Η επίδραση της κερσετίνης στον καρκίνο του παγκρέατος: μια επισκόπηση των θεραπευτικών επιδράσεών της

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με το emailtina.xiang@wecistanche.com
Καρκίνος στο πάγκρεας(PC) είναι ένας θανατηφόρος κακοήθης καρκίνος και τα ποσοστά θνησιμότητας αυξάνονται παγκοσμίως. Η διάγνωση αυτού του καρκίνου είναι περίπλοκη, καθώς δεν παρουσιάζει συχνά συμπτώματα και οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν έναν ανεπανόρθωτο όγκο με 5-ετή ποσοστό επιβίωσης μετά τη διάγνωση. Όσον αφορά τη θεραπεία, έχουν επίσης εγερθεί πολλές ανησυχίες, καθώς οι περισσότεροι όγκοι εντοπίζονται σε προχωρημένα στάδια. Επί του παρόντος, τροφές πλούσιες σε αντικαρκινικές ενώσεις έχουν χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο του Η/Υ. Μεταξύ τέτοιων βιοενεργών μορίων, οι φλαβονοειδείς ενώσεις έχουν δείξει εξαιρετικές αντικαρκινικές ικανότητες, όπως π.χ.κερσετίνη, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματικό ή εναλλακτικό φάρμακο στη θεραπεία με PC με ανασταλτικούς ή διεγερτικούς βιολογικούς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν αυτοφαγία, απόπτωση, μείωση ή αναστολή κυτταρικής ανάπτυξης, EMT, οξειδωτικό στρες και ενίσχυση της ευαισθησίας σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Η αναγνώριση ότι αυτό το φυσικό προϊόν έχει ευεργετικές επιδράσεις στη θεραπεία του καρκίνου ενίσχυσε το ενδιαφέρον των ερευνητών για εκτενέστερες μελέτες για τη χρήση φυτικών φαρμάκων για αντικαρκινικούς σκοπούς. Επιπλέον, λόγω του ακριβού κόστους και του υψηλού ποσοστού παρενεργειών των αντικαρκινικών φαρμάκων, έχουν γίνει προσπάθειες χρήσης κερκετίνης αλλά και άλλωνφλαβονοειδήγια την πρόληψη και τη θεραπεία Η/Υ. Με βάση σχετικές μελέτες, έχει βρεθεί ότι ηκερσετίνηΗ ένωση έχει σημαντικές επιδράσεις στις καρκινικές κυτταρικές σειρές καθώς και στα ζωικά μοντέλα. Ως εκ τούτου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματικό φάρμακο για τη θεραπεία μιας ποικιλίας καρκίνων, ιδιαίτερακαρκίνος στο πάγκρεας. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει στη συζήτηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων τουκερσετίνημε τη στόχευση της οδού μοριακής σηματοδότησης και τον εντοπισμό της αντιανάπτυξης, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, του αντιοξειδωτικού στρες, του EMT, της επαγωγής αποπτωτικών και αυτοφαγικών χαρακτηριστικών.

1. Εισαγωγή

Καρκίνος στο πάγκρεαςΟ (PC) είναι ένας ολοένα και πιο συχνός καρκίνος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIT), με ποσοστά επιβίωσης μικρότερα από 5 τοις εκατό στα 5 χρόνια μετά τη διάγνωση και περίπου το 50 τοις εκατό όλων των ασθενών πεθαίνουν σε διάστημα 6 μηνών από τη διάγνωση. Σύμφωνα με εκτιμήσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες, το PC θα γίνει η δεύτερη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο τα επόμενα είκοσι έως τριάντα χρόνια. Ωστόσο, η πρόγνωση των ασθενών με εντοπισμένους και αξιοσέβαστους όγκους παραμένει κακή με ποσοστό επιβίωσης μόνο 20 τοις εκατό μετά την επέμβαση [1]. Επιπλέον, σύμφωνα με τις αξιολογήσεις του GLOBOCAN 2018, ο υπολογιστής που αντιπροσωπεύει περίπου 459,000 νέες περιπτώσεις και 432,000 θανάτους είναι η έβδομη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως [2]. Στην Ευρώπη, θεωρείται ότι το PC θα ξεπεράσει γρήγορα τον καρκίνο του μαστού ως την τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο μετά τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του πνεύμονα [3].

