Υποτροπή 2,8-κρυσταλλικής νεφροπάθειας διυδροξυαδενίνης σε λήπτη μεταμόσχευσης νεφρού: αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση βιβλιογραφίας Ⅱ

Συζήτηση

Ανεπάρκεια APRTείναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομική νόσος τουδυσλειτουργία του μεταβολισμού πουρινών. Η αδενίνη κανονικά μετατρέπεται σε μονοφωσφορική αδενίνη από το APRT, αλλά αντ' αυτού οξειδώνεται από την αφυδρογονάση της ξανθίνης μέσω ενός 8- υδροξυ ενδιάμεσου σε 2,8-DHA λόγω της ανεπάρκειας αυτού του ενζύμου διάσωσης (6). Η ασθένεια επί του παρόντος υποδιαγιγνώσκεται λόγω έλλειψης ενημέρωσης σχετικά με αυτήν την ασθένεια μεταξύ των γιατρών καθώς και λόγω έλλειψης ειδικών κλινικών εκδηλώσεων, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουνκρυσταλλική νεφροπάθεια, ουρολιθίαση, νεφρικός κολικός, χρόνια νεφρική νόσος, καιδυσλειτουργία αλλομοσχεύματος(7, 19, 20).

Υποστήριξη συμπληρώματος CistancheΣυμπλήρωμα νεφρικής λειτουργίας

Ουρολιθίασηείναι η πιο κοινήκλινική εκδήλωση αυτής της νόσουκαι μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Σε τουλάχιστον 50% των ασθενών, τα συμπτώματα δεν εμφανίζονται μέχρι την ενηλικίωση (19). Η επανεμφάνιση της κρυσταλλικής νεφροπάθειας 2,8-διυδροξυαδενίνης στη μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία αλλομοσχεύματος. Είκοσι περιπτώσεις ανεπάρκειας APRT σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού έχουν ανασκοπηθεί (Πίνακας). Η ουρολιθίαση και η εναπόθεση κρυστάλλων στο αλλομόσχευμα οδήγησαν σε δυσλειτουργία του μοσχεύματος, οξεία σε ορισμένες περιπτώσεις και χρόνια σε άλλες. Τα σύννεφα ούρα που προκαλούνται από την έκκριση κρυστάλλων 2,8-DHA ήταν επίσης μια σημαντική κλινική εκδήλωση. Μια κρίσιμη εκδήλωση δυσλειτουργίας του μοσχεύματος - ανουρία ή ολιγουρία - βρέθηκε σε αυτούς τους ασθενείς (4, 5, 11, 13, 14) και οι βιοψίες τους έδειξαν εναπόθεση κρυστάλλων στα νεφρικά σωληνάρια που οδηγούσαν σε σωληναριακή απόφραξη. Έτσι, οι ασθενείς που λαμβάνουν μοσχεύματα και εμφανίζουν ανουρία ή ολιγουρία θα πρέπει να υποπτεύονται ότι έχουν εναπόθεση κρυστάλλων 2,8-DHA στα νεφρικά τους σωληνάρια.

Μια σωστή διάγνωση και έγκαιρη θεραπεία μπορεί συνήθωςβελτίωση της λειτουργίας του μοσχεύματος, αλλά εάν δεν μπορεί να γίνει έγκαιρη διάγνωση ή δεν μπορεί να χορηγηθεί η σωστή θεραπεία μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, αυτή η διαταραχή οδηγεί σε απώλεια μοσχεύματος. Είναι πιο σημαντικό, ωστόσο, η ακριβής διάγνωση αυτής της ασθένειας πριν από τη μεταμόσχευση νεφρού και η πρόληψη της επανεμφάνισής της. Η ανεπάρκεια APRT θα πρέπει να υπάρχει υποψία σε ασθενείς με ανεξήγητη νεφρική ανεπάρκεια ή υποτροπιάζουσα λιθίαση ούρων απροσδιόριστης σύστασης, ειδικά σε αυτούς με ιστορικό ουρολιθίασης κατά την παιδική ηλικία ή κρυσταλλική νεφροπάθεια ή υποψία χρόνιας σωληναρισμενικής διάμεσης νεφρίτιδας άγνωστης αιτιολογίας, ή σε αυτούς που έχουν υποψία αυτοαναστολής ειδικά για όσους έχουν οικογενειακό ιστορικό γάμου με ξαδέρφη ή συγγενή.

