Reno-προστατευτικές επιδράσεις των ουδέτερων ανταγωνιστών υποδοχέα CB1 AM6545 και AM4113 στο μεταβολικό σύνδρομο

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

ΜΕΡΟΣ Ⅱ: Η παρεμβολή με τον TGF 1-Η μεσολαβούμενη φλεγμονή και η ίνωση αποτελούν τη βάση των ρινοπροστατευτικών επιδράσεων των ουδέτερων ανταγωνιστών του υποδοχέα CB1 AM6545 και AM4113 σε ένα μοντέλο μεταβολικού συνδρόμου αρουραίου

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Αφηρημένη

Ο ρόλος των υποδοχέων κανναβινοειδών στη νεφροπάθεια κερδίζει μεγάλη προσοχή. Αυτή η μελέτη διερεύνησε τα αποτελέσματα δύο ουδέτερων ανταγωνιστών υποδοχέα CB1,AM6545καιAM4113, σε νεφροπάθεια που σχετίζεται μεμεταβολικόςσύνδρομο(MetS). MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) προκλήθηκαν σε αρουραίους με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη για 12 εβδομάδες.AM6545, ο περιφερειακός σιωπηλός ανταγωνιστής, καιAM4113, ο κεντρικός ουδέτερος ανταγωνιστής χορηγήθηκε τις τελευταίες 4 εβδομάδες. Στο τέλος της μελέτης, συλλέχθηκαν δείγματα αίματος και ούρων για βιοχημικές αναλύσεις ενώ οι νεφροί αφαιρέθηκαν για ιστοπαθολογική διερεύνηση και μέτρηση μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα 1 (TGF 1). MetS(Μεταβολικό σύνδρομο) συσχετίστηκαν με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη πρωτεϊνουρία και τον ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης. Και οι δύο ενώσεις ανέστειλαν εξίσου τον αυξημένο ρυθμό απέκκρισης πρωτεϊνουρίας και λευκωματίνης ενώ δεν είχαν καμία επίδραση στην κάθαρση κρεατινίνης και την αρτηριακή πίεση. Επιπλέον,AM6545καιAM4113ανακούφισε το παρατηρούμενο οίδημα και τη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων σε διαφορετικές δομές των νεφρών. Εξάλλου,AM6545καιAM4113ανακούφισε τις παρατηρούμενες ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στη δομή των νεφρών των αρουραίων Met. MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) συσχετίστηκαν με δεκαπλάσια αύξηση του ουρικού οξέος στα ούρα, ενώ και οι δύο ενώσεις εμπόδισαν αυτήν την αύξηση. Επί πλέον,AM6545καιAM4113απέτρεψε πλήρως την εναπόθεση κολλαγόνου και την αυξημένη έκφραση του TGF1 που παρατηρείται στο MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) των ζώων. Συμπερασματικά,AM6545καιAM4113, έχουν ρενοπροστατευτικά αποτελέσματα παρεμβαίνοντας στη νεφρική φλεγμονή και ίνωση που προκαλείται από τον TGF 1-, μέσω περιφερικής δράσης.

Λέξεις-κλειδιά:μεταβολικόςσύνδρομο; κανναβινοειδή?AM6545; AM4113; νεφρό; αρουραίους

Οφέλη cistanche: θεραπεία νεφρικών παθήσεων

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ

3. Συζήτηση

Η ανάπτυξη νεφροπάθειας είναι μια σοβαρή επιπλοκή του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) που αυτή τη στιγμή αυξάνεται παγκοσμίως.AM6545καιAM4113είναι και οι δύο ουδέτεροι ανταγωνιστές για τον υποδοχέα CB1, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι υπερενεργοποιείται στο MetSΜεταβολικόςσύνδρομο) [27]. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση αυτών των φαρμάκων στο MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο)-επαγόμενη νεφροπάθεια. Ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής νόσου στο MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) έχει τεκμηριωθεί καλά [6-8]. Πρόσφατα αποδείξαμε ότι οκτώ εβδομάδες φόρτωσης με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη και υψηλό αλάτι σε αρουραίους Wistar ήταν αρκετές για να προκληθεί κατάσταση MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) που εκδηλώνεται με παχυσαρκία, υπερινσουλιναιμία, υπερουριχαιμία και δυσλιπιδαιμία [28]. Επιπλέον, έχουμε αποδείξει ότι η προ-θεραπεία αυτών των ζώων με οποιοδήποτε από τα δύοAM6545ήAM4113προκάλεσε ανακούφιση των ανεπτυγμένωνμεταβολικόςσύνδρομο. Αυτό αποδείχθηκε με αναστολή της αντίστασης στην ινσουλίνη, μειωμένο σωματικό βάρος, αντι-δυσλιπιδαιμικές, αντι-υπερουριχαιμικές καθώς και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Έχουμε αποδείξει ότι η περιοχή κάτω από την καμπύλη της από του στόματος δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης μετά από μια στοματική πρόκληση γλυκόζης ήταν υψηλότερη στηνμεταβολικόςσύνδρομοομάδα σε σχέση με τους ελέγχους. Οι επιδράσεις στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα βελτιώθηκαν μετά από κάθε έναAM6545ήAM4113διοίκηση [28]. Επιπλέον, μελέτες από μέλη της ομάδας μας έχουν δείξει ότι και τα δύοAM6545καιAM4113μειώστε την πρόσληψη τροφής στα τρωκτικά και έτσι μπορεί να είναι χρήσιμο στη θεραπεία της παχυσαρκίας [22,29].

