Επανεκτίμηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 1

Περίληψη

Οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν τον νευροεκφυλισμό παραμένουν ανεπαρκώς καθορισμένοι. Πρόσφατες αποτυχίες κλινικών δοκιμών, δύσκολες διαγνώσεις, αβέβαιη αιτιολογία και έλλειψη θεραπευτικών θεραπειών μας ώθησαν να επανεξετάσουμε άλλες υποθέσεις νευροεκφυλιστικής παθογένειας.

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι δύσκολο να προληφθούν, όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και το Αλτσχάιμερ. Αυτές οι ασθένειες μπορούν να επηρεάσουν σοβαρά τη μνήμη και την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Αν και αυτές οι ασθένειες δεν μπορούν να προληφθούν, μπορούμε να λάβουμε μέτρα για να επιβραδύνουμε την ανάπτυξη και τον αντίκτυπό τους. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διατήρηση της υγείας του σώματος και του εγκεφάλου μας μπορεί να μας βοηθήσει να καταπολεμήσουμε καλύτερα αυτές τις ασθένειες και να προστατεύσουμε τη μνήμη μας.

Οι τεχνικές χαλάρωσης που δίνουν έμφαση στην εστίαση και τη βαθιά σκέψη, όπως ο διαλογισμός και η γιόγκα, μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης και στην ενίσχυση της υγείας του εγκεφάλου. Επιπλέον, η κοινωνικοποίηση, η συμμετοχή σε ομαδικές δραστηριότητες, το διάβασμα και η εκμάθηση νέων γνώσεων μπορούν επίσης να μας βοηθήσουν να διατηρήσουμε τον εγκέφαλό μας ενεργό και δυνατό.

Η διατήρηση υγιεινών συνηθειών τρόπου ζωής, όπως μια ισορροπημένη διατροφή, επαρκής ύπνος, σωστή άσκηση και αποφυγή ναρκωτικών και αλκοόλ, μπορεί επίσης να μας βοηθήσει να διατηρήσουμε το σώμα μας υγιές. Ένα υγιές σώμα θα διαχέει καλύτερα τον εγκέφαλο, καταπολεμώντας έτσι αποτελεσματικά τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Αν και αυτά τα μέτρα δεν μπορούν να εγγυηθούν ότι έχουμε ανοσία σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μπορούν να μας βοηθήσουν να βελτιώσουμε τη μνήμη μας, να προστατεύσουμε την υγεία του εγκεφάλου και να μας δώσουν περισσότερη αυτοπεποίθηση και κουράγιο όταν αντιμετωπίζουμε αυτές τις προκλήσεις. Σε κάθε περίπτωση, θα πρέπει να έχουμε θετική στάση και να κάνουμε ό,τι καλύτερο μπορούμε για να διατηρήσουμε έναν υγιεινό τρόπο ζωής και να προστατεύσουμε τον εγκέφαλό μας.

Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Πρόσφατες αναφορές αποδεικνύουν ότι η απορρύθμιση των μιτοχονδρίων και του ασβεστίου εμφανίζεται πρώιμα σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες (NDDs), συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Parkinson, της νόσου του Huntington και άλλων. Ωστόσο, οι αιτιώδεις μοριακές ενδείξεις μιτοχονδριακής και μεταβολικής συνεισφοράς στην παθογένεση παραμένουν ανεπαρκείς.

Εδώ συνοψίζουμε τα δεδομένα που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μιτοχονδριακή και η μεταβολική δυσλειτουργία προκύπτουν από διαφορετικές αιτιολογίες νευροπαθολογίας.

Παρέχουμε μια τρέχουσα και περιεκτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και ερμηνεύουμε ότι ο ελαττωματικός μεταβολισμός των μιτοχονδρίων είναι ανάντη και πρωταρχικός στη συσσώρευση πρωτεϊνών και σε άλλες δογματικές υποθέσεις των NDDs.

Τέλος, εντοπίζουμε κενά στη γνώση και προτείνουμε θεραπευτική ρύθμιση της ανταλλαγής mCa2+ και της μιτοχονδριακής λειτουργίας για την ανακούφιση των μεταβολικών διαταραχών και τη θεραπεία των ΜΔΔ.

Λέξεις κλειδιά: Μιτοχόνδρια, Μεταβολισμός, Ασβέστιο, Νευροεκφύλιση, Νόσος Αλτσχάιμερ, Νόσος Πάρκινσον, Νόσος Χάντινγκτον.

