Νεφρική απονεύρωση για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας

edmund.chen@wecistanche.com

Αφηρημένη

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΥ) είναι μια παγκόσμια πανδημία με κακή πρόγνωση μετά τη νοσηλεία. Παρά την πολυπλοκότητα του συνδρόμου ΚΑ, οι ενδείξεις σημαντικής συμπαθητικής υπερδραστηριότητας στην εκδήλωση και την εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας είναι παγκοσμίως αποδεκτές. Η επιβεβαίωση αυτού του δόγματος παρατηρείται στην κατευθυνόμενη από τις κατευθυντήριες γραμμές χρήση νευροορμονικών φαρμακοθεραπειών ως πρότυπο φροντίδας στην ΚΑ. Παρά τις μειώσεις στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα, ένας αυξανόμενος πληθυσμός ασθενών είναι ανθεκτικός σε αυτά τα φάρμακα, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός στόχου οδηγούν σε θλιβερή συμμόρφωση των ασθενών σε ισόβια φαρμακευτικά σχήματα. Νέες θεραπευτικές στρατηγικές, χωρίς αυτούς τους περιορισμούς, είναι απαραίτητες για την άμβλυνση της εξέλιξης της παθοφυσιολογίας της καρδιακής ανεπάρκειας, ενώ συνεχίζεται η μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας.Νεφρώνη απονεύρωση είναι μια ενδαγγειακή διαδικασία, κατά την οποία η αφαίρεση τουνεφρώντα νεύρα μειώνονταινεφρώνδραστηριότητα προσαγωγών και απαγωγών συμπαθητικού νεύρου στονεφρόκαι σε παγκόσμιο επίπεδο. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε την τρέχουσα κατάσταση της προκλινικής και κλινικής έρευνας που σχετίζεται μενεφρώνσυμπαθητική απονεύρωση για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η καρδιακή ανεπάρκεια (HF) είναι μια παγκόσμια πανδημία, που επηρεάζει περισσότερους από 26 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως (1) και 6,2 εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες (2). Ο επιπολασμός της καρδιακής ανεπάρκειας προβλέπεται να αυξηθεί κατά 46 τοις εκατό μέχρι το έτος 2030 και να κοστίσει 70 δισεκατομμύρια δολάρια μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες (3), ενώ οι θάνατοι που αποδίδονται στην ΚΑ από το 2007 έως το 2017 αυξήθηκαν κατά 42 τοις εκατό (2). Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι ένα σύνθετο σύνδρομο, που προκύπτει από μια ποικιλία παθοφυσιολογικών καταστάσεων που οδηγούν σε δυσμενή καρδιακή αναδιαμόρφωση και δυσλειτουργία. Η εκδήλωση της καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρείται ως δύσπνοια κατά την άσκηση, κόπωση, δυσανεξία στην άσκηση και συμφόρηση. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (SNS) είναι μια κρίσιμη αντισταθμιστική απάντηση σε καρδιαγγειακές προσβολές, όπως το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με αποτέλεσμα τη μειωμένη καρδιακή λειτουργία και την αδυναμία διατήρησης της καρδιακής παροχής (4). Αρχικά, η ενεργοποίηση του SNS είναι μια ευεργετική προσαρμογή που χρησιμεύει στη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης και της αιμάτωσης των οργάνων. Ωστόσο, η χρόνια ενεργοποίηση του SNS έχει ως αποτέλεσμα βαθιές παθολογικές συνέπειες που επηρεάζουν την καρδιά και την κυκλοφορία (4). Η άμβλυνση των επακόλουθων συνεπειών της παθολογικής υπερενεργοποίησης του SNS υπήρξε θεραπευτικός στόχος για καρδιαγγειακές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης και της καρδιακής ανεπάρκειας. Ένας αριθμός φαρμάκων έχει αναπτυχθεί για την καταπολέμηση του SNS, συμπεριλαμβανομένων των β-αναστολέων, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi), των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARBs) και των ανταγωνιστών των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών. Αν και αυτοί οι παράγοντες είναι αποτελεσματικοί, τα οφέλη τους περιορίζονται από τις παρενέργειες και την κακή συμμόρφωση των ασθενών. Επιπλέον, αυτοί οι παράγοντες αποτυγχάνουν να αναστείλουν το SNS με σημαντικό τρόπο και δεν εξασθενούν τα εγγύς σήματα SNS αλλά μάλλον τις κατάντη συνέπειες.

Η χρόνια νευροορμονική ενεργοποίηση μπορεί να βοηθήσει την καρδιά στη διατήρηση της καρδιακής παροχής σε καρδιαγγειακές παθήσεις, αλλά τελικά οδηγεί σε επιβλαβή αναδιαμόρφωση και παθολογικές συνέπειες και κυτταρική σηματοδότηση στην καρδιά, τα αγγεία και τα αγγεία καινεφρά. ονεφράαποτελούν κρίσιμο ρυθμιστή της εκροής κεντρικού SNS (5) και συμβάλλουν στην παραγωγή νευροορμονικών μεσολαβητών μέσω του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (6). Ταραγμένοςνεφρική λειτουργίαχαρακτηρίζεται καλά στην εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ιδιοπαθούς υπέρτασης και της καρδιακής ανεπάρκειας (7, 8). Η υπέρταση είναι η πιο κοινή συννοσηρότητα που σχετίζεται με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα παγκοσμίως (9). Αυτή η σχέση απαιτεί την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων για την παροχή εναλλακτικών στρατηγικών για τη θεραπεία αυτών των ασθενών για τους οποίους οι φαρμακολογικές θεραπείες αποτυγχάνουν να επιτύχουν αποδεκτές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης.

Μια προσπάθεια αντιμετώπισης αυτού του κενού θεραπείας στην υπέρταση περιλαμβάνει τη χρήση προσεγγίσεων που βασίζονται σε καθετήρες γιανεφρώνΣυμπαθητική απονεύρωση (RDN) ως θεραπευτική στρατηγική για τη μείωση της δραστηριότητας του προσαγωγού και του απαγωγού συμπαθητικού νεύρου (10). Αυτή η τεχνική είναι μια εφάπαξ, ελάχιστα επεμβατική διαδικασία που βασίζεται σε καθετήρα και αφαιρείταινεφρώνσυμπαθητικά νεύρα με αμφίπλευρο τρόπο χρησιμοποιώντας ενέργεια ραδιοσυχνοτήτων, ενέργεια υπερήχων ή χημική κατάλυση. Η RDN έχει αποδειχθεί ότι ασκεί κλινικά σημαντικές επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση (11-13). Ενώ οι αρχικές κλινικές δοκιμές ήταν θετικές, αυτές οι δοκιμές δεν τυφλώθηκαν κατάλληλα και δεν διέθεταν εικονικούς ελέγχους (14, 15). Μια επακόλουθη δοκιμή (16) που περιελάμβανε ένα σκέλος ψευδούς θεραπείας και κατάλληλη τύφλωση των υποκειμένων της μελέτης απέτυχε να καταδείξει σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικούς ασθενείς. Πιο πρόσφατα, νεότεροι καθετήρες RDN αναπτύχθηκαν για κλινική χρήση, οι χρήστες απέκτησαν περισσότερη εμπειρία με πειραματικές συσκευές RDN και τα σχέδια κλινικών δοκιμών τροποποιήθηκαν και βελτιστοποιήθηκαν για να περιλαμβάνουν τους πιο ευαίσθητους πληθυσμούς ασθενών. Έχει πλέον καταστεί σαφές ότι το RDN μειώνει σημαντικά την αρτηριακή πίεση στο πλαίσιο της υπέρτασης. Παρά την εστίαση της θεραπείας RDN με βάση τον καθετήρα για την ανθεκτική υπέρταση, η βασική έρευνα που διερευνά αυτή τη μέθοδο στο πλαίσιο της καρδιακής ανεπάρκειας έχει έρθει στο προσκήνιο (17, 18). Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα κατάσταση της προκλινικής και κλινικής έρευνας που σχετίζεται με τη χρήση του RDN και εναλλακτικών αυτόνομων ρυθμιστικών προσεγγίσεων για τη θεραπεία της ΚΑ.