Το μοντέλο υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) αποδείχθηκε ότι προκαλεί μορφολογικές αλλαγές στους νεφρούς και σημαντική αύξηση στους δείκτες νεφρικής βλάβης [10]. Στην τρέχουσα μελέτη, βρήκαμε ότι το MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) οι αρουραίοι είχαν αυξημένο τόνο ενδοκανναβινοειδών όπως φαίνεται από τις αυξημένες ποσότητες ανανδαμίδης και 2-AG στους νεφρούς. Επομένως, υποθέσαμε ότι χρησιμοποιώντας τους ανταγωνιστές CB1AM6545καιAM4113θα μπορούσε να ανακουφίσει τον ενισχυμένο τόνο και να βελτιώσει τις λειτουργικές παραμέτρους των νεφρών. ΠαρόλομεταβολικόςσύνδρομοΟι αρουραίοι είχαν σημαντικά υψηλότερες αρτηριακές πιέσεις σε σύγκριση με τους αρουραίους ελέγχου, η χορήγηση κανενός από τα δύοAM6545ούτεAM4113δεν είχε περαιτέρω επίδραση στην αρτηριακή πίεση στο παρόν μοντέλο. Αυτό είναι σύμφωνο με μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη από μέλη της ομάδας μας, η οποία ανέφερε ότιAM6545δεν προκάλεσε καμία αλλαγή στην αρτηριακή πίεση όταν χορηγήθηκε σε διαβητικά ποντίκια που προκλήθηκαν από στρεπτοζοτοκίνη [30]. Ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι ο αποκλεισμός των υποδοχέων CB1 βελτίωσε συστηματικά την αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς, ανθεκτικούς στην ινσουλίνη και παχύσαρκους αρουραίους [31,32]. Ωστόσο, οι επιπτώσεις τουAM6545καιAM4113για την αρτηριακή πίεση και το καρδιαγγειακό σύστημα είναι ένας τομέας που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Τα ευρήματα της μελέτης μας και των Barutta et al. (2018) προτείνετε αυτόAM6545καιAM4113μπορεί να παράγουν τα αποτελέσματά τους στους νεφρούς ανεξάρτητα από την αρτηριακή πίεση [18].

εκχύλισμα cistanche tubolosa: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

Στην παρούσα μελέτη, η αξιολόγηση της μορφολογίας των νεφρών αποκάλυψε ότι η MetSΜεταβολικόςσύνδρομο) οι αρουραίοι εμφάνισαν σπειραματικές, σωληναριακές και στρωματικές βλάβες στον νεφρικό φλοιό. Σύμφωνα με τους Alderson et al. (2004) απέδωσε τα διευρυμένα σπειράματα που βρέθηκαν στη μελέτη μας σε δομικές και λειτουργικές προσαρμογές. Αυτό τελικά οδηγεί σε υπερδιήθηση στους νεφρώνες και αναφέρεται συνήθως στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση [33]. Επιπλέον, υπήρχαν αρκετά σπειράματα που εμφάνιζαν ατροφία και διευρυμένο καψικό χώρο. Αυτό είναι σύμφωνο με άλλες μελέτες, οι οποίες έχουν ταξινομήσει αυτό το σπείραμα ως συρρικνωμένο και σκληρωτικό [34].

