Προκαλούμενη από ακτινοβολία Νεφρική Τοξικότητα: Μοριακή και Κυτταρική Παθογένεση

Ρίτσαρντ Κλάους¹, Μαξιμιλιαν Νιγιαζι^2,3και Bärbel Lange-Sperandio^1*

Αφηρημένη

Η νεφροπάθεια με ακτινοβολία (RN) είναι ανεφρόβλάβηπου προκαλείται από ιονίζουσα ακτινοβολία. Σε κλινικό περιβάλλον, η ιονίζουσα ακτινοβολία χρησιμοποιείται στην ακτινοθεραπεία (RT). Η χρήση και η ένταση της ακτινοθεραπείας περιορίζονται από τη φυσιολογική βλάβη του ιστού, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας των νεφρών. Διαφορετικά κατώφλια γιανεφρόυπάρχει τοξικότητα για διαφορετικές οντότητες της RT. Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά του RN περιλαμβάνουν αγγειακή, σπειραματική και σωληναριακή διάμεση βλάβη. Οι διαφορετικοί μοριακοί και κυτταρικοί παθομηχανισμοί που εμπλέκονται στο RN δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Η ιονίζουσα ακτινοβολία προκαλεί θραύσματα διπλής έλικας στο DNA, ακολουθούμενα από κυτταρικό θάνατο, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης και της νέκρωσης των νεφρικών ενδοθηλιακών, σωληναριακών και σπειραματικών κυττάρων. Ειδικά στην λανθάνουσα φάση του RN, το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή έχουν προταθεί ως υποτιθέμενοι παθομηχανισμοί, αλλά μέχρι στιγμής δεν έχουν βρεθεί σαφή στοιχεία. Η κυτταρική γήρανση, η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και η αγγειακή δυσλειτουργία μπορεί να συμβάλλουν στην RN, αλλά υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα. Πολλά μονοπάτια σηματοδότησης έχουν εντοπιστεί σε ζωικά μοντέλα RN και έχουν διερευνηθεί διαφορετικές προσεγγίσεις για τον μετριασμό του RN. Δοκιμάστηκαν φάρμακα που εξασθενούν τον κυτταρικό θάνατο και τη φλεγμονή ή μειώνουν το οξειδωτικό στρες και τη νεφρική ίνωση. Ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, τα αντιαποπτωτικά φάρμακα, οι στατίνες και τα αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τη σοβαρότητα του RN. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν ένα σκεπτικό για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για την πρόληψη ή τη μείωση της ακτινοβολίας που προκαλείταινεφρότοξικότητα.

Λέξεις-κλειδιά:Ακτινονεφροπάθεια, Ολική ακτινοβολία σώματος, Ακτινοθεραπεία,Νεφρών ίνωση, Κυτταρική γήρανση, βλάβη του DNA,Νεφρών φλεγμονή

Επικοινωνία: ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ στοΟφέλη και παρενέργειες cistanche tubulosa γιανεφρό νόσος

Ακτινοθεραπεία

Η ακτινοθεραπεία (RT) μόνη της ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση ή και τα δύο είναι μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για συμπαγείς κακοήθειες. Σε παγκόσμιο επίπεδο, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου αυξάνεται επειδή η ανθρώπινη διάρκεια ζωής και η έκθεση σε παράγοντες κινδύνου καρκίνου αυξάνονται [1]. Το 2018, περίπου 18 εκατομμύρια άνθρωποι διαγνώστηκαν με καρκίνο και περισσότεροι από 9 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από καρκίνο [2]. Οι προβλέψεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι ο καρκίνος μπορεί να γίνει η κύρια αιτία θανάτου τον εικοστό πρώτο αιώνα και περισσότερο από το 60 τοις εκατό των καρκινοπαθών θα λάβουν RT καθ' όλη τη διάρκεια του θεραπευτικού τους σχήματος [3]. Η RT μπορεί να χορηγηθεί ως εξωτερική ακτινοθεραπεία (τηλεθεραπεία). Η εσωτερική ακτινοθεραπεία περιλαμβάνει βραχυθεραπεία, όπου εμφυτεύεται πηγή ακτινοβολίας [4], διεγχειρητική ακτινοθεραπεία ή θεραπεία ραδιονουκλεϊδίων, όπου τα θεραπευτικά ραδιονουκλεΐδια χορηγούνται παρεντερικά [5].

Η εξωτερική δέσμη RT με χρήση γραμμικών επιταχυντών είναι η πιο κοινή μορφή RT [6, 7]. Με τις τεχνολογικές εξελίξεις των τελευταίων ετών, έχουν εισαχθεί νέες τεχνικές ακτινοβολίας όπως η ρυθμιζόμενη με ένταση ακτινοθεραπεία (IMRT) και η περιστροφική υπομορφή της ογκομετρικής διαμορφωμένης θεραπείας τόξου (VMAT) [8, 9]. Παράλληλα, η καθοδηγούμενη με εικόνα ακτινοθεραπεία (IGRT) έχει βελτιωθεί και οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες επιλογές είναι η επίπεδη απεικόνιση kV/MV, η αξονική τομογραφία κωνικής δέσμης, ο υπέρηχος, οι σαρωτές επιφάνειας με απεικόνιση ακτίνων Χ και η καθοδηγούμενη με μαγνητικό συντονισμό RT (MRgRT). ) [10– 12]. Και όμως, η θεραπεία σωματιδίων με δέσμες πρωτονίων ή βαρέων ιόντων μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συγκεκριμένες ενδείξεις, καθώς το προφίλ δόσης βάθους επιτρέπει απότομες κλίσεις πέρα ​​από τον στόχο. Αυτή η διαδικασία συνοδεύτηκε από βελτιωμένη οριοθέτηση του όγκου στόχου, σχεδιασμό αντίστροφης θεραπείας με ακτινοβολία και την επιλογή προσαρμοστικής χορήγησης δόσης ακτινοβολίας [13, 14]. Εκτός από τη στοχευμένη RT, η ολική ακτινοβολία σώματος (TBI) είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη τεχνολογία. Είναι ένα από τα θεραπευτικά σχήματα προετοιμασίας ασθενών για μεταμόσχευση μυελού των οστών (ΜΜΤ). Κάθε χρόνο υπάρχουν περισσότερα από 20,000 BMT παγκοσμίως [15].

Τοξικότητα ακτινοβολίας

Αρχικά, παρουσιάζονται οι γενικές αρχές της τοξικότητας της ακτινοβολίας. Ειδικά στοιχεία για τη συμβολή αυτών των υποτιθέμενων παθομηχανισμών στη νεφροπάθεια ακτινοβολίας θα συζητηθούν ξεχωριστά αργότερα.

Αν και η ακτινοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματική για τον έλεγχο της ανάπτυξης του όγκου και την παράταση της συνολικής επιβίωσης, έχει δυσμενείς επιπτώσεις στον υγιή ιστό στο πεδίο της ακτινοβολίας. Η επιλεκτική προσέγγιση μόνο στον καρκινικό ιστό παραμένει μία από τις κύριες προκλήσεις στην RT [16]. Η τοξικότητα στον υγιή ιστό περιορίζει τις εφαρμοζόμενες δόσεις της RT και έτσι οδηγεί σε μη βέλτιστο έλεγχο του όγκου. Επιπλέον, ο συνδυασμός με χημειοθεραπεία αυξάνει την τοξικότητα του φυσιολογικού ιστού και ως εκ τούτου οδηγεί σε ακόμη περαιτέρω μείωση της μέγιστης ανεκτής δόσης [7].