2,8-Το DHA συνδέεται με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα αλλά είναι ελάχιστα διαλυτό στα ούρα σε οποιοδήποτε φυσιολογικό pH και σχηματίζει κρυστάλλους στους σωληναριακούς αυλούς, στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και στο διάμεσο, με αποτέλεσμα φλεγμονή, νέκρωση και ίνωση (15, 21-23). Σημειωτέον, η φλεγμονή χαρακτηρίζεται από διηθήσεις μονοπύρηνων κυττάρων (23) και οι κρύσταλλοι 2,8-DHA περιβάλλονται από γιγαντιαία κύτταρα καθώς και από μακροφάγους σε βιοψίες νεφρών (4, 15, 17, 22). Η φλεγμονή και η νέκρωση που συνοδεύονται από εναπόθεση κρυστάλλων μπορεί να συγχέονται με την απόρριψη σε ασθενείς με μεταμόσχευση. Στον παρόντα ασθενή, η τέταρτη βιοψία έδειξε ιστολογική βλάβη παρόμοια με την απόρριψη, αλλά δεν χορηγήθηκε θεραπεία κατά της απόρριψης. Η θεραπεία με αλλοπουρινόλη πραγματοποιήθηκε για να μειωθεί ο σχηματισμός κρυσταλλικού 2,8-DHA και, στη συνέχεια, το επίπεδο κρεατινίνης ορού μειώθηκε. Αυτό υποδηλώνει ότι η διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στο αλλομόσχευμα μπορεί να προκλήθηκε από εναπόθεση κρυστάλλων που προκαλείται από 2,8-DHA, που οδηγεί σε αλλαγές που μοιάζουν με απόρριψη στη δεύτερη βιοψία. Είναι σημαντικό να διαφοροποιούνται οι φλεγμονώδεις αλλαγές που προκαλούνται από το 2,8-DHA από την απόρριψη.

Επιπλέον, η υποτροπή της ουρολιθίασης πρέπει να ανιχνευθεί το συντομότερο δυνατό. Η αναγνώριση των χαρακτηριστικών 2,8- κρυστάλλων DHA σε δείγματα ούρων ή νεφρικής βιοψίας είναι απαραίτητη για τη διάγνωση, καθώς σε ορισμένες περιπτώσεις δεν υπάρχουν λίθοι που να μπορούν να ληφθούν. Στα περισσότερα δείγματα κρυσταλλουρίας, 2,8-κρυστάλλοι DHA είναι στρογγυλοί και κοκκινοκαφέ όταν παρατηρούνται με μικροσκόπιο ούρων και δείχνουν ένα τυπικό κεντρικό διαγώνιο μοτίβο της Μάλτας σε μικροσκόπιο πολωμένου φωτός. Στον κλινικό τομέα, η μικροσκοπία υπέρυθρων μετασχηματισμών Fourier έχει γίνει αποδεκτή ως ακριβής μέθοδος για την αναγνώριση 2,8-κρυστάλλων DHA (20, 22, 24). Ωστόσο, η διάγνωση ανεπάρκειας APRT με βάση την ανάλυση 2,8-κρυστάλλων DHA και ουρολιθίασης δεν αρκεί. Η μέτρηση της δραστικότητας APRT σε προϊόντα λύσης ερυθρών αιμοσφαιρίων ή η εκτέλεση μοριακών γενετικών εξετάσεων προτείνεται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης αυτής της διαταραχής. (20, 22) Η ανάλυση λίθων και η δραστηριότητα APRT σε προϊόντα λύσης ερυθρών αιμοσφαιρίων δεν πραγματοποιήθηκαν στον ασθενή μας. Αντίθετα, πραγματοποιήθηκε γενετικός έλεγχος, δείχνοντας μια παθογόνο ομόζυγη παραλλαγή.