Λέξεις-κλειδιά:συμπαθητικό νευρικό σύστημα? συγκοπή; καρδιονεφρικό σύνδρομο? νεφρική απονεύρωση? ακούει αστοχία με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης. Νεφρός, Νεφρός

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Η καρδιακή ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από την αδυναμία της καρδιάς να διατηρήσει την καρδιακή παροχή και την κατάλληλη αιμάτωση οργάνων (19). Οι αλλαγές στην καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση ανιχνεύονται τόσο από μηχανικούς όσο και από χημειοϋποδοχείς εντός της κυκλοφορίας που αναμεταδίδουν αυτές τις πληροφορίες στα καρδιαγγειακά κέντρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (20). Οι πληροφορίες που παρέχονται από τους υποδοχείς χημειοθεραπείας και πίεσης ενσωματώνονται για τη ρύθμιση της καρδιακής,νεφρών,και αγγειακή λειτουργία διατηρώντας την αρτηριακή πίεση εντός του φυσιολογικού, φυσιολογικού εύρους μέσω του επιπέδου ενεργοποίησης του παρασυμπαθητικού και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Στη ρύθμιση της καρδιακής ανεπάρκειας (Εικόνα 1), το SNS ενεργοποιείται στο μέγιστο και ακατάλληλο τρόπο ως αποτέλεσμα μιας σημαντικής μείωσης της καρδιακής παροχής και της αρτηριακής πίεσης με αποτέλεσμα την αιμάτωση των οργάνων σε όλο το σώμα. Σε αυτή την περίπτωση, η παρατεταμένη ενεργοποίηση των καρδιακών συμπαθητικών απαγωγών νεύρων οδηγεί σε παθολογική καρδιακή υπερτροφία, ίνωση και αρρυθμίες. Το αγγειακό σύστημα (μακρο- και μικροκυκλοφορία) υπόκειται σε δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, υπερτροφία των λείων μυϊκών κυττάρων και αγγειοσυστολή μετά την ενεργοποίηση των συμπαθητικών νεύρων που νευρώνουν το αγγείο. Τέλος, αυξήθηκενεφρώνη συμπαθητική δραστηριότητα αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου,νεφρώναπελευθέρωση ρενίνης και ενεργοποίηση του RAAS καινεφρική βλάβη. Παθολογικές επιδράσεις στονεφράΕΠΟΜΕΝΟνεφρώνΗ ενεργοποίηση του SNS τελικά αυξάνει τον όγκο του κυκλοφορούντος αίματος, το οίδημα των ιστών και τη συστηματική αγγειοσύσπαση μέσω της αγγειοτενσίνης II για να επιδεινώσει σημαντικά την καρδιακή ανεπάρκεια.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ/ΝΕΦΡΩΝ

ΜΙΑ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΟΝΕΥΡΩΣΗΣ

Το 1924 το πρώτο χειρουργείονεφρώνΗ διαδικασία απονεύρωσης πραγματοποιήθηκε από τους Papin & Ambard (21) ως παρέμβαση για νεφραλγία και περιορισμένη υδρονέφρωση. Σε τέσσερις από τις έξι περιπτώσεις χειρουργικήςνεφρώναπονεύρωση, ο πόνος ανακουφίστηκε. Ωστόσο, σε όλες τις περιπτώσεις εδώ, η υδρονέφρωση δεν ελεγχόταν(21). Μια δεκαετία αργότερα, το 1934, πριν από την εποχή των αντιυπερτασικών φαρμάκων, η πρώτη περίπτωση χειρουργικήςνεφρώνπραγματοποιήθηκε απονεύρωση σε ασθενή με ανεξέλεγκτη υπέρταση και νεφρίτιδα (22). Η χειρουργική απονεύρωση σε αυτόν τον ασθενή δεν οδήγησε σε πτώση της αρτηριακής πίεσης και δεν είχε καμία επίδρασηνεφρώνλειτουργία (22). Μια μεταγενέστερη μελέτη παρακολούθησης, το 1935, έδειξε πτώση της αρτηριακής πίεσης για εβδομάδες και μήνες. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μείωσης της αρτηριακής πίεσης δεν ήταν μόνιμα (23). Οι συγγραφείς κατέληξαν σε τέσσερις από τις πέντε περιπτώσεις,νεφρώναπονεύρωση (α) εξασθενημένη πρωτεϊνουρία, (β) διατηρημένηνεφρώναποτελεσματικότητα στην κάθαρση στην ουρία και (γ) παρά τις αρχικές επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης, δεν είχε σημαντική επίδραση στην αρτηριακή πίεση με την πάροδο του χρόνου (23). Το 1953, μια κλινική ερευνητική μελέτη 1.266 ασθενών που έπασχαν από ιδιοπαθή υπέρταση που υποβλήθηκαν σε σπλαγχνικεκτομή αξιολογήθηκαν για επιδράσεις στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και επακόλουθη θνησιμότητα (24). Τα αποτελέσματα έδειξαν 45 τοις εκατό μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά την 5-ετή μετεγχειρητική παρακολούθηση. Ωστόσο, οι συγγραφείς τόνισαν έναν δισταγμό στην επιλογή χειρουργικών μεθόδων έναντι της φαρμακευτικής θεραπείας λόγω έλλειψης υπεροχής(24). Επιπλέον, οι χειρουργικοί ασθενείς υπέφεραν από επιπλοκές, όπως η ορθοστατική υπόταση, η ανικανότητα και η ακράτεια. Κατά συνέπεια, η συμπαθολυτική χειρουργική έγινε παρωχημένη με την ανάπτυξη πιο ανεκτών και αποτελεσματικών αντιυπερτασικών φαρμακοθεραπειών (24).

ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΟΝΕΥΡΩΣΗ ΜΕ ΒΑΣΗ ΚΑΘΕΤΗΡΑ ΣΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΤΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ

Οι πρώτες προσπάθειες για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση διαδερμικού ενδαγγειακού καθετήρα πραγματοποιήθηκαν σε ένα προκλινικό μοντέλο κολπικής μαρμαρυγής (25). Οι συγγραφείς της μελέτης προσπάθησαν να ελέγξουν τον καρδιακό ρυθμό μέσω της διακοπής του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Οι Schauerte et al. (25) απέδειξε ότι η κολπική κατάλυση με ραδιοσυχνότητες κατάργησε την κολπική μαρμαρυγή που οφείλεται στον πνευμονογαστρικό. Αυτή η εργασία παρείχε αποτελέσματα απόδειξης της ιδέας για την ιδέα της εφαρμογής συσκευών καθετήρα με βάση την ενέργεια ραδιοσυχνοτήτων μέσω μιας επεμβατικής προσέγγισης. Η πρώτη υιοθέτηση ενός καθετήρα ενεργειακής αφαίρεσης ραδιοσυχνοτήτων για την απονεύρωση τουνεφράήταν από την Ardian, Inc., μια εταιρεία με έδρα τις ΗΠΑ που εξαγοράστηκε από τη Medtronic, Inc. Η αγγειακή ασφάλεια αποδείχθηκε για πρώτη φορά από προκλινικές μελέτες σε μοντέλο χοίρου (26). Ο καθετήρας Symplicity® χρησιμοποιήθηκε σε μια κλινική δοκιμή ασφάλειας και απόδειξης της ιδέας που δημοσιεύθηκε το 2009 (27). Αυτό το σύστημα καθετήρα και η κλινική δοκιμή ήταν οι ακρογωνιαίοι λίθοι για την ανάπτυξη πολλών άλλων συστημάτων κατά την επόμενη δεκαετία, συμπεριλαμβανομένων πέντε καθετήρων που βασίζονται σε ραδιοσυχνότητες: Symplicity Flex® και Spyral® (Ardian-Medtronic). EnligHTN® (προηγουμένως St. Jude Medical, τώρα Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); και RENLANE® (Cordis Corporation); ένας καθετήρας με βάση τον υπέρηχο, Paradise® (ReCor Medical). και έναν καθετήρα χημικών αφαίρεσης, Peregrine System® (Ablative Solutions). Καθώς οι καθετήρες αναπτύχθηκαν, η εστίαση έγινε στον σχεδιασμό καθετήρων με πολυηλεκτρόδια για πληρέστερη περιφερειακή απονεύρωση και δυνατότητα ελιγμών του καθετήρα για πιθανά ελικοειδή αγγεία. Νέοι σχεδιασμοί και τροποποιήσεις καθετήρων οδήγησαν σε πιο αξιόπιστη και αποτελεσματική RDN σε υπερτασικούς ασθενείς. Παρά την αρχική επιτυχία στη θεραπεία της υπέρτασης, η ανάπτυξη του RDN δεν ήταν χωρίς ατυχίες και αποτυχίες. Την τελευταία δεκαετία, τα εμπόδια σχετικά με την τεχνολογία, το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών, την επιλογή ασθενών και τα κατάλληλα τελικά σημεία της μελέτης έχουν παρεμποδίσει σοβαρά την κλινική μετάφραση αυτής της πολλά υποσχόμενης τεχνολογίας.