Ο κύριος στόχος της ακτινοθεραπείας είναι το DNA. Η ιονίζουσα ακτινοβολία προκαλεί άμεση ζημιά καταστρέφοντας χημικούς δεσμούς και εξουδετερώνοντας ηλεκτρόνια. Η ιονίζουσα ακτινοβολία προκαλεί επίσης έμμεση βλάβη μέσω της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) [17]. Όταν τα ROS υπερτερούν των αντιοξειδωτικών, προκύπτει οξειδωτικό στρες. Τα ROS τραυματίζουν κυτταρικά μακρομόρια π.χ. λιπίδια, πρωτεΐνες ή DNA [17, 18]. Οι θραύσματα διπλού κλώνου DNA (DSB) είναι το πιο σοβαρό συμβάν της RT [19]. Τα κύτταρα αντιλαμβάνονται το DSB μέσω ενός συστήματος που ονομάζεται απόκριση βλάβης DNA (DDR). Το DDR ξεκινά μέσα σε λίγα λεπτά μετά την ακτινοβόληση και ενεργοποιεί τα σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και την επιδιόρθωση του DNA προκειμένου να επιτευχθεί η επιβίωση. Όταν οι διαδικασίες αποκατάστασης είναι ανεπιτυχείς, το DSB προκαλεί τελικά γονιδιωματική αστάθεια, κυτταρικό θάνατο ή κυτταρική γήρανση [20]. Η αντίδραση στο DSB εξαρτάται από τον προσβεβλημένο ιστό και την ενσωμάτωση του DDR στα προσβεβλημένα κύτταρα. Σε ταχέως αναπαραγόμενους ιστούς (όπως τα στοχευόμενα καρκινικά κύτταρα, αλλά και τα αιμοποιητικά κύτταρα και το επιθήλιο του βλεννογόνου) το μη επιδιορθωμένο DSB και οι επακόλουθοι γύροι ανώμαλης μίτωσης καταλήγουν σε ένα μορφότυπο μιτωτικής καταστροφής και κυτταρικού θανάτου [21]. Αυτό αντανακλά το θεραπευτικό όφελος από τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, αλλά και την οξεία κλινική τοξικότητα της ακτινοθεραπείας ως συνέπεια του φυσιολογικού κυτταρικού θανάτου. Αυτό συμβαίνει συνήθως μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες. Οι ιστοί που αναπαράγονται αργά (όπως οι ινοβλάστες) μάλλον αντιδρούν με παρατεταμένη διακοπή του κυτταρικού κύκλου αντί για επαγωγή κυτταρικού θανάτου [22]. Ενώ η οξεία τοξικότητα ακτινοβολίας χαρακτηρίζεται από οξύ κυτταρικό θάνατο, οι διεργασίες στη χρόνια τοξικότητα γενικά χαρακτηρίζονται από ινογένεση και απόθεση εξωκυτταρικής μήτρας. Αυτές οι διεργασίες είναι πιθανότατα δευτερογενείς λόγω χρόνιας φλεγμονής και κυτταρικής γήρανσης [23]. Η φλεγμονή υπάρχει για παράδειγμα σε τραυματισμούς από ακτινοβολία του γαστρεντερικού [24] και του πνεύμονα [25]. Η ινωτική αναδιοργάνωση οδηγεί σε εκφυλισμό και μείωση της λειτουργίας του συγκεκριμένου οργάνου [26].

Λειτουργίες των νεφρών

ονεφράείναι απαραίτητα όργανα για τη ρύθμιση των υγρών, των ηλεκτρολυτών και του μεταβολισμού οξέος-βάσης του οργανισμού. Τα νεφρά εκκρίνουν απόβλητους μεταβολίτες, ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση, παράγουν ερυθροποιητίνη για την τόνωση της ερυθροποίησης και την ενεργοποίηση της βιταμίνης D [27]. Μετά από τραυματισμό από ακτινοβολία,νεφρόη δυσλειτουργία οδηγεί σε υπέρταση, αναιμία και οστεοδυστροφία. Οι μεταβολίτες τοξικών αποβλήτων συσσωρεύονται και προκαλούν ουραιμία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υπασβεστιαιμία και τελικά χρόνια νεφρική ανεπάρκεια [28]. Η νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD) με απώλεια νεφρικής λειτουργίας οδηγεί σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης με την ανάγκη για αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού [29].

Η κλινική πορεία της ακτινονεφροπάθειας

Η κλινική πορεία της νεφροπάθειας με ακτινοβολία περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Luxton et al. [30] (Πίνακας 1). Εκτός από τις πολύ υψηλές δόσεις ακτινοβολίας άνω των 50 Gy, οι οποίες είναι άσχετες με την ανθρώπινη εμπειρία, δεν υπάρχουν συμπτώματα ή κλινικά σημεία τους πρώτους 6 μήνες μετά την ακτινοβόληση. Αυτή είναι η λεγόμενη λανθάνουσα περίοδος του RN. Η πρώτη κλινική βλάβη γίνεται εμφανής στην οξεία φάση [6–18 μήνες] μετά την ακτινοβόληση. Οι Luxton et al. παρατήρησαν τα πρώτα κλινικά σημεία 6 έως 13 (μέσος όρος 8,5) μήνες μετά την ακτινοβόληση [30]. Η χρόνια νεφρική βλάβη γίνεται κλινικά εμφανής περισσότερο από 18 μήνες μετά την RT.

Το οξύ RN μπορεί να ξεκινήσει χωρίς συμπτώματα. Η αζωταιμία ή η πρωτεϊνουρία μπορεί να ανιχνευθούν πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Όταν είναι συμπτωματικοί, οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν κόπωση, οίδημα, πονοκεφάλους και σοβαρή αναιμία δυσανάλογη με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [31]. Ακόμη και υπερτασική κρίση με εγκεφαλοπάθεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί [31]. Το χρόνιο RN (CRN) εμφανίζεται με υπέρταση, πρωτεϊνουρία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια [32]. Η νεφρική ατροφία, η οποία είναι χαρακτηριστική στο CRN, μπορεί να μετρηθεί με απώλεια όγκου νεφρού [33] (Πίνακας 1). Συμπερασματικά, η CRN δεν διακρίνεται κλινικά από τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) οποιασδήποτε άλλης αιτίας. Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι η μείωση της νεφρικής λειτουργίας μετά από RT σε ασθενείς με κακοήθειες είναι συνέπεια χημειοθεραπείας ή πολλαπλών νεφροτοξικών φαρμάκων όπως τα αντιμικροβιακά. Ωστόσο, υπάρχουν δύο μεγάλες σειρές ασθενών με BMT χωρίς TBI, όπου δεν αναφέρθηκε χρόνια νεφρική νόσος [34, 35]. Επιπλέον, η CRN είναι λιγότερο συχνή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε TBI με μερική θωράκιση των νεφρών [36]. Παρατηρήσεις ασθενών με RT από τη δεκαετία του 1970 έδειξαν ότι ο λανθάνοντας χρόνος για CRN μπορεί να είναι έως και 8-19 χρόνια [37]. Όταν οι ασθενείς με CRN φτάνουν σε ESRD, η επιβίωση είναι πολύ χειρότερη από ό,τι για άλλες αιτίες ESRD [38].