Το PC χαρακτηρίζεται ως όγκος του εξωκρινούς παγκρέατος και αδενοκαρκίνωμα του πόρου. Ωστόσο, ένα μικρό υποσύνολο ασθενών αντιπροσωπεύει επίσης νευροενδοκρινείς όγκους. Πράγματι, η παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία ή οι πρόδρομες βλάβες είναι οι χειρουργικοί παράγοντες για την απόκτηση γενετικών μετατοπίσεων που πυροδοτούν το ευδιάκριτο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (PDA) [4]. Δυστυχώς, τα συμπτώματα του PC δεν ξεκινούν μέχρι τα προχωρημένα στάδια του καρκίνου και είναι συνήθως ασαφή, όπως ναυτία, έμετος, έντονο κοιλιακό άλγος και απώλεια βάρους. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν ότι ο διαβήτης τύπου 2, το οικογενειακό ιστορικό, η παχυσαρκία και η χρήση καπνού είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για τον Η/Υ [1-5]. Ως εκ τούτου, οι μελέτες κατευθύνονται για την πρόληψη του PC. Ένα ευρύ φάσμα πρόσφατων μελετών έχουν διερευνήσει τα αντικαρκινικά χαρακτηριστικά των φυτοχημικών και έχουν δείξει ότι οι πολυφαινόλες,φλαβονοειδή, και οι φλαβόνες μπορούν να καταληφθούν έναντι διαφόρων τύπων καρκίνων [6]. Τα φλαβονοειδή είναι δευτερογενείς μεταβολίτες φυτών με φαρμακολογική δράση (Πίνακας 1). Ως εκ τούτου, τα φρούτα ή τα λαχανικά, όπως το κακάο και ο καφές, είναι πολύτιμες πηγέςφλαβονοειδή[7, 8]. Με βάση τη χημική δομή, τον βαθμό οξείδωσης και την ακορεστότητα της συνδετικής αλυσίδας, τα φλαβονοειδή κατηγοριοποιούνται σε 6 κύριες κατηγορίες: ισοφλαβονοειδή, φλαβόνες, φλαβανόλες, φλαβονόνες, φλαβονόλες και ανθοκυανιδίνες [9].Κερσετίνηκαι η καμπφερόλη είναι μερικές από τις φλαβονόλες που βρίσκονται πιο συχνά [10]. Η κερκετίνη (C15H10O7) ονομάζεται από την IUPAC (Διεθνής Ένωση Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας) ως εξής: 3,3,4,5,7- πενταϋδροξυφλφλαβόνη και 2-(3,4-διυδροξυφαινυλ) -3,5,7-τριυδροξυχρωμέν-4-ένα [11]. Έχει τεκμηριωθεί ότικερσετίνηπροσφέρει αντιμυκητιακές, αντιοξειδωτικές, κυτταροτοξικές, ηπατοπροστατευτικές και αντικαρκινικές δραστηριότητες [12]. Συγκεκριμένα, τόσο η κερσετίνη όσο και τα παράγωγά της μπορούν να αποτρέψουν ασθένειες που σχετίζονται με τον καρκίνο ρυθμίζοντας τις οδούς κυτταρικής σηματοδότησης. Ωστόσο, οι αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες της κερκετίνης είναι οι κύριοι παράγοντες για τη δραστηριότητά της ως αναστολείς του κυτταρικού κύκλου και η επίδραση της κερκετίνης που προκαλεί απόπτωση έχει βασικό αντικαρκινικό ρόλο [13, 14]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η κερσετίνη είναι ένα γενικό φυτοχημικό στο τακτικό διατροφικό πρόγραμμα των ανθρώπων παγκοσμίως, καθώς μπορεί να βρεθεί ευρέως σε καθημερινά τρόφιμα, όπως το τσάι, ο καφές, τα διάφορα λαχανικά, οι ξηροί καρποί και τα φρούτα [15]. Η κερκετίνη και τα παράγωγά της έχουν βιολογικά ανασταλτικά αποτελέσματα στην εξέλιξη του καρκινικού κυτταρικού κύκλου. Ως εκ τούτου, οι μεταβολικές οδοί της κερκετίνης θεωρούνται σημαντικός παράγοντας στην προσαρμοστική αντίδραση των φυτών. Ορισμένες πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην περιεκτικότητα σε κερσετίνη των φρούτων και των λαχανικών για τους θεραπευτικούς της σκοπούς [16-19]. Επιπλέον, όπως αναφέρεται από τους Harwood et al. [20], εμπορικά προσβάσιμοκερσετίνημπορεί να καταναλωθεί από το στόμα σε δόση 1 g ημερησίως, η οποία απορροφάται έως και 60 τοις εκατό και είναι αρκετά ασφαλής. Υπό αυτή την έννοια, αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συζητήσει τις αντικαρκινικές ιδιότητες της κερκετίνης έναντι του PC, λαμβάνοντας υπόψη το χαμηλό κόστος της σε σύγκριση με τα συνθετικά φάρμακα. Επιπλέον, συνοψίζονται οι τελευταίες τάσεις σχετικά με τα χαρακτηριστικά της κερσετίνης και τους μοριακούς μηχανισμούς της στη θεραπεία του καρκίνου. Ως εκ τούτου, διαφορετικές ερευνητικές μελέτες έχουν αναλύσει τους πιθανούς μηχανισμούς μέσω των οποίων η κερσετίνη ασκεί τα αντικαρκινικά της αποτελέσματα κατάκαρκίνος στο πάγκρεαςκύτταρα. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει κανένα άρθρο ανασκόπησης για αυτό το θέμα με βάση τις αναζητήσεις μας, στοχεύσαμε να συζητήσουμε τις θεραπευτικές επιδράσεις της κερσετίνης κατάκαρκίνος στο πάγκρεαςκύτταρα για πρώτη φορά.

