Η νεφρική λειτουργία και ο μεταβολισμός των λιπιδίων είναι κύριοι προγνωστικοί παράγοντες του πάχους στρώματος των νευρικών ινών του κυκλικού θηλώματος - η μελέτη LIFE-Adult

Για περισσότερες πληροφορίες:tina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη

Ιστορικό: Το πάχος της στιβάδας ινικής ίνας της περιτριχοειδής νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς (cpRNFLT) όπως αξιολογείται με τομογραφία οπτικής συνοχής φασματικού τομέα (SD-OCT) είναι μια νέα τεχνική που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση και αξιολόγηση του γλαυκώματος και άλλων οπτικών νευροπαθειών. Πριν από τη μετάφραση του cpRNFLT σε κλινικές, είναι εξαιρετικά σημαντικό να διερευνηθούν οι ανθρωπομετρικές, βιοχημικές και κλινικές παράμετροι που δυνητικά επηρεάζουν το cpRNFLT σε ένα μεγάλο σύνολο δεδομένων που βασίζεται στον πληθυσμό.

Μέθοδοι: Η μελέτη LIFE-Adult βάσει πληθυσμού επέλεξε τυχαία 10,000 συμμετέχοντες από το μητρώο πληθυσμού της Λειψίας, Γερμανία. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε τυποποιημένη συστηματική αξιολόγηση διαφόρων δεικτών καρδιομεταβολικού κινδύνου και οφθαλμική απεικόνιση, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης cpRNFLT χρησιμοποιώντας SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Μετά την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων ποιότητας SD-OCT, αναλύθηκαν 8952 άτομα. Χρησιμοποιήθηκαν πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση των ανεξάρτητων συσχετισμών διαφόρων δεικτών καρδιομεταβολικού κινδύνου με το συγκεκριμένο cpRNFLT. Σε όλες τις αναλύσεις, εφαρμόστηκε η μέθοδος του ποσοστού ψευδούς ανακάλυψης για πολλαπλές συγκρίσεις.

Αποτελέσματα: Σε ολόκληρη την κοόρτη, τα θηλυκά άτομα είχαν σημαντικά παχύτερη συνολική και επίσης τομεακή cpRNFLT σε σύγκριση με τους άνδρες (p < 0.05).="" οι="" πολυμεταβλητές="" αναλύσεις="" γραμμικής="" παλινδρόμησης="" αποκάλυψαν="" μια="" σημαντική="" και="" ανεξάρτητη="" συσχέτιση="" μεταξύ="" του="" παγκόσμιου="" και="" του="" τομεακού="" cprnflt="" με="">νεφρική λειτουργίακαιτο προφίλ των λιπιδίων. Έτσι, το λεπτότερο cpRNFLT συσχετίστηκε με χειρότερανεφρική λειτουργίαόπως εκτιμάται από την κυστατίνη C και τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Επιπλέον, ένα δυσμενές προφίλ λιπιδίων (δηλαδή, χοληστερόλη χαμηλής λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), καθώς και υψηλή ολική, υψηλή μη HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής χαμηλής πυκνότηταςχοληστερίνηκαι η υψηλή απολιποπρωτεΐνη Β) σχετιζόταν ανεξάρτητα και στατιστικά σημαντικά με παχύτερο cpRNFLT. Αντίθετα, δεν παρατηρούμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του cpRNFLT και των δεικτών της φλεγμονής, της ομοιόστασης της γλυκόζης, της ηπατικής λειτουργίας, της αρτηριακής πίεσης ή της παχυσαρκίας στην ανάλυσή μας ανά τομέα και παγκοσμίως. Συμπεράσματα: Οι δείκτες της νεφρικής λειτουργίας και του μεταβολισμού των λιπιδίων είναι προγνωστικοί παράγοντες του τομεακού cpRNFLT σε μια μεγάλη και βαθιά φαινοτυπική μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό, ανεξάρτητα από προηγουμένως καθιερωμένες συμμεταβλητές. Μελλοντικές μελέτες για το cpRNFLT θα πρέπει να περιλαμβάνουν αυτούς τους βιοδείκτες και πρέπει να διερευνηθεί εάν η ενσωμάτωση θα βελτιώσει τη διάγνωση πρώιμων οφθαλμικών παθήσεων με βάση το cpRNFLT. Λέξεις-κλειδιά: Στιβάδα νευρικής ίνας αμφιβληστροειδούς, γλαύκωμα, βιοδείκτες,Νεφρική λειτουργία, Οπτική τομογραφία συνοχής, Λιπιδικό προφίλ, LDL χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, eGFR, Κυστατίνη C, Απολιποπρωτεΐνη Β, Απολιποπρωτεΐνη Α1

Κάντε κλικ εδώ για περισσότερες πληροφορίες

Ιστορικό

Τα ελαττώματα του στρώματος της νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς (RNFL) είναι πρώιμα σημάδια γλαυκώματος και παραμόρφωσης του οπτικού δίσκου [1]. Το πάχος του RNFL είναι, επομένως, ένα σημαντικό εργαλείο για την αξιολόγηση του γλαυκώματος και άλλων οπτικών νευροπαθειών [2]. Η τομογραφία οπτικής συνοχής φασματικού τομέα (SD-OCT) είναι μια κατάλληλη [3], μη επεμβατική, in vivo τεχνική για την ανάλυση του οπτικού νεύρου και οι πρόσφατες εξελίξεις επέτρεψαν τη βελτιωμένη ποιότητα εικόνας για το πάχος του περιτριχιακού RNFL (cpRNFLT) [4]. Πολύ πρόσφατα, το cpRNFLT έχει συσχετιστεί με διακριτά, βασικά ανθρωπομετρικά και βιοχημικά μέτρα σε διαφορετικές μελέτες. Για παράδειγμα, οι Ho et al. [5] καταδεικνύουν μια θετική συσχέτιση του παγκόσμιου cpRNFLT με λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL)χοληστερίνηκαι αρνητική συσχέτιση με τον επιπολασμό του διαβήτη σε τρεις διαφορετικές ασιατικές εθνοτικές ομάδες. Επιπλέον, η ηλικία και το ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή υπέρτασης ήταν αρνητικά, ενώ η κατάσταση του καπνίσματος ήταν θετική, σχετιζόμενη με την παγκόσμια cpRNFLT σε μια συγχρονική μετα-ανάλυση οκτώ ευρωπαϊκών, πληθυσμιακών μελετών [6]. Αντίθετα, οι Lamparter et al.[7] δεν βρήκε ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του παγκόσμιου cpRNFLT και της καρδιαγγειακής νόσου σε πολυμεταβλητές αναλύσεις στη Μελέτη Υγείας του Gutenberg. Συνολικά, η συσχέτιση του παγκόσμιου cpRNFLT δείχνει αντικρουόμενα αποτελέσματα με την παρουσία καταστάσεων καρδιομεταβολικής νόσου. Πριν από τη μετάφραση της μεθόδου cpRNFLT σε κλινικές, είναι σημαντικό να διερευνηθούν οι ανθρωπομετρικές, βιοχημικές και κλινικές παράμετροι που δυνητικά επηρεάζουν το cpRNFLT ανεξάρτητα από άλλους καθιερωμένους προγνωστικούς παράγοντες, π.χ. ηλικία, φύλο και ακτίνα σάρωσης. Επιπλέον, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το cpRNFLT πρέπει να οριστούν προσεκτικά για να βοηθήσουν στην έγκαιρη διάγνωση οφθαλμικών παθήσεων και να αποτρέψουν την εσφαλμένη ταξινόμηση του εξασθενημένου cpRNFLT λόγω άλλων κλινικών και βιοχημικών βιοδεικτών. Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες για το cpRNFLT δείχνουν τους ακόλουθους περιορισμούς: (α) περιλάμβαναν κοόρτες μικρότερου μεγέθους δείγματος· (β) ανέλυσαν παγκόσμια cpRNFLT αλλά όχι δεδομένα για συγκεκριμένο τομέα· (γ) εξαιρούσαν άτομα με διαφορετικές καταστάσεις καρδιομεταβολικής νόσου, π.χ. τύπος 2 διαβήτης ή υπέρταση· (δ)δεν περιελάμβανε ευρύ φάσμα ανθρωπομετρικών, βιοχημικών και καρδιομεταβολικών δεικτών και άλλα δεδομένα σε επίπεδο ασθενών· και (ε) δεν χρησιμοποίησε πλήρως προσαρμοσμένα πολυμεταβλητά μοντέλα για τη διερεύνηση των ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων του cpRNFLT.

