Η κουερσετίνη με λυκοπένιο ρυθμίζει την ενζυμική αντιοξειδωτική οδό γονιδίων στην ισοπροτερενόλη καρδιοτοξικότητα σε αρουραίους Μέρος 2

Παρακαλώ επικοινωνήστε μεoscar.xiao@wecistanche.comγια περισσότερες πληροφορίες

13. Αποτελέσματα

13.1. Επίδραση του QL στην αναλογία καρδιακού βάρους προς σωματικό βάρος σε πειραματικούς αρουραίους

Ο λόγος του καρδιακού βάρους προς το σωματικό βάρος (Hw/Bw) φαίνεται στον Πίνακα 1. Όπως απεικονίζεται, η αναλογία Hw/Bw ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις πειραματικές ομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στην αναλογία Hw/Bw μεταξύ της ομάδας Ι(μάρτυρας) και της ομάδας Ι (QL). Ωστόσο, μια σημαντική μείωση (P<0.05) in="" the="" hw/bw="" ratio="" in="" group="" l="" (iso)="" was="" noticed="" in="" comparison="" to="" group="" l.="" upon="" treatment="" with="" ql(group="" im)="" in="" iso="" intoxicated="" rats,="" a="" significant="" hw/bw="" ratio="" recovery="" was="" noticed.="" this="" confirmed="" a="" preliminary="" cardioprotective="" effect="" of="" ql="" in="" iso="">Τοξικότητεςσε αρουραίους.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

14. Επίδραση του QL στους καρδιακούς βιοδείκτες σε πειραματικούς αρουραίους

Επίπεδα καρδιακών δεικτών στον ορό, όπως κινάση κρεατίνης-MB(CK-MB) και καρδιακόΤροπονίνηςΤα T (TROP) συνοψίζονται στο Σχήμα 1Α και στο Σχήμα 2Β αντίστοιχα. Η ομάδα QL έδειξε σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα και των δύο ενζύμων καρδιακών δεικτών (CK-MB και TROP) σε σύγκριση με τους αρουραίους της ομάδας Ι (μάρτυρας). Ομάδα, Ι(ISO)έδειξε μια σημαντική (p<0.05) increase="" in="" ck-mb="" and="" trop="" levels="" as="" compared="" with="" group="" i.="" treatment="" with="" ql="" (group="" iv)="" during="" iso="" intoxication="" decreased="" the="" elevated="" ck-mb="" and="" trop="" levels="" to="" near="" normal.="" this="" result="" revealed="" the="" potential="" ameliorative="" effect="" of="" ql="" in="" iso="" toxicities="" in="">

15. Επίδραση του QL στα ένζυμα-δείκτες σε πειραματικούς αρουραίους

Η από του στόματος χορήγηση QL σε ένζυμα-δείκτες σε αρουραίους που επάγονται από iso φάνηκε στις Εικόνες 1B και 1C. Η χορήγηση μόνο του QL (ομάδα Il) δεν έδειξε σημαντική μεταβολή του δείκτηΈνζυμα(ALT και AST)inορόςσε σύγκριση με τους αρουραίους της ομάδας Ι(μάρτυρες).Μέθητου ISO στην ομάδα προκαλεί ένα σημαντικό (P< 0.05)="" elevation="" of="" alt="" and="" ast="" levels="" when="" compared="" with="" the="" control="" group="" of="" rats.="" ql="" treatment="" (group="" v)significantly="" prevented="" the="" elevation="">

δραστηριότητες Ορού των ALT και AST που απεικόνιζαν την καρδιοπροστασία του QL σε ISOμεθυσμένοςΑρουραίους.

16. Επίδραση του QL στη δραστικότητα της LDH ορού σε πειραματικούς αρουραίους

Οι δραστηριότητες της LDH σε πειραματικούς αρουραίους καταδείχθηκαν στο Σχήμα 1D. Τα αποτελέσματα σημαίνουν ότι η χορήγηση του QL μόνο στην ομάδα LL δεν προκάλεσε μεταβολές στις δραστηριότητες της LDH ορού σε σύγκριση με τους αρουραίους της ομάδας Ι (μάρτυρες). Η δηλητηρίαση από ISO σε αρουραίους έδειξε σημαντική αύξηση (P< 0.05)in="" ldh="" activities="" (group="" iii)="" and="" treatment="" with="" ql(group="" m)="" significantly="" controlled="" the="" elevation.="" these="" results="" indicated="" that="" the="">καρδιοτοξικότηταπου παρήχθη από τον ISO ακυρώθηκε αποτελεσματικά με επεξεργασία QL.

