίβεια και να μπορούν να ρυθμιστούν προς τα κάτω την κατάλληλη στιγμή. Το αν μια απόκριση IFN τύπου Ι θα είναι ωφέλιμη ή επιζήμια σε πολλές περιπτώσεις εξαρτάται από το χρόνο και την ένταση, καθώς και από τον κατάλληλο έλεγχο και τη μείωση την κατάλληλη στιγμή. Επιπλέον, λόγω της δράσης τους στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, οι βήτα IFN χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της αυτοάνοσης νόσου της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) [290].

Αρκετές από τις προαναφερθείσες πρωτεΐνες NLR έχουν αναγνωριστεί ως παράγοντες είτε εμπλέκονται είτε οδηγούν σε τέτοιες παθολογίες. Όπως περιγράφεται λεπτομερώς παραπάνω, μια αρνητική ρυθμιστική επίδραση της IFN- στον σχηματισμό και την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 έχει αποδειχθεί σε αρκετές μελέτες. Ως εκ τούτου, προτάθηκε η συμμετοχή του φλεγμονώδους NLRP3 στη θεραπεία με IFN ασθενών με ΣΚΠ [272,291]. Στα πρωτογενή ανθρώπινα μονοκύτταρα μετά την αγωγή με IFN-, τόσο η επαγόμενη από το NLRP3-έκκριση IL-1 όσο και η ενεργοποίηση της κασπάσης{10}} μειώνονται [272].

Στο ποντίκι, το πειραματικό μοντέλο αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (EAE), μοντελοποίησης της MS, του μηχανισμού πίσω από την αποτελεσματική θεραπεία με IFN, αποδείχθηκε ότι αποδίδεται μέσω της επαγωγής του Socs1 με τη μεσολάβηση του υποδοχέα IFN, το οποίο εξασθενεί περαιτέρω την ενεργοποίηση του Rac1 και μειώνει την παραγωγή ριζών. είδη οξυγόνου (ROS). Αυτό με τη σειρά του πιστεύεται ότι έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του φλεγμονώδους NLRP3. Αυτή η ομάδα ανέφερε επίσης ότι η θεραπεία με IFN δεν είναι αποτελεσματική όταν η ΕΑΕ προκαλείται με ανεξάρτητο τρόπο3-NLRP [292]. Η συσχέτιση των NLRs με αυτοφλεγμονώδεις νόσους είναι επίσης η περίπτωση της απορρύθμισης του φλεγμονώδους NLRC4 στο σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων, μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά αποκλίνοντα επίπεδα IL-18 και IFN- [293]. Έτσι, ο έλεγχος με τη μεσολάβηση NLR των αποκρίσεων IFN τύπου Ι ισχύει επίσης για τον προσαρμοστικό βραχίονα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι μεταλλάξεις του NLRP12 σχετίζονται με το FCAS, το οποίο χαρακτηρίζεται από διαλείποντα επεισόδια πυρετού και οροειδική φλεγμονή [218]. Τα ποντίκια Nlrp12-/- είναι πολύ ευαίσθητα στην κολίτιδα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου που σχετίζεται με την κολίτιδα [215,294], ενώ είναι ανθεκτικά στη σαλμονέλωση [216]. Normand et al. αποκάλυψε μια νέα λειτουργία του NLRP12 ως αποκλειστή μονοκυτταρικών σημείων ελέγχου για σηματοδότηση NOD2 [174].