Όρια δόσης και ειδικές επιπτώσεις για την τοξικότητα της ακτινοβολίας των νεφρών

The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται σε κλινικές συνθήκες σε ολική ή μερική ακτινοβολία σώματος και εσωτερική ακτινοβολία είναι πολύ χαμηλότερες - όπως προσδιορίζεται παρακάτω - και προκαλούν όψιμες επιδράσεις που αφορούν τα σπειράματα, το σωληναριστήριο και το νεφρικό αγγείο [43]. Δεν υπάρχουν δεδομένα για συγκεκριμένα κατώτατα όρια ακτινοθεραπείας για τα διαφορετικά διαμερίσματα του νεφρού.

In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 μήνες χρόνου παρατήρησης [45]. Υπάρχουν δεδομένα από τις ποσοτικές αναλύσεις των φυσιολογικών επιδράσεων στον ιστό στην κλινική (QUANTEC). Τα δεδομένα QUANTEC δείχνουν ότι έως και το 50 τοις εκατό των ασθενών αναπτύσσουν κλινικά σχετική νεφρική δυσλειτουργία εάν και οι δύο νεφροί ακτινοβοληθούν με μέση δόση > 18 Gy. Εάν λιγότερο από το 20 τοις εκατό του όγκου των νεφρών εκτίθεται μόνο σε 28 Gy (V28 < 20="" τοις="" εκατό=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">

Για ασθενείς που υποβάλλονται σε TBI στο πλαίσιο προετοιμασίας για BMT, η νεφροπάθεια ακτινοβολίας με ΧΝΝ και η αρτηριακή υπέρταση εξακολουθούν να ανήκουν στα κοινά όψιμα επακόλουθα. Ωστόσο, λόγω των νεότερων ροών εργασίας και τεχνικών, οι αριθμοί έχουν μειωθεί [31, 47, 48]. Σε μια σειρά από το 1993 έως και το 25 τοις εκατό των ασθενών ανέπτυξαν νεφροπάθεια ακτινοβολίας [31]. Σε μια μετα-ανάλυση το 2006 οι Kal et al. πρότεινε ότι η βιολογικά αποτελεσματική δόση (BED) πρέπει να είναι μικρότερη από 16 Gy σε κλάσματα<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">

Η κλασμάτωση των δόσεων επιτρέπει υψηλότερες συνολικές δόσεις, καθώς επιτρέπει την αποκατάσταση υποθανατηφόρων βλαβών, τον επαναπληθυσμό, την επαναοξυγόνωση και την αναδιάταξη των κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Στα τρέχοντα πρότυπα, η εξωτερική ακτινοβολία εφαρμόζεται σε κλάσματα 1,5–2 Gy [16]. Οι εκτιμήσεις δείχνουν ότι σε ανθρώπους που εκτίθενται σε μία δόση 4 Gy μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική βλάβη [50]. Η έκθεση σε εφάπαξ δόσεις υψηλής δόσης δεν χρησιμοποιείται πλέον στην κλινική πράξη, αλλά μπορεί να συμβεί σε ατυχήματα ακτινοβολίας ή ραδιολογική τρομοκρατία. Οι Anno et al. υπολόγισε ότι μια εφάπαξ δόση 7 Gy ιονίζουσας ακτινοβολίας υψηλής δόσης μπορεί να επιβιώσει υπό τη βέλτιστη διαθέσιμη ιατρική υποστήριξη [51]. Πριν από δεκαετίες, οι θανατηφόρες δόσεις 50% στο Ναγκασάκι και στο Τσερνόμπιλ ήταν 2–4 Gy και 5–6 Gy αντίστοιχα. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η νεφροπάθεια από ακτινοβολία θα ήταν ένα σχετικό ζήτημα σε επιζώντες τέτοιων σεναρίων [52].

Στη θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια - μια μορφή εσωτερικής RT που χρησιμοποιείται για διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των νευροενδοκρινών όγκων - οι νεφροί είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην τοξικότητα της ακτινοβολίας λόγω της σπειραματικής διήθησης, της σωληναριακής απορρόφησης και της κατακράτησης των εγγύς σωληναρίων των ραδιονουκλιδίων [5]. Μετά τη σπειραματική διήθηση, περίπου το 3 τοις εκατό της συνολικής δραστηριότητας επαναρροφάται και διατηρείται από την εγγύς τουμπουλίνη, οδηγώντας σε παρατεταμένη έκθεση των νεφρών σε ακτινοβολία [53]. Σοβαρή νεφροτοξικότητα με έως και 14 τοις εκατό ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4-5 (ESRD ή θάνατος) εμφανίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια [50]. Λόγω της διαφορετικής φύσης της εφαρμογής, τα όρια διαφέρουν από την εξωτερική ακτινοθεραπεία. Ενώ η εξωτερική ακτινοβολία εφαρμόζεται ομοιογενώς σε υψηλούς ρυθμούς δόσης, τα ραδιονουκλίδια κατανέμονται ετερογενώς μέσω του οργάνου και οι ρυθμοί δόσης είναι πολύ χαμηλότεροι, μεταβλητοί με το χρόνο και με εκθετική μείωση. Για τις δόσεις 90Y-DOTATOC και 177Lu-DOTATATE, λιγότερο από 40 Gy ήταν ασφαλή για ασθενείς χωρίς κανέναν παράγοντα κινδύνου, ενώ για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ—κυρίως υπέρταση και διαβήτη— συστήθηκε ένα όριο 28 Gy [54]. Για τη μείωση της εγγύς σωληναριακής απορρόφησης συνιστάται η ταυτόχρονη έγχυση θετικά φορτισμένων αμινοξέων όπως η l-λυσίνη και η l-αργινίνη. Μειώνει την απορροφούμενη δόση που κυμαίνεται από 9 έως 53 τοις εκατό. Η προσαρμογή της δοσιμετρίας σε μεμονωμένους ασθενείς είναι ένα σημαντικό μέτρο για τη βελτίωση του θεραπευτικού δυναμικού και τη μείωση της νεφρικής τοξικότητας.

Αν και τα κατώφλια δόσης και το BED του νεφρού μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των διαφορετικών τρόπων ακτινοθεραπείας, δεν είναι αναμενόμενο ότι ο μοριακός και ο κυτταρικός παθομηχανισμός είναι διαφορετικοί. Το τραυματικό ερέθισμα - ιονίζουσα ακτινοβολία - παραμένει πάντα το ίδιο. Ως εκ τούτου, οι παθομηχανισμοί συζητούνται ανεξάρτητα από το έντυπο αίτησης.