Ως εκ τούτου, διερευνήσαμε ένα μεγάλο πάνελ διαφορετικών ανθρωπομετρικών και καρδιομεταβολικών βιοδεικτών και ένα ευρύ φάσμα κλινικών φαινοτύπων και τις συσχετίσεις τους με το συγκεκριμένο προφίλ cpRNFLT που μετρήθηκε με SD-OCT σε μεγάλα(N=8952 άτομα), μη επιλεγμένα , και βαθιά φαινοτυπική μελέτη με βάση τον πληθυσμό στη Γερμανία. Εφαρμόσαμε μια εξαιρετικά τυποποιημένη οφθαλμολογική και μη οφθαλμολογική διαδικασία έρευνας και στατιστικής προσαρμογής με διόρθωση για πολλαπλούς ελέγχους.

Μέθοδοι Συμμετέχοντες

Αυτή η ανάλυση αποτελεί μέρος της πληθυσμιακής μελέτης LIFE-Adult που πραγματοποιήθηκε από το Ερευνητικό Κέντρο Πολιτισμού της Λειψίας στο Πανεπιστήμιο της Λειψίας μεταξύ Αυγούστου 2011 και Νοεμβρίου 2014 [8]. Η Μελέτη LIFE-Adult περιλαμβάνει 10,000 τυχαία επιλεγμένους συμμετέχοντες από το μητρώο πληθυσμού μόλις πάνω από μισό εκατομμύριο κατοίκους της Λειψίας, μιας πόλης που βρίσκεται στα ανατολικά της Γερμανίας.

Η στρατολόγηση της μελέτης LIFE-Adult πραγματοποιήθηκε με στρωματοποιημένο κατά ηλικία και φύλο τρόπο, εστιάζοντας κυρίως σε άτομα ηλικίας μεταξύ 40 και 79 ετών [8]. Για το σκοπό αυτό, ο συνολικός πληθυσμός αποτελούνταν από 9600 άτομα ηλικίας μεταξύ 40 και 79 ετών, καθώς και 400 άτομα μεταξύ 19 και 39 ετών. Κάθε ηλικιακό διάστημα (κατά δεκαετία) ήταν ισορροπημένο σε σχέση με τον αριθμό των ατόμων και το φύλο. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Λειψίας (αριθμός έγκρισης: 263-2009-14122009) και συμμορφώνεται με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και όλους τους ομοσπονδιακούς και πολιτειακούς νόμους. Πριν από την ένταξη, ελήφθη ενημερωμένη γραπτή συγκατάθεση από όλους τους συμμετέχοντες.

Κριτήρια συλλογής/ένταξης και αποκλεισμού δεδομένων

Κατά τη διάρκεια της αρχικής εξέτασης, οι συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν βαθύ φαινοτυπικό χαρακτήρα, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων οφθαλμολογικής εικόνας, δομημένων συνεντεύξεων, ερωτηματολογίων, φυσικών εξετάσεων και εξετάσεων αίματος και ούρων [8]. Ως μέρος της οφθαλμικής αξιολόγησης, πραγματοποιήθηκε απεικόνιση SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany), δίνοντας σαρώσεις cpRNFLT γύρω από την κεφαλή του οπτικού νεύρου. Η θέση του κύκλου cpRNFLT και το σύστημα συντεταγμένων έχουν περιγραφεί προηγουμένως [4]. Εξαιρέσαμε θέματα με σαρώσεις SD-OCT που λείπουν (εξαιρούνται N=931) ή σαρώσεις SD-OCT χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα κριτήρια ποιότητας: (1)Αριθμός σάρωσης B ανά τοποθεσία<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], κοιλότητα οπτικού δίσκου ή κολοβόωμα του οπτικού δίσκου), αιμορραγία οπτικού δίσκου, νεοαγγείωση, οπτική ατροφία, τομεακή ωχρότητα, διόγκωση ΟΝΗ, οίδημα θηλών ή οίδημα οπτικού δίσκου [4]. Επιπλέον, συλλέχθηκαν πληροφορίες ασθενών σχετικά με προηγούμενη διάγνωση γλαυκώματος, καθώς και φαρμακευτική αγωγή για το γλαύκωμα.