17. Επίδραση του QL σε επίπεδο MYO σε πειραματικούς αρουραίους

Μεταβολές των επιπέδων ΜΥΟ στον ορό των φυσιολογικών και πειραματικών αρουραίων καταδείχθηκαν στην Εικόνα 2Α. Οι αρουραίοι που έπνεσαν σε κατάσταση μέθης με ISO (ομάδα II) παρουσίασαν σημαντική αύξηση (p<0.05) in="" the="" level="" of="" myo="" compared="" to="" the="" control="" (groupi)="" rats.="" ql="" treatment="" significantly="" reversed="" the="" abnormal="" levels="" of="" myo="" in="" group="" iv="" rats.="" hence="" iso="" induced="" myoglobin="" abnormality="" towards="" cardiac="" injury="" was="" effectively="" suppressed="" by="" ql="">

18. Επίδραση του QL στους δείκτες οξειδωτικού στρες σε πειραματικούς αρουραίους

Οι μεταβολές της υπεροξείδωσης των λιπιδίων στον καρδιακό ιστό και στον ορό των φυσιολογικών και πειραματικών αρουραίων καταδείχθηκαν στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 2Γ αντίστοιχα. Οι αρουραίοι που επάγονται με ISO (ομάδα II) παρουσίασαν σημαντική αύξηση (p< 0.05)="" in="" the="" levels="" of="" mda="" and="" gssg="" when="" compared="" to="" the="" control="" (group="" i)="" rats.="" no="" significant="" alterations="" in="" these="" levels="" were="" noticed="" with="" ql="" alone="" administration.ql="" treatment="" significantly="" reversed="" the="" elevated="" levels="" of="" lipid="" peroxidation="" products="" in="" iso="" intoxication="" in="" group="" iⅳ.="" hence,="" lipid="" peroxidation="" products="" were="" significantly="" suppressed="" during="" ql="">

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει την ασυλία

19. Επίδραση του QL σε ενζυμικά και μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά σε πειραματικούς αρουραίους

Επίπεδαμη-ενζυμικό αντιοξειδωτικό(GSH, Vit-C και Vit-E) και το αντιοξειδωτικό ένζυμο (SOD, CAT, GPx και GST δραστηριότητες πειραματικών αρουραίων απεικονίστηκαν στους Πίνακες 3 και 4 αντίστοιχα. Όλα μειώθηκαν σημαντικά (P<0.05)in iso="" intoxicated="" animals="" (group="" l)="" with="" significant="" normalization="" during="" ql="" treatment="" in="" group="" iv.ql="" administration="" alone="" showed="" no="" significant="" alterations.="" from="" these="" results,="" it="" was="" evident="" that="" ql="" was="" effective="" in="" improving="" the="" tissue="" antioxidant="" status="" against="" iso="" intoxication="" in="">

20. Επίδραση του QL στους ιστοπαθολογικούς τραυματισμούς σε πειραματικούς αρουραίους

Ενδείξεις καρδιακού τραυματισμού απεικονίστηκαν μέσω ιστοπαθολογικών μελετών στην Εικόνα 3. Τα ιστοπαθολογικά αποτελέσματα των αρουραίων ελέγχου (ομάδα Ι) και του QL που χορηγήθηκαν μόνο (ομάδα Il) έδειξαν φυσιολογική αρχιτεκτονική καρδιακού ιστού. Μετά από δηλητηρίαση από ISO σε αρουραίους της ομάδας Ι, εντοπίστηκαν περιοχές εμφράγματος με έντονη βλάβη στους καρδιακούς ιστούς και αυξημένα φλεγμονώδη σημεία. Η θεραπεία με QL σε αρουραίους της ομάδας IV έδειξε σημαντική μείωση του βαθμού της ιστοπαθολογικές βλάβες σε σύγκριση με τους αρουραίους που πάσχουν από δηλητηρίαση από ISO (ομάδα III). Αυτό το αποτέλεσμα έδειξε ότι το QL αποδείχθηκε σημαντική προστασία έναντι καρδιακών τραυματισμών που προκαλούνται από ISO σε αρουραίους.