Ιστοπαθολογία

Οι οξείες μορφολογικές αλλαγές στο νεφρό μετά από RT είναι κυρίως αγγειακές και σπειραματικές. Η απώλεια των ενδοθηλιακών κυττάρων με την υποενδοθηλιακή επέκταση είναι ένα πρώιμο σημάδι τραυματισμού από ακτινοβολία. Οι τριχοειδείς βρόγχοι είναι αποφραγμένοι και συμφορημένοι. Τόσο η θρόμβωση όσο και οι εκμαγείες εκφυλισμένων ερυθροκυττάρων υπάρχουν στα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία. Η μεσανγιόλυση είναι ένα άλλο κοινό εύρημα. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία δείχνει βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων και υποενδοθηλιακή διεύρυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης [55, 56]. Οι χρόνιες αλλαγές χαρακτηρίζονται από αύξηση της νεφρικής διάμεσης ίνωσης και απώλεια μάζας νεφρώνων. Η σκλήρυνση των μεσολοβιακών και τοξοειδών αρτηριών, η σωληναριακή ατροφία και η σπειραματική ουλή είναι όψιμα χαρακτηριστικά του RN [56, 57].

Παθομηχανισμοί τοξικότητας ακτινοβολίας

Οι μοριακοί και κυτταρικοί παθομηχανισμοί της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) γενικά παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον επειδή η ΧΝΝ επηρεάζει περισσότερους από 700 εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως [58]. Ενώ υπάρχουν πολλές αιτιολογίες για ΧΝΝ, φαίνεται να υπάρχει μια κοινή τελική οδός με σπειραματοσκλήρωση, νεφρική διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [23]. Η χρόνια φλεγμονή και η κυτταρική γήρανση είναι κινητήριοι παράγοντες για ινωτικές διεργασίες σε όλες σχεδόν τις αιτιολογίες της ΧΝΝ [59, 60].

Στο RN, η αρχική νεφρική κυτταρική βλάβη, η οποία μπορεί να ξεκινήσει τον καταρράκτη προς τη ΧΝΝ, είναι DSB του DNA μέσω ιοντίζουσας ακτινοβολίας, είτε με γεγονότα άμεσου ιοντισμού στο DNA είτε έμμεσα μέσω της μεσολάβησης προϊόντων ιονισμού νερού ή/και ενεργών ειδών οξυγόνου. 61] (Εικ. 1). Αυτή η οξεία βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει άμεσο κυτταρικό θάνατο στο νεφρό [62-64]. Σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε RT, οι μελέτες προφίλ μεταγραφών δείχνουν νεφροτοξικότητα με ανοδική ρύθμιση των γονιδίων για νεφρική νέκρωση και απόπτωση [65]. Στα κύτταρα που επιβιώνουν από την οξεία φάση, οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA είναι πολύ ενεργοποιημένοι [66]. Ακόμη και όταν τα κύτταρα δεν πεθαίνουν από οξεία βλάβη, το λανθασμένο DSB μπορεί ακόμα να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο ή κυτταρική γήρανση μακροπρόθεσμα [20]. Οι κυτοκίνες που απελευθερώνονται με τον κυτταρικό θάνατο [67], την κυτταρική γήρανση [60] και η ίδια η ιονίζουσα ακτινοβολία [7] πυροδοτούν χρόνια φλεγμονή. Τέλος, η χρόνια φλεγμονή και η κυτταρική γήρανση μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ίνωση [23].

Έτσι, τα υποτιθέμενα μοριακά και κυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης του RN ξεκινούν εντός του φάσματος της βλάβης του DNA και των μηχανισμών επιδιόρθωσης του στο νεφρό. Ο κυτταρικός θάνατος, το οξειδωτικό στρες, η αγγειακή δυσλειτουργία, η κυτταρική γήρανση, η φλεγμονή, η απελευθέρωση προφιβρωτικών παραγόντων και η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) είναι οι πιθανοί παθομηχανισμοί στη νεφροπάθεια ακτινοβολίας (Πίνακας 2). Οι παθομηχανισμοί του Tose και τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα θα συζητηθούν στις επόμενες παραγράφους.

Οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες (OS) υπάρχει όταν τα ενεργά είδη οξυγόνου (ROS) υπερτερούν των ενζυματικών και των μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών. Τα ROS αντιδρούν με λιπίδια, πρωτεΐνες και DNA [17]. Αυτό οδηγεί σε κυτταρική βλάβη και γήρανση [92]. Σε ιστική βλάβη που προκαλείται από την ακτινοβολία, ο ρόλος του OS στην οξεία φάση με βλάβη του DNA είναι καλά εδραιωμένος [17]. Επιπλέον, το OS είναι ένας σημαντικός παθομηχανισμός στη ΧΝΝ, στις επιπλοκές της ΧΝΝ και στην εξέλιξη της ΧΝΝ [93, 94]. Ως εκ τούτου, το OS μπορεί επίσης να παίξει ρόλο στο RN.

Ωστόσο, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τη διαφορά μεταξύ του λειτουργικού συστήματος που δημιουργείται αμέσως μετά την ακτινοβολία και του λειτουργικού συστήματος στη λανθάνουσα περίοδο του RN. Προκειμένου να αποδειχθεί ότι το OS παίζει ρόλο στην αιτιολογία της χρόνιας νεφροπάθειας ακτινοβολίας, το OS πρέπει να είναι παρόν στη λανθάνουσα περίοδο. Τέτοια δεδομένα είναι σπάνια και εξακολουθούν να αντικρούονται. Οι Zhao et al. υπέθεσε ότι το χρόνιο OS είναι υπεύθυνο για το RN. Οι συγγραφείς έδειξαν ρυθμισμένη προς τα πάνω οξείδωση του DNA σε βιώσιμα σπειράματα και τουμπουλίνη σε αρουραίους 4 έως 24 εβδομάδες μετά την ακτινοβολία εφάπαξ δόσης με 20 Gy [71]. Αντίθετα, οι Lenarczyk et al. δεν βρήκε στοιχεία για χρόνια OS κατά την λανθάνουσα περίοδο σε αρουραίους που υποβλήθηκαν σε TBI είτε με 18,8 Gy σε 6 κλάσματα είτε με 10 Gy σε μία μόνο δόση. Δεν υπήρχαν στοιχεία για υπεροξείδωση λιπιδίων ή οξείδωση πρωτεΐνης στα ούρα τις πρώτες 42 ημέρες. Μετά από 89 ημέρες ο νεφρικός ιστός δεν έδειξε στοιχεία οξείδωσης DNA ή πρωτεϊνών [74]. Παρομοίως, η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης δεν αποκάλυψε σχετική αύξηση στα γονίδια που σχετίζονται με το OS τις πρώτες 49 ημέρες μετά την TBI μίας δόσης με 10 Gy [73]. Οι αρουραίοι έγιναν συμπτωματικοί με πρωτεϊνουρία περίπου 6 εβδομάδες μετά την ακτινοβόληση και η ουραιμική νοσηρότητα εμφανίστηκε μετά από 26 εβδομάδες. Ως εκ τούτου, τα χρονικά σημεία που διερευνήθηκαν ήταν στη λανθάνουσα φάση του πειραματικού RN, χωρίς στοιχεία για OS στην λανθάνουσα περίοδο.