Θα μπορούσαν να δείξουν ότι το NLRP12 αλληλεπιδρά με το NOD2 και προάγει τη συνδεδεμένη πολυουβικουϊτινοποίηση και την αποικοδόμηση του NOD2 ως απόκριση στο MDP. Αυτό οδηγεί σε επακόλουθη αναστολή της κανονικής οδού NF-κB και καταστέλλει τη δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης JAK/STAT. Το FCAS που προκαλεί τη μετάλλαξη NLRP12 R284X αποτυγχάνει να αναστείλει την εξαρτώμενη από το NOD2-ενεργοποίηση NF-κB και TBK1. Τα ποντίκια Nlrp12−/− εμφάνισαν σημαντική υπερέκφραση των ISGs στο τυφλό έντερο, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης 44 που προκαλείται από IFN (IFI44), της πρωτεΐνης που προκαλείται από IFN με επαναλήψεις τετρατρικοπεπτιδίου 2 (IFIT2), της απολιποπρωτεΐνης L9 καθώς και της 20 -50 -ολιγοαδενυλικής συνθετάσης (OAS2). ) και αντιπροσωπεύεται με ενισχυμένη ενεργοποίηση της STAT1 στο τυφλό έντερο, η οποία μπορεί να επηρεάσει την επιμονή ορισμένων εντερικών ιών, όπως οι ενδημικοί νοροϊοί [174].

Επιπλέον, μια σπάνια γενετική παραλλαγή του γονιδίου που κωδικοποιεί NLRP14-που προσδίδει μειωμένη καταστολή της δραστηριότητας του TBK1 είναι παρούσα σε συχνότητα περίπου 1,7 τοις εκατό παγκοσμίως [175]. Μη φυσιολογικά υψηλά επίπεδα IFN τύπου Ι διαταράσσουν τον σχηματισμό σπερματοζωαρίων με αποτέλεσμα την απώλεια γεννητικών κυττάρων [295] και η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση IFN- οδηγεί σε μειωμένη σπερματογένεση [296]. Σύμφωνα με αυτές τις παρατηρήσεις, μετρήθηκαν υψηλά επίπεδα IFN- σε υπογόνιμους άνδρες [297], παραπέμποντας στην προαναφερθείσα λειτουργία των NLR στον έλεγχο των αποκρίσεων IFN στο αναπαραγωγικό σύστημα.

6. Συμπεράσματα

Μια λειτουργική και καλά ισορροπημένη απόκριση IFN τύπου Ι είναι θεμελιώδης σε πολλές ανοσολογικές διεργασίες. Η αποτυχία είτε επαγωγής, διατήρησης ή ορθού ελέγχου των αποκρίσεων IFN τύπου Ι έχει ως αποτέλεσμα εξασθενημένο έλεγχο της μόλυνσης και της ανοσοπαθολογίας στα άκρα και οι διαταραχές στις αποκρίσεις IFN τύπου Ι σχετίζονται με απορρυθμισμένη ανοσολογική ισορροπία στον εγγενή και προσαρμοστικό βραχίονα.

Μέλη της οικογένειας πρωτεϊνών NLR αναδείχθηκαν πρόσφατα ως ρυθμιστές των αποκρίσεων IFN τύπου Ι και μπορούν να συμβάλουν αρνητικά και θετικά στα αποτελέσματα σηματοδότησης (Εικόνα 2, Πίνακας 1). Επιπλέον, ορισμένοι NLR μπορούν να λειτουργήσουν ως άμεσοι ή έμμεσοι αισθητήρες ιών ή μπορούν να προκαλέσουν σηματοδότηση IFN τύπου Ι προς μολυσματικές προκλήσεις. Ο σχηματισμός συμπλόκου με ελικάσες DEAD-box αναδεικνύεται έτσι ως ένας γενικός μηχανισμός για την έμμεση ανίχνευση των ιικών νουκλεϊκών οξέων, με παράδειγμα Nlrp9b και NLRP6. Απομένει να εξακριβωθεί εάν και ποιες ελικάσες DEAD-box μπορεί επίσης να ευθύνονται για την αίσθηση του ιικού RNA είτε από το NOD2, το NLRC4 ή το NLRP12.

