Αποτελέσματα από την Ένωση Υποστήριξης Μελέτης για τη Γερμανική Χρόνια Νεφρική Νόσο (GCKD) για το σχετικό μήκος τελομερών με θνησιμότητα σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με μέτρια χρόνια νεφρική νόσο
Mar 12, 2022
Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger & et al.
Kidney International (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Πνευματικά δικαιώματα ª 2020, International Society of Nephrology. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Inc. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY
Το μήκος των τελομερών είναι γνωστό ότι σχετίζεται αντιστρόφως με τη γήρανση και έχει προταθεί ως δείκτης για ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση. Η τριβή των τελομερών μπορεί να επιταχυνθεί από το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή, που εμφανίζονται συχνά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Εδώ, διερευνήσαμε εάν το σχετικό μήκος των τελομερών σχετίζεται με τη θνησιμότητα σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου G3 και A1-3 ή G1-2 με εμφανή πρωτεϊνουρία (A3) κατά την εγγραφή. Το σχετικό μήκος τελομερών προσδιορίστηκε ποσοτικά στο περιφερικό αίμα με μια μέθοδο ποσοτικής PCR σε 4.955 ασθενείς από τη μελέτη GCKD, μια συνεχιζόμενη προοπτική κοόρτη παρατήρησης. Ήταν διαθέσιμη πλήρης τετραετής παρακολούθηση από 4.926 ασθενείς στους οποίους καταγράψαμε 354 θανάτους. Το σχετικό μήκος των τελομερών ήταν ένας ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλεψης της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες. Κάθε μείωση 0.1 σχετικής μονάδας μήκους τελομερούς συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με 14 τοις εκατό αυξημένο κίνδυνο θανάτου (αναλογία κινδύνου 1,14 [95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης 1.06-1.22]) σε ένα προσαρμοσμένο μοντέλο μοντέλου. για ηλικία, φύλο, βασικό eGFR, αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης ούρων, σακχαρώδη διαβήτη, διαδεδομένη καρδιαγγειακή νόσο, LDL-χοληστερόλη, HDL-χοληστερόλη, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος, συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και λευκωματίνη ορού. Αυτό μεταφράστηκε σε 75 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο για όσους βρίσκονται στο χαμηλότερο σε σύγκριση με το υψηλότερο τεταρτημόριο σχετικού μήκους τελομερών. Η συσχέτιση οφείλεται κυρίως σε 117 καρδιαγγειακούς θανάτους (1,20 [1.05-1.35]) καθώς και σε 67 θανάτους λόγω λοιμώξεων (1,27 [1.{36}}.50]). Έτσι, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν μια συσχέτιση μικρότερου μήκους τελομερών με θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, καρδιαγγειακή θνησιμότητα και θάνατο λόγω λοιμώξεων σε ασθενείς με μέτρια χρόνια νεφρική νόσο.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:χρόνια νεφρική νόσος; λοιμώξεις? θνησιμότητα; σχετικό μήκος τελομερών
Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) είναι μια πολύπλοκη ασθένεια και η κληρονομικότητά της έχει υπολογιστεί σε 30% -70% 0,9–12 Τα τελευταία χρόνια, μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα έχουν εντοπίσει πολλούς γενετικούς τόπους που σχετίζονται με τη νεφρική λειτουργία και τη ΧΝΝ.13–17
Ωστόσο, οι ευρετηριακοί πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου στους εντοπισμένους τόπους εξηγούν μόνο ένα μικρό μέρος της κληρονομικότητας και ενδέχεται να λείπουν επιπλέον γενετικοί παράγοντες. Μέχρι σήμερα, μόνο μερικές μικρές μελέτες έχουν διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ TL και νεφρικής νόσου. Μερικές μελέτες διαπίστωσαν ότι η σύντομη TL συσχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία στο γενικό πληθυσμό,18,19 καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.20 Πρόσφατα περιγράψαμε σημαντικά μικρότερη σχετική TL (RTL) σε ασθενείς με μέτρια σοβαρή ΧΝΝ που έχουν επικρατούσα καρδιαγγειακή νόσο ( CVD),21 καθώς και μια συσχέτιση με τη διάρκεια22 και την εξέλιξη της ΧΝΝ.23 Οι ασθενείς που έχουν φθάσει σε νεφρική ανεπάρκεια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αιμοκάθαρση περιγράφεται ότι έχουν μειωμένη TL σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες,24-27 και η μειωμένη TL σχετίζεται αντιστρόφως με τη θνησιμότητα. 28 Μόνο λίγες έρευνες έχουν διεξαχθεί σε νεφρικούς ασθενείς που δεν εξαρτώνται από αιμοκάθαρση.21–23,29,30 Από όσο γνωρίζουμε, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη προοπτική μελέτη που διερευνά τη συσχέτιση μεταξύ RTL λευκοκυττάρων και αιτιών θνησιμότητας σε μεγάλο μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση κοόρτη ΧΝΝ.
Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης
Η RTL προσδιορίστηκε ποσοτικά στο περιφερικό αίμα με μια μέθοδο ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε 4955 ασθενείς από τη Γερμανία.Χρόνια νεφρική νόσοςμελέτη. Ήταν διαθέσιμη μια πλήρης παρακολούθηση {{0}} έτους από 4926 ασθενείς. Τα βασικά χαρακτηριστικά αυτών των 4926 ασθενών σύμφωνα με τεταρτημόρια του RTL παρέχονται στον Πίνακα 1. Η RTL κυμαινόταν από το ελάχιστο {{10}}.40 έως το μέγιστο 2,31 (Συμπληρωματικό Σχήμα S1 ), με μέσο όρο ± SD 0.95 ±{0.19 και διάμεσο 0.92 (1ο τεταρτημόριο ¼ 0.82; 3ο τεταρτημόριο ¼ 1 .05). Η RTL συσχετίστηκε αρνητικά με την ηλικία (r ¼ –{{30}}.36, P <0,001) και="" θετικά="" συσχετίστηκε="" με="" τον="" εκτιμώμενο="" ρυθμό="" σπειραματικής="" διήθησης="" (egfr;="" r="" ¼="" 0,17,="" p=""><0,001) και="" τη="" λευκωματίνη="" ούρων–="" αναλογία="" κρεατινίνης="" (r="" ¼="" 0,05,="" p="">< 0,001).="" όταν="" προσαρμόσαμε="" το="" rtl="" για="" την="" ηλικία="" και="" το="" φύλο,="" δεν="" παρατηρήσαμε="" πλέον="" σημαντική="" συσχέτιση="" με="" το="" egfr="" και="" την="" αναλογία="" λευκωματίνης-κρεατινίνης="">
Προοπτική παρακολούθηση και θνησιμότητα
Συνολικά σημειώθηκαν 354 θάνατοι κατά τη διάρκεια μιας διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 4 ετών (1483 ημέρες). Τα αίτια θανάτου ήταν καρδιαγγειακή νόσος συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίας νόσου, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, πνευμονικής εμβολής, καρδιακής βαλβιδικής νόσου και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (117 ασθενείς, 33,1 τοις εκατό), λοιμώξεις (67 ασθενείς, 18,9 τοις εκατό), μη ισχαιμικά εγκεφαλικά αιτίες (9 ασθενείς, 2,5 τοις εκατό ), περιφερική αγγειακή νόσο (7 ασθενείς, 2.0 τοις εκατό ), νεφρική ανεπάρκεια (8 ασθενείς, 2,3 τοις εκατό ), διάφορες άλλες αιτίες (103 ασθενείς, 29,1 τοις εκατό ) και άγνωστες αιτίες ( 43 ασθενείς, 12,1 τοις εκατό).
Τα σωρευτικά διαγράμματα επίπτωσης δείχνουν ότι η επίπτωση της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (Εικόνα 1α) αυξάνεται με μικρότερο RTL, με την υψηλότερη συχνότητα με το χαμηλότερο τεταρτημόριο RTL. Στις καμπύλες αθροιστικής επίπτωσης της συνάρτησης καρδιαγγειακής (Εικόνα 1β) και θνησιμότητας από λοιμώξεις (Εικόνα 1γ), η διαφορά μεταξύ των τεταρτημορίων ήταν λιγότερο έντονη, αλλά η σειρά των τεταρτημορίων ήταν η ίδια.
Εικόνα 1|Συνάρτηση αθροιστικής επίπτωσης για (α) θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, (β) θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα (CVD) και (γ) θάνατο λόγω λοιμώξεων, κατά τεταρτημόρια (Q) σχετικού μήκους τελομερών (RTL). Το Q1 είναι το τεταρτημόριο που περιλαμβάνει ασθενείς με το μικρότερο RTL.
Τα αποτελέσματα των μοντέλων παλινδρόμησης Cox που εφαρμόζουν διαφορετικές προσαρμογές παρέχονται στον Πίνακα 2 και έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ μικρότερου RTL και του κινδύνου θνησιμότητας από κάθε αιτία. Με συνεχή αξιολόγηση, κάθε μείωση κατά 0.1 μονάδες RTL συσχετίστηκε με 16 τοις εκατό αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε ένα μοντέλο προσαρμοσμένο για την ηλικία και το φύλο (αναλογία κινδύνου [HR], 1,16, διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό [CI], 1.08–1,24· P ¼ 1,7e-05). Η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική μετά από μια εκτεταμένη προσαρμογή για το eGFR, την αναλογία λευκωματίνης-κρεατινίνης ούρων, τον σακχαρώδη διαβήτη και την επικρατούσα καρδιαγγειακή νόσο (μοντέλο 2: HR, 1,16; 95 τοις εκατό CI, 1,08-1,24) καθώς και τους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη, λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας, κάπνισμα, δείκτης μάζας σώματος, συστολική αρτηριακή πίεση, διαστολική αρτηριακή πίεση, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και λευκωματίνη ορού κατά την έναρξη (μοντέλο 3: HR, 1,14; 95 τοις εκατό CI, 1,06–1,2; ¼ 3,5e-04). Οι μη γραμμικές αναλύσεις P spline δίνονται στο Σχήμα 2 και αποκάλυψαν μια σχεδόν γραμμική συσχέτιση του RTL με τη θνησιμότητα όλων των αιτιών. Οι ασθενείς με το μικρότερο RTL (1ο τεταρτημόριο) είχαν 75 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από κάθε αιτία σε σύγκριση με εκείνους στο τεταρτημόριο με το μεγαλύτερο RTL (Συμπληρωματικός Πίνακας S1, πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο: HR, 1,75; 95 τοις εκατό CI, 1,22–2,50 P ¼ 0,0024).
Στη συνέχεια, αναλύσαμε τι οδηγεί τη συσχέτιση του RTL με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (Πίνακας 2). Αξιολογήσαμε τις 2 πιο συχνές συγκεκριμένες αιτίες θανάτου και παρατηρήσαμε ότι κάθε μείωση 0.1 μονάδες RTL συσχετίστηκε με 20 τοις εκατό αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο (HR, 1,2 0; 95 τοις εκατό CI, 1.05–1,35, P ¼ 0,0052). Η μειωμένη RTL συσχετίστηκε επίσης σημαντικά αντιστρόφως με τον θάνατο λόγω λοιμώξεων. Κάθε μείωση κατά 0,1 μονάδα του RTL συσχετίστηκε με 1,27-πλάσιο κίνδυνο θανάτου λόγω λοιμώξεων (HR, 1,27, 95 τοις εκατό CI, 1,07–1,50, P ¼ 0,0051). Εξετάζοντας τις εκτιμήσεις για τα διάφορα τεταρτημόρια στον Συμπληρωματικό Πίνακα S1 αποκάλυψε για θάνατο λόγω λοιμώξεων ότι οι εκτιμήσεις για καθένα από τα τεταρτημόρια 1, 2 και 3 ήταν παρόμοια αυξημένες σε σύγκριση με αυτές για το τεταρτημόριο 4. Η ανάλυση με άλλες αιτίες θανάτου ως Επίσης, οι άγνωστες αιτίες θανάτου ήταν προφανώς πολύ ετερογενείς και δεν αποκάλυψαν καμία συσχέτιση με την RTL (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται).