Αυτή η μελέτη εξέτασε επίσης την επίδραση στο PCT, ιδιαίτερα στα σωληνοειδή κύτταρα. Εδώ βρίσκονται οι μεταφορείς φρουκτόζης (GLUT-2 και GLUT-5) καθώς και η θέση στην οποία εκφράζεται το ένζυμο κετοκινάση. Η κετοκινάση έχει αναφερθεί ως κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό της φρουκτόζης [35]. Η διαστολή των σωληναρίων και η κυτταροπλασματική κενοτοπία ήταν σύμφωνη με τα προηγούμενα ευρήματα, τα οποία διαπίστωσαν ότι η χρόνια σωληναρισιακή νεφροπάθεια οδηγεί στον σχηματισμό κύστεων και διαστολή των σωληναρίων του φλοιού [34]. Ίσως η διήθηση των κυττάρων που αναφέρεται σε αυτή τη μελέτη αντιπροσωπεύει έναν μηχανισμό με τον οποίο ο νεφρός αμύνεται και αφαιρεί γρήγορα νεκρωτικούς ιστούς. Επιπλέον, υπάρχει διακοπή της κυκλοφορίας λόγω συμφόρησης, η οποία τελικά αυξάνει τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων προκαλώντας εξαγγείωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Επιπλέον, η φρουκτόζη είναι γνωστό ότι προκαλεί φλεγμονή στους νεφρικούς ιστούς του αρουραίου καθώς και ότι διεγείρει τη φλεγμονή στο ενδοθήλιο[36].

Στην τρέχουσα μελέτη, υπήρχε υπερβολική παρουσία ινών κολλαγόνου στο MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) αρουραίους. Αυτό συμφωνεί με άλλα ευρήματα που υποδηλώνουν ότι η συσσώρευση ινών κολλαγόνου υπάρχει σε ασθενείς που έχουν πρωτεϊνική ουρία. Ανέφεραν επίσης ότι αυτό παρατηρείται κλασικά σε ασθενείς με σπειραματοσκλήρωση και μπορεί να οδηγήσει σε σπειραματικό εκφυλισμό. Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι πολύ λίγα σπειραματικά τριχοειδή βρέθηκαν σε σκληρωτικές βλάβες, με εναπόθεση κολλαγόνου και συσσώρευση μεσαγγειακής μήτρας [37]. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1 είχε προηγουμένως αποδειχθεί ότι επηρεάζει τη νεφρική ινογένεση [38]. Σύμφωνα με αυτή την ιδέα, MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) οι αρουραίοι στην τρέχουσα μελέτη εμφάνισαν ίνωση ιστού στο νεφρικό στρώμα σε σχέση με τους αρουραίους ελέγχου (Εικόνα 4). Αυτό εξηγήθηκε περαιτέρω από τη σημαντική αύξηση στα επίπεδα TGF 1 (Εικόνα 5). Ο TGF 1 είναι μια φλεγμονώδης και προϊνογονική κυτοκίνη, η οποία εμπλέκεται στην παθολογική διαδικασία της ίνωσης των νεφρών [39,40]. Είναι σημαντικό, η θεραπεία του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) αρουραίους μεAM6545καιAM4113μείωσε σημαντικά τα επίπεδα του νεφρικού TGF 1, υποδεικνύοντας ότι το CB1 θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός μεταγενέστερος μεσολαβητής της σηματοδότησης του TGF 1. Συλλογικά, η μείωση του TGF 1 συνδέεται με μειωμένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις που αντιστρέφουν τις ινωτικές αποκρίσεις και τις μορφολογικές νεφρικές αλλαγές που συζητήθηκαν παραπάνω. Βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του AER και των επιπέδων του TGF 1 στο νεφρό σε ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία και σε ζώα που έλαβαν θεραπεία μεAM6545αλλά όχιAM4113. Αυτό υποδηλώνει ότιAM4113θα μπορούσε να ενεργεί ελαφρώς διαφορετικά απόAM6545.

cistanche phelypaes: αντιφλεγμονώδες

Ένα άλλο σημαντικό εύρημα είναι ότι η θεραπεία του MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) αρουραίους μεAM6545καιAM4113βελτιώθηκε σημαντικά η νεφρική λειτουργία μέσω της μείωσης της νεφρικής ίνωσης. Αυτό περιελάμβανε σημαντική μείωση της απέκκρισης ουρικού οξέος στα ούρα, του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης και της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Αυτά τα ευρήματα είναι σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός του CB1 με rimonabant είχε βελτιώσει σημαντικά τις νεφρικές λειτουργικές παραμέτρους σε παχύσαρκους αρουραίους Fa/fa Zucker [14]. Εν συντομία, οι Janiak et al. (2007) έδειξε ότι η μακροχρόνια χορήγηση rimonabant βελτιώνει σημαντικά την κάθαρση κρεατινίνης, επιβραδύνει την ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας και μειώνει τη σοβαρότητα των σπειραματικών και σωληναριακών αλλοιώσεων. Στην παρούσα μελέτη αναφέρουμε ότιAM6545καιAM4113ανέστειλε τον αυξημένο ρυθμό απέκκρισης πρωτεϊνουρίας και λευκωματίνης ενώ δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση κρεατινίνης.