Μετά την αποτυχία της μελέτης Symplicity HTN-3, αρκετές αυστηρές κλινικές δοκιμές παρακολούθησης κατέδειξαν αποτελεσματικότητα. Αυτά έχουν προκαλέσει ανανεωμένο ενδιαφέρον για τις θεραπευτικές δυνατότητες του RDN για την υπέρταση. Μερικές από αυτές τις δοκιμές περιλαμβάνουν τις δοκιμές SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) και ON MED (NCT02439775) (12) και τη δοκιμή RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Αυτές οι δοκιμές έχουν όλες παρόμοια σχέδια, με αυστηρά κριτήρια συμπερίληψης/αποκλεισμού (28) και καθιερωμένες διαδικασίες που θα επέτρεπαν να παρατηρηθεί η μέγιστη επίδραση του RDN στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Αυτές οι πιο πρόσφατες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει σημαντικές και κλινικά σχετικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τους εικονικούς ελέγχους (11-13). Ο προσεκτικός σχεδιασμός και οι καλά εκτελεσμένες δοκιμές έχουν αποκαταστήσει την ικανότητα του RDN να παρέχει κλινικά σημαντικά αποτελέσματα μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Αυτό άνοιξε την πόρτα για εναλλακτικά συστήματα απονεύρωσης, όπως ο καθετήρας Peregrine, όπου η αφαίρεση με αλκοόλ τουνεφρώνγίνεται διάμεσο. Οι συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη αξιολογούν επί του παρόντος την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αυτής της συσκευής (NCT02910414 και NCT03503773). Επιπλέον, βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη βασικές δοκιμές, όπως η δοκιμή SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) και η Pivotal Study RADIANCE II (NCT03614260), με ημερομηνίες ολοκλήρωσης που αναμένονται το 2022 και το 2024 αντίστοιχα.

ΝΕΦΡΙΚΗ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΠΟΝΕΥΡΩΣΗ ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΜΕΙΩΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΚΔΙΩΣΗΣ

HF με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) [κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">νεφρώνδιάχυση νορεπινεφρίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε σύγκριση με άτομα με ιδιοπαθή υπέρταση (31), τα επίπεδα της νορεπινεφρίνης διαχέονται απόνεφράσε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι σημαντικά υψηλότερες (30), υποδηλώνοντας αυξημένη δραστηριότητα του SNS. Οι αυξήσεις στη δραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου των μυών συσχετίστηκαν θετικά με την αυξημένη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας και κατέδειξαν μια δεκαπλάσια αύξηση στη δραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου των περιφερικών μυών (32). Η αποτελεσματικότητα των νευροορμονικών ρυθμιστών, όπως οι β-αναστολείς, οι ACEi, οι ARBs, οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης, τα διουρητικά και η αναστολή της νεπριλυσίνης, ως πρότυπα φροντίδας για τη διαχείριση του HFrEF, αποτελεί απόδειξη του σημαντικού ρόλου που παίζει το SNS στην επιδείνωση της σοβαρότητας της καρδιακής ανεπάρκειας (9, 33–35). Παρά την επιτυχία αυτών των φαρμακοθεραπειών στη μείωση της νοσηρότητας και της πρώιμης θνησιμότητας, η αντοχή στις φαρμακοθεραπείες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός στόχου και η έλλειψη συμμόρφωσης των ασθενών στα φαρμακευτικά σχήματα (36, 37) εξακολουθούν να οδηγούν σε επιδείνωση των συμπτωμάτων ΚΑ με την πάροδο του χρόνου. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι τα φάρμακα που είναι διαθέσιμα σήμερα για τη θεραπεία του HFrEF καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν αναστέλλουν ή αναστρέφουν αυτήν την κατάσταση. Επομένως, εξακολουθεί να υπάρχει μια κλινικά ανεκπλήρωτη ανάγκη για συμπληρωματικές ή εναλλακτικές θεραπευτικές στρατηγικές για την καταπολέμηση του HFrEF.

Οι προκλινικές μελέτες έχουν διερευνήσει τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις του RDN στο πλαίσιο της ισχαιμίας του μυοκαρδίου-επαναιμάτωσης και του ασυμπτωματικού HFrEF (17, 18, 38). Σε ένα μοντέλο αυθόρμητα υπερτασικού αρουραίου, οι Polhemus et al. (38) διερεύνησαν τον ρόλο του RDN στη διαμόρφωση του SNS σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης για να αξιολογήσουν τις πιθανές οξείες καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις τουνεφρώνσυμπαθητική απονεύρωση. Αυτή η μελέτη διευκρίνισε τους νέους καρδιοπροστατευτικούς μηχανισμούς απομακρυσμένης προετοιμασίας του RDN στο πλαίσιο της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε συνδυασμό με τη χρόνια υπέρταση. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν σημαντική μείωση στο μέγεθος του εμφράγματος του μυοκαρδίου και διατήρηση της καρδιακής λειτουργίας 7 ημέρες μετά την επαναιμάτωση μετά την προκαταρκτική θεραπεία με RDN σε σύγκριση με τον εικονικό έλεγχο (38). Η θεραπεία με RDN σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα σημαντική εξασθένηση του οξειδωτικού στρες, μειωμένη παθολογική σηματοδότηση υποδοχέα κινάσης 2 (GRK2) συζευγμένη με πρωτεΐνη G στην καρδιά και αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα νιτρικού οξειδίου του μυοκαρδίου (38).