Ανθρωπομετρικοί και βιοχημικοί δείκτες

Οι κλασικές ανθρωπομετρικές μετρήσεις (π.χ. δείκτης μάζας σώματος [BM], περιφέρειες μέσης και ισχίου, αρτηριακή πίεση) αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τυποποιημένες διαδικασίες από εκπαιδευμένους νοσηλευτές της μελέτης. Σε όλα τα άτομα, λήφθηκαν δείγματα αίματος νηστείας τακτικά και πραγματοποιήθηκε μια ομάδα εργαστηριακών εξετάσεων την ημέρα της συλλογής του δείγματος [8]. Οι βιοδείκτες του πίνακα έχουν περιγραφεί προηγουμένως [8] και περιελάμβαναν μετρήσεις ολικής χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων (TG), απολιποπρωτεΐνης (apo)B, apoAl, λιποπρωτεΐνης (Lp)(a), γλυκόζη, ινσουλίνη, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbAlc), ηπατικά ένζυμα, ιντερλευκίνη-6, υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP), κυστατίνη C και λευκωματίνη ούρων και κρεατινίνη, όλα ποσοτικοποιημένα σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τυπικές μεθόδους [8]. Σε όλα τα άτομα, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την επιδημιολογική εξίσωση συνεργασίας για τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) που βασίζεται στην κυστατίνη C [9]. Καθώς ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ πολλών δεικτών καρδιομεταβολικού κινδύνου και cpRNFLT, χρησιμοποιήσαμε μόνο την εξίσωση που βασίζεται στην κυστατίνη C, η οποία αναφέρθηκε πρόσφατα ως η καλύτερη εξίσωση για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου [10]. Η κατάσταση ΧΝΝ ορίστηκε ως αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης ούρων μεγαλύτερη από ή ίση με 30 mg/g και/ή μειωμένο eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Στατιστική ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε περιβάλλον R χρησιμοποιώντας την έκδοση 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Βιέννη, Αυστρία). Για συγκρίσεις μεταξύ γυναικών και ανδρών ατόμων, χρησιμοποιήθηκε το μη ζευγαρωμένο Student t-test (για συνεχείς μεταβλητές) ή το chi-squared test (για κατηγορικές μεταβλητές), αντίστοιχα.

Ως επόμενο βήμα, εξετάσαμε τις συσχετίσεις διαφόρων ανθρωπομετρικών, καθώς και καρδιομεταβολικών, βιοδεικτών στον τομεακό RNFLT. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις πολυμεταβλητής γραμμικής παλινδρόμησης για μεμονωμένους δείκτες προσαρμοσμένους για την ηλικία, το φύλο και την ακτίνα του κύκλου σάρωσης σε όλα τα μοντέλα. Χρησιμοποιώντας αυτές τις συμμεταβλητές ως ανεξάρτητες μεταβλητές στα αντίστοιχα μοντέλα, η συσχέτιση κάθε δείκτη με το τομεακό cpRNFLT (εξαρτώμενη μεταβλητή) υπολογίστηκε ξεχωριστά για τις κροταφικές (T), ανώτερες-χρονικές (TS), υπερρινικές (NS), ρινικές (N), επαγωγικοί (NI) και κάτω κροταφικοί (TI) τομείς και παγκοσμίως (G).

Η ακτίνα του κύκλου σάρωσης συμπεριλήφθηκε ως ανεξάρτητη μεταβλητή σε όλα τα μοντέλα, καθώς το μέγεθος του ματιού και τα οπτικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου φακού συγχέουν τη μέτρηση cpRNFLT [12-14]. Η πραγματική ακτίνα κύκλου σάρωσης (mm) υπολογίζεται από τις ρυθμίσεις εστίασης που χρησιμοποιούνται από το μηχάνημα Spectralis, σύμφωνα με ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο [15]. Καθώς το φύλο[4] και η ηλικία [14] αποδείχθηκε ότι επηρεάζουν το cpRNFLT, αυτοί οι δείκτες συμπεριλήφθηκαν επίσης ως ανεξάρτητες συμμεταβλητές σε κάθε μοντέλο.

Στη συνέχεια, επιδιώξαμε να συγκρίνουμε τη σχετική ισχύ των συσχετίσεων όλων των βιοδεικτών με τομεακό cpRNFLT. Επομένως, ένας τομεακός και παγκόσμιος χάρτης θερμότητας τυποποιημένων τιμών από πολυμεταβλητές αναλύσεις για κάθε τομεακό cpRNFLT δημιουργήθηκε για όλους τους βιοδείκτες και χρησιμοποιήθηκαν τυποποιημένες τιμές στον χρωματικό κώδικα του σχήματος που αντιπροσωπεύει την ισχύ κάθε συσχέτισης.

Ως ανάλυση ευαισθησίας, επικυρώσαμε περαιτέρω τα αποτελέσματα των αναλύσεων γραμμικής παλινδρόμησης για δείκτες λιπιδίων με τομεακό cpRNFLT διαστρωμάτωσης της κοόρτης σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με στατίνες σε σύγκριση με χρήστες που δεν χρησιμοποιούν στατίνες. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήσαμε τους κωδικούς ταξινόμησης Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) για να εξαγάγουμε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ συνένζυμου Α (δηλαδή, στατίνες), μειώνοντας έτσι τη σύνθεση χοληστερόλης. Για να διερευνηθούν οι πιθανές μεσολαβητικές επιδράσεις της κατάστασης καπνίσματος στη συσχέτιση μεταξύ του cpRNFLT και τουτο προφίλ των λιπιδίων, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό σύμφωνα με τους Madrigal-Gonzalez et al. [16], καθώς και Kass and Raftery [17].

Σε όλες τις άλλες αναλύσεις, η τιμή ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Εικ. 1 Χάρτης θερμότητας τυποποιημένων συντελεστών για όλους τους βιοδείκτες που διερευνήθηκαν και παγκόσμιους, καθώς και τομεακό, πάχος στρώματος ινικής ίνας νεύρου αμφιβληστροειδούς (qpRNFLT. Ξεχωριστές πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης παρουσιάστηκαν για κάθε έναν από τους βιοδείκτες (ανεξάρτητη μεταβλητή) και την αντίστοιχη τομεακή ή καθολική cpRNFLT (εξαρτημένη μεταβλητή). Όλα τα μοντέλα πολλαπλών μεταβλητών προσαρμόστηκαν για την ηλικία, το φύλο και την ακτίνα κύκλου σάρωσης Η μέθοδος ποσοστού ανακάλυψης ψευδώς θετικών εφαρμόστηκε για τη διόρθωση τιμών p για πολλαπλές συγκρίσεις. Εάν τα μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης δεν έδειξαν συνολική σημασία ( υποδεικνύοντας ότι το τυποποιημένο δεν ισχύει σε αυτόν τον τομέα), απεικονίζεται ένα λευκό (κενό) τετράγωνο. Για όλους τους σημαντικούς τομείς, η ισχύς, όπως εκτιμάται από το τυποποιημένο Β, καθώς και η κατεύθυνση, των συσχετισμών, είναι χρωματικά κωδικοποιημένες. , θετικές (σε κόκκινο/θερμότερα χρώματαS) και αρνητικές (σε μπλε/ψυχρά χρώματα) συσχετίσεις σκιάζονται με βάση τους αντίστοιχους τυποποιημένους συντελεστές Συντομογραφίες A LAT, αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αλκαλική φωσφατάση ApoA1. απολιποπρωτεΐνη Α1; ApoB, απολιποπρωτεΐνη Β; ASAT ασπαρτική αμινοτρανσφεράση; ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; ΧΝΝ, χρόνια νεφρική νόσο; DBP, διαστολική αρτηριακή πίεση; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με βάση την κυστατίνη C. GGT, γ-γλουταμυλ τρανσφεράση; HbAIc, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη AIc; HDL λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας. hsCRP, υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Ιντερλευκίνη IL; LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας; Lp(a), λιποπρωτεΐνη (a); SBP, συστολική αρτηριακή πίεση; TG, τριγλυκερίδια; WHR αναλογία μέσης-ισχίου. Τομείς κεφαλής οπτικού νεύρου; N, ρινικός τομέας NL εσωτερικός τομέας: NS. υπερρινικός τομέας. , χρονικός τομέας: Jl, κάτω κροταφικός τομέας TS, υπερχρονικός τομέας; G, καθολική (μέση συνολική)