Εισαγωγή

Ο εγκέφαλος καταναλώνει το 20% του ATP του σώματος σε κατάσταση ηρεμίας, αν και αντιπροσωπεύει μόνο το 2% της μάζας σώματος [1]. Οι υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις του εγκεφάλου υποστηρίζουν τη νευροδιαβίβαση, το δυναμικό δράσης, την ανάπτυξη συνάψεων, τη διατήρηση των εγκεφαλικών κυττάρων, την πλαστικότητα των νευρώνων και τις κυτταρικές δραστηριότητες που απαιτούνται για τη μάθηση και τη μνήμη [2,3]. Στους νευρώνες, το μεγαλύτερο μέρος της ενέργειας καταναλώνεται για συναπτική μετάδοση.

Η σηματοδότηση του δυναμικού δράσης αντιπροσωπεύει τη δεύτερη μεγαλύτερη μεταβολική ανάγκη και υπολογίζεται ότι χρησιμοποιούνται 400-800 εκατομμύρια μόρια ATP για την αποκατάσταση της ηλεκτροχημικής βαθμίδας (Na+ out, K+ in, στη πλασματική μεμβράνη) μετά την παραγωγή του δυναμικού μονής δράσης [4].

Η ενεργειακή απαίτηση των νευρώνων έχει ως αποτέλεσμα μια ουσιαστική εξάρτηση από τα μιτοχόνδρια για την παραγωγή ATP μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OxPhos) [4]. Οποιαδήποτε δυσλειτουργία στα μιτοχόνδρια καταργεί την ενεργειακή ικανότητα του OxPhos και μπορεί να προκαλέσει μεταβολική αλλαγή από το OxPhos στη γλυκόλυση (φαινόμενο Warburglike) ως αντισταθμιστική προσπάθεια διατήρησης του κυτταρικού ATP στο πλαίσιο του νευροεκφυλιστικού στρες [5,6].

Ωστόσο, μια μακροχρόνια μετατόπιση OxPhos σε γλυκόλυση μπορεί να οδηγήσει σε βιοενεργειακή κρίση και να κάνει τους νευρώνες πιο ευάλωτους στο οξειδωτικό στρες και τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [7,8].

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (NDDs) χαρακτηρίζονται από πολυάριθμα κυτταρικά χαρακτηριστικά, όπως απώλεια νευρώνων, νευρωνική δυσλειτουργία σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, συσσώρευση διακριτών πρωτεϊνών, μειωμένη κάθαρση πρωτεϊνών, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, οξειδωτικό στρες, νευροφλεγμονή, ελαττώματα αξονικής μεταφοράς και θάνατο. .

Η μυριάδα των κυτταρικών παθολογιών υποδηλώνει ότι υπάρχουν κοινοί/κεντρικοί μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν τα NDDs [9, 10]. Εκτός από την παραγωγή ATP, το θεμιτόχονδριο είναι ένα επίκεντρο πολλών μεταβολικών οδών και σημαντικών κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της λεπτής ρύθμισης της σηματοδότησης ενδοκυτταρικού ασβεστίου (iCa2+), της ρύθμισης του κυτταρικού θανάτου, της σύνθεσης λιπιδίων, της σηματοδότησης ROS και της κυτταρικής ποιότητας έλεγχος [11].

Η διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας και του μεταβολισμού φαίνεται να υποβόσκει σε πολλές ΜΔΔ όπως η νόσος του Alzheimer (AD), η νόσος του Parkinson (PD), η νόσος του Huntington (HD) και άλλα [12, 13].

Προς το παρόν, οι περισσότερες θεραπείες για NDDs παρέχουν μόνο συμπτωματική ανακούφιση και εξακολουθούν να υπάρχουν φάρμακα για την αναστολή του νευροεκφυλισμού [14-16]. Οι μιτοχονδριακές αλλοιώσεις/μειωμένη ενέργεια του εγκεφάλου πιστεύεται ότι υπάρχουν στο ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου πριν από την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων [14, 17, 18]. Αυτό υποστηρίζει την ιδέα ότι τα μιτοχονδριακά μεταβολικά ελαττώματα μπορεί να είναι οδηγοί ή ακόμη και εκκινητές της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας.

Επιπλέον, αρκετές θεραπείες που βελτιώνουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία έχουν αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικές σε μοντέλα NDD [19-21].