Τα παραδείγματα που συζητήθηκαν παραπάνω αποκαλύπτουν ότι οι προαναφερθέντες NLRs συμβάλλουν θεμελιωδώς στη σύνδεση της βακτηριακής αίσθησης και της ανοσίας κατά των ιών. Αυτό δεν πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο στο πλαίσιο της βακτηριακής μόλυνσης, αλλά ισχύει και για την ανοχή προς το ιικό συστατικό της μικροχλωρίδας. Ο ρόλος των IFN τύπου Ι ως αρνητικών ρυθμιστών της παραγωγής IL-1, η οποία μεσολαβείται από φλεγμονοσώματα που περιέχουν NLR, γίνεται όλο και πιο εμφανής [272,291,298,299]. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι οι ιντερφερόνες τύπου Ι μπορούν να προκαλέσουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες (όπως η IL-10) ​​και ως εκ τούτου μπορούν να καταστείλουν την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών καθώς και των αντιμικροβιακών πεπτιδίων και έτσι συμβάλλουν στην την ποιότητα των αντιβακτηριακών αποκρίσεων [300]. Ο ρόλος των NLR σε αυτό το πλαίσιο μόλις αναδεικνύεται και θα είναι ενδιαφέρον να εξεταστεί αυτό με περισσότερες λεπτομέρειες σε μελλοντικές εργασίες.

Οι μοριακές λεπτομέρειες της λειτουργίας των περισσότερων NLR στην αρνητική ρύθμιση των αποκρίσεων IFN τύπου Ι δεν έχουν ακόμη πλήρως καθοριστεί. Ωστόσο, από τις τρέχουσες εξελίξεις, προκύπτουν τουλάχιστον δύο γενικοί μηχανισμοί λειτουργιών NLR στη σηματοδότηση IFN τύπου I (i) Εμπόδιο της αλληλεπίδρασης προσαρμογέων σήματος (όπως TRAFs και MAVS) από φυσική αλληλεπίδραση με NLR και (ii) ενεργοποίηση E 3-λιγάσες από NLRs που οδηγεί σε πρωτεασωμική αποικοδόμηση βασικών συστατικών της σηματοδότησης IFN (όπως το TBK1). Για αυτήν την υποβάθμιση, η αυτοφαγία μπορεί να είναι ένας άλλος κεντρικός κόμβος αεροπειρατείας [301], ο οποίος θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σε μελλοντική εργασία.

Μελλοντικές μελέτες θα βοηθήσουν στην απόκτηση περισσότερης γνώσης σχετικά με τους υποκείμενους μηχανισμούς του τρόπου με τον οποίο οι NLRs δρουν στις αποκρίσεις IFN τύπου Ι και θα οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση του ρόλου των NLR σε μολυσματικές και αυτοφλεγμονώδεις νόσους. Μακροπρόθεσμα, αυτό θα βοηθήσει στον καθορισμό νέων στόχων για καλύτερη θεραπευτική παρέμβαση. Για το τελευταίο, η σύνδεση μεταξύ της βακτηριακής ενεργοποίησης των NLRs και των αντιικών αποκρίσεων φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη οδός όταν εξετάζεται η στοχευόμενη παρέμβαση του μικροβιώματος του εντέρου.

Συνεισφορές συγγραφέα:

Conceptualization, IK, NM, MC και TAK; γραφή—πρωτότυπα προσχέδια, IK, TW, NM; συγγραφή—αναθεώρηση και επεξεργασία, IK, NM, MC και TAK Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:

Ο Ioannis Kienes αναγνωρίζει την υποστήριξη από το Landesgraduiertenförderung της Βάδης-Βυρτεμβέργης.

Σύγκρουση συμφερόντων:

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Negishi, Η.; Taniguchi, Τ.; Yanai, Η. Η Κατηγορία Κυτοκινών Ιντερφερόνης (Ifn) και Οικογένεια Μεταγραφικών Παράγοντων Ρυθμιστικού Παράγοντα Ifn (Irf). Cold Spring Harb. Προοπτική. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, ΗΠΑ, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenclature of the Human Interferon Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179-180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, Β.; Tsareva, Τ.; Mather, D.; Feng, Ρ.; Semenuk, Μ.; Taylor, Κ.; Buergin, Μ.; Chinchilla, D.; et al. Ιντερφερόνη-Κ, μια νέα ιντερφερόνη τύπου Ι που εκφράζεται σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, Α.; Shen, Μ.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, Η.; Donnelly, το RP Ifn-Lambdas μεσολαβεί στην αντιική προστασία μέσω ενός διακριτού συμπλέγματος υποδοχέων κυτοκίνης κατηγορίας II. Nat. Immunol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, Β.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, Η.; Hergott, D.; Porter-Gill, Ρ.; Mumy, Α.; Kohaar, Ι.; et al. Μια παραλλαγή ανάντη του Ifnl3 (Il28b) Δημιουργία νέου γονιδίου ιντερφερόνης Το Ifnl4 σχετίζεται με μειωμένη κάθαρση του ιού της ηπατίτιδας C. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, Ι. Γενετική μεταφορά ενός λειτουργικού υποδοχέα άλφα ανθρώπινης ιντερφερόνης σε κύτταρα ποντικού: Κλωνοποίηση και έκφραση του cDNA του. Cell 1990, 60, 225-234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, Β.; Rubinstein, M. The Human Interferon Alpha/Beta Receptor: Characterization and Molecular Cloning. Cell 1994, 77, 391-400. [CrossRef]