Μεταγενέστερες μελέτες περιελάμβαναν έρευνες για τις επιδράσεις του RDN στο HFrEF μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Polhemus et al. (17) αναφέρουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της καθυστερημένης RDN ραδιοσυχνοτήτων για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων στη ρύθμιση του HFrEF σε αρουραίους που υποβάλλονται σε ισχαιμία του μυοκαρδίου και επαναιμάτωση. Αυτή η μελέτη διεξήχθη τόσο σε αυθόρμητα υπερτασικούς όσο και σε νορμοτασικούς αρουραίους Wistar Kyoto που υποβλήθηκαν σε 45 λεπτά ισχαιμίας του μυοκαρδίου ακολουθούμενη από 12 εβδομάδες επαναιμάτωσης. Στις 4 εβδομάδες, μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι αρουραίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ψευδή RDN ή RDN ραδιοσυχνότητας. Τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με ραδιοσυχνότητα εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, στην αγγειακή αντιδραστικότητα και στη μειωμένη καρδιακή ίνωση. Επιπλέον, αυτοί οι ερευνητές παρατήρησαν περισσότερες από διπλάσιες αυξήσεις στα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων στο πλάσμα [NPs; Β-τύπου (BNP), κολπικό (ANP) και C-τύπου (CNP)] που μεσολαβήθηκαν μέσω αναστολήςνεφρώνδραστικότητα νεπριλυσίνης (17).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ

Για να αξιολογήσουμε το κλινικό δυναμικό του RDN ραδιοσυχνοτήτων στο πλαίσιο του χρόνιου HFrEF, ξεκινήσαμε πρόσφατα πειράματα που χρησιμοποιούν ένα μοντέλο χοίρων καρδιακής ανεπάρκειας δευτεροπαθούς σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (18). Αυτές οι μελέτες χρησιμοποίησαν το σύστημα RDN ραδιοσυχνοτήτων St. Jude EnligHTN για την εκτέλεση περιφερειακών RDN τόσο στις εγγύς όσο και στις άπω περιοχές τουνεφρώναρτηρίες μετά την έναρξη του HFrEF σε μια περίοδο που η LVEF ήταν σημαντικά μειωμένη. Νορμοτασικό mini-swine Yucatan υπέστη 75 λεπτά ισχαιμίας του μυοκαρδίου και επακόλουθη επαναιμάτωση για 18 εβδομάδες. Μετά την εκδήλωση μειωμένου LVEF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">νεφρώννορεπινεφρίνη, ένας βιοδείκτης τουνεφρώνδραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου και εξαιρετικά σημαντικές μειώσεις και στις δύο κυκλοφορούσες αγγειοτασίνες Ι και ΙΙ μετά από θεραπεία RDN με ραδιοσυχνότητες (18). Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνουν την ισχυρή αναστολή τουνεφρώνδραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου σε συνδυασμό με την εξασθένηση της ενεργοποίησης του νεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ως βασική ευεργετική επίδραση της RDN στην καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτή η μελέτη σε χοίρους επιβεβαίωσε προηγούμενα αποτελέσματα που ελήφθησαν στη μελέτη επίμυων (17), όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα NP και τη βελτιωμένη δομή και λειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από RDN ραδιοσυχνότητας σε σύγκριση με ψευδή RDN. Παρατηρήσαμε επίσης βελτιωμένη αγγειοχαλάρωση της στεφανιαίας αρτηρίας σε εξαρτώμενους από το ενδοθήλιο και ανεξάρτητους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί από άλλους τόσο σε μικρά (39-41) όσο και σε μεγάλα (42, 43) ζωικά μοντέλα HFrEF. Το Σχήμα 2 συνοψίζει τα ευρήματά μας σχετικά με τις προστατευτικές δράσεις του RDN ραδιοσυχνοτήτων σε μελέτες τρωκτικών και χοίρων του HFrEF δευτερογενή σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Ένα από τα απροσδόκητα ευρήματα από μελέτες για RDN στο HFrEF είναι η επίδραση του RDN στην αναστολή της νεπριλυσίνης στονεφρόκατά τη διάρκεια της καρδιακής ανεπάρκειας για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των NPs και τη βελτίωση της λειτουργίας του μυοκαρδίου και των αγγείων. Τα NPs είναι ένας καλά εδραιωμένος βιοδείκτης της σοβαρότητας της καρδιακής ανεπάρκειας (44-46). Ανακαλύφθηκε πριν από τέσσερις δεκαετίες ότι η καρδιά ήταν ένα ενδοκρινικό όργανο (47), που παράγει και εκκρίνει μια οικογένεια ορμονών γνωστών ως NPs (48–50). Ο κύριος μηχανισμός δράσης των NPs είναι η μείωση του καρδιακού προφόρτισης και μεταφόρτωσης για να μειωθεί τελικά το στρες του τοιχώματος του μυοκαρδίου που εμφανίζεται καθώς η καρδιακή ανεπάρκεια εξελίσσεται σε βαρύτητα (51). Η διάταση του θαλάμου της αριστερής κοιλίας και η λέπτυνση του τοιχώματος προάγουν την αυξημένη διάταση που γίνεται αισθητή από τα κοιλιακά μυοκύτταρα, διεγείροντας την έκκριση NP. Τα NPs σηματοδοτούν την αγγείωση, η οποία προκαλεί αγγειοδιαστολή με τη μεσολάβηση της χαλάρωσης των λείων μυών για τη μείωση της αντίστασης των περιφερικών αγγείων. Στονεφρό, προάγει τη νατριούρηση και τη διούρηση για τη μείωση του όγκου του αίματος, μειώνοντας στη συνέχεια την αρτηριακή πίεση σε μια προσπάθεια να διορθωθεί η παθολογική τάση του τοιχώματος του μυοκαρδίου (52). Επιπλέον, οι αυτοκρινικές επιδράσεις των NP προκαλούν καρδιοπροστατευτικό σήμα εντός της καρδιάς. Τα NP σηματοδοτούν μέσω των υποδοχέων NP A, B και C (53, 54). Δύο από τους υποδοχείς (Α και Β) είναι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G, ενεργοποιώντας τη δημιουργία γουανυλυλοκυκλάσης της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (53, 55). Αυτός ο καταρράκτης σηματοδότησης οδηγεί στην ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης G (56), η οποία έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την υπερτροφική αναδιαμόρφωση και βελτιώνει την καρδιακή συσταλτικότητα (57, 58). Τα NPs μπορούν επίσης να εξασθενήσουν την ενεργοποίηση του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα των ινοβλαστών εντός του μυοκαρδίου, οδηγώντας σε εξασθένηση της ίνωσης (59). Το Σχήμα 3 συνοψίζει τα ισχυρά καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα που μπορεί να προκύψουν με αυξημένα κυκλοφορούντα NP (52).

Μετά την RDN στη ρύθμιση του HFrEF, διαπιστώσαμε ότι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για την αποικοδόμηση του NP, η νεπριλυσίνη, αναστέλλεται σημαντικά (17, 18). Η νεπριλυσίνη είναι μια μεμβρανική μεταλλοενδοπεπτιδάση που βρίσκεται κυρίως στονεφρόκαι πνεύμονες που διασπούν τα ορμονικά πεπτίδια (60). Στο Σχήμα 4, η υπόθεσή μας υποδηλώνει ότι το SNS παίζει κρίσιμο ρόλονεφρώνδραστηριότητα νεπριλυσίνης, η οποία στη συνέχεια επηρεάζει τα NPs όπως περιγράφεται. Υπό συνθήκες χρόνιας υπερενεργοποίησης του SNS, πιστεύουμε ότινεφρώνΗ 1-αδρενεργική σηματοδότηση αυξάνει τη δραστηριότητα της νεπριλυσίνης, μέσω μεταμεταφραστικών τροποποιήσεων που δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη αποικοδόμηση των NPs και απώλεια καρδιοπροστατευτικών επιδράσεων, επιτρέποντας περαιτέρω δυσμενή καρδιαγγειακή αναδιαμόρφωση και επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Η αναστολή της νεπριλυσίνης βρίσκεται στην πρώτη γραμμή των τρεχουσών στρατηγικών θεραπείας της καρδιακής ανεπάρκειας(61). Το Sacubitril, ένας αναστολέας της νεπριλυσίνης σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη ARB, έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στο HFrEF για τη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Στη μελέτη PARADIGM-HF (62), το sacubitril/valsartan μείωσε τα συνδυασμένα πρωτεύοντα τελικά σημεία του καρδιαγγειακού θανάτου και της εισαγωγής στο νοσοκομείο κατά 20 τοις εκατό σε σύγκριση με την εναλαπρίλη σε 8.442 ασθενείς με HFrEF. Είναι ενδιαφέρον ότι το RDN ραδιοσυχνοτήτων όχι μόνο αναστέλλει τη δραστηριότητα της νεπριλυσίνης αλλά πολύ σημαντικά σταματά την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, με αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα κυκλοφορίας της αγγειοτενσίνης Ι και ΙΙ (17, 18). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το RDN δρα με πολύ παρόμοιο τρόπο με τη συνδυαστική θεραπεία της αναστολής της νεπριλυσίνης και του αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (δηλαδή, LCZ696, σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης). Ένα πιθανό πλεονέκτημα του RDN έναντι του LCZ696 είναι ότι το RDN θα πρέπει να εκτελείται μόνο μία φορά σε αντίθεση με την καθημερινή δόση φαρμάκου για πολλά χρόνια.