Αποτελέσματα

Βασικά χαρακτηριστικά ολόκληρου του πληθυσμού της μελέτης (N =8952)

Τα βασικά χαρακτηριστικά της κοόρτης στρωματοποιημένης ανά φύλο φαίνονται στον Πίνακα 1. Η μέση ± τυπική ηλικία απόκλισης του συνολικού πληθυσμού ήταν 57,8±12,4 έτη. Σε ολόκληρη την κοόρτη, περίπου 1243 (13,9 τοις εκατό) ασθενείς είχαν διαβήτη. Υπέρταση ήταν παρούσα σε 4444 (49,6 τοις εκατό) άτομα και 1130 (12,6 τοις εκατό) συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία με στατίνες. Επιπλέον, 1875 (20,9 τοις εκατό) άτομα ήταν καπνιστές. Οι γυναίκες είχαν χαμηλότερους δείκτες παχυσαρκίας (δηλ. ΔΜΣ, αναλογία μέσης προς ισχίο), ομοιόσταση γλυκόζης (δηλαδή γλυκόζη νηστείας, ινσουλίνη νηστείας, HbAlc), αρτηριακή πίεση, λευκωματουρία, ιντερλευκίνη-6 και ηπατικά ένζυμα σε σύγκριση σε άνδρες συμμετέχοντες (όλοι σελ<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">χοληστερίνη, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Τραπέζι 1). Τα μέσα πάχη για τα αντίστοιχα τομεακά cpRNFLT και τα καθολικά cpRNFLT απεικονίζονται στον Πίνακα 2. Τα θηλυκά άτομα είχαν σημαντικά παχύτερη παγκόσμια cpRNFLT και επίσης περιφερειακή cpRNFLT σε όλους τους τομείς σε σύγκριση με τους άνδρες συμμετέχοντες (όλα p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Συσχετίσεις μεταξύ cpRNFLT ειδικού τομέα και καρδιομεταβολικών βιοδεικτών

Η οπτική επιθεώρηση επιλεγμένων κλινικών παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. eGFR) και το προφίλ λιπιδίων (δηλαδή, χοληστερόλη HDL, μη HDL χοληστερόλη) αποκάλυψε ότι υπάρχει μια γραμμική σχέση μεταξύ αυτών των βιοδεικτών και του παγκόσμιου cpRNFLT (Πρόσθετο αρχείο 1: Εικ. S1 ). Επομένως, σε όλες τις επόμενες αναλύσεις χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης. Οι πολυμεταβλητές συσχετίσεις με cpRNFLT με μέσο όρο σε καθέναν από τους έξι αντίστοιχους τομείς, καθώς και ο συνολικός μέσος όρος, υπολογίστηκαν ξεχωριστά για κάθε βιοδείκτη και τομέα με προσαρμογή για πιθανές συμμεταβλητές που βρέθηκαν σε προηγούμενες αναλύσεις, π.χ. ηλικία [6,14], φύλο [4 ] και ακτίνα κύκλου σάρωσης [12-14]. Βρέθηκε μια σημαντική και ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του παγκόσμιου cpRNFLT και του ΔΜΣ, της κυστατίνης C, του eGFR, της κατηγορίας eGFR και της παρουσίας ΧΝΝ, καθώς και της ολικής χοληστερόλης, της HDL χοληστερόλης, της μη HDL χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και της ApoB, αντίστοιχα (Πίνακας 3, Εικ. 1). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νεφρική λειτουργία και το λιπιδικό προφίλ συμβάλλουν στο cpRNFLT. Καθώς η διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις δυνητικά αυξάνει τα σφάλματα τύπου ΙΙ, η ανάλυση επαναλήφθηκε χωρίς διόρθωση FDR και αποκάλυψε συγκρίσιμα αποτελέσματα (δεδομένα δεν εμφανίζονται), γεγονός που δείχνει ότι η παρουσία και η απουσία επιδράσεων στα αποτελέσματά μας είναι αρκετά διακριτές μεταξύ τους, ώστε να μεταβάλλεται η σημασία κριτήρια εντός των ορίων των πολλαπλών προσαρμογών σύγκρισης δεν αλλάζουν τα συμπεράσματα. Όταν ολόκληρη η ανάλυση προσαρμόστηκε περαιτέρω για κλινικές και υποκλινικές ανωμαλίες της ΟΝΗ που προέρχονται από SD-OCT (συμπεριλαμβανομένου του γλαυκώματος και άλλων ασθενειών ΟΝΗ), καθώς και για τη διάγνωση και τη φαρμακευτική αγωγή του γλαυκώματος που αναφέρθηκε από τον ασθενή, οι συσχετίσεις όλων των βιοδεικτών που ερευνήθηκαν και του cpRNFLT ήταν ουσιαστικά αμετάβλητο ως προς το μέγεθος και την κατεύθυνση του εφέ (Επιπλέον αρχείο 2: Πίνακας S1).

Νεφρική λειτουργία και τομεακό cpRNFLT

Οι συσχετίσεις του cpRNFLT με δείκτες νεφρικής λειτουργίας παρέμειναν ουσιαστικά οι ίδιοι και στους τρεις χρονικούς τομείς (δηλαδή, T, TS, TI), καθώς και στο NI (Πίνακας 3, Σχήμα 1). Πιο αναλυτικά, η συνολική, η χρονική και η NI cpRNFLT συσχετίστηκαν σημαντικά και ανεξάρτητα με την κυστατίνη C, το eGFR, την κατηγορία eGFR και την κατάσταση ΧΝΝ (Εικ. 1). Έτσι, ο eGFR συσχετίστηκε θετικά με το cpRNFLT στους αντίστοιχους τομείς, υποδεικνύοντας ότι η καλύτερη νεφρική λειτουργία συνδέεται με παχύτερο cpRNFLT (Εικ. 1). Αντίθετα, η κυστατίνη C, η κατηγορία eGFR και η κατάσταση ΧΝΝ σχετίζονταν αντιστρόφως με το cpRNFLT στους αντίστοιχους τομείς με τις ισχυρότερες συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν στην ΤΙ και παγκοσμίως (Εικ.1). Ανά 1 mg/l αύξηση της κυστατίνης C, υπήρξε μείωση κατά -2,2 μm στο παγκόσμιο cpRNFLT (Πίνακας 3).

Λιπιδικό προφίλ και cpRNFLT ειδικού τομέα

Οι δείκτες λιπιδίων συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά και ανεξάρτητα με το συγκεκριμένο cpRNFLT για ολική χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, μη HDL χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη και ApoB, στους τομείς TS, TI, NS, NI και παγκοσμίως (Πίνακας 3, Σχήμα 1 ).