Εναλλακτικά, τα θεραπευτικά αποτελέσματα τουAM6545καιAM4113ανταγωνιστές στη νεφρική λειτουργία μπορεί επίσης να προκύψουν από τη διόρθωση του υπογραμμισμένου MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) διαταραχή. Αρκετές αναφορές έχουν δείξει ότι η δυσλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων των υψηλών τριγλυκεριδίων και των υψηλών επιπέδων χοληστερόλης στον ορό, μπορεί να συμβάλει στη νεφρική νόσο [41,42]. Στην προηγούμενη μελέτη μας, ο αποκλεισμός του CB1 και με τους δύο ανταγωνιστές προκάλεσε σημαντική μείωση της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων ορού, της ινσουλίνης ορού, του σωματικού βάρους, του ουρικού οξέος ορού και του TNF του ήπατος μαζί με αυξημένα επίπεδα αδιπονεκτίνης στο ίδιο MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο) μοντέλο αρουραίου [28]. Επομένως, αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις θα μπορούσαν έμμεσα να είναι η διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Στο μέλλον, θα ήταν ενδιαφέρον να εξεταστεί εάν αυτοί οι ανταγωνιστές CB1 θα μπορούσαν να είναι θεραπευτικά χρήσιμοι σε νεφρική νόσο που δεν σχετίζεται με το MetS (Μεταβολικόςσύνδρομο).

Οφέλη από το κιστανάκι της ερήμου: βελτίωση της λειτουργίας των νεφρών

4. Συμπεράσματα

Συνοπτικά, οι ουδέτεροι ανταγωνιστές του υποδοχέα CB1,AM6545καιAM4113, ανέστειλε τον αυξημένο ρυθμό απέκκρισης πρωτεϊνουρίας και λευκωματίνης χωρίς να επηρεάσει την κάθαρση κρεατινίνης ή την αρτηριακή πίεση. Έχουμε δείξει ότι ο αποκλεισμός του υποδοχέα CB1 και με τα δύο φάρμακα ανέστρεψε τις ιστοπαθολογικές αλλαγές που προκλήθηκαν από τη διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη στον νεφρικό ιστό. Επιπλέον, και τα δύο φάρμακα προκάλεσαν σημαντική μείωση της νεφρικής προφλεγμονώδους κυτοκίνης TGF 1. Συλλογικά, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότιAM6545καιAM4113έχουν νεφρική προστατευτική δράση σε αυτό το MetS(Μεταβολικόςσύνδρομο) ζωικό μοντέλο, δημιουργώντας ελπίδες για μελλοντική πιθανή θεραπευτική παρέμβασή τους σε μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων.