Το γράφημα των κλιμακούμενων υπολειμμάτων Schoenfeld και η δοκιμή σε υποθέσεις αναλογικών κινδύνων δεν υποδεικνύουν χρονικά μεταβαλλόμενες επιδράσεις για RTL σε κανένα από τα αποτελέσματα που διερευνήθηκαν. Οι HR υποκατανομής τόσο για καρδιαγγειακό θάνατο όσο και για θάνατο από λοιμώξεις, που αναφέρονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα S2, είναι ελαφρώς μόνο εξασθενημένοι σε σύγκριση με τους HR που σχετίζονται με την αιτία.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 στα πλήρως προσαρμοσμένα μοντέλα). Δεδομένου ότι πρόσφατα παρατηρήσαμε μια συσχέτιση σε σχήμα U μεταξύ της διάρκειας της ΧΝΝ και της RTL22, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας προσαρμόζοντας επιπλέον τη διάρκεια της ΧΝΝ στην αρχική τιμή που ορίζεται ως λιγότερο από 6 μήνες, μεταξύ 6 μηνών και 5 ετών και άνω των 5 χρόνια. Αυτή η πρόσθετη προσαρμογή είχε ως αποτέλεσμα μόνο οριακές αλλαγές των HR που ελήφθησαν και για τα 3 τελικά σημεία (Συμπληρωματικός Πίνακας S3).
Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν μια σημαντική συσχέτιση της RTL με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε μια κοόρτη ΧΝΝ που δεν εξαρτάται από την αιμοκάθαρση. Ο μικρότερος RTL συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία και τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Αυτή η συσχέτιση οφείλεται στον θάνατο λόγω καρδιαγγειακής νόσου καθώς και στον θάνατο λόγω λοιμώξεων.
Συσχέτιση με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες
Προηγούμενες μελέτες,5,6,31–35με ελάχιστες εξαιρέσεις,36,37 έχουν δείξει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της RTL και της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες στο γενικό πληθυσμό. Η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι στιγμής (n ¼ 64.637) διεξήχθη από τους Rode et al., με προσαρμοσμένο HR για θνησιμότητα 1,40 για τη δεκαετή με τη μικρότερη έναντι της δεκατίας με τη μεγαλύτερη RTL.35Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, η μελέτη μας έδειξε με κάθε μείωση κατά 0.1 μονάδες RTL 14 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο για θνησιμότητα από κάθε αιτία, που μεταφράζεται σε 75 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο για εκείνους που βρίσκονται στο χαμηλότερο σε σύγκριση με τον υψηλότερο τεταρτημόριο του RTL. Από όσο γνωρίζουμε, μόνο οι Carrero et al.28έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ RTL και κινδύνου θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Μελέτησαν 175 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αιμοκάθαρση, εκ των οποίων οι 70 πέθαναν κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρατήρησης 31 μηνών. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η TL προέβλεψε ανεξάρτητα την επιβίωση των ασθενών μετά από πρόσθετη προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και τη φλεγμονή. Η τρέχουσα μελέτη επεκτείνει αυτές τις παρατηρήσεις στην πολύ μεγαλύτερη ομάδα ατόμων με ΧΝΝ που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση.
Εικόνα 2|Προσαρμοσμένες μη γραμμικές σφαίρες (και ζώνες εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό) για τη συσχέτιση μεταξύ αυξανόμενου μήκους τελομερών (RTL) και αναλογίας κινδύνου (HR) (α) θνησιμότητας από κάθε αιτία, (β) καρδιαγγειακού θανάτου και (γ) θανάτου λόγω λοιμώξεων . Το HR δίνεται ως log-scale για τους φόρους. Grayline: μοντέλο προσαρμογής 1 (προσαρμοσμένο για την ηλικία και το φύλο). Blueline: μοντέλο προσαρμογής 3 (προσαρμοσμένο για ηλικία, φύλο, εκτιμώμενο [συνέχεια]
Συσχέτιση με καρδιαγγειακή θνησιμότητα
Καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει τη συσχέτιση της RTL με τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με ΧΝΝ μέχρι στιγμής, αν και αυτή είναι η κύρια αιτία θανάτου σε αυτούς τους ασθενείς. Ανάλογα με την εθνότητα που ερευνήθηκε και τα μοντέλα προσαρμογής δεδομένων, ορισμένες, αλλά όχι όλες, μελέτες στον γενικό πληθυσμό ανέφεραν συσχέτιση μεταξύ των χαμηλών αποτελεσμάτων RTL και CVD.33,38–41Ισχυρή υποστήριξη για μια αιτιώδη συσχέτιση προήλθε από μια μελέτη τυχαιοποίησης Μεντελιανή, στην οποία γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με μικρότερο RTL βρέθηκαν να σχετίζονται με ισχαιμική καρδιακή νόσο.40Στην παρούσα μελέτη, εντοπίσαμε μια σημαντική συσχέτιση του RTL με τους καρδιαγγειακούς θανάτους, με 20 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο με κάθε μείωση του RTL κατά 0.1 μονάδες ή 75 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο για αυτούς ασθενείς στο τεταρτημόριο με το μικρότερο TL σε σύγκριση με το τεταρτημόριο με το μεγαλύτερο TL. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με την προηγούμενη έκθεσή μας για συσχέτιση με επικρατούντα καρδιαγγειακά συμβάματα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών: κάθε μείωση της RTL κατά 0,1 μονάδες συσχετίστηκε σημαντικά με 6 τοις εκατό υψηλότερες πιθανότητες για επικρατούσα καρδιαγγειακή νόσο σε ένα μοντέλο προσαρμογής για ηλικία, φύλο, τρέχον κάπνισμα, υπέρταση, κατάσταση διαβήτη, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη, υψηλής πυκνότητας
λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, eGFR και δείκτη μάζας σώματος.21Η προοπτική παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς στην παρούσα έρευνα αποκάλυψε ότι ειδικά το χαμηλότερο τεταρτημόριο RTL συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο, ενώ τα άλλα 3 τεταρτημόρια έδειξαν πολύ παρόμοιες εκτιμήσεις (Εικόνα 1β).