Οι καρδιακές αρρυθμίες είναι αποτέλεσμα πολύπλοκης αυτόνομης απορρύθμισης του ηλεκτροφυσιολογικού κυκλώματος εντός της καρδιάς υπό παθοφυσιολογικές συνθήκες. Πολλές καρδιακές αρρυθμίες σχετίζονται με μη ισορροπημένη αύξηση της δραστηριότητας του SNS και διακοπή της παρασυμπαθητικής ρύθμισης (63). Ο αποσυγχρονισμός μέσα στην καρδιά μπορεί να οδηγήσει σε δυσμενή καρδιακή αναδιαμόρφωση, διαιωνίζοντας μια παρατεταμένη και χρόνια αρρυθμιογενή κατάσταση, όπως η υποτροπιάζουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή η κολπική μαρμαρυγή. Η επίπτωση της κοιλιακής ταχυκαρδίας σχετίζεται με ισχαιμικές και μη ισχαιμικές προσβολές, όπου η διαταραχή των οδών καρδιακής αγωγιμότητας συμβαίνει λόγω απώλειας μυοκαρδιακού ιστού και αυξημένης ίνωσης που παρατηρείται με ισχαιμία ή υπερτροφική αναδιαμόρφωση, όπως συμβαίνει στην καρδιακή ανεπάρκεια (64-66). Δεδομένου ότι η RDN μπορεί δυνητικά να τροποποιήσει τον παγκόσμιο συμπαθητικό τόνο χωρίς παρενέργειες αιμοδυναμικής διαταραχής, αυτή η διαδικασία μπορεί να είναι ευεργετική σε αυτό το πλαίσιο. Σε ένα μοντέλο απόδειξης της αρχής σε μυοκαρδιοπάθεια που προκαλείται από ισχαιμία του μυοκαρδίου, η χημική RDN με φαινόλη είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στις κοιλιακές αρρυθμίες (39). Η μεταφραστική εφαρμογή αυτής της εργασίας σε ένα μοντέλο χοίρου ισχαιμίας του μυοκαρδίου επικύρωσε τη χρήση του RDN για την σημαντική καταστολή της κοιλιακής ταχυκαρδίας σε σύγκριση με ζώα που χειρουργήθηκαν ψευδώς (67). Σε περιπτώσεις όπου η καρδιακή συμπαθητική απονεύρωση απέτυχε και υπάρχει επίμονη ανθεκτική κοιλιακή ταχυκαρδία, οι παρεμβατικοί εκτελούν συμπληρωματική RDN σε επεμβάσεις καρδιακής συμπαθητικής απονεύρωσης. Σε 10 ασθενείς με μυοκαρδιοπάθειες (20 τοις εκατό ισχαιμικές) και HFrEF, οι Bradfield et al. (68) κατέδειξε το δυνητικό όφελος της καρδιακής συμπαθητικής απονεύρωσης με επικουρική RDN σε σύγκριση με την καρδιακή απονεύρωση και μόνο, οπότε παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στα σοκ του καρδιακού απινιδωτή σε ασθενείς 6 μήνες μετά την RDN. Οι συγγραφείς κατέληξαν επίσης στο συμπέρασμα ότι η RDN μετά από καρδιακή απονεύρωση είναι ενδεικτική κακής πρόγνωσης (68). Έχουν πραγματοποιηθεί πρόσθετες αναφορές περιστατικών και κλινικές μελέτες με στόχο την κατανόηση της αποτελεσματικότητας της RDN ως πρωτογενούς ή συμπληρωματικής θεραπείας σε ασθενείς που πάσχουν από διατατική και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια καθώς και από ανθεκτική κοιλιακή ταχυκαρδία μετά από ισχαιμία του μυοκαρδίου (69, 70). Είναι απαραίτητες προοπτικές μελέτες μεγάλης κλίμακας για την επικύρωση του RDN σε αυτό το πλαίσιο.

Μια μοναδική και δυνητικά σημαντική πτυχή της RDN σε σύγκριση με τις τρέχουσες φαρμακολογικές θεραπείες είναι ότι η θέση δράσης της RDN αναστέλλεινεφρώνΗ νορεπινεφρίνη είναι ανάντη της φαρμακοθεραπείας που χρησιμοποιείται σήμερα στην καρδιακή ανεπάρκεια (π.χ. ACEi, ARBs, β-αναστολείς). Οι τρέχουσες φαρμακευτικές θεραπείες λειτουργούν για να διαταράξουν τη σηματοδότηση ενδιάμεσου επιπέδου και τους υποδοχείς τελικών οργάνων, και αυτή η προσέγγιση αποτυγχάνει να αντιμετωπίσει κρίσιμα και εγγύς παθολογικά σήματα που οδηγούν την παθολογία της καρδιακής ανεπάρκειας και την εξέλιξη της νόσου. Αντίθετα, το RDN διαμορφώνεινεφρώνσηματοδότηση απαγωγών προς το κεντρικό νευρικό σύστημα και αναστολή της σηματοδότησης απαγωγών προς τονεφρόκαι ενδεχομένως άλλα όργανα. Η μείωση των επιπέδων νορεπινεφρίνης στους ιστούς στόχους και η διαρροή στην κυκλοφορία αναστέλλουν τη δυσπροσαρμοστική συμπαθητική σηματοδότηση και τις κατάντη οδούς σηματοδότησης (1-αδρενεργική σηματοδότηση, ενεργοποίηση RAAS, αυξημένη δραστηριότητα νεπριλυσίνης, μειωμένα NPs στην κυκλοφορία), παρέχοντας ευεργετικές επιδράσεις στην εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας.

Παρά τα συντριπτικά θετικά προκλινικά δεδομένα για το HFrEF και τα κλινικά δεδομένα για την υπέρταση, ελάχιστα έχουν γίνει κλινικά για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του RDN σε ασθενείς με HFrEF. Davies et al. (71) δημοσίευσε την πρώτη σε άνθρωπο κλινική δοκιμή που αξιολογεί την RDN στη χρόνια συστολική ΚΑ (Πιλοτική μελέτη REACH, NCT01584700). Σε 7 ασθενείς, παρατηρήθηκαν βελτιωμένα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας και ικανότητα άσκησης, όπως μετρήθηκε με 6-λεπτό τεστ βάδισης στους 6 μήνες μετά την RDN χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες (71). Αυτή η δοκιμή προηγήθηκε των αποτελεσμάτων της μελέτης Symplicity HTN-3. Το 2013, ξεκίνησε η κλινική δοκιμή PRESERVE (NCT01954160) για τη μελέτη της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της επίδρασης του RDN σενεφρώναπέκκριση νατρίου σε ασθενείς με HFrEF, αλλά τερματίστηκε απότομα από το Συμβούλιο Παρακολούθησης Δεδομένων και Ασφάλειας όταν δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα του Symplicity HTN-3. Έκτοτε, υπάρχει έλλειψη δεδομένων σε εναλλακτικές ενδείξεις όπως το HFrEF.