Για τα λιπιδικά σωματίδια που περιέχουν ApoB (δηλαδή, μη-HDL χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, ολική χοληστερόλη), βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ κάθε μέτρησης λιπιδίων και cpRNFLT ειδικού τομέα, εκτός από τα T και N, και οι ισχυρότερες συσχετίσεις παρατηρήθηκαν για μη HDL χοληστερόλη και LDL χοληστερόλη (Εικ. 1). Αντίθετα, η HDL χοληστερόλη συσχετίστηκε αρνητικά και στατιστικά σημαντικά με το cpRNFLT σε TS, TI και συνολικά (Εικ. 1) υποδεικνύοντας ότι η HDL χοληστερόλη σχετίζεται αντιστρόφως με το cpRNFLT σε σύγκριση με τα λιπιδικά σωματίδια που περιέχουν ApoB. Έτσι, ένα δυσμενέςτο προφίλ των λιπιδίων(δηλαδή, υψηλή ολική χοληστερόλη, υψηλή μη HDL χοληστερόλη, υψηλή χοληστερόλη LDL, υψηλή ApoB, χαμηλή χοληστερόλη HDL) σχετίζεται ανεξάρτητα και στατιστικά σημαντικά με παχύτερο cpRNFL (Εικ. 1). Κλινικά, ανά 1 mmol/ αύξηση της μη-HDL χοληστερόλης, υπήρξε αύξηση κατά 0,5 μm στο παγκόσμιο cpRNFLT (Πίνακας 3).

Άλλοι βιοδείκτες και τομεακό cpRNFLT

Το τρέχον κάπνισμα συσχετίστηκε σημαντικά και ανεξάρτητα με το cpRNFLT στον τομέα Τ και σε όλους τους ρινικούς τομείς (δηλαδή, NS, NI, N) (Πίνακας 3, Εικ. 1). Η θετική συσχέτιση του παγκόσμιου cpRNFLT και του ΔΜΣ επιβεβαιώθηκε επίσης στους τομείς NS και NI (Πίνακας 3, Εικ. 1). Επιπλέον, η κατάσταση του διαβήτη και η γ-γλουταμυλοτρανσφεράση συσχετίστηκαν σημαντικά με TI και NI του cpRNFLT, αντίστοιχα (Πίνακας 3, Σχήμα 1).

Αν και δεν βρήκαμε συσχέτιση μεταξύ cpRNFLT και φλεγμονωδών δεικτών (Πίνακας 3, Σχήμα 1), η φλεγμονή μπορεί να μεσολαβεί στα παρατηρούμενα αποτελέσματα. Επομένως, όλες οι αναλύσεις προσαρμόστηκαν επιπλέον για hsCRP και τα αποτελέσματα παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητα με πρόσθετη προσαρμογή για φλεγμονή (Επιπλέον αρχείο 3: Πίνακας S2). Επιπλέον, όταν χρησιμοποιήθηκε ιντερλευκίνη-6 αντί για hsCRP, παρατηρήθηκαν συγκρίσιμες συσχετίσεις (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται).

Αναλύσεις ευαισθησίας-ομάδες κινδύνου ΧΝΝ, θεραπεία με στατίνες, κατάσταση καπνίσματος και κατάσταση γλαυκώματος

Για να επαληθεύσουμε τα αποτελέσματά μας που ελήφθησαν από πολυμεταβλητές αναλύσεις για δείκτες τουνεφρική λειτουργία, έχουμε στρωματοποιήσει ολόκληρη την κοόρτη με βάση τις ομάδες κινδύνου για ΧΝΝ σύμφωνα με το KDIGO [11]. Τα άτομα με προχωρημένη ΧΝΝ (δηλ. μέτρια/υψηλού/πολύ υψηλού κινδύνου) είχαν σημαντικά πιο λεπτή παγκόσμια και τομεακή cpRNFL σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες χωρίς ΧΝΝ (χαμηλού κινδύνου, πρόσθετο αρχείο 4: Πίνακας S3) που υποστηρίζει τα ευρήματά μας από μοντέλα παλινδρόμησης (Πίνακας 3).

Χρησιμοποιώντας παρόμοια προσέγγιση, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με στατίνες εμφάνισαν σημαντικά πιο λεπτή συνολική, καθώς και χρονική, cpRNFL σε σύγκριση με χρήστες χωρίς στατίνες (Επιπλέον αρχείο 5: Πίνακας S4). Όταν οι πολυμεταβλητές αναλύσεις του cpRNFLT και του λιπιδικού προφίλ στρωματοποιήθηκαν με τη χρήση στατινών, οι συσχετισμοί μεταξύτο προφίλ των λιπιδίωνκαι το cpRNFLT παρέμειναν παρόμοια για χρήστες χωρίς στατίνες σε σύγκριση με ολόκληρη την κοόρτη (Επιπλέον αρχείο 6: Πίνακας S5). Αντίθετα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με στατίνες έδειξαν μόνο θετική, σημαντική και ανεξάρτητη συσχέτιση της μη HDL χοληστερόλης με το cpRNFLT στον τομέα NS , καθώς και παγκοσμίως (Επιπλέον αρχείο 6: Πίνακας S5).

Ερευνήσαμε περαιτέρω εάν η κατάσταση καπνίσματος διαμεσολαβεί τα παρατηρούμενα αποτελέσματα του cpRNFLT με το λιπιδικό προφίλ, καθώς τόσο το κάπνισμα όσο και το λιπιδικό προφίλ συσχετίστηκαν αντιδιαισθητικά θετικά με το cpRNFLT. Χρησιμοποιώντας τη διαφορά κριτηρίου πληροφοριών Bayes (△BIC), η κατάσταση καπνίσματος δεν έχει αθροιστική επίδραση στα μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης για cpRNFLT με δυσμενείς δείκτες λιπιδίων (όλα τα △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Εάν περιλαμβάνονται αρκετοί πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες του cpRNFLT (δηλαδή, ηλικία, φύλο, ακτίνα σάρωσης, κατάσταση καπνίσματος, eGFR, μη HDL χοληστερόλη και hsCRP) σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης για κάθε τομέα και παγκοσμίως, ηλικία, φύλο, ακτίνα σάρωσης, eGFR, και η μη HDL χοληστερόλη βρέθηκε ότι είναι οι πιο σημαντικοί παράγοντες που συνεισφέρουν ανεξάρτητα στις αλλαγές του cpRNFLT (δεδομένα που παρουσιάζονται τώρα). Συλλογικά, αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τα ευρήματά μας για ανεξάρτητες ενώσεις τουνεφρική λειτουργία, καθώς και λιπιδικό προφίλ, με cpRNFLT (Πίνακας 3).