Συσχέτιση με θάνατο λόγω λοιμώξεων
Παρόλο που τα πειραματικά στοιχεία υποστηρίζουν το ρόλο της γήρανσης των κυττάρων και του βραχύ TL σε μειωμένη ανοσοαπόκριση, οι επιδημιολογικές μελέτες είναι σπάνιες, ειδικά σε ασθενείς με ΧΝΝ. Οι Helby et al. διεξήγαγε τη μεγαλύτερη (n ¼ 75.309) προοπτική μελέτη με βάση τον πληθυσμό που διερεύνησε την RTL και τον κίνδυνο νοσηλείας για λοιμώδη νόσο και τον κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με λοιμώξεις. Κατά τη διάρκεια 7 ετών παρακολούθησης, παρατήρησαν υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων στο τεταρτημόριο με το μικρότερο σε σύγκριση με το τεταρτημόριο με το μεγαλύτερο RTL.42 Προηγούμενες μελέτες με μικρότερα μεγέθη δείγματος ανέφεραν αντικρουόμενα αποτελέσματα.32,43,44Τα ευρήματά μας σε ασθενείς με ΧΝΝ περιγράφουν για πρώτη φορά τη συσχέτιση μεταξύ βραχείας RTL και υψηλότερου κινδύνου θανάτου λόγω λοιμώξεων σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου.
Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας
Πιθανός μηχανισμός
Ο βιολογικός μηχανισμός στον οποίο βασίζεται η σχέση μεταξύ RTL και θνησιμότητας είναι ακόμα ασαφής. Η συσχέτιση που προσδιορίστηκε από τη μελέτη μας δεν διευκρινίζει εάν η βράχυνση του RTL σχετίζεται αιτιολογικά με καρδιαγγειακές παθήσεις και λοιμώξεις. Ωστόσο, μια μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα ακολουθούμενη από ανάλυση βαθμολογίας γενετικού κινδύνου που συνδύαζε παραλλαγές μολύβδου σε 7 γενετικούς τόπους έδειξε συσχέτιση των αλληλόμορφων που σχετίζονται με μικρότερο RTL με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Αυτό το εύρημα παρέχει πιθανή υποστήριξη για έναν πιθανό αιτιολογικό ρόλο του RTL στην καρδιαγγειακή νόσο.45,46Επιπλέον, η κυτταρική γήρανση που προκαλείται από τη φθορά των τελομερών θα μπορούσε να αποτελέσει έναυσμα για αθηροσκλήρωση καθώς και αρτηριοσκλήρωση. Η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων στο αγγείο συμβάλλει στον σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας και στις ασβεστοποιήσεις των μέσων με αποτέλεσμα την αυξημένη αρτηριακή ακαμψία ως κυρίαρχο χαρακτηριστικό της ουραιμικής αρτηριακής νόσου.47Οι περισσότερες από τις μελέτες έχουν μετρήσει την RTL στο DNA των περιφερικών λευκοκυττάρων. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί μια στενή συσχέτιση μεταξύ λευκοκυττάρου και TL ιστού αορτικού τοιχώματος.48Ως εκ τούτου, η κυτταρική γήρανση θα μπορούσε να επηρεάσει τα ενδοθηλιακά κύτταρα που οδηγούν σε δυσλειτουργία στο αγγειακό τοίχωμα και προάγοντας την προσκόλληση των κυττάρων του ανοσοποιητικού, ένα πρωταρχικό συμβάν στην αθηροσκλήρωση. Επιπλέον, τα κοντά τελομερή ενεργοποιούν το p53 και την αυτοφαγία στα καρδιακά προγονικά κύτταρα, αποσταθεροποιώντας την ισορροπία της ηρεμίας και του πολλαπλασιασμού προς τη διαφοροποίηση και τη γήρανση, οδηγώντας σε εξάντληση των καρδιακών προγονικών κυττάρων.49Η δυσλειτουργία των τελομερών έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί βαθιά p53-εξαρτώμενη καταστολή των κύριων ρυθμιστών της βιογένεσης και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων, η οποία οδηγεί σε βιοενεργειακό συμβιβασμό λόγω της μειωμένης οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και της παραγωγής τριφωσφορικής αδενοσίνης.50,51
Υπάρχουν επίσης αρκετοί δεσμοί μεταξύ RTL και λοιμώξεων. Η απώλεια τελομερών έχει παρατηρηθεί κατά τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων,52σε χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις,53και με την ηλικία.54Επιπλέον, η σύντομη TL λευκοκυττάρων έχει αναφερθεί ως παράγοντας κινδύνου σε διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό55και διαβήτη.56Το μικρότερο TL λευκοκυττάρων προκαλεί γήρανση των κυττάρων που ακολουθείται από μείωση της ικανότητας πολλαπλασιασμού των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Η TL μπορεί επίσης να εμπλέκεται σε μειώσεις της ανοσοποιητικής λειτουργίας που σχετίζονται με την ηλικία που σχετίζονται με ανεπαρκή ανταπόκριση στα εμβόλια και οξείες λοιμώξεις.57–59Ένας πιθανός ρόλος της TL στις λοιμώξεις υποστηρίζεται επίσης από μια πρόσφατη μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος σε έναν κινεζικό πληθυσμό. Ο Dorjee και οι συνεργάτες του παρατήρησαν μια συσχέτιση μεταξύ ενός αλληλόμορφου που μειώνει το TL και του θανάτου λόγω λοίμωξης του αναπνευστικού.60Η τριβή του RTL μπορεί να πυροδοτηθεί έντονα από την παρουσία αυξημένου οξειδωτικού στρες, μια κοινή κατάσταση στη ΧΝΝ.61 Αρκετές in vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι το οξειδωτικό στρες επιταχύνει την τριβή των τελομερών.62,63Πράγματι, τα τελομερή, με την υψηλή περιεκτικότητά τους σε γουανίνη, είναι πολύ ευαίσθητα σε οξειδωτική βλάβη,64και τα σπασίματα του μονόκλωνου DNA που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες θα μπορούσαν να είναι ένας σημαντικός παράγοντας για τη βράχυνση των τελομερών κατά την αντιγραφή του DNA.65
Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας
Δυνατά και περιορισμοί
Τα δυνατά σημεία αυτής της έρευνας περιλαμβάνουν το μεγάλο μέγεθος δείγματος ενός καλά καθορισμένου πληθυσμού με διάμεση παρακολούθηση 4 ετών χωρίς σχεδόν καμία απώλεια παρακολούθησης, την ομοιογένεια του πληθυσμού της μελέτης και μια κεντρική αξιολόγηση της TL και των μέτρων έκβασης. Η μέτρηση του RTL ειδικά είναι υψίστης σημασίας, διότι η τυποποίηση μεταξύ εργαστηρίων δεν είναι εύκολο να επιτευχθεί και επομένως η διαδικασία θα πρέπει να εκτελείται στο ίδιο εργαστήριο υπό τις ίδιες ακριβώς συνθήκες όσον αφορά το πρωτόκολλο, το γονίδιο αναφοράς, το όργανο, το προσωπικό66 και το DNA διαδικασία εξαγωγής.67
Υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη. Πρώτον, η RTL μετρήθηκε σε περιφερικά λευκοκύτταρα. Είναι γνωστό ότι ο ρυθμός εξέλιξης προς τη γήρανση διαφέρει μεταξύ των υποομάδων λεμφοκυττάρων. 59Δυστυχώς, δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη σύνθεση των τύπων κυττάρων αίματος στα γερμανικάΧρόνια νεφρική νόσοςμελέτη και επομένως δεν ήταν δυνατό να διερευνηθεί αυτή η πτυχή. Η γνώση της RTL από διάφορους τύπους νεφρικών κυττάρων θα είχε ενδιαφέρον, αλλά δεν είναι δυνατό να ληφθεί σε μια μεγάλη επιδημιολογική μελέτη, καθώς αυτό θα απαιτούσε υλικό ιστού από βιοψίες. Ο δεύτερος περιορισμός περιλαμβάνει τον παρατηρητικό σχεδιασμό της μελέτης, ο οποίος δεν επιτρέπει την αποσαφήνιση της αιτιότητας ή του βιολογικού μηχανισμού. Τρίτον, η μελέτη στρατολόγησε κυρίως ασθενείς με ΧΝΝ στο στάδιο G3 ή A3 και τα ευρήματα ενδέχεται να μην μπορούν να γενικευτούν σε άλλα στάδια ΧΝΝ. Τέταρτον, η συσχέτιση με συγκεκριμένες αιτίες θανάτου μπορεί να περιοριζόταν από στατιστική ισχύ, αλλά εξακολουθούσε να υπάρχει για τις 2 συγκεκριμένες κύριες αιτίες θανάτου. Τέλος, αν και οι αναλύσεις μας προσαρμόστηκαν για παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου καθώς και για παραμέτρους νεφρικής λειτουργίας, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα υπολειπόμενης σύγχυσης από άγνωστο ή μη μετρημένο
μεταβλητές. Ωστόσο, ήταν πολύ ενδιαφέρον να δούμε ότι οι προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία και το φύλο εκτιμήσεις της RTL για διάφορα αποτελέσματα ήταν πολύ σταθερές με περαιτέρω προσαρμογή για τις άλλες μεταβλητές, υποδεικνύοντας ότι η RTL είναι σχετικά ανεξάρτητη από άλλες μεταβλητές όταν τα δεδομένα προσαρμόζονται για την ηλικία και το φύλο.
συμπεράσματα
Η σύντομη σχετική TL που ποσοτικοποιήθηκε από τα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος συσχετίστηκε ανεξάρτητα με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες κατά τη διάρκεια 4 ετών παρακολούθησης σε ασθενείς με μέτρια σοβαρή ΧΝΝ. Αυτή η συσχέτιση οφείλεται στον θάνατο λόγω καρδιαγγειακής νόσου καθώς και στον θάνατο λόγω λοιμώξεων.
Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας
ΜΕΘΟΔΟΙ
Πληθυσμός μελέτης
Το γερμανικόΧρόνια νεφρική νόσος study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 ml/min ανά 1,73 m2 παρουσία έκδηλης πρωτεϊνουρίας (στάδιο G1–G2, A3). Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν μη Καυκάσια εθνικότητα, μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου ή μυελού των οστών, ενεργή κακοήθεια εντός 24 μηνών πριν από τον προληπτικό έλεγχο, καρδιακή ανεπάρκεια Στάδιο IV του Συλλόγου Καρδιολογίας της Νέας Υόρκης και νομική παρουσία ή αδυναμία παροχής συναίνεσης. Οι εργαστηριακές παράμετροι που παρουσιάστηκαν μετρήθηκαν όλες από συλλεχθέντα βιοδείγματα σε κεντρικό εργαστήριο όπως περιγράφηκε προηγουμένως.68 Πληροφορίες για κοινωνικοδημογραφικούς παράγοντες, ιατρικό και οικογενειακό ιστορικό, φάρμακα και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία ελήφθησαν από εκπαιδευμένο προσωπικό μέσω τυποποιημένων ερωτηματολογίων. Η επικρατούσα καρδιαγγειακή νόσος κατά την έναρξη ορίστηκε ως ιστορικό μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίας παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας, διαδερμικής διααυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής, εγκεφαλικού επεισοδίου και επεμβάσεων στις καρωτιδικές αρτηρίες (καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή και/ή εμβολιοπλαστική με μπαλόνι καρωτίδας ή αγγειοπλαστική με μπαλόνι καρωτίδας).
Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση και η μελέτη εγκρίθηκε από τις επιτροπές δεοντολογίας όλων των συμμετεχόντων ιδρυμάτων και εγγράφηκε στο εθνικό μητρώο κλινικών μελετών (DRKS 00003971). Όλες οι μέθοδοι πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις εγκεκριμένες οδηγίες και τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Τα δεδομένα συλλέγονται και διαχειρίζονται χρησιμοποιώντας το Askimed (https://www.askimed.com) ως πλατφόρμα web που βασίζεται σε σύννεφο για τη συλλογή και διαχείριση εντύπων αναφοράς περιπτώσεων και εργαστηριακών δεδομένων.