2. Καρκίνος στο πάγκρεας(Η/Υ)

Επί του παρόντος, με μέσο ποσοστό επιβίωσης {{0}}του έτους, ο Η/Υ εκτιμάται ότι είναι η δεύτερη αιτία θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο έως το 2030 στις Ηνωμένες Πολιτείες [21–23]. Η πιθανότητα εμφάνισης PC είναι περίπου 1,5 τοις εκατό και στα δύο φύλα [23], παρά το γεγονός ότι εμφανίζεται κυρίως σε ηλικιωμένους, μεταξύ 70 και 80 ετών, κυρίως σε μη εντοπισμένες και ανίατες μορφές [21, 24]. Το PC παραμένει συχνά μη ανιχνεύσιμο μέχρι να μετατραπεί σε μεταστατικό όγκο [25]. Αν και η αιτιολογία του PC δεν έχει πλήρως κατανοηθεί, είναι γνωστό ότι αρκετοί γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου αυξάνουν τον κίνδυνο, όπως το κάπνισμα, η παχυσαρκία, οι δίαιτες πλούσιες σε ζωικό λίπος, η κυστική ίνωση και οι γενετικές προδιαθέσεις [26]. Σύμφωνα με τους Huang et al. [27], η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης και θνησιμότητας του PC είναι σε χώρες με πολύ υψηλό δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης ή τυποποιημένα ποσοστά ηλικίας (ASR) ή στις χώρες με υψηλότερο επιπολασμό κατανάλωσης αλκοόλ, καπνίσματος, υπέρτασης, σωματικής αδράνειας, παχυσαρκίας και υψηλού χοληστερίνη. Τα υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης PC αναφέρθηκαν στη Δυτική Ευρώπη (ASR, 8,3), στη Βόρεια Αμερική (ASR, 7,6) και στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη (ASR, 7,5). Η συχνότητα εμφάνισης του PC έχει αναλογία ανδρών προς γυναίκες 1,4: 1,0. Πιο λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης και τη θνησιμότητα του Η/Υ με βάση την περιοχή και το φύλο παρουσιάζονται στην κύρια αναφορά [27].