Οι Cohen et al. δεν βρέθηκε μετριασμός του RN για τη δεφεριπρόνη, τη γενιστεΐνη και την αποκυνίνη του αντιοξειδωτικού παράγοντα όταν χορηγήθηκε στην λανθάνουσα περίοδο μετά από 10 Gy μονής δόσης TBI σε αρουραίους [72]. Αντίθετα, η προστασία έναντι του OS εμφανίστηκε σε πειραματικά περιβάλλοντα, όταν οι αντιοξειδωτικές ουσίες χορηγήθηκαν πριν από την ακτινοβόληση. Mercatepe et al. έδειξε ότι το αντιοξειδωτικό Ν-ακετυλοκυστεΐνη που σαρώνει το ROS αύξησε τα επίπεδα γλουταθειόνης σε αρουραίους 6 Gy TBI που ακτινοβολήθηκαν. Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη μετρίασε την ιστοπαθολογική RN και μείωσε την έκφραση κασπάσης-3. Σε αυτή τη μελέτη, η Ν-ακετυλοκυστεΐνη χορηγήθηκε 5 ημέρες πριν έως 2 ημέρες μετά την TBI. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα οφέλη προέκυψαν με τη μείωση του OS [68]. Παρόμοια αποτελέσματα προήλθαν από τους Amiri et al. χρησιμοποιώντας στατίνες μείωσης των λιπιδίων σε πειραματικό RN. Εκτός από τις επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων, οι στατίνες έχουν αντιφλεγμονώδη, αντι-αποπτωτικά και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα [95]. Η καθημερινή θεραπεία με ατορβαστατίνη 7 ημέρες πριν από 2 Gy TBI μείωσε την υπεροξείδωση των λιπιδίων ως δείκτη του OS, βελτίωσε τη λειτουργία των νεφρών, μείωσε την έκφραση 3-κασπάσης και βελτίωσε τη σωληναριακή βλάβη σε ποντίκια [70]. Νεφροπροστατευτικά και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα φάνηκαν επίσης για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων. Το Montelukast είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων του CysLT1-λευκοτριενίου, ο οποίος αναπτύχθηκε για αναπνευστική δυσλειτουργία. Αυτό το αντιφλεγμονώδες φάρμακο βελτίωσε επίσης το OS [96]. Hormati et al. διαπίστωσε ότι το montelukast που χορηγήθηκε 2 εβδομάδες πριν από 3 Gy TBI σε ποντίκια ήταν σε θέση να μειώσει το OS και να μετριάσει το RN [69].

Συνολικά, τα δεδομένα για το OS σε νεφροπάθεια με ακτινοβολία δείχνουν ξεκάθαρα στοιχεία ότι το OS παίζει σημαντικό ρόλο στην καταστροφή του DNA αμέσως μετά την ακτινοβόληση. Επιπλέον, η εφαρμογή αντιοξειδωτικών πριν από την ακτινοβόληση μετριάζει κατά συνέπεια το RN. Αντίθετα, στην λανθάνουσα φάση το OS δεν ήταν ούτε ανιχνεύσιμο σε σημαντική ποσότητα, ούτε θα μπορούσε η φαρμακολογική εξασθένηση του OS να μετριάσει το RN. Επομένως, το OS δεν φαίνεται να παίζει ρόλο μετά την πολύ πρώιμη στιγμή της ακτινοβόλησης. Ωστόσο, οι συνέπειες του OS - βλάβη στο DNA, κυτταρικός θάνατος και επαγωγή κυτταρικής γήρανσης - είναι κρίσιμες στο RN.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) αποτελείται από ένζυμα και τα πεπτιδικά τους υποστρώματα και περιλαμβάνει πολλαπλά όργανα. Το RAAS είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της αρτηριακής πίεσης και των ηλεκτρολυτών. Η ρενίνη παράγεται στα νεφρά. Διασπά το αγγειοτενσινογόνο από το ήπαρ σε αγγειοτενσίνη Ι (AT I), η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη II (AT-II) από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE), το οποίο προέρχεται από τους πνεύμονες. Ωστόσο, όλα τα μεμονωμένα συστατικά RAAS υπάρχουν μέσα στους νεφρούς και ονομάζονται ενδονεφρική RAAS. Η ενδονεφρική ενεργοποίηση του RAAS παίζει κρίσιμο ρόλο στις νεφρικές παθήσεις, ιδιαίτερα στη νεφρική υπέρταση [97].

Η αναστολή RAAS με καπτοπρίλη μετριάστηκε το RN σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς μετά από 14 Gy TBI σε 9 κλάσματα με θωράκιση των νεφρών που αποδίδουν συνολική δόση 9,8 Gy κατά την προετοιμασία για BMT. Η καπτοπρίλη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε μετά από μεταμόσχευση ξενιστή και βελτίωσε το GFR 1 έτους και τη συνολική επιβίωση των ασθενών [76]. Η αναστολή του RAAS ήταν ευεργετική σε ζωικά μοντέλα RN (εφάπαξ δόση 10 Gy TBI σε αρουραίους, εφαρμογή 177Lu-DOTATATE σε ποντίκια) [77-79]. Ο μετριασμός με την αναστολή του RAAS ήταν πιο αποτελεσματικός σε πειράματα σε ζώα παρά σε ασθενείς μετά από BMT. Η πιο πιθανή εξήγηση είναι ότι στους ασθενείς η ΤΒΙ δεν είναι ο μόνος νεφροτοξικός παράγοντας στη διαδικασία της ΒΜΤ. Η χημειοθεραπεία, οι λοιμώξεις και τα αντι-μολυσματικά φάρμακα συμβάλλουν στη ΧΝΝ μετά από BMT και η αναστολή του RAAS δεν μετριάζει όλες τις μορφές νεφρικής βλάβης.

Η αναστολή του RAAS είναι επίσης ευεργετική σε τραυματισμούς από ακτινοβολία στους πνεύμονες [98] και στον εγκέφαλο [99]. Αυτά τα ευρήματα εγείρουν επειγόντως το ερώτημα εάν το RAAS παίζει μηχανιστικό ρόλο στο RN μετά την RT. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν στέρεες ενδείξεις για επαγωγή RAAS στο RN. Οι Cohen et al. δεν έδειξε καθόλου ενεργοποίηση RAAS- με φυσιολογική δραστηριότητα ρενίνης, φυσιολογικά επίπεδα πρωτεΐνης ρενίνης και φυσιολογικές τιμές για τον ορό και την ενδονεφρική AT-II μετά από 17 Gy TBI σε 6 κλάσματα [82]. Η δέσμευση του υποδοχέα ΑΤ-ΙΙ της νεφρικής κυτταρικής μεμβράνης παρατηρήθηκε εξίσου σε αρουραίους μετά από TBI με 18,8 Gy ή 20,5 Gy που χορηγήθηκαν σε έξι κλάσματα σε 3 ημέρες και στην ομάδα ελέγχου [81]. Η αλδοστερόνη είναι ένα περιφερικό συστατικό του συστήματος RAAS που εμπλέκεται σε διάφορους τύπους νεφρικών κακώσεων [100]. Σε μια μελέτη δεν παρουσιάστηκε αύξηση της αλδοστερόνης μετά από 10 Gy μονής δόσης TBI σε αρουραίους και ο ανταγωνιστής της αλδοστερόνης σπειρονολακτόνη δεν μείωσε την RN [79]. Ωστόσο, μια άλλη ομάδα βρήκε τη σπιρονολακτόνη να μετριάσει το RN μετά από εσωτερική ακτινοβολία σωματιδίων άλφα σε ποντίκια [101]. Φαίνεται, ότι ακριβώς όπως ο αποκλεισμός AT II, ​​οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης μπορεί να μετριάσουν το RN, αν και η ίδια η αλδοστερόνη δεν ρυθμίζεται προς τα πάνω.