Καθώς η αραίωση του cpRNFL σχετίζεται με το γλαύκωμα [18], στη συνέχεια προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε εάν ένα δυσμενές προφίλ λιπιδίων σχετίζεται παρόμοια με το cpRNFLT σε ασθενείς με ανωμαλίες ΟΝΗ, αυτοαναφερόμενη διάγνωση γλαυκώματος ή/και φαρμακευτική αγωγή για το γλαύκωμα (N= 1180 Σε αυτό το υποσύνολο, οι συσχετισμοί των δεικτών λιπιδίων και του cpRNFLT ήταν ουσιαστικά αμετάβλητοι (Επιπλέον αρχείο 8: Πίνακας S7) σε σύγκριση με ολόκληρη την κοόρτη (Πίνακας 3).

Συζήτηση

Στην τρέχουσα μελέτη, προσδιορίζουμε πιθανούς ανθρωπομετρικούς και καρδιομεταβολικούς δείκτες που σχετίζονται ανεξάρτητα και σημαντικά με το cpRNFLT συγκεκριμένου τομέα χρησιμοποιώντας ένα μεγάλο σύνολο δεδομένων που αποτελείται από 10,000 άτομα με βαθιά φαινότυπο [8]. Καθώς διαπιστώνουμε ότι διαφορετικοί νεφρικοί και μεταβολικοί βιοδείκτες σχετίζονται με το cpRNFLT, η μεταφραστική εφαρμογή των προφίλ cpRNFLT σε κλινικές και έρευνα απαιτεί προσαρμογή για αυτούς τους συγχυτικούς παράγοντες σε μελλοντικές μελέτες.

Αναφέρουμε ότι ένας υπολογισμός του eGFR με βάση την κυστατίνη C, δηλαδή η καλύτερη εξίσωση για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου [10], συσχετίστηκε ανεξάρτητα με το cpRNFLT. Από όσο γνωρίζουμε, καμία προηγούμενη μεγάλη μελέτη με βάση τον πληθυσμό δεν έχει διερευνήσει την επίδραση τουνεφρική λειτουργίαγια τομεακό cpRNFLT. Μια μικρή μελέτη 60 ασθενών με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια έναντι 20 υγιών μαρτύρων έδειξε επίσης ότι το λεπτότερο RNFLT συσχετίζεται με την αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης του ορού, δηλαδή, δύο άλλους υποκατάστατους δείκτες νεφρικής δυσλειτουργίας [19]. Επιπλέον, δεδομένα από μια κινεζική ομάδα 1408 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 αποκάλυψαν επίσης μια θετική σχέση μεταξύ του eGFR και του cpRNFLT [20]. Παρά ορισμένες παρόμοιες συσχετίσεις [21], αποφεύγουμε να συγκρίνουμε τα δεδομένα που προέρχονται από το SD-OCT με ορισμένες προηγούμενες μελέτες που αξιολογούσαν το cpRNFLT με τη φωτογραφία βυθού. Συνοπτικά, το λεπτότερο cpRNFLT είναι ένα χαρακτηριστικό της ΧΝΝ, ένας καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD) και τη θνησιμότητα [10,22]. Καθώς τα δεδομένα μας δείχνουν μια ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και του cpRNFLT, οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να διερευνήσουν εάν το cpRNFLT θα μπορούσε να προβλέψει τον κίνδυνο προοδευτικής ΧΝΝ και/ή θνησιμότητας, καθώς και να προσδιορίσει μηχανιστικά εάν η μειωμένη νεφρική λειτουργία επηρεάζει τα χαρακτηριστικά RNFL παρόμοια με τις βλάβες του εγκεφάλου, π.χ. , βλάβες λευκής ουσίας, σιωπηλό εγκεφαλικό έμφραγμα, μικροαιμορραγίες και εγκεφαλική ατροφία [23].

Ένα ξεχωριστό σύνολο ανεπιθύμητων δεικτών λιπιδίων συσχετίστηκε σημαντικά και θετικά με το cpRNFLT στην κοόρτη μας. Έτσι, συνολικάχοληστερίνη, η μη HDL χοληστερόλη, η LDL χοληστερόλη και η κυκλοφορούσα apoB είναι θετικοί προγνωστικοί παράγοντες του τομεακού cpRNFLT στους περισσότερους τομείς εκτός από τον Τ. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η apoB είναι η κύρια απολιποπρωτεΐνη των χυλομικρών, λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας, λιποπρωτεϊνών μέσης πυκνότητας, λιποπρωτεΐνης μέσης πυκνότητας και σωματίδια LDL, που συνοψίζονται συλλογικά ως μη-HDL χοληστερόλη. Έτσι, παρόμοια αποτελέσματα στα μοντέλα μας για τη μη HDL χοληστερόλη και την apoB επικυρώνουν τα ευρήματά μας. Επιπλέον, η LDL χοληστερόλη είναι το κύριο συστατικό της ολικής χοληστερόλης, και ως εκ τούτου, η συσχέτιση της ολικής χοληστερόλης με το cpRNFLT είναι ασθενέστερη αλλά εξακολουθεί να συγκρίνεται με την apoB, τη μη HDL χοληστερόλη και τη χοληστερόλη LDL. Οι προαναφερθείσες θετικές συσχετίσεις των δυσμενών λιπιδικών σωματιδίων με το cpRNFLT στη μεγάλη μας κοόρτη παρουσιάζουν ενδιαφέρον, καθώς αυτά τα λιπιδικά σωματίδια, για παράδειγμα, η ολική χοληστερόλη [24] και η LDL χοληστερόλη [25], προβλέπουν επίσης αυξημένη αγγειακή και συνολική θνησιμότητα. Επιπλέον, η HDL χοληστερόλη σχετίζεται με ένα ευεργετικό προφίλ καρδιαγγειακού κινδύνου και μειωμένη θνησιμότητα [26]. Σύμφωνα με τα δεδομένα μας σχετικά με τη θετική συσχέτιση του cpRNFLT και των δυσμενών λιπιδικών σωματιδίων που περιέχουν apoB, η HDL χοληστερόλη σχετίζεται αρνητικά με το κλαδικό cpRNFLT. Συλλογικά, τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι ένα δυσμενές προφίλ λιπιδίων όπως αξιολογείται από υψηλή apoB, υψηλή μη HDL χοληστερόλη, Η υψηλή χοληστερόλη LDL και η χαμηλή HDL χοληστερόλη σχετίζονται ανεξάρτητα και στατιστικά σημαντικά με ένα παχύτερο cpRNFLT. Είναι σημαντικό ότι η παρουσία κλινικών και υποκλινικών ανωμαλιών της ΟΝΗ που προέρχονται από SD-OCT (συμπεριλαμβανομένου του γλαυκώματος και άλλων νόσων της ΟΝΗ), καθώς και της διάγνωσης και της φαρμακευτικής αγωγής του γλαυκώματος που αναφέρθηκαν από τον ασθενή, δεν επηρέασαν τα παρατηρούμενα αποτελέσματα (Επιπλέον αρχείο 8: Πίνακας S7). Παθοφυσιολογικά, ο αμφιβληστροειδής είναι ικανός για ταχεία πρόσληψη διακριτών σωματιδίων χοληστερόλης από την κυκλοφορία [27]. Επιπλέον, πολλές σχετικές πρωτεΐνες και υποδοχείς που είναι απαραίτητοι για την πρόσληψη, μεταφορά, μεταβολισμό, σύνθεση και εκροή χοληστερόλης και άλλων λιπιδικών μορίων [28] εκφράζονται σε κύτταρα του ανθρώπινου RNFL (δηλ., γαγγλιακά κύτταρα και τύπους γλοιακών κυττάρων, όπως αστροκύτταρα και κύτταρα Müller)[29,30]. Επιπλέον, τα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, για παράδειγμα, οι στατίνες, είναι διαπερατά στον αιματο-αμφιβληστροειδικό φραγμό [31] και η χρόνια (δηλαδή, για 6 εβδομάδες) θεραπεία με σιμβαστατίνη σε ποντίκια μειώνει τη συνολική περιεκτικότητα σε χοληστερόλη του αμφιβληστροειδούς κατά 24 τοις εκατό [31]. Αναλυτικότερα, η σιμβαστατίνη μείωσε τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στον αμφιβληστροειδή και σε μικρότερο βαθμό αύξησε την πρόσληψη της χοληστερόλης στον αμφιβληστροειδή που οδηγεί σε μειωμένη περιεκτικότητα σε χοληστερόλη στον αμφιβληστροειδή [31]. Συλλογικά, η σύνθεση των λιπιδίων του αμφιβληστροειδούς είναι πιθανό να είναι ο κύριος μοχλός της περιεκτικότητας σε χοληστερόλη του αμφιβληστροειδούς, αλλά τα κυκλοφορούντα λιπίδια και οι ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια συμβάλλουν επίσης σημαντικά στα επίπεδα χοληστερόλης του αμφιβληστροειδούς [31, 32].