Μια πρώιμη διάγνωση θα ήταν πολύ χρήσιμη για την επιτυχή θεραπεία αυτής της κακοήθειας, παρά τη σπάνια παρουσία συμπτωμάτων μεταξύ των ατόμων. Όσον αφορά τη θεραπεία, η χειρουργική επέμβαση, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία είναι οι πιο κοινές θεραπευτικές στρατηγικές που εφαρμόζονται για τη θεραπεία Η/Υ. Στην πραγματικότητα, η τυπική πορεία θεραπείας είναι η χειρουργική επέμβαση μετά από επικουρική θεραπεία. Ωστόσο, εμφανίζεται τελικά η επανεμφάνιση του 70-80 τοις εκατό των εκτομών όγκων. Οι ασθενείς που είναι κατάλληλοι για χειρουργική εκτομή αποτελούν σχεδόν το 10-15 τοις εκατό όλων των ασθενών με προχωρημένο Η/Υ. Με την πλειονότητα των ασθενών να διαγιγνώσκονται σε μεταγενέστερα στάδια, η χημειοθεραπεία παραμένει ως η μόνη θεραπευτική επιλογή για τον Η/Υ. 5-Φθοριοουρακίλη (5-FU) και γεμσιταβίνη (GMC), μόνες ή σε συνδυασμό με ακτινοβολία, είναι το τυπικό σχήμα χημειοθεραπείας για τη θεραπεία του Η/Υ, παρόλο που το ποσοστό ανταπόκρισης είναι συνήθως κάτω από 31 τοις εκατό . Το GMC έχει ορισμένα πλεονεκτήματα έναντι του 5-FU, όπως η ικανότητα ανακούφισης των περισσότερων συμπτωμάτων της νόσου και το μέτριο πλεονέκτημα επιβίωσης. Ωστόσο, δεν μπορούσε να επεκτείνει το μέσο ποσοστό επιβίωσης πολύ περισσότερο από 6 μήνες, όπως άλλα χημειοθεραπευτικά [28, 29]. Ως εκ τούτου, με την περιορισμένη επιτυχία των τρεχουσών καθιερωμένων θεραπειών, απαιτείται επειγόντως η αναζήτηση νέων και αποτελεσματικών θεραπευτικών στρατηγικών και παραγόντων.