ΝΕΦΡΙΚΗ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΠΟΝΕΥΡΩΣΗ ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΔΙΑΤΗΡΗΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΚΔΙΩΣΗΣ

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 τοις εκατό ) (29). Το HFpEF είναι ένα συστηματικό σύνδρομο που αποτελείται από πολυοργανικές παθοφυσιολογικές ανωμαλίες και οδηγεί σε βλάβη των τελικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης και της δυσανεξίας στην άσκηση (72). Είναι σημαντικό ότι πρέπει να αποκλειστεί ο αποκλεισμός άλλων αιτιών HFpEF ή δύσπνοιας, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, της βαλβιδοπάθειας, της περικαρδιακής νόσου και της διηθητικής μυοκαρδίτιδας (73). Το HFpEF ευθύνεται για περισσότερες από τις μισές διαγνώσεις καρδιακής ανεπάρκειας και οι θεραπείες για αυτήν την ταχέως αναπτυσσόμενη νόσο είναι εξαιρετικά περιορισμένες, καθώς κανένας Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) - το εγκεκριμένο φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό στη ρύθμιση του HFpEF (74). . Οι νευροορμονικές θεραπείες όπως το ACEi (75), τα ARBs (76, 77) και ο ανταγωνιστής της αλδοστερόνης (78), καθώς και η συνδυαστική θεραπεία, είναι αποτελεσματικές στο HFrEF (79) αλλά έχουν αποτύχει ομοιόμορφα να προσφέρουν ουσιαστικό όφελος σε ασθενείς με HFpEF (80). . Επιπλέον, δότες μονοξειδίου του αζώτου (81) και διαλυτοί ενεργοποιητές γουανυλικής κυκλάσης (82) έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές και βρέθηκε ότι είναι ουδέτεροι σε σύγκριση με τη βέλτιστη ιατρική θεραπεία. Γίνεται όλο και πιο σαφές ότι η HFpEF καθοδηγείται, σε κάποιο βαθμό, από ένα διακριτό υποσύνολο μηχανισμών παθοφυσιολογίας (74). Η δραστηριότητα του SNS έχει αποδειχθεί ότι είναι αυξημένη σε ασθενείς με HFpEF(83), αλλά αυτό που δεν μπορεί να διακριθεί είναι ποια διαδικασία είναι η αιτία και/ή το αποτέλεσμα της άλλης.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΘΑΡΡΥΣΗ

Το HFpEF αναγνωρίζεται ως ένα συστηματικό σύνδρομο που περιλαμβάνει μια φλεγμονώδη απόκριση που διαδίδεται από συννοσηρότητες, όπως υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, παχυσαρκία καιΝεφρική Νόσος, που τελικά οδηγούν σε ΚΑ που χαρακτηρίζεται από διαστολική δυσλειτουργία. Ανάλογα με το κυρίαρχο σύστημα οργάνων που επηρεάζεται, η κλινική παρουσίαση του HFpEF μπορεί να ποικίλλει ευρέως. Η φαινομενοποίηση, μέσω αλγορίθμων που βασίζονται σε υπολογιστή (84), έχει αποκαλύψει τους κυρίαρχους φαινοτύπους που παρουσιάζονται κλινικά. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δύο ασθενείς που να είναι ίδιοι, και λόγω της έλλειψης θεραπευτικών παρεμβάσεων προκύπτει η ανάγκη ανάπτυξης νέων στρατηγικών και προκλινικών μοντέλων για τον έλεγχο της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας. Εδώ, συζητάμε τους πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους η RDN μπορεί να επηρεάσει τις πιο κυρίαρχες αιτιολογίες της παθοβιολογίας του HFpEF.

Με τη διαρκώς εξελισσόμενη βάση κλινικών γνώσεων σχετικά με το HFpEF, ήταν ένας αγώνας για τους βασικούς ερευνητές να καταλήξουν σε συναίνεση σχετικά με τα κατάλληλα μοντέλα για την αποσαφήνιση της παθολογίας αυτής της πολύπλοκης νόσου και τη δοκιμή νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Μικρά (85) και μεγάλα (86) μοντέλα ζώων έχουν προταθεί μέχρι σήμερα, ωστόσο το καθένα έχει αξιοσημείωτους περιορισμούς, με μικρή συμφωνία στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων (87, 88). Η κατανόηση του φαινοτύπου στόχου εντός του HFpEF θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την ανάπτυξη του μοντέλου. για παράδειγμα, ένα μοντέλο καρδιομεταβολικού HFpEF. Επιπλέον, η κλινική μετάφραση πρέπει να βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της ανάπτυξης μοντέλων και του σχεδιασμού της μελέτης. Αν και η εργασία απόδειξης της ιδέας σε μοντέλα τρωκτικών μπορεί να διευκρινίσει τους μηχανισμούς, σπάνια μεταφράζεται στον άνθρωπο σε σχέση με τις παθοφυσιολογικές και θεραπευτικές αποκρίσεις (89). Πιστεύουμε ότι η περαιτέρω κατανόηση των υποκείμενων αιτιών, μαζί με την ανάπτυξη και τη βελτίωση αυστηρών ζωικών μοντέλων, θα αρχίσει να επιτρέπει κάποια συμφωνία μεταξύ βασικών και κλινικών ερευνητών. Το Σχήμα 5 απεικονίζει τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις που μπορεί να ασκήσει η RDN στο HFpEF, οδηγώντας σε βελτιωμένα συμπτώματα ΚΑ. Ο συμπαθητικός τόνος συνδέεται στενά με το HFpEF μαζί με όλες τις χρόνιες συννοσηρότητες, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολικού συνδρόμου, της υπέρτασης, της χρόνιαςΝεφρική Νόσος, πνευμονική υπέρταση και κολπική μαρμαρυγή (90-94). Δυσλειτουργία τελικών οργάνων στο επίπεδο της καρδιάς, των πνευμόνων, των αγγείων, νεφράκαι ο σκελετικός μυς θα μπορούσε να εξασθενήσει με τη ρύθμιση RDN της δραστηριότητας του SNS. Απαιτούνται μελλοντικές προκλινικές και δυνητικά κλινικές μελέτες για να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα του RDN στο πλαίσιο του HFpEF και δεδομένης της ποικιλόμορφης και εξαιρετικά περίπλοκης φύσης του πληθυσμού ασθενών με HFpEF, είναι σημαντικό να προσδιοριστεί ποιοι ασθενείς με HFpEF πάσχουν από υπερενεργοποίηση SNS και ενδέχεται να ανταποκρίνονται στη θεραπεία RDN.

Στο πλαίσιο του HFpEF, η αύξηση των NPs μέσω της επαγόμενης από RDN αναστολής της νεπριλυσίνης μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για την αύξηση της σηματοδότησης της πρωτεϊνικής κινάσης G και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων μέσω της επίδρασης σε ορισμένα όργανα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς. Οι κλινικές δοκιμές έχουν στοχεύσει την αναστολή της νεπριλυσίνης χρησιμοποιώντας συνδυασμό σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (LCZ696) σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη σε ασθενείς με HFpEF. Στη δοκιμή PARAGON-HF (NCT01920711) (79) συμμετείχαν 4.822 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό θεραπείας μόνο με βαλσαρτάνη. Η μελέτη δεν έδειξε σημαντική διαφορά στο ποσοστό νοσηλείας ή της σχετιζόμενης με καρδιαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των ομάδων θεραπείας (79). Παρά τα ουδέτερα αποτελέσματα, αυτός ο μηχανισμός δράσης μπορεί να εξακολουθεί να είναι βιώσιμος στόχος εάν εφαρμοστεί RDN. Τονίζουμε την ιδέα ότι το RDN λειτουργεί πιο εγγύτερα στο υποκείμενο ζήτημα της υπερενεργοποίησης του SNS αναστέλλονταςνεφρώνσηματοδότηση προσαγωγών και απαγωγών, η οποία μπορεί να παρέχει απομακρυσμένα καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα σε συνδυασμό με την αναστολή της νεπριλυσίνης.