Το σαφώς ευεργετικό αποτέλεσμα της αναστολής του RAAS χωρίς μετρήσιμη αυξημένη δραστηριότητα RAAS υποδηλώνει ότι είτε η φυσιολογική δραστηριότητα RAAS είναι επιβλαβής σε ακτινοβολημένα άτομα είτε ότι τα συστήματα που αντιτίθενται στο RAAS όπως το μονοξείδιο του αζώτου (NO) μειώνονται μετά την ακτινοβόληση [79]. Υπάρχουν ενδείξεις μείωσης του ΝΟ στο RN σε αρουραίους μετά από 17 Gy TBI σε 6 κλάσματα σε 3 ημέρες και το RN θα μπορούσε να μετριαστεί με την καπτοπρίλη [102]. Γενικά, η αναστολή RAAS σταθεροποιεί την πρόοδο πολλών νεφρικών παθήσεων διαφορετικής αιτιολογίας. Το νεφροπροστατευτικό του αποτέλεσμα μεσολαβείται από τη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης και ως εκ τούτου μειωμένη πρωτεϊνουρία με διαδοχικά λιγότερη σωληναρισιακή βλάβη [103]. Συμπερασματικά, η αναστολή του RAAS μπορεί να έχει προστατευτικό αποτέλεσμα μειώνοντας την ενδοσπειραματική πίεση, τη νεφρική ίνωση και εξισορροπώντας τη μείωση του ΝΟ στο RN. Ο αποκλεισμός RAAS είναι, επομένως, μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία RN.

Κυτταρική γήρανση

Η κυτταρική γήρανση (CS) είναι ο συνδυασμός της διακοπής του κυτταρικού κύκλου, της καταστολής των αποπτωτικών οδών, μιας υψηλής μεταβολικής δραστηριότητας και ενός εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP). Το SASP περιλαμβάνει αυξημένη έκκριση IL-1, IL-6, IL-8, αυξητικό παράγοντα συνδετικού ιστού, αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού, αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα και TNF- [104, 105]. Ενώ αποτελεί μέρος της κανονικής διαδικασίας χρονολογικής γήρανσης, που χαρακτηρίζεται από τη φθορά των τελομερών, η πρόωρη γήρανση προκαλείται από παράγοντες στρες, όπως η ιονίζουσα ακτινοβολία άμεσα ή έμμεσα από το OS [106, 107]. Στον εγκέφαλο [108], την καρδιά [109] και τους πνεύμονες [98] Το CS συμβάλλει στην επαγόμενη από την ακτινοβολία βλάβη οργάνων. Σε ΧΝΝ άλλης αιτιολογίας εκτός από το CRN, το CS είναι επίσης ένας προτεινόμενος παθομηχανισμός [60]. Σε πειραματικό RN με εφάπαξ δόση 18 Gy σε αρουραίους, CS έχει δειχθεί σε σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα και σε ποδοκύτταρα αρουραίων, υπογραμμίζοντας την επίδραση του CS στο RN. Η σπειραματική ενδοθηλιακή βλάβη ήταν κυρίαρχη, με αποτέλεσμα αύξηση της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, κατάρρευσης σπειραμάτων και μειωμένου αριθμού ενδοθηλιακών κυττάρων στο πειραματικό RN. Τα νεφρικά κύτταρα εμφάνισαν ρυθμισμένους δείκτες κυτταρικής γήρανσης (p53, p21, p16), διακοπή του κυτταρικού κύκλου και είχαν SASP με αυξημένη έκκριση IL-6. Η έκκριση TNF-, IL-8 και VEGF-A δεν αυξήθηκαν σημαντικά. Σε αυτό το πειραματικό μοντέλο του RN βρέθηκαν σπειραματική βλάβη και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας [83]. Έτσι, η κυτταρική γήρανση φαίνεται να ενεργοποιείται στο RN.

Φλεγμονή

Η φλεγμονή έχει προταθεί ως μηχανισμός για το RN επειδή υπάρχει σε άλλους τραυματισμούς από ακτινοβολία, όπως ο τραυματισμός της γαστρεντερικής ακτινοβολίας [110] και η πνευμονίτιδα από ακτινοβολία [25]. Επιπλέον, η μηχανιστική φλεγμονή συνδέει τη βλάβη των νεφρικών κυττάρων και τη ΧΝΝ. Τα νεκρωτικά σωληναριακά κύτταρα απελευθερώνουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) και πυροδοτούν την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών σε κύτταρα που κατοικούν στον ιστό και στα στρατολογημένα λευκοκύτταρα [111]. Τα μακροφάγα για παράδειγμα παράγουν κυτοκίνες όπως TNF- και IL-6. Οι ενημερωτικές-υποχρεωτικές αποκρίσεις αυτές οδηγούν σε ακόμη περισσότερο κυτταρικό θάνατο και τροφοδοτούν έναν φαύλο κύκλο κυτταρικού θανάτου και φλεγμονής [67], ακολουθούμενο από μείωση της νεφρικής λειτουργίας και έναρξη νεφρικής ίνωσης [112]. Ωστόσο, υπάρχουν μόνο λίγα δεδομένα σχετικά με την ενεργό φλεγμονή στο RN. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως οι TNF-, IL-1 και η ιντερφερόνη- βρέθηκαν να είναι οι κύριοι ρυθμιστές ανάντη των ανοδικών μεταγραφών σε ποντίκια μετά την εισαγωγή 177Lu-Octreotate [84]. Τα επίπεδα έκφρασης του TNF αυξήθηκαν και συσχετίστηκαν με τη μεταβολική δραστηριότητα που ανιχνεύθηκε στο [18F]-FDG-PET-CT σε μίνι χοίρους του Θιβέτ μετά από 2, 5, 8, 11 και 14 Gy μίας δόσης TBI [85]. Περαιτέρω στοιχεία για τη συμμετοχή της φλεγμονής στο RN προέρχονται από την παρατήρηση ότι το montelukast ήταν σε θέση να μετριάσει το RN σε ποντίκια μετά από 3 Gy μίας δόσης TBI με τρόπο δοσοεξαρτώμενο [69]. Το Montelukast έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα-κΒ και της μείωσης των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως ο TNF- και η IL{39}} [113].