21. Επίδραση του QL στις γονιδιακές εκφράσεις σε πειραματικούς αρουραίους

Η έκφραση γονιδίων (Nf2, HO-1, BCL-2, GST, SOD1, SOD2, CAT και NQO1) σε αρουραίους ελέγχου και πειραματικούς αρουραίους παρουσιάζεται στα Σχήματα 4Α και 4Β. Τα δεδομένα δεν απεικόνιζαν αλλοιώσεις στα επίπεδα έκφρασης Nrf2, HO-1, GSTμ, SOD1, SOD2, CAT, NQO1 και BCl-2 mRNA της ομάδας Il σε σύγκριση με τους αρουραίους ελέγχου (ομάδα Ι). Ωστόσο, υπήρξε σημαντική μείωση σε όλα τα επίπεδα-στόχους mRNA σε αρουραίους με δηλητηρίαση από ISO (ομάδα III)Είναι αξιοσημείωτο ότι η θεραπεία με QL σε αρουραίους με δηλητηρίαση από ISO (ομάδα Ι) αποκατέστησε τις δραστηριότητες των GSTμ, SOD1,

Τα γονίδια SOD2, CAT και BCL2. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια αξιοσημείωτη αύξηση στα επίπεδα έκφρασης των Nrf2, HO-1 και NQO1 χωρίς σημασία. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με QL θα μπορούσε να τροποποιήσει σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης των ενζυμικών αντιοξειδωτικών μέσω της ρύθμισης των επιπέδων mRNA.

22. Συζήτηση

Η ισοπροτερενόλη (ISO) είναι ένας ισχυρός αγωνιστής β-αδρενεργικών υποδοχέων, που μεταβολίζεται στο ανθρώπινο σώμα από ένα ένζυμο γνωστό ως κατεχόλη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση. Σε υψηλότερη δόση, τα μεταβολικά προϊόντα του ISO προκαλούν καρδιακή τοξικότητα παράγοντας υπερβολική ποσότητα ελεύθερων ριζών, αυξημένη ενδοκυτταρική Ca2, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία λόγω ανεπαρκούς παροχής αίματος και τελικά οδηγώντας σε σοβαρό έμφραγμα της καρδιάς και νεκρωτική βλάβη (Wong et al, 2017). Η υψηλότερη δόση ζωικών μοντέλων δηλητηρίασης από ISO απεικονίζει τραυματισμούς παρόμοιους με τις ισχαιμικές καρδιαγγειακές παθήσεις στους ανθρώπους. Ως εκ τούτου, το ISO χρησιμοποιήθηκε από πολλούς ερευνητές ως προτιμώμενο μοντέλο ισχαιμικής καρδιαγγειακής νόσου για να διερευνήσει τις επιδράσεις διαφόρων φαρμάκων θεραπείας. Το μοντέλο αρουραίων ISO έχει πλεονεκτήματα υψηλότερης απόδοσης, συνέπειας, μειωμένης θνησιμότητας και ποσοστού νοσηρότητας κατά τη διάρκεια της πειραματικής περιόδου (Brindha and Rajasekapandiyan, 2015). Η δηλητηρίαση με ISO έδειξε σημαντική αύξηση της αναλογίας Hw/Bw που θα μπορούσε να οφείλεται στη συσσώρευση νερού στον οιδηματικό ενδομυϊκό χώρο και στη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων σε κατεστραμμένες περιοχές του καρδιακού ιστού (Ibrahim et al,2015). Προηγούμενες αναφορές τεκμηρίωσαν ότι το 10% της καρδιακής λειτουργίας θα μπορούσε να εξασθενήσει με αύξηση 1% στην περιεκτικότητα σε νερό και η καρδιοτοξικότητα ISO θα μπορούσε να μεταβάλει τη διαπερατότητα της καρδιακής μεμβράνης, η οποία είναι ο βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην καρδιακή βλάβη (Ibrahim et al., 2015). Στην παρούσα μελέτη, η βελτίωση του Hw/Bw μπορεί να οφείλεται στον έλεγχο της συσσώρευσης νερού και της αλλοίωσης της διαπερατότητας της καρδιακής μεμβράνης, οδηγώντας έτσι στην πρόληψη της καρδιακής βλάβης.

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει την ασυλία

Η έκθεση σε τοξικούς παράγοντες όπως το ISO ή άλλα συνθετικά φάρμακα θα μπορούσε να προκαλέσει παθολογικές αλλαγές προκαλώντας διαρροή μεμβράνης των ενζύμων δεικτών, ALT και AST στην κυκλοφορία του αίματος. Προηγούμενες μελέτες τεκμηρίωσαν ότι η αύξηση των δραστηριοτήτων των ενζύμων δεικτών ορού ήταν ένας σημαντικός δείκτης βλάβης των ιστών (Sidahmed et al,2016; Boarescu et al.,2019). Οι αυξημένες δραστηριότητες των AST και ALT στον ορό επιβεβαίωσαν προφανώς την καρδιοτοξικότητα του ISO και την ενδεχόμενη μείωση των δραστηριοτήτων αυτών των ενζύμων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με QL πιθανώς λόγω της προστατευτικής επίδρασης του QL προς τα καρδιομυοκύτταρα.