Έχουν πραγματοποιηθεί μικρές αναδρομικές αναλύσεις και κλινική έρευνα παρατήρησης για την εξέταση της RDN σε ασθενείς με HFpEF. Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή ανθεκτικής υπέρτασης, το ένα τέταρτο των ασθενών διαγνώστηκε κλινικά με HFpEF και έλαβαν RDN (95). Brandt et al. (95) ανέφεραν ότι στους 6 μήνες μετά την RDN, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με RDN είχαν μειωμένη μάζα της αριστερής κοιλίας, βελτιωμένη συστολική λειτουργία και δείκτες διαστολικής λειτουργίας (χρόνος επιβράδυνσης E μιτροειδούς, αναλογία E/e') σε σύγκριση με τη βέλτιστη ιατρική θεραπεία . Σε μια πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη καρδιακής μαγνητικής τομογραφίας (CMR) (96), 16 ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση και διαγνωσμένη HFpEF υποβλήθηκαν σε RDN. Υπήρξε σημαντική βελτίωση στην παγκόσμια διαμήκη καταπόνηση, υποδηλώνοντας βελτιωμένη διαστολική λειτουργία σε αυτούς τους ασθενείς. Ενώ η απεικόνιση CMR είναι μια πιο αξιόπιστη μέθοδος απεικόνισης, με λιγότερα σφάλματα μεταξύ των παρατηρητών, μεγάλες κλινικές δοκιμές με μακροχρόνια παρακολούθηση είναι πραγματικά απαραίτητες για να βγουν πιο συγκεκριμένα συμπεράσματα. Η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή RDT-PEF (NCT01840059) (97) επρόκειτο να αναλάβει αυτό το έργο. Ωστόσο, λόγω δυσκολιών στη στρατολόγηση, η μελέτη δεν ήταν ικανή να επιδείξει βελτίωση στην ποιότητα ζωής, στην άσκηση και στην αναδιαμόρφωση των βιοδεικτών και της καρδιάς. Ωστόσο, σε αυτούς τους ασθενείς που εγγράφηκαν, η διαδικασία ήταν ασφαλής (97). Καθώς το πεδίο της απονεύρωσης με βάση τον καθετήρα συγκεντρώνει ρυθμιστική έγκριση για τις κύριες ενδείξεις του, οι πύλες πλημμύρας ενδέχεται να ανοίξουν σύντομα με εναλλακτικές ενδείξεις, όπως το HFpEF. Μόνο τότε θα αρχίσουμε να λαμβάνουμε απαντήσεις σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα σε έναν συνεχώς αυξανόμενο πληθυσμό με καρδιακή ανεπάρκεια.

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΓΙΑ ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

ΝεφρώνΗ ενσωμάτωση στο SNS έχει σημαντικό αντίκτυπο στο αυτόνομο νευρικό σύστημα στην υγεία και τις ασθένειες και η RDN είναι έτοιμη να γίνει μια αποτελεσματική διαδικασία για την καταπολέμηση της συμπαθητικής υπερδραστηριότητας που παρατηρείται σε μια μυριάδα παθήσεων. Παρόλα αυτά, η RDN δεν είναι η μόνη υπό ανάπτυξη τεχνολογία για την άμβλυνση της συμπαθητικής υπερδραστηριότητας για τη θεραπεία της υπέρτασης ή των καρδιαγγειακών παθήσεων. Άλλες τεχνολογίες αναπτύσσονται για να στοχεύουν σε πιο κεντρικά τοποθετημένα κέντρα αυτόνομης ολοκλήρωσης, συμπεριλαμβανομένου του αντανακλαστικού βαροϋποδοχέα (98–100), καθώς και της παρασυμπαθητικής νεύρωσης του πνευμονογαστρικού (101, 102). Το MobiusHD®, της Vascular Dynamics, Inc. είναι μια ιδιόκτητη συσκευή που τοποθετείται μέσω μιας ενδαγγειακής διαδικασίας στην έσω καρωτίδα για να δημιουργήσει μια γεωμετρική αλλαγή στον καρωτιδικό βολβό, που οδηγεί σε αλλαγές στην είσοδο του καρωτιδικού κόλπου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η συσκευή ονομάζεται ενδαγγειακή τεχνολογία ενίσχυσης baroreflex. Το αντανακλαστικό του βαροϋποδοχέα, με την πάροδο του χρόνου, χάνεται ή «επαναφέρεται» σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση (103). Αυτή η συσκευή, όταν εμφυτεύεται, αλλάζει το παλμικό στέλεχος του βολβού της καρωτίδας, προκαλώντας έτσι μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η πρώτη διαδικασία ασθενούς πραγματοποιήθηκε το 2015 και ανέφερε μια επίδραση μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε έναν μόνο ασθενή με ανθεκτική υπέρταση (100). Μια πρώτη στον άνθρωπο, πολυκεντρική, προοπτική, ανοιχτή δοκιμή (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) ανέφερε σημαντική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε 30 ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση (104). Η μελέτη έδειξε ότι η συσκευή MobiusHD είχε επίσης ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. Ωστόσο, είχε ανεπιθύμητες ενέργειες σε τέσσερις ασθενείς (104) (δηλαδή, υπόταση, επιδείνωση της υπέρτασης, ενδιάμεση χωλότητα και μία μόλυνση τραύματος). Υπάρχουν τέσσερις ενεργές/μη στρατολογικές μελέτες, μία από τις οποίες είναι η βασική μελέτη CALM-2 (NCT03179800), η οποία υπολογίζεται ότι περιλαμβάνει 300 ασθενείς και μετράει τις αλλαγές στην 24-h συστολική αρτηριακή πίεση από την αρχική τιμή έως το 180 ημέρες. Το MobiusHD δεν είναι η μόνη συσκευή που στοχεύει το baroreflex.

Η CVRx, Inc. ανέπτυξε μια τεχνολογία που ενεργοποιεί το baroreflex μέσω μιας εμφυτεύσιμης γεννήτριας παλμών και ενός συστήματος ηλεκτροδίων που ονομάζεται Rheos® (98). Η τεχνολογία σχεδιάστηκε αρχικά ως εναλλακτική θεραπευτική παρέμβαση για την ανθεκτική υπέρταση (105). Η συσκευή εμφυτεύεται υποδορίως και στέλνει παλμικά κύματα στο ηλεκτρόδιο που εμφυτεύεται κοντά στα καρωτιδικά σώματα για να διορθώσει την αυτόνομη ανισορροπία στους ασθενείς. Για να κατανοηθούν οι επιπτώσεις της ενεργοποίησης baroreflex στην παθογένεση της καρδιακής ανεπάρκειας, η συσκευή δοκιμάζεται σε τρέχουσες κλινικές δοκιμές (NCT00957073, NCT01471860 και NCT01720160). Οι αρχικές αναφορές (99, 106) καταδεικνύουν βελτιωμένη ποιότητα ζωής, 6-λεπτό τεστ βάδισης και LVEF και μείωση της νοσηλείας με καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με ΚΑ Τάξης ΙΙΙ του NYHA. Άλλοι έχουν υιοθετήσει μια διαφορετική προσέγγιση για την κατανόηση της αυτόνομης ανισορροπίας κατευθύνοντας την προσπάθεια να διεγείρουν το πνευμονογαστρικό νεύρο και να προκαλέσουν παρασυμπαθητική ενεργοποίηση. Ενώ έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές κλινικές δοκιμές (101, 102), τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι παρατηρήθηκαν ασφαλή, ευνοϊκά ή ουδέτερα αποτελέσματα σε ασθενείς κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση. Τα αποτελέσματα δείχνουν βελτίωση στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας αλλά όχι διαφορά στη θνησιμότητα (101, 102).

Άλλες συσκευές ακολουθούν μια έμμεση προσέγγιση στην παροχή αυτόνομης διαμόρφωσης. Ένα χαρακτηριστικό της καρδιακής ανεπάρκειας, που παρατηρείται κλινικά, είναι η συμφόρηση, τόσο πνευμονική όσο και/ή περιφερική (19, 29). Συσκευές καρδιακής διακλάδωσης εφαρμόζονται με την ελπίδα να παρέχουν ανακούφιση από τη συμφόρηση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αν και δεν επηρεάζουν άμεσα το SNS, οι στρατηγικά τοποθετημένες παρακλίσεις μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στην αρτηριοφλεβική αιμοδυναμική και να μετατοπίσουν τον όγκο του αίματος. Με την κεντρική αποφόρτιση του αριστερού κόλπου, μπορεί να επιτρέψει στην αριστερή κοιλία να λειτουργεί πιο αποτελεσματικά. Αυτές οι αλλοιώσεις γίνονται αισθητές από το αυτόνομο αισθητήριο προσαγωγό νεύρο, το οποίο ενσωματώνεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, επηρεάζοντας έτσι τη σηματοδότηση απαγωγών SNS προς το καρδιοπνευμονικό και το καρδιαγγειακό σύστημα.