Έτσι, τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων που κυκλοφορούν υποθετικά μπορεί να προκαλέσουν διακίνηση λιπιδίων από την κυκλοφορία του αίματος στον περιτριχοειδή ιστό του αμφιβληστροειδούς και, ταυτόχρονα, να αυξήσουν τον όγκο του cpRNFL με συσσώρευση λιπιδίων. Επιπλέον, τα μη ρυθμισμένα λιπιδικά σωματίδια θα μπορούσαν να συμβάλουν σε αλλαγές όγκου και συσσώρευση εναποθέσεων χοληστερόλης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα περικύτταρα των αγγείων γύρω από την κεφαλή του οπτικού νεύρου. Επιπλέον, η κατακράτηση λιποπρωτεϊνών στις στιβάδες του αμφιβληστροειδούς δυνητικά προκαλεί τροποποιήσεις λιπιδίων (δηλαδή, οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες, διαφορετικές μορφές χοληστερόλης) και δυσμενείς προφλεγμονώδεις, προ-αγγειογενετικές επιδράσεις - ένας φαινότυπος παρόμοιος με την αθηροσκληρωτική στεφανιαία νόσο [33]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί σε αυτό το πλαίσιο ότι ένα δυσμενές προφίλ λιπιδίων δεν μπορεί να αποτρέψει το γλαύκωμα καθώς και οι δύο διαδικασίες διαφέρουν παθοφυσιολογικά. Κατά συνέπεια, η αποσύνθεση των νευρικών ινών στο γλαύκωμα θα μπορούσε δυνητικά να συγκαλυφθεί κλινικά σε ασθενείς με δυσμενές λιπιδικό προφίλ λόγω της καθαρής επίδρασης του «φυσιολογικού» cpRNFLT.

Τα παρατηρούμενα μειωμένα επίπεδα λιπιδίων στην κυκλοφορία, καθώς και η μειωμένη τομεακή cpRNFLT, σε άτομα που έλαβαν στατίνη, σε σύγκριση με χρήστες χωρίς στατίνη (Επιπλέον αρχείο 5: Πίνακας S4), υποστηρίζουν περαιτέρω την υπόθεση μιας συσσώρευσης που βασίζεται στη διαφορά συγκέντρωσης λιπίδια στον περιτριχοειδή ιστό του αμφιβληστροειδούς και στα αιμοφόρα αγγεία.

Είναι σημαντικό, μετά τη διαστρωμάτωση της κοόρτης σε άτομα που έλαβαν στατίνη σε σύγκριση με χρήστες που δεν έλαβαν στατίνη, η κατεύθυνση των συσχετίσεων παρέμεινε ουσιαστικά η ίδια (αν και η στατιστική σημασία χάθηκε εν μέρει στην ομάδα που έλαβε στατίνη) (Επιπλέον αρχείο 7: Πίνακας S6). Οι πιθανοί λόγοι για τις παρατηρούμενες επιδράσεις περιλαμβάνουν έναν αλλοιωμένο μεταβολισμό των λιπιδίων λόγω της θεραπείας με στατίνες. αποσύνδεση της σύνδεσης cpRNFLT στο λιπιδικό προφίλ με επεξεργασία με στατίνη, η οποία δεν μπορεί να αναστρέψει τον φαινότυπο cpRNFLT (σε αντίθεση με τις επιδράσεις της στατίνης στους δείκτες λιπιδίων). ή/και μειωμένο αριθμό (N= 1130) των θεμάτων που περιλαμβάνονται στην υποανάλυση. Καθώς η αραίωση του cpRNFL σχετίζεται με νευροπάθειες όπως το γλαύκωμα[34, 35] και συστηματικές ασθένειες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, ακόμη και πριν από την ανάπτυξη των τυπικών ελαττωμάτων του αμφιβληστροειδούς που σχετίζονται με τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια [36-38], τα δεδομένα λιπιδίων σε ολόκληρη την κοόρτη μπορεί να φαίνεται αντιφατικό. Από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματά μας για τα λιπίδια είναι σε αναλογία με την αντίθετη επίδραση της κατάστασης καπνίσματος στο cpRNFLT. Εδώ, το κάπνισμα σχετίζεται επίσης θετικά με την πάχυνση του cpRNFLT στους ρινικούς τομείς N, NS και NI στην κοόρτη μας, παρόμοια με ένα δυσμενές προφίλ λιπιδίων. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα δεδομένα είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μια πρόσφατη μετα-ανάλυση [6] όπου βρέθηκε επίσης θετική συσχέτιση μεταξύ του τρέχοντος ή του προηγούμενου καπνίσματος και του παγκόσμιου cpRNFLT στο Rotterdam Ⅱ και στη μελέτη Montrachet [6]. Μια περαιτέρω μικρή μελέτη περιπτώσεων ελέγχου από τον Telerik [39] δείχνει επίσης αριθμητικά παχύτερο RNFL στους τρεις ρινικούς τομείς (αλλά η στατιστική σημασία έχει επιτευχθεί μόνο στον τομέα NI). Καθώς το κάπνισμα δυνητικά παρεμβαίνει στο λιπιδικό προφίλ [40], ερευνήσαμε τις μεσολαβητικές επιδράσεις της κατάστασης καπνίσματος και του λιπιδαιμικού προφίλ. Εδώ, η κατάσταση καπνίσματος δεν παρενέβη στις παρατηρούμενες συσχετίσεις του cpRNFLT με το λιπιδικό προφίλ (Επιπλέον αρχείο 7: Πίνακας S6) υποδηλώνοντας ξεχωριστές επιδράσεις και των δύο μεταβλητών, π.χ., κατάσταση καπνίσματος και προφίλ λιπιδίων, στο cpRNFLT.