Η σωστή θεραπεία πρέπει να χορηγείται στους ασθενείςδιαγνωστεί με ανεπάρκεια APRT. Χαμηλές δόσεις αλλοπουρινόλης και/ή φεβουξοστάτης δεν ανέστειλαν αποτελεσματικά τον σχηματισμό 2,8- κρυστάλλων DHA (2, 7, 11, 13, 16, 18). Απαιτήθηκαν υψηλές δόσεις αλλοπουρινόλης (έως 600 mg, ακόμη και 10 mg/kg/ημέρα) και/ή φεβουξοστάτης (80 mg) για να επιτευχθεί αποτελεσματική αναστολή του σχηματισμού κρυστάλλων 2,{12}}DHA (2, 6, 16 , 18). Οι δόσεις αλλοπουρινόλης και φεβουξοστάτης είναι ως επί το πλείστον εμπειρικές λόγω έλλειψης διαθέσιμων εργαστηριακών μετρήσεων 2,8-DHA στην άμεση θεραπεία. Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα που εμφανίζονται στον Πίνακα και τη σύσταση των Nasr et al. (11), υψηλές δόσεις αλλοπουρινόλης (400 mg/ημέρα) και/ή φεβουξοστάτη (40 mg/ημέρα) μπορεί να είναι χρήσιμες για τη θεραπεία της κρυσταλλικής νεφροπάθειας 2,8-DHA. Σημειωτέον, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ηωσινοφιλία, εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία και γαστρεντερική αντίδραση, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων αλλοπουρινόλης και/ή φεβουξοστάτη (18).

Σημαντικό,μεταμόσχευση νεφρούστους λήπτες που έλαβαν θεραπεία με αλλοπουρινόλη δεν θα πρέπει να συνιστάται η λήψη αζαθειοπρίνης και μερκαπτοπουρίνης (19). Η αλκαλοποίηση των ούρων είναι άχρηστη επειδή το 2,8-DHA παραμένει αδιάλυτο στο φυσιολογικό pH των ούρων. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συνταγογραφούμενη δόση αυτών των φαρμάκων δεν πρέπει να μειώνεται τακτικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (19). Επιπλέον, η θεραπεία με αφυδρογονάση ξανθίνης θα πρέπει να συνεχίζεται καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς, καθώς αυτή η διαταραχή περιλαμβάνει δια βίου εγγενή ανεπάρκεια APRT. Στην περίπτωσή μας (Εικ. 4), μετά τη δεύτερη βιοψία νεφρού, ο ασθενής είχε υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος και υποβλήθηκε σε θεραπεία με αλλοπουρινόλη για τη μείωση αυτών των αυξημένων επιπέδων. Η νεφρική λειτουργία ήταν σταθερή τα επόμενα χρόνια, με το επίπεδο του ουρικού οξέος να παραμένει φυσιολογικό. Η μακροχρόνια συντήρηση με αλλοπουρινόλη στον ασθενή μας ουσιαστικά ανέστειλε τον σχηματισμό του 2,8-DHA. Ωστόσο, αφού ο ασθενής σταμάτησε να παίρνει αλλοπουρινόλη, το επίπεδο κρεατινίνης ορού αυξήθηκε, με στοιχεία σχηματισμού κρυστάλλων που βρέθηκαν στο σωληνάριο και οξεία απόρριψη στην τρίτη και τέταρτη βιοψία νεφρικού αλλομοσχεύματος. Ειδικότερα, όταν ο ασθενής είχε εμφανή οξεία απόρριψη στην τρίτη βιοψία και έλαβε αποτελεσματική θεραπεία κατά της απόρριψης με την κρεατινίνη ορού να μειώνεται σε σύντομο χρονικό διάστημα, μια βιοψία (τέταρτη βιοψία) που πραγματοποιήθηκε δύο μήνες αργότερα δεν έδειξε εμφανή απόρριψη, εκτός από την εναπόθεση κρυστάλλων στον αυλό και ο ασθενής ωφελήθηκε από τη θεραπεία με αλλοπουρινόλη παρά το γεγονός ότι δεν χορηγήθηκε θεραπεία κατά της απόρριψης. Αυτό υπογράμμισε τη σημασία της δια βίου θεραπείας με αλλοπουρινόλη.

Συνοπτικά, η ανεπάρκεια APRT υποδιαγιγνώσκεται ως η αιτιολογία της δυσλειτουργίας του αλλομοσχεύματος λόγω έλλειψης επίγνωσης αυτής της νόσου. Αυτή η περίπτωση και η βιβλιογραφική ανασκόπηση περιέγραψαν την επανεμφάνιση της κρυσταλλικής νεφροπάθειας 2,8-DHA σε μεταμοσχεύσεις νεφρού. Για τη διάγνωση θα πρέπει να γίνει επειγόντως ανάλυση λίθων και γενετικός έλεγχος. Θα πρέπει να υπάρχει επαρκής ενημέρωση για αυτή τη θεραπεύσιμη διαταραχή, καθώς οι σοβαρές νεφρικές επιπλοκές μπορούν να προληφθούν με έγκαιρη, σωστή διάγνωση καθώς και με την έγκαιρη χορήγηση θεραπείας

Η γραπτή συγκατάθεση για τη δημοσίευση των κλινικών λεπτομερειών και των κλινικών εικόνων ελήφθη από τον ασθενή και είναι διαθέσιμη για επανεξέταση κατόπιν αιτήματος.