3. Φυσικά απαντώμενα φυτοχημικά για αντικαρκινικούς σκοπούς

Διάφορες μελέτες παρατήρησης και προοπτικές έχουν αποκαλύψει μια έμμεση συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών με την εμφάνιση ορισμένων καρκίνων και τις μεγάλες δυνατότητες των φυσικών ενώσεων να αλλάξουν τη φυσική ιστορία της καρκινογένεσης [30-32]. Φυτά με ορισμένες βιοδραστικές μη θρεπτικές ενώσεις που έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί ως φυτοχημικά έχουν αναζητηθεί όλο και περισσότερο για την ικανότητά τους να θεραπεύουν διάφορες ασθένειες, ιδιαίτερα τον καρκίνο [33-41]. Φαίνεται ότι τα φυσικά προϊόντα εξακολουθούν να έχουν τις καλύτερες επιλογές για την εύρεση αποτελεσματικών νέων συστατικών στη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών [42]. Επιπλέον, η ανάπτυξη επιστημονικών τεχνολογιών όπως η εξόρυξη γονιδιώματος, η γενετική μηχανική και η χρήση νανοσωματιδίων ως φορείς [43] βελτιώνουν την ανακάλυψη νέων φαρμάκων στη θεραπεία του καρκίνου [44]. Η λέξη «φυτοχημικό» αναφέρεται σε φυτικά (φυτό στα ελληνικά) χημικά. Πολλά από αυτά τα φυτοχημικά θα μπορούσαν να ρυθμίσουν ένα ευρύ φάσμα οδών κυτταρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στο οξειδωτικό στρες, την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τον θάνατο [37, 45-48]. Για παράδειγμα, παρουσιάζουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες επηρεάζοντας το μονοπάτι Nrf2-Keap1, οπότε η ενεργοποίηση, το Nrf2 μετατοπίζεται στον πυρήνα, συνδέεται με ARE (στοιχεία απόκρισης αντιοξειδωτικών) ή EpREs (στοιχεία απόκρισης ηλεκτροφίλων) και αυξάνει την έκφραση του ATP εξαρτώμενες αντλίες εκροής φαρμάκων, ένζυμα αποτοξίνωσης και ενδογενή αντιοξειδωτικά [49]. Αυτά τα συμβάντα οδηγούν τελικά στην προστασία των κυττάρων από ROS (αντιδραστικά είδη οξυγόνου) [50, 51]. Τα φυτοχημικά θα μπορούσαν επίσης να καταστέλλουν την εξέλιξη του όγκου και να προκαλέσουν απόπτωση σε προνεοπλασματικά ή νεοπλαστικά κύτταρα επηρεάζοντας τον κυτταρικό κύκλο, τις οδούς σηματοδότησης του JAK-STAT, του NF-κB και του κυτοχρώματος C [52, 53]. Ένα από τα φυτοχημικά είναι η γαρσινόλη, μια Πολυϊσοπρενυλιωμένη Βενζοφαινόνη που μπορεί να αναστείλει την οδό STAT-3 καταστέλλοντας τις κινάσες προς τα πάνω (c-Src, JAK1 και JAK2) στα κύτταρα HNSCC. Η γαρκινόλη αναστέλλει επίσης την ενεργοποίηση του NF-κΒ με την καταστολή της ενεργοποίησης του TGF- και του αναστολέα της κινάσης ΙκΒ (IKK) στα κύτταρα HNSCC [54]. Επιπλέον, οι Li et al. έδειξε ότι η γαρκινόλη εμποδίζει την ανάπτυξη όγκων ξενομοσχευμάτων ανθρώπινου HNSCC σε αρσενικά αθυμικά ποντίκια nu/nu [54]. Μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η γαρκινόλη έχει πιθανές αντικαρκινικές επιδράσεις στο καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου μέσω της καταστολής πολλαπλών προφλεγμονωδών καταρράξεων. Η πρωτεΐνη ενεργοποιητή 1 (AP-1) ως βασικός μεταγραφικός παράγοντας στον έλεγχο αρκετών κυτταρικών διεργασιών εμπλέκεται σε φλεγμονώδεις διαταραχές και καρκίνο. Αρκετές φυσικές ενώσεις όπως η καμπφερίδη, η ρεσβερατρόλη, η απιγενίνη, η ισοραμνετίνη, η κιτριφολινοσίδη Α, η βισκολίνη, η κουρκουμίνη καικερσετίνημπορεί να διαμορφώσει τα μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με το AP-1- για την πρόληψη και την παρέμβαση του καρκίνου [55].