Το μιτοχονδριακό ασβέστιο (mCa2+) είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Στη μήτρα, το mCa2+ ρυθμίζει στενά τη δραστηριότητα του κύκλου TCA και αυξάνει τη μεταβολική απόδοση. Ωστόσο, μια περίσσεια mCa2+ μπορεί να βλάψει τη μιτοχονδριακή αναπνοή, να ενισχύσει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και να ενεργοποιήσει τον κυτταρικό θάνατο [22].

Εδώ, υποθέτουμε ότι η δυσλειτουργία στο mCa2+ είναι ένα πρώιμο κοινό κυτταρικό συμβάν που βλάπτει τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων και οδηγεί και επιδεινώνει τη νευροπαθολογία.

Ο καθορισμός της μοριακής βάσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας και του μεταβολισμού στα NDDs θα βοηθήσει στον καθορισμό νέων κυτταρικών συμβάντων και οδών και της χρονικής εμφάνισής τους στην εξέλιξη της NDD για τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων για διάφορες νευρολογικές καταστάσεις.

Εδώ, δείτε τις πρόσφατες εξελίξεις στην κατανόησή μας για τον ουσιαστικό ρόλο του μιτοχονδριακού μεταβολισμού και συζητήστε πώς η εξασθενημένη σηματοδότηση mCa2+ μπορεί να είναι αιτιολογική και κεντρική στον νευροεκφυλισμό.

Στοιχεία για εξασθενημένο μιτοχονδριακό μεταβολισμό NDDs

Οι στρατηγικές για την καταπολέμηση των NDD ήταν γενικά ανεπιτυχείς και επικεντρώνονται στη μείωση των συμπτωμάτων και στην τροποποίηση της νόσου. Τόσο οι κλινικές όσο και οι πειραματικές μελέτες υποδεικνύουν ότι ο εξασθενημένος ενεργειακός μεταβολισμός συσχετίζεται με διάφορα νευρολογικά ελαττώματα, υπογραμμίζοντας νέες θεραπευτικές ευκαιρίες [14]. Εδώ περιγράφουμε διάφορα μιτοχονδριακά μεταβολικά ελαττώματα που συνδέονται στενά με την εξέλιξη του νευροεκφυλισμού.

Η νόσος του Alzheimer (AD)AD είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας και χαρακτηρίζεται από μη αναστρέψιμη απώλεια μνήμης λόγω νευρωνικής δυσλειτουργίας, δυσσύνδεσης και κυτταρικού θανάτου.

Το FamilialAD (FAD) προκαλείται από παθογόνες μεταλλάξεις στην πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP) ή στην πρεσενιλίνη (PS1 και PS2) που οδηγούν σε υπερπαραγωγή, ακατάλληλη διάσπαση και συσσώρευση αμυλοειδούς-βήτα (A ).

Οι προγνωστικοί φαινοτύποι της νόσου σχετίζονται με το σχηματισμό πλακών Α, νευροϊνιδικά μπερδέματα (NFTs, που αποτελούνται από πρωτεΐνη ταυ μικροσωληνίσκου), συναπτική ανεπάρκεια, μειωμένη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη και χρόνια φλεγμονή [9].

Οι περισσότερες θεραπευτικές στρατηγικές έχουν επικεντρωθεί στον μεταβολισμό και την κάθαρση του Α λόγω εκτεταμένων προκλινικών και κλινικών δεδομένων που υποστηρίζουν τον αιτιολογικό ρόλο στην εξέλιξη της ΝΑ [23, 24].

Σύμφωνα με την «υπόθεση καταρράκτη αμυλοειδούς», μια συσσώρευση μπορεί να προκαλέσει σειρά γεγονότων, συμπεριλαμβανομένης της παθολογίας tau, του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής, της δυσρύθμισης του νευρωνικού ασβεστίου (Ca{0}}) και των μεταβολικών αλλαγών, που καταλήγουν σε απώλεια νευρωνικών κυττάρων και παθογένεση AD [25]. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση δεν εξηγεί πλήρως την αιτιολογία των σποραδικών μορφών AD (SAD) που ευθύνονται για το 90-95% της άνοιας που σχετίζεται με την AD.

Μια εναλλακτική υπόθεση είναι ότι η πρωτεΐνη tau που σχετίζεται με μικροσωληνίσκου γίνεται υπερφωσφορυλιωμένη, με αποτέλεσμα ελαττώματα αξονικής μεταφοράς οργανιδίων (συμπεριλαμβανομένων των μιτοχονδρίων), συναπτική δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο [26]. Σε φλοιώδη εγκεφαλικό ιστό από ασθενείς με AD και μοντέλα ποντικών, το tau αναφέρεται ότι αλληλεπιδρά με μιτοχονδριακούς μεταφορείς και σύμπλοκα, με αποτέλεσμα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και παθολογία AD [27, 28].

Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχει περιορισμένη συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της γνωστικής έκπτωσης και του σχηματισμού αμυλοειδούς ή πλάκας tau[29, 30], υποδηλώνοντας ότι ο μεταβολισμός και η επεξεργασία A/tau μπορεί να μην είναι η αιτία, ή τουλάχιστον η μοναδική αιτία, της νόσου. Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, τα δεδομένα αλληλουχίας RNA από ασθενείς με AD υποδηλώνουν επίσης ότι η Α και η ταυτόχρονη συσσώρευση μπορεί να μην είναι μεσολαβητές της νόσου [31,32].

Επίσης, κλινικές δοκιμές θεραπειών που στοχεύουν την παραγωγή Α/ταυπαραγωγή, το μεταβολισμό και την κάθαρση έχουν γενικά δείξει μικρή αποτελεσματικότητα καθιστώντας πιθανό ότι υπάρχουν άλλοι εγγύς μηχανισμοί παθογένεσης της AD [33, 34]. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία φαίνεται να είναι ένα πρωταρχικό περιστατικό στην AD που προηγείται μιας εναπόθεσης, εκφυλισμός και σχηματισμός NFT.

Προς υποστήριξη αυτής της ιδέας, κυτταροπλασματικά υβριδικά κύτταρα (κυβρίδια) που δημιουργούνται από μιτοχόνδρια αιμοπεταλίων ασθενών με SAD αναφέρθηκαν ότι είχαν ανεπάρκεια στο σύμπλοκο I και σύμπλοκο IV της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC), μειωμένο δυναμικό μιτοχονδριακής μεμβράνης (Δψm), αλλαγμένη μιτοχονδριακή μορφολογία, αυξημένη Ολιγομερισμός γενιάς andtau (ανασκόπηση στο [35]).

Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μετάδοσης (TEM) έδειξε μικρότερα μιτοχόνδρια με αλλοιωμένη δομή κρυστάλλων και μείωση του μιτοχονδριακού περιεχομένου τόσο σε AD ποντίκια όσο και σε ασθενείς [36-38].

Επιπλέον, οι ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς με SAD εμφάνισαν επίσης μειωμένη μιτοχονδριακή δυναμική, βιοενεργειακή και απορρύθμιση Ca{0}} [17, 39]. Αυτή η αλλαγή στη μορφολογία των μιτοχονδρίων στην AD μπορεί να οφείλεται σε μια μετατόπιση στην ισορροπία σχάσης/σύντηξης των μιτοχονδρίων και σε μείωση της βιογένεσης [40]. Είναι σημαντικό, πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι βιοενεργειακές αλλοιώσεις στη ΝΑ προηγούνται του σχηματισμού πλακών Α [41].

Τα δεδομένα που υποστηρίζουν τα μεταβολικά ελλείμματα στο AD δημοσιεύθηκαν για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1980 από μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) 2-[18F] fuoro2-δεοξυ-D-γλυκόζης (FDG), οι οποίες έδειξαν μειωμένο μεταβολισμό γλυκόζης στο βρεγματικό, κροταφικό και μετωπιαίο φλοιό ασθενών με AD [42-44].

Μεταθανάτιος εγκεφαλικός ιστός που απομονώθηκε από ασθενείς με AD εμφανίζει μειωμένη μιτοχονδριακή μεταβολικενζυμική δραστηριότητα για την πυροσταφυλική αφυδρογονάση (PDH) [45,46], την αφυδρογονάση της άλφα-κετογλουταρικής (-KGDH) [46], την ισοκιτρική αφυδρογονάση (ICDH) [47] και το σύμπλοκο IVor-ctochto -οξειδάση (COX) [48-50]. Επιπλέον, η δραστηριότητα της ηλεκτρικής αφυδρογονάσης (SDH) και της μηλικής αφυδρογονάσης (MDH) είναι αυξημένη στους εγκεφάλους ασθενών με AD[51].

Δεδομένα μικροσυστοιχίας [52] και ανάλυση βιοπληροφορικής από σύνολα δεδομένων μεταγραφομένων [53] υποδηλώνουν σημαντική μείωση της ρύθμισης στα γονίδια OxPhos που κωδικοποιούνται από πυρήνα στον ιππόκαμπο ασθενών με AD.