Κλινικά τελικά σημεία κατά τη διάρκεια της μελλοντικής παρακολούθησης
Όπως περιγράφηκε πρόσφατα, 69 ασθενείς παρακολουθούνται σε ετήσια βάση από εκπαιδευμένο προσωπικό εναλλάσσοντας τις επισκέψεις πρόσωπο με πρόσωπο με τηλεφωνικές επισκέψεις. Κατά τη διάρκεια αυτών των επισκέψεων, τα δεδομένα για νοσηλεία, γεγονότα έκβασης και ιατρικό ιστορικό ενημερώνονται ως μέρος μιας δομημένης συνέντευξης. Τυχόν αναφορές εξιτηρίου από το νοσοκομείο συλλέγονται από τους θεράποντες ιατρούς ή/και τα νοσοκομεία. Τα τελικά σημεία αφαιρούνται συνεχώς από αυτές τις αναφορές από μια εκπαιδευμένη και εποπτευόμενη επιτροπή τελικών σημείων που αποτελείται από 3 ανεξάρτητους γιατρούς σύμφωνα με έναν προκαθορισμένο κατάλογο τελικών σημείων. Πληροφορίες για την αιτία θανάτου λαμβάνονται από αυτές τις αναφορές καθώς και από πιστοποιητικά θανάτου που συλλέγονται από τα ληξιαρχεία κάθε φορά που το προσωπικό της μελέτης ενημερώνεται για το θάνατο ενός συμμετέχοντος στη μελέτη.
Η τρέχουσα ανάλυση περιλαμβάνει όλα τα τελικά σημεία που προέκυψαν μέχρι το 4-χρόνο παρακολούθησης. Εάν ένας ασθενής έχασε την 4-ετή επίσκεψη παρακολούθησης, συμπεριλάβαμε όλα τα τελικά σημεία μέχρι 4,5 χρόνια μετά την αντίστοιχη επίσκεψη αναφοράς. Επομένως, ο χρόνος λογοκρισίας ήταν είτε η 4-ημερομηνία παρακολούθησης του έτους ή 4,5 χρόνια μετά τη γραμμή αναφοράς. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες. Για να αξιολογηθεί εάν οι ταυτοποιημένες συσχετίσεις θα μπορούσαν να αποδοθούν σε μια συγκεκριμένη αιτία θανάτου, ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια και μολυσματικές ασθένειες θεωρήθηκαν ως δευτερεύουσες εκβάσεις. Η ομάδα των καρδιαγγειακών θανάτων περιελάμβανε έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία νόσο, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, καρδιακή βαλβιδική νόσο και ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Καταγράφηκαν επίσης και άλλες αιτίες θανάτου, αλλά αυτές οι υποομάδες δεν ήταν αρκετά μεγάλες για να διεξαγάγουν περαιτέρω ειδικές αναλύσεις για την αιτία.
Μέτρηση RTL
Το γονιδιωματικό DNA εξήχθη από πλήρες αίμα σε κεντρικό εργαστήριο με τη Μονάδα Χημειακού Μαγνητικού Διαχωρισμού Ι (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, Γερμανία). Η τρέχουσα ανάλυση βασίστηκε σε 4926 ασθενείς για τους οποίους ήταν διαθέσιμες μετρήσεις της RTL σε δείγματα αίματος έναρξης και δεδομένα για τη θνησιμότητα. Η RTL μετρήθηκε εις τετραπλούν χρησιμοποιώντας μια ποσοτική ανάλυση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης που αναπτύχθηκε από την Cawthon70 και τροποποιήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως. 71 δείγματα DNA εκτελέστηκαν σε αντιδράσεις 15-ml που περιείχαν 1x κύριο μείγμα Quantifast TM SYBR Green PCR (Qiagen, Hilden, Γερμανία), 10 ng DNA, 1 mM εκκινητή τελομερούς ή 250 nm εκκινητή γονιδίου housekeeping 36B4. Προσδιορίσαμε τη σχετική αναλογία του αριθμού επαναλαμβανόμενων αντιγράφων τελομερών (Τ) προς τον αριθμό αντιγράφου γονιδίου ενός αντιγράφου (γονίδιο 36B4, που κωδικοποιεί τη ριβοσωμική φωσφοπρωτεΐνη PO, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12, S). Οι αναλογίες T/S είναι ανάλογες με το μεμονωμένο RTL. Η αυτοματοποίηση αυτής της διαδικασίας υψηλής απόδοσης είχε ως αποτέλεσμα πολύ καλά μέτρα ποιοτικού ελέγχου με χαμηλό συντελεστή διακύμανσης των αναλογιών T/S μεταξύ των προσδιορισμών. Ένα εμπορικά διαθέσιμο DNA που περιλαμβάνεται σε όλες τις πλάκες ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η απόδοση της δοκιμασίας σε ολόκληρη τη μελέτη. Ο συντελεστής διακύμανσης των αναλογιών T/S αυτού του δείγματος που αναλύθηκε σε 112 ανεξάρτητα πειράματα ήταν 9,6 τοις εκατό πριν από την κανονικοποίηση και μειώθηκε σε 4,0 τοις εκατό μετά την κανονικοποίηση (Συμπληρωματικό Σχήμα S2).