Ανεξάρτητα από το εάν ένας ασθενής πάσχει από HFrEF ή HFpEF, η αυξημένη πίεση στον αριστερό κόλπο και η πνευμονική συμφόρηση είναι επιταχυντικά συμπτώματα συμπτωματικής και οξείας μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας. Επομένως, αυτές οι συσκευές εκτροπής θα πρέπει να είναι ωφέλιμες και για τις δύο μορφές HF. Αρκετές μελέτες (107-109) έχουν αποδείξει τη χρησιμότητα της εκτέλεσης μιας μόνιμης μεσοκολπικής διακλάδωσης. Η παροχή αποσυμπίεσης του αριστερού κόλπου ανακουφίζει την πνευμονική αγγείωση από το οίδημα και έχει ως αποτέλεσμα καλύτερη ανταλλαγή αερίων και, τελικά, ανακούφιση από τη δύσπνοια σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Ενώ οι περισσότερες αναφορές έχουν επικεντρωθεί στην εφαρμογή αυτής της συσκευής στο HFpEF (107, 108), λόγω της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπευτικών μέσων, υπάρχει περιορισμένο σύνολο δεδομένων στον πληθυσμό HFrEF (109). Η κλινική μελέτη κύματος V παρακολούθησε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (n=38) με μεσοκολπικές παρακλίσεις για 1 έτος (109). Αυτή η κλινική μελέτη για πρώτη φορά στον άνθρωπο ανέπτυξε μια ιδιόκτητη σχεδιασμένη διακολπική διακλάδωση σε σχήμα V σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με κατηγορία NYHA III ή IV. 30 από τους ασθενείς διαγνώστηκαν με HFrEF, ενώ 8 έπασχαν από HFpEF (109). Τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση στην τάξη NYHA, στην ποιότητα ζωής και στη δοκιμή 6-λεπτών βάδισης χωρίς αλλαγές στην αριστερή ή δεξιά καρδιακή λειτουργία (109). Η βελτίωση στο τεστ 6-min walk, που είναι μια μέτρηση του καρδιαγγειακού αποθέματος, παρέχει στοιχεία ότι η διακλάδωση όχι μόνο οδηγεί σε καρδιακή εκφόρτωση αλλά και μειώνει τη δύσπνοια. Αυτή η παρατεταμένη εκφόρτωση με την πάροδο του χρόνου προκαλεί συστηματικές αλλαγές (δυνητικά σε συμπαθητικό τόνο), που παρέχει έναν απομακρυσμένο μηχανισμό(-ους) καρδιαγγειακής προστασίας. Σε αυτή τη μελέτη (109), ο κύριος περιορισμός ήταν το κλείσιμο των διακλαδώσεων με την πάροδο του χρόνου. στους 3 μήνες, όλες οι συσκευές ήταν πατενταρισμένες. Ωστόσο, στους 12- μήνες, το ~50 τοις εκατό αποφράχθηκε ή έγινε στενωτικό. Οι ασθενείς με παρακάμψεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας εμφάνισαν σταθερά καρδιαγγειακά οφέλη κατά τη διάρκεια της 12-μηνιαίας διάρκειας της μελέτης (109). Αυτήν τη στιγμή, τα παράκαμψη δεύτερης γενιάς βρίσκονται υπό ανάπτυξη, τα οποία ελπίζουμε ότι θα βοηθήσουν να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο. Επιπλέον, είναι απαραίτητες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας με μακροχρόνια παρακολούθηση. Είναι σημαντικό να διερευνηθούν όλες οι βιώσιμες επιλογές σε σχέση με τις συμπληρωματικές θεραπευτικές στρατηγικές στη βέλτιστη ιατρική θεραπεία για την καταπολέμηση της ανάπτυξης, της εκδήλωσης και της σοβαρότητας της ΚΑ.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η καρδιακή ανεπάρκεια, ένα κλινικό σύνδρομο με πολλές εκδηλώσεις, έχει μια πολύπλοκη και ατελώς κατανοητή παθοφυσιολογία που έχει ως αποτέλεσμα σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο επιπολασμός της καρδιακής ανεπάρκειας και η συνακόλουθη οικονομική επιβάρυνση που επιβάλλει αυτή η ασθένεια θα συνεχίσουν να αυξάνονται παγκοσμίως και καμία βέλτιστη ιατρική θεραπεία βάσει κατευθυντήριων γραμμών δεν έχει αποδειχθεί ότι σταματά ή αναστρέφει την εξέλιξη της νόσου για όσους πάσχουν από HFrEF. Οι εγκεκριμένες θεραπείες HFrEF αντιμετωπίζουν μόνο τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά αποτυγχάνουν να αναστρέψουν αυτήν την καταστροφική ασθένεια. Η τρέχουσα κατάσταση είναι ακόμη πιο ζοφερή για το HFpEF, με την πλήρη έλλειψη αποτελεσματικών παραγόντων για τη θεραπεία αυτής της μορφής ΚΑ. Υπάρχει πληθώρα βασικών και κλινικών ερευνών που καταδεικνύουν την ισχυρή αντισταθμιστική και επακόλουθη δυσπροσαρμοστική απόκριση του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην καρδιαγγειακή βλάβη και την καρδιακή ανεπάρκεια. Για το σκοπό αυτό, επί του παρόντος, η βασισμένη σε φάρμακα νευροορμονική ρύθμιση είναι η καλύτερη θεραπευτική μας παρέμβαση. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτούς τους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης αποτελέσματος σε ορισμένους ασθενείς, της αντοχής στη φαρμακοθεραπεία, των ανεπιθύμητων παρενεργειών και της έλλειψης συμμόρφωσης του ασθενούς στο θεραπευτικό σχήμα. Με αυτό το τοπίο, είναι επιτακτική ανάγκη να αναπτυχθούν και να δοκιμαστούν νέες θεραπευτικές στρατηγικές στο πλαίσιο της ΚΑ.

ονεφράδιαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη δραστηριότητα και τη διαμόρφωση του SNS. Θεραπευτική στόχευσηνεφρώντα προσαγωγά και τα απαγωγά συμπαθητικά νεύρα, μέσω του RDN, έχουν παράσχει μια εναλλακτική στρατηγική που εκτελείται εξ αποστάσεως, αλλά παρέχει κεντρική ρύθμιση του αυτόνομου νευρικού συστήματος και καρδιοπροστατευτικά και αγγειοπροστατευτικά αποτελέσματα στην ΚΑ. Μέσω της ταυτόχρονης αναστολής τουνεφρώνΗ δραστηριότητα των προσαγωγών και των απαγωγών, το RDN μπορεί να επαναφέρει την ολοκλήρωση του κεντρικού νευρικού συστήματος και επομένως την παγκόσμια έξοδο απαγωγών. Επιπλέον, με την απόσβεση του συμπαθητικού απαγωγικού σήματος σε απομακρυσμένους στόχους καινεφρό, το RDN ρυθμίζει τις παγκόσμιες οδούς σηματοδότησης κατεχολαμινών βελτιώνει την παγκόσμια φυσιολογία και σταματά τη δυσπροσαρμοστική ενεργοποίηση των νεφρικών νευροορμονικών αξόνων στην αρχή του. Οι θεραπευτικοί μηχανισμοί με τους οποίους η RDN βελτιώνει τα αποτελέσματα σε προκλινικά μοντέλα HFrEF δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως και αποτελούν αντικείμενο συνεχιζόμενων ερευνητικών προσπαθειών.