Σε αντίθεση με τις σημαντικές συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν γιανεφρική λειτουργίακαι δυσλιπιδαιμία σε σχέση με το cpRNFLT, δεν παρατηρήσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του cpRNFLT και των δεικτών φλεγμονής, ομοιόστασης γλυκόζης, ηπατικής λειτουργίας, αρτηριακής πίεσης και παχυσαρκίας στην ανάλυσή μας που διερευνά έξι τομείς και παγκοσμίως. Ενώ γνωρίζουμε τη συσχέτιση της κατάστασης του διαβήτη με την αραίωση του cpRNFLT σε ορισμένες [5,41] αλλά όχι σε όλες [7] μελέτες, η μεγάλη μας πληθυσμιακή μελέτη υποδηλώνει ότι οι κλινικοί γιατροί δεν χρειάζεται να θεωρούν αυτούς τους δείκτες καρδιομεταβολικού κινδύνου ως πιθανούς συγχυτές στον τομέα -ειδική εξέταση cpRNFLT.

Με βάση τα αποτελέσματά μας, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε εάν η ενσωμάτωση των νέων αναγνωρισμένων βιοδεικτών που συνδέονται με RNFLT (π.χ. νεφρική λειτουργία, προφίλ λιπιδίων, κατάσταση καπνίσματος) επιπλέον των συμβατικών παραμέτρων (π.χ. ηλικία, φύλο, ακτίνα κύκλου σάρωσης) θα βελτιώσει τη διάγνωση πρώιμων οφθαλμικών ασθενειών με βάση το cpRNFLT.

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς: Πρώτον, ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν κυρίως από ευρωπαίους υποκείμενους, και ως εκ τούτου, τα ευρήματα ενδέχεται να μην μπορούν να γενικευθούν σε πληθυσμούς διαφορετικών εθνοτήτων. Δεύτερον, ο συγχρονικός σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επιτρέπει αιτιώδη συμπεράσματα. Ωστόσο, τα δυνατά σημεία της τρέχουσας μελέτης περιλαμβάνουν έναν μεγάλο αριθμό θεμάτων με βαθύ φαινότυπο σε πολύ υψηλό επίπεδο τυποποίησης, καθώς και μια διεξοδική στατιστική προσέγγιση που λαμβάνει υπόψη αρκετές σημαντικές συμμεταβλητές.

συμπέρασμα

Συμπερασματικά, οι δείκτες της νεφρικής λειτουργίας και του μεταβολισμού των λιπιδίων είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες του τομεακού cpRNFLT σε μια μεγάλη και βαθιά φαινοτυπική μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό και θα πρέπει να συμπεριληφθούν ως σημαντικές συμμεταβλητές σε μελλοντικές μελέτες για το cpRNFLT.

Στοιχεία συγγραφέα

Leipzig Research Centre for Civilization Diseases (LIFE), Πανεπιστήμιο της Λειψίας, Λειψία, Γερμανία. Ινστιτούτο Ιατρικής Πληροφορικής, Στατιστικής και Επιδημιολογίας (MISE), Πανεπιστήμιο της Λειψίας, Λειψία, Γερμανία. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, Η.Π.Α. "Ιατρικό Τμήμα Il-Endocrinology, Nephrology, Rheumatology, University of Leipzig Medical Center, Leipzig, Germany.3Institute of Laboratory Medicine, Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Leipzig University, Leipzig, Germany, "Department of Clinical Science, Intervention and Technology Νεφρικής Ιατρικής, Karolinska Institutet, Στοκχόλμη, Σουηδία.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Κλινική αξιολόγηση της ατροφίας του στρώματος νευρικής ίνας ως δείκτης βλάβης του οπτικού νεύρου γλαυκώματος. Arch Ophthalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang Μ, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et αϊ. Συνδυασμός παραμέτρων του στρώματος νευρικών ινών για τη βελτιστοποίηση της διάγνωσης του γλαυκώματος με την οπτική τομογραφία συνοχής. Οφθαλμολογία. 2008;115:1352–1357.ε2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et αϊ. Οπτική τομογραφία συνοχής. Επιστήμη. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang Μ, Baniasadi Ν, Warner Κ, et αϊ. Διαφορές ανάλογα με το φύλο στο πάχος της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς αμφιβληστροειδούς. Οφθαλμολογία. 2020;127(3):357–68.

5. Ho Η, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et αϊ. Πάχος στιβάδας νευρικής ίνας αμφιβληστροειδούς σε πολυεθνικό φυσιολογικό ασιατικό πληθυσμό. Οφθαλμολογία. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers Κ, Rauscher FG, Elze Τ, Engel C, et αϊ. Συστημικοί και οφθαλμικοί καθοριστικοί παράγοντες των μετρήσεων του πάχους του στρώματος της περιτριχοειδής νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς στον πληθυσμό της Ευρωπαϊκής Επιδημιολογίας Οφθαλμών (Ε3). Οφθαλμολογία. 2018; 125 (10): 1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann Ι, Schuster AK, Siouli Α, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi Α, et αϊ. Συσχέτιση οφθαλμικών, καρδιαγγειακών, μορφομετρικών παραμέτρων και παραμέτρων του τρόπου ζωής με το πάχος του στρώματος των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς. PLoS ONE. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler Μ, Engel C, Ahnert Ρ, Alfermann D, Arelin Κ, Baber R, et αϊ. Η μελέτη LIFE Adult-study: στόχοι και σχεδιασμός μιας μελέτης κοόρτης με βάση τον πληθυσμό με 10,000 ενήλικες με βαθιά φαινότυπο στη Γερμανία. BMC Δημόσια Υγεία. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart Η, Eckfeldt JH, Feldman ΗΙ, Greene Τ, et αϊ. Εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από κρεατινίνη ορού και κυστατίνη C. N Engl J Med. 2012; 367 (1): 20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Ρυθμός σπειραματικής διήθησης με διαφορετικά μέτρα, λευκωματουρία και πρόβλεψη καρδιαγγειακής νόσου, θνησιμότητας και νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. Nat Med. 2019; 25 (11): 1753–60.

11. KDIGO. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int Suppl. 2013; 3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Επίδραση της μυωπίας στο πάχος της στιβάδας της νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς που μετρήθηκε με το οπτικό Cirrus HD