Στατιστική ανάλυση
Συγκρίναμε τα βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (Πίνακας 1) χρησιμοποιώντας το τεστ Kruskal–Wallis για συνεχείς μεταβλητές και τεστ χ-τετράγωνο για τις κατηγορικές μεταβλητές. Οι καμπύλες συνάρτησης αθροιστικής επίπτωσης χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αθροιστικής επίπτωσης των διαφορετικών αιτιών θανάτου που αντιστοιχούν στον ανταγωνιστικό κίνδυνο. ii) θάνατος λόγω καρδιαγγειακής νόσου και (iii) θάνατος λόγω λοιμώξεων. Και για τα δύο ειδικά για την αιτία καταληκτικά σημεία (ii και iii), οι ασθενείς λογοκρίθηκαν, εάν ο θάνατος επήλθε από οποιαδήποτε άλλη αιτία. Επιπλέον, οι συσχετισμοί με αυτά τα ειδικά για την αιτία καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την παλινδρόμηση επιβίωσης ανταγωνιστικών κινδύνων, θεωρώντας όλους τους θανάτους από άλλες αιτίες ως ανταγωνιστικά γεγονότα. Ως εκ τούτου, τόσο τα HR ειδικά για την αιτία όσο και τα HR υποδιαίρεσης αναφέρονται για θάνατο λόγω καρδιαγγειακής νόσου ή λοιμώξεων. Τα μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox τοποθετήθηκαν χρησιμοποιώντας 3 διαφορετικά επίπεδα προσαρμογής: το μοντέλο 1 προσαρμοσμένο για την ηλικία και το φύλο. Το μοντέλο 2 προσαρμόστηκε επιπλέον για το βασικό eGFR, την αναλογία λευκωματίνης-κρεατινίνης ούρων, την επικρατούσα καρδιαγγειακή νόσο και τον διαβήτη. Το μοντέλο 3 προσαρμόστηκε περαιτέρω για τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου της λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας, της λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας, του δείκτη μάζας σώματος, του καπνίσματος, της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της λευκωματίνης. Η επιλογή των μεταβλητών που προσαρμόστηκαν στα διάφορα μοντέλα βασίστηκε στις διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά μεταξύ των τεταρτημορίων του RTL που παρέχονται στον Πίνακα 1. Στα μοντέλα παλινδρόμησης, το RTL αναλύθηκε συνεχώς και ως κατηγορικός προγνωστικός παράγοντας (σε τεταρτημόρια RTL). Δεδομένου ότι τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο, ειδικά για χαμηλές τιμές RTL, η (ειδική για την αιτία) HR αναφέρεται επίσης για τα τεταρτημόρια 1, 2 και 3 σε σύγκριση με το τεταρτημόριο 4 ως αναφορά (Συμπληρωματικός Πίνακας S1). Περαιτέρω ανάλυση κατάντη βασίστηκε σε οπτική επιθεώρηση του P-spline για να εξαχθεί το σχήμα της σχέσης μεταξύ RTL και κινδύνου θνησιμότητας. Χρησιμοποιήσαμε τον συντελεστή συσχέτισης κατάταξης του Spearman για να αξιολογήσουμε τη συσχέτιση μεταξύ των μεταβλητών της μελέτης. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το R 3.3.2 (https://www.r-project.org). P-τιμές<0.05 were="" considered="" statistically="">
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, et al. Μια εξαιρετικά διατηρημένη επαναλαμβανόμενη αλληλουχία DNA, (TTAGGG)(n), που υπάρχει στα τελομερή των ανθρώπινων χρωμοσωμάτων. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85:6622–6626.
2. Baird DM. Δυναμική τελομερών στα ανθρώπινα κύτταρα. Biochimie. 2008; 90:116-121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Τα τελομερή ως βιοδείκτες για τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Curr ΜοΙ Med. 2005; 5:197-203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. Μήκος τελομερών στη νόσο του Πάρκινσον: μια μετα-ανάλυση. Exp Gerontol. 2016; 75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B, et al. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων και κάθε αιτία, καρδιαγγειακή νόσο και θνησιμότητα από καρκίνο: αποτελέσματα από μετα-ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων 2 μεγάλων προοπτικών μελετών κοόρτης. Am J Epidemiol. 2017; 185:1317–1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Μήκος τελομερών και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες: μια μετα-ανάλυση. Aging Res Rev. 2018; 48:11–20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Τελομερή και τελομεράση στη νεφρική υγεία. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, et al. Υπάρχει σχέση μεταξύ της φλεγμονής, της δραστηριότητας της τελομεράσης και της μεταγραφικής κατάστασης της αντίστροφης μεταγραφάσης της τελομεράσης σε νεφρική ανεπάρκεια; Cell ΜοΙ Biol Lett. 2015; 20:222-236.
9. Cañadas-Garre Μ, Anderson K, Cappa R, et al. Γενετική ευαισθησία στη χρόνια νεφρική νόσο - μερικά ακόμη κομμάτια για το παζλ κληρονομικότητας. Μπροστινό Genet. 2019; 10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Η οικογενής ομαδοποίηση νεφρικής νόσου και συναφών φαινοτύπων. Med Clin North Am. 2005; 89:447-456.
11. Regele F, Jelencsics Κ, Shiffman D, et al. Μελέτες σε όλο το γονιδίωμα για τον εντοπισμό παραγόντων κινδύνου για νεφρική νόσο με έμφαση σε ασθενείς με διαβήτη. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2015; 30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Insights on νεφρικές παθήσεις από μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος. Nat Rev Nephrol. 2016; 12:549–562.
13. Böger CA, Gorski Μ, Li M, et αϊ. Συσχέτιση τόπων σχετιζόμενων με το eGFR που ταυτοποιήθηκαν από το GWAS με περιστατικό ΧΝΝ και ESRD. PLoS Genet. 2011; 7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Lord GM, et al. Γενετικοί τόποι που επηρεάζουν τη λειτουργία των νεφρών και τη χρόνια νεφρική νόσο. Nat Genet. 2010; 42:373-375.
15. Köttgen Α, Pattaro C, Böger CA, et al. Νέοι τόποι που σχετίζονται με τη νεφρική λειτουργία και τη χρόνια νεφρική νόσο. Nat Genet. 2010; 42:376-384.
16. Pattaro C, Teumer Α, Gorski Μ, et αϊ. Οι γενετικές συσχετίσεις σε 53 τόπους υπογραμμίζουν τους κυτταρικούς τύπους και τις βιολογικές οδούς που σχετίζονται με τη λειτουργία των νεφρών. Nat Commun. 2016; 7:10023.
17. Wuttke Μ, Li Y, Li M, et αϊ. Ένας κατάλογος γενετικών τόπων που σχετίζονται με τη λειτουργία των νεφρών από αναλύσεις ενός εκατομμυρίου ατόμων. Nat Genet. 2019; 51:957–972.
18. Bansal Ν, Whooley ΜΑ, Regan Μ, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και του μήκους των τελομερών: η μελέτη της καρδιάς και της ψυχής. Am J Nephrol. 2012; 36:405-411.
19. Eguchi Κ, Honig LS, Lee JH, et αϊ. Το μικρό μήκος τελομερών σχετίζεται με νεφρική δυσλειτουργία σε Ιάπωνες με καρδιαγγειακό κίνδυνο. PLoS One. 2017; 12: e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, et al. Η νεφρική δυσλειτουργία σχετίζεται με μικρότερο μήκος τελομερών στην καρδιακή ανεπάρκεια. Clin Res Cardiol. 2009; 98:629-634.
21. Raschenberger J, Kollerits Β, Titze S, et αϊ. Συσχέτιση σχετικού μήκους τελομερών με καρδιαγγειακή νόσο σε μια μεγάλη ομάδα χρόνιας νεφρικής νόσου: η μελέτη GCKD. Αθηροσκλήρωση. 2015; 242:529-534.