9. Domanski, Ρ.; Witte, Μ.; Kellum, Μ.; Rubinstein, Μ.; Hackett, R.; Pitha, Ρ.; Colamonici, Ή κλωνοποίηση και έκφραση μιας μακράς μορφής της υπομονάδας βήτα του υποδοχέα άλφα βήτα ιντερφερόνης που απαιτείται για τη σηματοδότηση. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, Β.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, Μ. Σύνδεσμος που προκαλείται από τον σύνδεσμο των συστατικών του υποδοχέα ιντερφερόνης τύπου Ι. ΜοΙ. Κύτταρο. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, Μ.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, Α.; Silvennoinen, Ο.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Η πρωτεϊνική τυροσίνη κινάση Jak1 συμπληρώνει ελαττώματα στη μεταγωγή σήματος ιντερφερόνης-άλφα/βήτα και γάμμα. Nature 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. A Protein Tyrosine Kinase in the Interferon Alpha/Beta Signaling Pathway. Cell 1992, 70, 313-322. [CrossRef]

13. Domanski, Ρ.; Fish, Ε.; Nadeau, OW; Witte, Μ.; Πλατανιάς, LC; Yan, Η.; Krolewski, J.; Pitha, Ρ.; Colamonici, Ή Μια περιοχή της υπομονάδας βήτα του υποδοχέα ιντερφερόνης άλφα διαφορετική από το πλαίσιο 1 αλληλεπιδρά με το Jak1 και είναι αρκετή για να ενεργοποιήσει την οδό Jak-Stat και να προκαλέσει μια κατάσταση κατά του ιού. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, Η.; Krishnan, Κ.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ φωσφορυλιωμένη υπομονάδα ιντερφερόνης-υποδοχέα άλφα 1 (Ifnar1) Λειτουργεί ως θέση σύνδεσης για την λανθάνουσα μορφή της πρωτεΐνης 113 Kda Stat2. EMBO J. 1996, 15, 1064-1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, Κ.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Φωσφορυλίωση τυροσίνης εξαρτώμενη από ιντερφερόνη ενός λανθάνοντος κυτταροπλασμικού παράγοντα μεταγραφής. Science 1992, 257, 809-813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Διαδρομές Jak-Stat και μεταγραφική ενεργοποίηση σε απόκριση σε Ifns και άλλες εξωκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης. Science 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Ένας μεταγραφικός παράγοντας με περιοχές Sh2 και Sh3 ενεργοποιείται άμεσα από μια επαγόμενη από ιντερφερόνη άλφα κυτταροπλασματική πρωτεΐνη κινάση τυροσίνης (S). Cell 1992, 70, 323-335. [CrossRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, Τ.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteins of Transcription Factor Isgf-3: Ένα γονίδιο κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες 91-και 84-Kda Isgf-3 που ενεργοποιούνται από την ιντερφερόνη άλφα. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, Ρ.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, Μ.; Bucher, Ρ. DNA Binding Specificity of Different Stat Proteins. Σύγκριση εξειδίκευσης in vitro με φυσικούς στόχους. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, Τ.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Κυτοπλασματική Ενεργοποίηση του Gaf, ένας Παράγοντας Σύνδεσης DNA Ρυθμιζόμενου με Ιφν-Γάμμα. EMBO J. 1991, 10, 927-932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com