Πιο πρόσφατα δεδομένα επιβεβαίωσαν μειωμένη δραστηριότητα συνθάσης ATP λόγω απώλειας της ευαίσθητης στην ολιγομυκίνη υπομονάδα πρωτεΐνης στον εγκέφαλο ασθενών με FAD και SAD [54]. Η μειωμένη λειτουργία PDH, όπως σημειώθηκε στην AD, περιορίζει τη μετατόπιση του πυροσταφυλικού στον κύκλο TCA, προκαλώντας συσσώρευση πυροσταφυλικού και ευνοεί τον αναερόβιο μεταβολισμό.

Ο αναερόβιος μεταβολισμός οδηγεί στην παραγωγή γαλακτικού οξέος και μειώνει περαιτέρω τη διαθεσιμότητα ακετυλο-CoA, η οποία στη συνέχεια μειώνει το OxPhos. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν μια μεταβολική μετατόπιση από το OxPhos στον γλυκολυσισμό που μπορεί να συμβεί με την εξέλιξη της AD.

Αυτή η μετατόπιση είναι ίσως αντισταθμιστική απόκριση για την ενίσχυση της παραγωγής ενέργειας μέσω της γλυκόλυσης, η οποία είναι αξιοσημείωτη στο πλαίσιο της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [5, 6]. Είναι ενδιαφέρον ότι η δραστηριότητα PDH, -KGDH και ICDH αναφέρεται ότι ελέγχεται από το ασβέστιο, υποδηλώνοντας μια σαφή σύνδεση μεταξύ των επιπέδων mCa2+ και της παθογένεσης της AD, η οποία θα συζητηθεί στην επόμενη ενότητα.

Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει επίσης ότι η μειωμένη πρόσληψη μιτοχονδριακού πυροσταφυλικού σε κύτταρα που εκφράζουν FAD-PS{1}}μπορεί να προκαλέσει βλάβες στη βιοενεργειακή και μιτοχονδριακή σύνθεση ATP [13].

Ο μηχανισμός για το ελαττωματικό μιτοχονδριακό πυροσταφυλικό φουξ σχετίζεται με την υπερ-ενεργοποίηση της γλυκογόνου-συνθάσης-κινάσης-3 (GSK3), η οποία μειώνει τη συσχέτιση της εξοκινάσης 1 με τα μιτοχόνδρια και αποσταθεροποιεί τα σύμπλοκα φορέα μιτοχονδριακού πυροσταφυλικού [13].

Ομοίως, το -KGDH είναι ευαίσθητο στο οξειδωτικό στρες και η μειωμένη δραστηριότητά του στους ινοβλάστες μεταλλαγμένου PS1 (M146L) υποδηλώνει έναν πιθανό μηχανισμό για μεταβολικές ανεπάρκειες που εξαρτώνται από το ROS[18, 55]. Το οξειδωτικό στρες, όπως φαίνεται στους εγκεφάλους AD [56], αναφέρεται ότι αυξάνει την έκφραση του SDHA (μία από τις τέσσερις πυρηνικά κωδικοποιημένες υπομονάδες του συμπλόκου II, SDH) [57,58] και τη δραστηριότητα του MDH [59].

Εν ολίγοις, οι αλλαγές σε βασικά μεταβολικά ένζυμα μπορεί να θέσουν σε κίνδυνο την ικανότητα των νευρώνων να παράγουν ATP μέσω του OxPhos και να είναι προηγουμένως οδηγός του κυτταρικού στρες στην AD.

Πέρα από τον ενεργειακό συμβιβασμό, η μειωμένη παροχή ακετυλο-CoAspoply που προκαλείται είτε από τη μείωση του μεταβολισμού της γλυκόζης είτε από τη μειωμένη δραστηριότητα PDH βλάπτει τη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη (ACh).

Το AChis παράγεται από χολίνη και ακετυλο-CoA από χολινακετυλοτρανσφεράση. Μετά τη σύνθεση, η ACh μεταφέρεται μέσω μιας διαδικασίας κατανάλωσης ATP και αποθηκεύεται σε συναπτικά κυστίδια [60].

Η απώλεια της σύνθεσης της ACh στην AD οδηγεί σε ελαττωματική χολινεργική νευροδιαβίβαση [61, 62]. Αυτό παρέχει μια άλλη απτή σύνδεση μεταξύ του ενεργειακού συμβιβασμού και της νευρωνικής δυσλειτουργίας στην AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com