Ο καρδιακός τραυματισμός ISO θα μπορούσε να αυξήσει τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης των καρδιακών κυττάρων, γεγονός που θα μπορούσε να επιτρέψει τη διαρροή κυτοσολικών ενζύμων στην κυκλοφορία του αίματος. Τα CK-MB, LDH και TROP ήταν τα ζωτικά ένζυμα/πρωτεΐνες στην καρδιά που θα μπορούσαν να υποστηρίξουν τα επίπεδα ATP (μια μορφή αποθήκευσης φωσφορικής ενέργειας), ενώ το MYO διευκολύνει την ανταλλαγή αερίων στα καρδιακά κύτταρα (Volker et al., 2010). Ως εκ τούτου, τα καρδιακά κύτταρα γίνονται διαπερατά και η διαρροή σε CK-MB, LDH, TROP και MYO.ένα πολύτιμο διαγνωστικό εργαλείο για τραυματισμό του μυοκαρδίου (Serra et al, 2010). Στην παρούσα μελέτη, σημαντική αύξηση των CK-MB, LDH, TROP και MYO σε δηλητηρίαση από ISO έδειξε τη βλάβη/τραυματισμό στα καρδιακά κύτταρα. Ωστόσο, η θεραπεία με QL μείωσε την αύξηση αυτών των παραμέτρων στον ορό, πιθανώς διατηρώντας την ακεραιότητα του καρδιακού κυτταρικού mem-brane έναντι τραυματισμών ISO. Ως εκ τούτου, αιτιολογήθηκε ότι η παρουσία QL μπορεί να ασκήσει προστασία έναντι τραυματισμού των καρδιακών κυττάρων και να αποφύγει τη διαρροή από τα καρδιακά κύτταρα.

Η υπερβολική παραγωγή οξειδωτικού στρες μπορεί να οδηγήσει σε οξειδωτική βλάβη των πρωτεϊνών και των λιπιδίων που θα μπορούσε να επηρεάσει τη φυσιολογική λειτουργία του καρδιακού ιστού. Κατά συνέπεια, θα μπορούσε να επηρεάσει τη διαπερατότητα των μιτοχονδριακών και κυτταροπλασματικών μεμβρανών και να απελευθερώσει οξειδωτικά προϊόντα στην κυκλοφορία. Το TBARS είναι ένας καθιερωμένος δείκτης περιεκτικότητας σε MDA, ένας δείκτης οξειδωτικού στρες για υπεροξείδωση λιπιδίων στους ιστούς (Kang et al., 2018). Επίσης, το GSSG είναι μια σημαντική οξειδωτική τριπεπτιδική θειόλη που απεικονίζει την κατάσταση οξειδωτικού στρες σε διάφορες διαταραχές που σχετίζονται με τη φλεγμονή (Shahsavani et al., 2010). Η αυξημένη παραγωγή MDA και GSSG σε δηλητηρίαση από ISO ελέγχθηκε αποτελεσματικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με QL οδήγησε σε σημαντική καρδιοπροστατευτική αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, ήταν πειστικό ότι τα συστατικά του QL αναστέλλουν και/ή καθαρίζουν τα προϊόντα οξειδωτικού στρες που σχετίζονται με την τοξικότητα ISO και ασκούν προστασία από καρδιακούς τραυματισμούς.