Αντίθετα, υπάρχουν πρόσφατες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μακάκους rhesus, που αποδεικνύουν ότι η φλεγμονή παίζει μόνο μικρό ή καθόλου ρόλο στο RN. Οι Van Kleef et al. διερεύνησε το χρόνιο RN σε μακάκους με ιστολογική ανάλυση 6 έως 8 χρόνια μετά από ακτινοβολία εφάπαξ δόσης 4,5-8,5 Gy ή δύο κλάσματα των 5 Gy. Σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη διήθηση λευκοκυττάρων στους νεφρούς και μόνο ελαφρώς αυξημένος αριθμός μακροφάγων ήταν παρόντες στον νεφρικό φλοιό [57]. Ωστόσο, μετά από τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα, είναι αναμενόμενο ότι η φλεγμονή έχει ήδη σταματήσει και η ίνωση έχει αναλάβει. Parker et al. εκτέθηκαν οι μακάκοι σε μερική ακτινοβολία σώματος στα 10, 11 ή 12 Gy με 5 τοις εκατό προστασία μυελού των οστών. Η διήθηση των φλεγμονωδών κυττάρων ή οι αυξημένοι πληθυσμοί μακροφάγων δεν ήταν εμφανή ιστολογικά χαρακτηριστικά περίπου 100 ημέρες μετά την ακτινοβόληση [56]. Πολύ πρόσφατα, οι Cohen et al. δεν έδειξε σχετική κυτταρική φλεγμονή στα νεφρά 180 ημέρες μετά από μερική ακτινοβολία σώματος 10 Gy σε μακάκους με εξοικονόμηση είτε 5 τοις εκατό μυελού των οστών είτε 2,5 τοις εκατό εξοικονόμησης μυελού των οστών. Η κυτταρική φλεγμονή δεν ξεπέρασε σχεδόν ποτέ το 1 τοις εκατό της νεφρικής παρεγχυματικής περιοχής [87]. Η διέγερση των αιμοποιητικών σειρών με παράγοντα διέγερσης κοκκιοκυττάρων δεν άλλαξε τη διήθηση λευκοκυττάρων και δεν είχε ούτε αρνητικές ούτε ευεργετικές επιδράσεις στην πειραματική RN. Όταν δοκιμάστηκε σε ακτινοβολημένα κουνέλια, ο ισχυρός αντιφλεγμονώδης παράγοντας πρεδνιζολόνη επηρέασε δυσμενώς την επιβίωση 6 εβδομάδων και 9 μηνών [86]. Παρόλο που θα ήταν πιθανό η μη κυτταρική αλλά προκαλούμενη από κυτοκίνη φλεγμονή να παίζει ρόλο στο RN, φαίνεται απίθανο, καθώς δεν υπήρχαν κύτταρα που εκτελούν τη φλεγμονή που προκαλείται από κυτοκίνη. Η πλήρης απόρριψη του ρόλου των μακροφάγων στη λειτουργική ανάλυση RN αυτών των πληθυσμών λείπει επί του παρόντος, καθώς τα μακροφάγα που κατοικούν στον ιστό είναι γνωστό ότι συμβάλλουν στη νεφρική νόσο [114].

Συνοπτικά, τα τρέχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η φλεγμονή - σε αντίθεση με άλλα όργανα - δεν είναι σημαντικός παθομηχανισμός για την RN και η αναζήτηση για επιλογές θεραπείας θα πρέπει να επικεντρωθεί σε άλλες οδούς.

Αγγειακή δυσλειτουργία

Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η αλλοιωμένη αιμοδυναμική είναι γνωστά χαρακτηριστικά της νεφρικής τοξικότητας που προκαλείται από την ακτινοβολία [88]. Τα εποξυεικοσατριενοϊκά οξέα (EETs) παράγονται στο ενδοθήλιο από τα ένζυμα της εποξυγενάσης CYP. Τα EETs προέρχονται από το αραχιδονικό οξύ και έχει αποδειχθεί ότι προστατεύουν τα νεφρά σε διάφορα μοντέλα νεφρικών παθολογιών [89, 90]. Η πειραματική ακτινοβολία οδηγεί σε μείωση των νεφρικών εποξυγενασών του CYP και των επιπέδων EET στα ούρα, σε ενδοθηλιακή και αγγειακή βλάβη με δυσλειτουργία προσαγωγών αρτηριών και μειωμένες αυτορυθμιστικές αποκρίσεις στους νεφρούς. Τα ανάλογα Eet χορηγήθηκαν καθημερινά από την ημέρα 2 έως τη 12η εβδομάδα σε αρουραίους μετά από εφάπαξ δόση 11 Gy TBI. Η λειτουργία των προσαγωγών αρτηριών βελτιώθηκε, η υπέρταση μετριάστηκε και η νεφρική απόπτωση μειώθηκε μέσω της οδού Fas/FasL [91]. Έτσι, τα ανάλογα EET φαίνεται να μετριάζουν την RN με μηχανισμούς διαφορετικούς από το OS και τη φλεγμονή και επομένως μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενα για μελλοντικές θεραπείες.

Ίνωση

Η νεφρική ίνωση είναι ο σχηματισμός ουλών στο παρέγχυμα. Είναι ένας παθολογικός τρόπος φυσιολογικής επούλωσης πληγών με ενεργοποίηση και μετανάστευση μυοϊνοβλαστών, εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας και αναδιαμόρφωση των νεφρών. Η ίνωση είναι η κοινή τελική οδός για όλες σχεδόν τις αιτιολογίες της ΧΝΝ. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σε ίνωση μπορεί να είναι χρήσιμοι για την επιδιόρθωση των ιστών σε οξεία βλάβη, ωστόσο, όταν συμβαίνουν επίμονα σε ΧΝΝ, οδηγούν σε λειτουργικό ιστό και προκαλούν μείωση της νεφρικής λειτουργίας [23]. Οι μυοινοβλάστες είναι η κύρια πηγή της εξωκυτταρικής μήτρας. Το κολλαγόνο Ι είναι η πιο κοινή πρωτεΐνη μήτρας στη νεφρική ίνωση, αλλά υπάρχουν επίσης τύποι II, IV, V και XV [115]. Ο μετασχηματιζόμενος αυξητικός παράγοντας-βήτα (TGF-) διεγείρει τη διαφοροποίηση των μυοϊνοβλαστών στη νεφρική ίνωση [116].

Άλλα σημαντικά ερεθίσματα για την ενεργοποίηση των μυοϊνοβλαστών και τη νεφρική ίνωση είναι το έμφυτο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα [112]. Υπάρχουν μόνο λίγα ιστολογικά και μηχανιστικά δεδομένα για την ίνωση σε χρόνια RN. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ίνωση είναι παρούσα στο RN. Στους μακάκους, η νεφρική ίνωση εμφανίστηκε περίπου 100 ημέρες μετά από 10, 11 ή 12 Gy TBI με 5 τοις εκατό προστασία μυελού των οστών. Όλα τα ευρήματα εμφανίστηκαν παγκοσμίως σε όλο το νεφρό, συμπεριλαμβανομένου του φλοιού και του μυελού. Κατά τη στιγμή της νεκροψίας, ο TGF- αυξήθηκε εξίσου στους ακτινοβολημένους νεφρούς και στους ελέγχους, κάτι που ήταν εκπληκτικό, δεδομένης της εκτεταμένης ίνωσης μετά από RT. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν μια ανεξάρτητη επίδραση του TGF- - στη νεφρική ίνωση. Η νεφρική ίνωση ήταν ως επί το πλείστον παρούσα στα ζώα με τη μεγαλύτερη επιβίωση, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι μια μακροπρόθεσμη επίδραση, όπως είναι γνωστό σε άλλες μορφές νεφρικής βλάβης [56]. Ο αποκλεισμός RAAS με χρήση αναστολέων ΜΕΑ καθώς και αναλόγων EET μείωσε την εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας και τη νεφρική ίνωση και αποδείχθηκε ευεργετικός σε πειραματικό RN.