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν Σύγκρουση Συμφερόντων (COI). Οικονομική υποστήριξη

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε οικονομικά από το Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας της επαρχίας Zhejiang (Grant No. 2019C 03029), Bethune Charitable Foundation (GX-2019-0101-12) και το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Nos. 81870510).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Zaidan Μ, Palsson R, Merieau Ε, et αϊ. Υποτροπιάζουσα 2,8- νεφροπάθεια διυδροξυαδενίνης: μια σπάνια αλλά αποτρέψιμη αιτία ανεπάρκειας νεφρικού αλλομοσχεύματος. Am J Transplant 14: 2623-2632, 2014.

2. Glicklich D, Gruber HE, Matas AJ, et al. 2,8-ουρολιθίαση διυδροξυαδενίνης: αναφορά περιστατικού που διαγνώστηκε για πρώτη φορά μετά από μεταμόσχευση νεφρού. QJ Med 68: 785-793, 1988.

3. Gagné ER, Deland E, Daudon M, Noël LH, Nawar T. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενής σε εναπόθεση 2,8-διυδροξυαδενίνης: η πρώτη αναφορά υποτροπής σε μεταμόσχευση νεφρού. Am J Kidney Dis 24: 104-107, 1994.

4. De Jong DJ, Assmann KJM, De Abreu RA, et al. 2,8- Σχηματισμός λίθων διυδροξυαδενίνης σε λήπτη νεφρικού μοσχεύματος λόγω ανεπάρκειας φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης αδενίνης. J Urol 156: 1754-1755, 1996.

5. Καφέ ΗΑ. Υποτροπή 2,8-σωληναριοενδιάμεσων αλλοιώσεων διυδροξυαδενίνης σε λήπτη μεταμόσχευσης νεφρού με πρωτογενή εκδήλωση χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Nephrol Dial Transplant 13: 998-1000, 1998.

6. Benedetto B, Madden R, Kurbanov A, Braden G, Freeman J, Lipkowitz GS. Ανεπάρκεια φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης αδενίνης και δυσλειτουργία νεφρικού αλλομοσχεύματος. Am J Kidney Dis 37: E37, 2001.

7. Cassidy MJ, McCulloch T, Fairbanks LD, Simmonds HA. Διάγνωση της ανεπάρκειας της αδενίνης φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης ως η υποκείμενη αιτία νεφρικής ανεπάρκειας σε λήπτη νεφρικού μοσχεύματος. Nephrol Dial Transplant 19: 736-738, 2004.

8. Micheli V, Massarino F, Jacomelli G, et al. Ανεπάρκεια φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης αδενίνης (APRT): μια νέα γενετική μετάλλαξη με πρώιμη υποτροπιάζουσα νεφρική πέτρα στη μεταμόσχευση νεφρού. NDT Plus 3: 436-438, 2010.

9. Stratta Ρ, Fogazzi GB, Canavese C, et al. Μειωμένη νεφρική λειτουργία και εναπόθεση κρυστάλλων στα σωληνάρια μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Am J Kidney Dis 56: 585-590, 2010.

10. Bertram A, Broecker V, Lehner F, Schwarz A. Μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενή με σοβαρή ανεπάρκεια αδενίνης φωσφοριβοσυλ τρανσφεράσης: εμπόδια και παγίδες. Transpl Int 23: e56-e58, 2010.

11. Nasr SH, Sethi S, Cornell LD, et αϊ. Κρυσταλλική νεφροπάθεια λόγω 2,8-διυδροξυαδενινουρίας: μια υπο-αναγνωρισμένη αιτία μη αναστρέψιμης νεφρικής ανεπάρκειας. Nephrol Dial Transplant 25: 1909-1915, 2010.

12. Sharma SG, Moritz MJ, Markowitz GS. 2,8-Νόσος διυδροξυαδενινουρίας. Kidney Int 82: 1036, 2012.

13. Kaartinen K, Hemmilä U, Salmela K, Räisänen-Sokolowski A, Kouri T, Mäkelä S. Ανεπάρκεια φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης αδενίνης ως σπάνια αιτία δυσλειτουργίας νεφρικού αλλομοσχεύματος. J Am Soc Nephrol 25: 671-674, 2014.