Η παραγωγή ελεύθερων ριζών σε δηλητηρίαση από ISO ξεκινά το οξειδωτικό στρες, καταστρέφοντας έτσι την καρδιακή κυτταρική αρχιτεκτονική. Τα ενδογενή αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα διαταράσσουν τη διαδικασία παραγωγής ελεύθερων ριζών μέσα στα κύτταρα και προστατεύουν τα κύτταρα από την επίθεση των ελεύθερων ριζών (Rajesh et al., 2010). Ως εκ τούτου, η ισορροπία μεταξύ των ελεύθερων ριζών και του αντιοξειδωτικού είναι ζωτικής σημασίας, επειδή μια ανισότητα θα είχε ως αποτέλεσμα οι ελεύθερες ρίζες να διεγείρουν την τοξική συσσώρευση που προφανώς οδηγεί σε βλάβη των κυττάρων (Prakash et al., 2013). Η παρουσία ενζυμικών και μη ενζυμικών αντιοξειδωτικών παρέχει ενδογενή άμυνα έναντι των οξειδωτικών που προκαλούν τραυματισμούς του καρδιακού ιστού. Όπως αναμενόταν, οι δραστηριότητες των SOD, CAT, GST και GPx και τα επίπεδα των GSH, Vit-C και Vit-E που εξαντλήθηκαν σε τοξικότητα ISO υποδήλωναν οξειδωτικό στρες στον καρδιακό ιστό, το οποίο ομαλοποιήθηκε αποτελεσματικά με θεραπεία QL. Ως εκ τούτου, αυτά τα δεδομένα υποστήριξαν την αποτελεσματικότητα καθαρισμού του QL σε καρδιακούς τραυματισμούς. Επίσης, αιτιολογήθηκε με ιστοπαθολογική ανάλυση που απέφυγε την παθολογική αλλαγή αρχιτεκτονικής των καρδιακών ιστών που υποστήριζε τον καρδιοπροστατευτικό ρόλο του QL σε καρδιακούς τραυματισμούς που προκαλούνται από οξειδωτικό στρες.

Ο πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής παράγοντας 2 που σχετίζεται με τον παράγοντα 2(Nrf2) ήταν γνωστός ως ζωτικός μεταγραφικός παράγοντας της οξυγενάσης της αιμικής οξυγενάσης-1 (HO-1), όπου η αύξηση της ρύθμισης του HO-1 κατά την πυρηνική μετατόπιση αποδείχθηκε ότι ενεργοποιεί τα αντιοξειδωτικά γονίδια (GST, SOD1, SOD2.CAT, NOO1) κατά του οξειδωτικού στρες (Lim et al., 2015). Επιπλέον, η καρδιαγγειακή νόσος έδειξε απώλεια καρδιο-μυοκυττάρων μέσω της οδού απόπτωσης. Ως εκ τούτου, στη διαδικασία της απόπτωσης, το BCl-2 παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη του κυτταρικού θανάτου διατηρώντας την ακεραιότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης, η οποία είναι απαραίτητη για την αποτροπή εγγενών αποπτωτικών οδών (Khadrawy et al., 2019). Σύμφωνα με την έκθεση, η δηλητηρίαση από ISO μείωσε σημαντικά την έκφραση των Nrf2, HO-1, BCl-2, GSTμ, SOD1, SOD2, CAT και NQO1 και σημαίνει αποκατάσταση των εκφράσεων γονιδίων BCl-2, GSTμ, SOD1, SOD2 και CAT κατά τη διάρκεια της θεραπείας QL. Ωστόσο, μια μη σημαντική αύξηση στις εκφράσεις των Nrf2, HO-1 και NQO1 θεωρήθηκε επίσης χρήσιμη για την απεικόνιση της προστατευτικής αποτελεσματικότητας του QL. Σύμφωνα με τις αναφορές μας, μια μελέτη που διεξήχθη από τους Jeong et al,2019, έδειξε μια παρόμοια προστατευτική επίδραση του baicalein προς τη σηματοδότηση Nrf2 / HO-1 έναντι της βλάβης του DNA που προκαλείται από οξειδωτικό στρες στα κύτταρα HEl193 Schwann. Συνοψίζοντας, η καρδιοπροστατευτική δράση του QL αποδόθηκε στην αποτελεσματική ενεργοποίηση των ενζυμικών αντιοξειδωτικών οδών γονιδιακής έκφρασης και στις αντιοξειδωτικές του δραστηριότητες.

23. Συμπέρασμα

Συνοπτικά, αυτή η μελέτη αποκαλύπτει για πρώτη φορά ότι η χορήγηση του συνδυασμού QL ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση της έκτασης των τραυματισμών του μυοκαρδίου και εξουδετέρωσε σημαντικά το οξειδωτικό στρες σε καρδιακές βλάβες που προκαλούνται από το ISO σε αρουραίους μέσω της ενεργοποίησης των ενζυμικών αντιοξειδωτικών αμυντικών γονιδιακών τρόπων έκφρασης. Ως εκ τούτου, ένας συνδυασμός κουερσετίνης και λυκοπενίου θεωρείται πιο συμφέρουσα και δικαιολογεί περισσότερες μελέτες στο μέλλον, οι οποίες μπορούν να αναπτυχθούν ως πιθανός φυσικός καρδιοπροστατευτικός παράγοντας στην κλινική πρακτική.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το ΛΙΒΥΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ2021, VOL. 16, 1943924https://doi.org/10.1080/19932820.2021.1943924