22. Raschenberger J, Kollerits Β, Titze S, et αϊ. Τα τελομερή έχουν μεγαλύτερη πλαστικότητα από ό,τι νομίζαμε; Αποτελέσματα από τη γερμανική μελέτη για τη χρόνια νεφρική νόσο (GCKD) ως πληθυσμός υψηλού κινδύνου. Exp Gerontol. 2015, 72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits Β, Ritchie J, et αϊ. Συσχέτιση του σχετικού μήκους των τελομερών με την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου σε δύο ομάδες: τροποποίηση της επίδρασης από το κάπνισμα και τον διαβήτη. Sci Rep. 2015; 5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek Α, et al. Πρόωρη γήρανση των κυκλοφορούντων Τ κυττάρων σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Kidney Int. 2011; 80:208-217.
25. Hirashio S, Nakashima Α, Doi S, et al. Μήκος τελομερούς G-ουράς και νοσηλεία για καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:2117–2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, et al. Προκαλούμενη από στρες πρόωρη γήρανση σε μονοπύρηνα κύτταρα από ασθενείς σε μακροχρόνια αιμοκάθαρση. Am J Kidney Dis. 2005; 45:353-359.
27. Τσιρπανλής Γ, Χατζηπαναγιώτου Σ, Μπουφίδου Φ, κ.ά. Η δραστηριότητα της τελομεράσης μειώνεται στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Am J Nephrol. 2006; 26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel Ρ, Fellström Β, et αϊ. Η τριβή των τελομερών σχετίζεται με φλεγμονή, χαμηλά επίπεδα εμβρυϊκής Α και υψηλή θνησιμότητα σε επικρατούντες ασθενείς αιμοκάθαρσης. J Intern Med. 2008; 263:302-312.
29. Mazidi Μ, Rezaie P, Covic Α, et al. Φθορά τελομερών, νεφρική λειτουργία και επικρατούσα χρόνια νεφρική νόσος στις Ηνωμένες Πολιτείες. Oncotarget. 2017; 8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A, et al. Δραστηριότητα τελομεράσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-5D. Νεφρολογία. 2017; 37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, et al. Συσχέτιση παχυσαρκίας, μήκους τελομερών και θνησιμότητας: δεδομένα από το NHANES 1999-2002. Int J Obes. 2018; 42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura Μ, et al. Μήκος και θνησιμότητα τελομερών λευκοκυττάρων στη μελέτη καρδιαγγειακής υγείας. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66A: 421-429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Μήκος και θνησιμότητα τελομερών λευκοκυττάρων στην Εθνική Έρευνα Εξέτασης Υγείας και Διατροφής, 1999–2002. Επιδημιολογία. 2015; 26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, et al. Μήκος τελομερών και θνησιμότητα στη μελέτη κινδύνου και καρδιαγγειακής υγείας του Ludwigshafen. PLoS One. 2018; 13: e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων περιφερικού αίματος και θνησιμότητα μεταξύ 64 637 ατόμων από τον γενικό πληθυσμό. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων και θνησιμότητα μεταξύ των ενηλίκων των ΗΠΑ: τροποποίηση επίδρασης από τη συμπεριφορά φυσικής δραστηριότητας. J Sports Sci. 2018; 36:213–219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, et al. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων και βαθμολογία κινδύνου θνησιμότητας με βάση την επιγενετική: συσχετίσεις με τη θνησιμότητα όλων των αιτιών μεταξύ των ηλικιωμένων. Επιγενετική. 2018; 13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel Μ, et al. Συσχέτιση μεταξύ του μειωμένου μήκους των τελομερών λευκοκυττάρων και των καρδιομεταβολικών αποτελεσμάτων: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων και κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, et al. Μικρό μήκος τελομερών και
ισχαιμική καρδιοπάθεια: μελέτες παρατήρησης και γενετικές μελέτες σε 290.022 άτομα. Clin Chem. 2016; 62: 1140-1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold Μ, et αϊ. Μήκος τελομερών λευκοκυττάρων και καρδιαγγειακή νόσος σε Αφροαμερικανούς: Η μελέτη της καρδιάς του Jackson. Αθηροσκλήρωση. 2017; 266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield Τ, et al. Το μικρότερο μήκος τελομερών λευκοκυττάρων σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων: μια προοπτική μελέτη 75.309 ατόμων από τον γενικό πληθυσμό. Haematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien Ε, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών στο αίμα και της θνησιμότητας σε άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω. Νυστέρι. 2003; 361:393-395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, et al. Συσχέτιση μεταξύ του μήκους των τελομερών, των συγκεκριμένων αιτιών θανάτου και των ετών υγιούς ζωής στην υγεία, τη γήρανση και τη σύνθεση του σώματος: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht Ε, et αϊ. Προσδιορισμός επτά τόπων που επηρεάζουν το μέσο μήκος των τελομερών και η συσχέτισή τους με τη νόσο. Nat Genet. 2013; 45:422-427.
46. Zhan Y, Hägg S. Μήκος τελομερών και κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου. Curr Opin Cardiol. 2019; 34:270–274.
47. Stenvinkel Ρ, Luttropp Κ, McGuinness D, et αϊ. Η έκφραση CDKN2A/p16INK4a σχετίζεται με αγγειακή προγηρία σε χρόνια νεφρική νόσο.
Γήρανση (Albany. NY). 2017; 9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Υ, et αϊ. Η περιεκτικότητα σε τελομερές DNA λευκοκυττάρων αίματος προβλέπει την περιεκτικότητα σε αγγειακό τελομερές DNA σε ανθρώπους με και χωρίς αγγειακή νόσο. Eur Heart J. 2008; 29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, et al. Τα κοντά τελομερή προκαλούν p53 και αυτοφαγία και ρυθμίζουν αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη μοίρα των καρδιακών προγονικών κυττάρων. Βλαστοκύτταρα. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, et αϊ. Οι μεταγραφικοί συνενεργοποιητές PGC-la και PGC-lb ελέγχουν τα επικαλυπτόμενα προγράμματα που απαιτούνται για την περιγεννητική ωρίμανση της καρδιάς. Genes Dev. 2008, 22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomeres and mitochondria in the aging heart. Circ Res. 2012, 110:1226–1237.
52. Rufer Ν, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Οι μετρήσεις φθορισμού τελομερών σε κοκκιοκύτταρα και υποσύνολα Τ λεμφοκυττάρων δείχνουν υψηλό.