Μεταξύ της πληθώρας των βιολογικά ενεργών φυτοχημικών με αντικαρκινικό δυναμικό, κατηγοριοποιούνται χημικά σε φαινολικά, καροτενοειδή, φυτοστερόλες, οργανικές ενώσεις θείου και ενώσεις που περιέχουν άζωτο [56, 57]. Τα φαινολικά δομικά χαρακτηρίζονται με έναν (φαινολικά οξέα) ή περισσότερους (πολυφαινόλες) αρωματικούς δακτυλίους με μία ή περισσότερες ομάδες υδροξυλίου (ΟΗ) [58]. Οι φαινολικές ενώσεις μπορούν να χωριστούν σε φλαβονοειδή και μη φλαβονοειδή [59]. Τα φλαβονοειδή, συμπεριλαμβανομένων των γλυκοσιδών, της αγλυκόνης και των μεθυλιωμένων παραγώγων, αποτελούν το ήμισυ των φαινολικών ενώσεων [60]. Τα φλαβονοειδή υποομαδοποιούνται σε φλαβόνες, φλαβανόνες, φλαβονόλες, φλαβανόλες, φλαβονόλες, ισοφλαβόνες, χαλκόνες και ανθοκυανιδίνες [61, 62]. Τα μη φλαβονοειδή έχουν επίσης αρκετές υποομάδες που περιλαμβάνουν στιλβένια, φαινολικά οξέα, λιγνάνες, κουμαρίνες και τανίνες [63] (Εικόνα 1).

4. Φλαβονοειδή και αντικαρκινικές επιδράσεις: Βασική εστίαση στην κερσετίνη

Ανήκοντας στην κατηγορία των πολυφαινολικών φλαβονοειδών ενώσεων και στην υποκατηγορία των φλαβονολών, η κερσετίνη είναι πανταχού παρούσα στα καθημερινά τρόφιμα, συμπεριλαμβανομένων διαφόρων φυτών, λαχανικών, ξηρών καρπών, σπόρων, φρούτων, τσαγιού και κόκκινου κρασιού [64, 65]. Ωστόσο, τα φρούτα και τα φυτά μελετώνται ως πολλά υποσχόμενες πηγές κερκετίνης [17, 66-68]. Ο κασσίτερος Querce περιλαμβάνει τη χαρακτηριστική δομή των φλαβονοειδών (ραχοκοκαλιά C6-C{3-C6) στην οποία δύο δακτύλιοι βενζολίου συνδέονται με μια 3-ετεροκυκλική πυρόνη άνθρακα [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Η κερκετίνη έχει δύο αντιοξειδωτικά φαρμακοφόρα σε αυτή τη δομή, που της επιτρέπουν να δρα ως παράγοντας δέσμευσης ελεύθερων ριζών και να ενώνεται με μεταβατικά μεταλλικά ιόντα [69]. Η ιδανική διάταξη της κατεχόλης και της ομάδας ΟΗ στο C3, η θέση στη δομή της κερσετίνης, προσθέτει επίσης στην ικανότητά της να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες [69, 71]. Η αντικατάσταση των διαφόρων ομάδων ΟΗ της παρέχει στην κερσετίνη διαφορετικές βιοχημικές και φαρμακολογικές λειτουργίες [72]. Έχει υπολογιστεί ότι η μέση ημερήσια πρόσληψη κερσετίνης θα μπορούσε να είναι περίπου 25 mg [20]. Η βιοδιαθεσιμότητα της κερσετίνης βασίζεται στη μεταβολική της μορφή στα τρόφιμα [73]. Η κερκετίνη μπορεί να βρεθεί ως ελεύθερη ή σε κατάσταση αγλυκόνης και συζευγμένες μορφές, στις οποίες αλληλεπιδρά με πολλά μόρια, συμπεριλαμβανομένων των λιπιδίων, υδατανθράκων, αλκοολών και θειικών ομάδων για να σχηματίσει τα παράγωγά της, συμπεριλαμβανομένης της προνυλιωμένης κερσετίνης, των αιθέρων κερκετίνης, του γλυκοσιδίου της κερκετίνης και της θειικής κερκετίνης. 72]. Στα φυτά, η μορφή της κερκετίνης είναι πλευρές γλυκόζης κερκετίνης (συζυγή κερκετίνη-γλυκόζη). Οι γλυκοζίτες της κερκετίνης υποβάλλονται σε υδρόλυση για να σχηματίσουν γλυκόνη κερκετίνης μετά την απορρόφηση στην κορυφαία μεμβράνη των εντεροκυττάρων. Στη συνέχεια, οι εντεροκυτταρικές τρανσφεράσες μεταβολίζουν την κουερσετινική αγλυκόνη στις γλυκουρονιδωμένες, σουλφονυλιωμένες και μεθυλιωμένες μορφές [73]. Αυτοί οι μεταβολίτες της κερκετίνης όταν μεταφέρονται στο ήπαρ υφίστανται άλλες διεργασίες σύζευξης για τη δημιουργία γλυκουρονιδίου Que-3- και θειικής κερκετίνης-3' [73-75]. Η μέγιστη συγκέντρωση της κερσετίνης στο πλάσμα κυμαίνεται από 3,5 έως 5,0 μM μόλις απορροφηθεί με τη μορφή γλυκοζιδίων. Ωστόσο, η μέγιστη συγκέντρωσή του στο πλάσμα είναι μικρότερη από 0,33 μM όταν απορροφάται σε μη συζευγμένη μορφή, εμφανίζοντας λιγότερο αποτελεσματική απορρόφηση [76].