συμπέρασμα

Αν και υπάρχουν δεδομένα για τους μοριακούς και κυτταρικούς παθομηχανισμούς στην νεφρική τοξικότητα που προκαλείται από την ακτινοβολία, είναι σπάνια. Μέχρι σήμερα, η ακριβής σηματοδότηση και οι παθομηχανισμοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα ασθενών, αλλά τα περισσότερα από αυτά προέρχονται από πειραματικά μοντέλα (κυρίως αρουραίους και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου). Τα σχήματα και οι δόσεις εφαρμογής ιονίζουσας ακτινοβολίας ποικίλλουν, γεγονός που περιπλέκει περαιτέρω τη συγκρισιμότητα. Από πολλές απόψεις, το RN έχει κοινά χαρακτηριστικά με την οξεία νεφρική βλάβη που μετατρέπεται σε χρόνια νεφρική νόσο. Το οξύ ερέθισμα στο RN είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία και το κοινό τελικό στάδιο είναι η νεφρική ίνωση με ατροφία οργάνων και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή προτάθηκαν ως σχετικοί παθομηχανισμοί στην λανθάνουσα φάση, αλλά δεν υπάρχουν στέρεες ενδείξεις για κανέναν από τους δύο.

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης φαίνεται να είναι ένας πολλά υποσχόμενος υποψήφιος. Οι αναστολείς RAAS μετριάζουν την εξέλιξη του RN σε ασθενείς και σε πειραματικά μοντέλα. Η νεφρική αγγειακή δυσλειτουργία υπάρχει στο RN και μπορεί να εξασθενήσει από εποξυεικοσατριενοϊκά οξέα. Η κυτταρική γήρανση αποδείχθηκε ότι υπάρχει σε πειραματικό RN. Επειδή η ίνωση είναι το τελικό στάδιο του RN, η παρεμπόδιση της εναπόθεσης εξωκυτταρικής μήτρας μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενοι στόχοι για μελλοντικές θεραπείες. Βιοδείκτες για τη διάγνωση και την αξιολόγηση της εξέλιξης και της σοβαρότητας του RN εξακολουθούν να λείπουν και πρέπει να ταυτοποιηθούν. Μπορεί να υποδεικνύουν νέα μονοπάτια για μελλοντική έρευνα και θεραπευτικούς στόχους στο RN.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Wild CP, Espina C, Bauld L, Bonanni Β, Brenner Η, Brown Κ, et αϊ. Πρόληψη του καρκίνου Ευρώπη. ΜοΙ Oncol. 2019; 13(3): 528–34.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Παγκόσμια στατιστικά για τον καρκίνο 2018: Εκτιμήσεις του GLOBOCAN για επίπτωση και θνησιμότητα παγκοσμίως για 36 καρκίνους σε 185 χώρες. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424.

3. Bristow RG, Alexander B, Baumann Μ, Bratman SV, Brown JM, Camphausen Κ, et αϊ. Συνδυασμός ακτινοθεραπείας ακριβείας με μοριακούς παράγοντες στόχευσης και ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες: κατευθυντήρια γραμμή από την Αμερικανική Εταιρεία Ακτινολογικής Ογκολογίας. Lancet Oncol. 2018; 19(5): e240–51.

4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X, et al. Μελλοντικές κατευθύνσεις βραχυθεραπείας. Semin Radiat Oncol. 2020; 30 (1): 94–106.

5. Erbas B, Tuncel M. Αξιολόγηση νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με ραδιονουκλεΐδια με πεπτιδικούς υποδοχείς. Semin Nucl Med. 2016; 46 (5): 462–78.

6. Orth Μ, Lauber Κ, Niyazi Μ, Friedl ΑΑ, Li Μ, Maihofer C, et αϊ. Σύγχρονες έννοιες στην κλινική ογκολογία ακτινοβολίας. Radiat Environ Biophys. 2014; 53 (1): 1–29.

7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 13.

8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Ακτινοθεραπεία με καθοδήγηση με εικόνα. Καρκίνος Radiother. 2016;20(Suppl):S27-35.

9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Volumetric modulated arc therapy: μια ανασκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας και κλινικής χρήσης στην πράξη. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.

10. Gregoire V, Guckenberger Μ, Haustermans Κ, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. Οδηγίες εικόνας στην ακτινοθεραπεία για την καλύτερη θεραπεία του καρκίνου. ΜοΙ Oncol. 2020; 14 (7): 1470–91.

11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. Καθοδήγηση MR στην κλινική πραγματικότητα: τρέχουσες προκλήσεις θεραπείας και μελλοντικές προοπτικές. Radiat Oncol. 2019; 14(1):92.

12. Kugele Μ, Mannerberg Α, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et αϊ. Η κατευθυνόμενη ακτινοθεραπεία επιφανείας (SGRT) βελτιώνει την ακρίβεια ρύθμισης του ασθενούς με καρκίνο του μαστού. J Appl Clin Med Phys. 2019; 20 (9): 61–8.

13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Επιλογή ασθενών για ακτινοθεραπεία με πρωτόνια που στοχεύουν στη μείωση των παρενεργειών: η προσέγγιση βάσει μοντέλου. Radiother Oncol. 2013; 107 (3): 267–73.

14. Durante Μ, Orecchia R, Loefer JS. Θεραπεία με φορτισμένα σωματίδια στον καρκίνο: κλινικές χρήσεις και μελλοντικές προοπτικές. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14(8):483–95.

15. Paix Α, Antoni D, Waissi W, Ledoux MP, Bilger Κ, Fornecker L, et al. Ολική ακτινοβολία σώματος σε σχήματα προετοιμασίας αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού των οστών: μια ανασκόπηση. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 123:138–48.

16. Schaue D, McBride WH. Ευκαιρίες και προκλήσεις της ακτινοθεραπείας για τη θεραπεία του καρκίνου. Nat Rev Clin Oncol. 2015; 12 (9): 527–40.

17. Wei J, Wang Β, Wang Η, Meng L, Zhao Q, Li X, et αϊ. Βλάβη φυσιολογικού ιστού που προκαλείται από την ακτινοβολία: οξειδωτικό στρες και επιγενετικοί μηχανισμοί. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342.

18. Lord CJ, Ashworth A. Η απόκριση της βλάβης στο DNA και η θεραπεία του καρκίνου. Φύση. 2012;481(7381):287–94.

19. Goldstein M, Kastan MB. Η απόκριση βλάβης του DNA: επιπτώσεις για τις αποκρίσεις του όγκου στην ακτινοβολία και τη χημειοθεραπεία. Annu Rev Med. 2015; 66:129–43.

20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. Στόχευση επιδιόρθωσης DNA για ακτινοθεραπεία ακριβείας: εξισορρόπηση της θεραπευτικής αναλογίας. Curr Probl Cancer. 2017; 41 (4): 265–72.