σκόνη κιστάνι

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Ροχλάνη: Υ; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLΜεταβολικόςσύνδρομο: Παθοφυσιολογία, διαχείριση και τροποποίηση από φυσικές ενώσεις.Θερ. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMΜεταβολικόςσύνδρομοεκσυγχρονίζω. Τάσεις Καρδιοαγγειακή. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Η παγκόσμια επιδημία τουΜεταβολικόςΣύνδρομο. Curr. Υπέρταση. Απ. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, Ε.; Monaghan, Μ.; Sreenivasan, S.Pathophysiology of theμεταβολικόςσύνδρομο. Cin. Dermatol. 2018, 36, 14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Χαϊδάρη-Μπένη, Μ.Σύλλογος κατανάλωσης φρουκτόζης και συστατικών τουμεταβολικόςσύνδρομοσε μελέτες σε ανθρώπους: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Nutrition 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Νεφρικές εκδηλώσεις στομεταβολικόςσύνδρομο. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, Ν.; Viswanathan, Ρ; Anuradha, CVE Επίδραση της γενιστεΐνης, μιας ισοφλαβόνης σόγιας, στην ευαισθησία ολόκληρου του σώματος στην ινσουλίνη και στη νεφρική βλάβη που προκαλείται από μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη. Ρεν. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Γαβρίλ, Σ.ΜεταβολικόςΣύνδρομοκαι Χρόνια Νεφρική Νόσο. Νοσήματα 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVΜεταβολικό σύνδρομο και χρόνια νεφρική νόσο: Τρέχουσα κατάσταση και μελλοντικές κατευθύνσεις. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, Κ.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, Α.; Radanova, M. Manifestations of Renal Impairment in Fructose-inducedΜεταβολικόςΣύνδρομο. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, Α.; Alsaadi, Κ.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPεπιπολασμός τουΜεταβολικόςΣύνδρομοΜεταξύ των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, ενημέρωση διπλώματος ευρεσιτεχνίας RA για ανταγωνιστές υποδοχέα κανναβινοειδών 1 (2015-2018).Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, Μ.; Cruccioli, Ν.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; et al. Το Rimonabant μειώνει την ηπατική στεάτωση που σχετίζεται με την παχυσαρκία και τα χαρακτηριστικά τηςμεταβολικόςσύνδρομοσε παχύσαρκους αρουραίους Zucker fa/fa. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, Ρ; Poirier, Β.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, Ι.; Dedio, .; Maffrand, J. P; Le Fur, G.; et al. Ο αποκλεισμός των κανναβινοειδών υποδοχέων CB1 βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία,μεταβολικόςπροφίλ και αυξημένη επιβίωση παχύσαρκων αρουραίων Zucker. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, Α.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vine, DF; Proctor, αλλαγές με τη μεσολάβηση SDRimonabant στον εντερικό μεταβολισμό λιπιδίων και βελτιωμένη νεφρική αγγειακή δυσλειτουργία στο [CR: LA-cp μοντέλο αρουραίου προδιαβητικούμεταβολικόςσύνδρομο. Είμαι. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Δομή ενός υποδοχέα κανναβινοειδών και λειτουργική έκφραση του κλωνοποιημένου cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Cannabinoid Receptor Signaling in Central Regulation of Feeding Behavior: A Mini-Review. Εμπρός. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Ο ρόλος της σηματοδότησης κανναβινοειδών σε οξείες και χρόνιες νεφρικές παθήσεις. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT;Argueta, DA;DiPatrizio, NV;Kovesdy, CP;Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, Κ.; Moradi, H.Endocannabinoid System and the Kidneys: From Renal Physiology to Injury and Disease. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;Ichihara, Α.; Tada, Y.; Kaneshiro, Υ.; Okada, Η; Ομάδα, CJ; Hayashi, Μ.; Saruta, T. Anandamide μειώνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης μέσω της κυρίαρχης αγγειοδιαστολής των απαγωγών αρτηριδίων σε αρουραίο β. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, ανταγωνιστής υποδοχέα κανναβινοειδών-1 DB, rimonabant, για τη διαχείριση της παχυσαρκίας και των σχετικών κινδύνων. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Wood,JT;Lutz,B.; Zimmer, Α.; Parker, LA; Μακρυβάννης, Α.; et al. Ένας νέος περιφερειακά περιορισμένος ανταγωνιστής υποδοχέα κανναβινοειδών,AM6545, μειώνει την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος αλλά δεν προκαλεί κακουχία, στα τρωκτικά. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Ξύλο, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Μακρυγιάννης, Α.; Sharkey, KA Ο ουδέτερος ανταγωνιστής του υποδοχέα κανναβινοειδούς CB(1).AM4113ρυθμίζει το σωματικό βάρος μέσω αλλαγών στην ενεργειακή πρόσληψη στο Pharmacol του αρουραίου. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, Β.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Ο περιφερικός αποκλεισμός υποδοχέων κανναβινοειδών CB1 βελτιώνει τον καρδιομεταβολισμό κίνδυνος παχυσαρκίας σε μοντέλα ποντικών. Ι. Κλιν. Ερευνήστε. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, ΑΒ; Pryslawsky, Υ.; Trigo, JM; Poulin, Ν.; Delis, F.; Αντωνίου, Κ.; Loureiro, Μ.; Laviolette, SR; Vemuri, Κ.; Μακρυγιάννης, Α.; et al. Ο ουδέτερος ανταγωνιστής CB1AM4113Διατηρεί τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Αντίστροφου Αγωνιστή Rimonabant για την εξάρτηση από τη νικοτίνη και την απώλεια βάρους με καλύτερη ψυχιατρική ανεκτικότητα. Int. Ι. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]