Η κερκετίνη έχει πολυάριθμα οφέλη για την ανθρώπινη υγεία, συμπεριλαμβανομένων αντικαρκινικών, αντιοξειδωτικών, αντιδιαβητικών, αντιελκωτικών, αντιφλεγμονωδών, αντιιικών, αντιαλλεργικών, αντιυπερτασικών και αντι-λοιμώξεων, καρδιοπροστατευτικών, γαστροπροστατευτικών και ανοσοτροποποιητικών επιδράσεων [69, 77]. Με τη συγκεκριμένη επίδραση στα καρκινικά κύτταρα και χωρίς καμία επίδραση στα φυσιολογικά και μη μετασχηματισμένα, η κερσετίνη έχει γοητεύσει πολλούς ερευνητές να διερευνήσουν τις δυνατότητές της ως ανοσοενισχυτικό για την καταστολή του οξειδωτικού στρες, του πολλαπλασιασμού και της μετάστασης [78]. Αρκετές μελέτες έδειξαν τις ανασταλτικές επιδράσεις της κερκετίνης σε καρκίνους του παγκρέατος, του παχέος εντέρου, του προστάτη, του πνεύμονα, των ωοθηκών, του ρινοφαρυγγικού, του μαστού και των νεφρών [79-85]. Ένας αριθμός πρόσφατων κλινικών μελετών εξέτασε εξονυχιστικά την επίδραση της κερσετίνης στον υπολογιστή. Από αυτή την άποψη, οι Liu et al. Οι [86] έχουν εξερευνήσει τις αντικαρκινικές επιδράσεις και τις μηχανιστικές δράσεις της κερκετίνης σε καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε GMC. Σε αυτήν την έρευνα, μελετήθηκαν κυτταρικές σειρές BxPC{-3, PANC-1 και HepG2 και Huh-7. Οι δοκιμασίες πολλαπλασιασμού παρουσίασαν ότι η κερκετίνη είχε κυτταροτοξικές επιδράσεις σε κυτταρικές σειρές ανθεκτικές σε GMC συμπεριλαμβανομένων των HepG2 και PANC-1 και η κυτταρομετρική ανάλυση ροής προσδιόρισε μια αξιοσημείωτη προαποπτωτική επίδραση σε αυτές τις κυτταρικές σειρές. Η θεραπεία με GMC, μαζί με την κερκετίνη, προκάλεσε αυξημένες αντικαρκινικές επιδράσεις σε σύγκριση με το GMC μόνο και η κερκετίνη οδήγησε σε διακοπή της φάσης S σε ανθεκτικές κυτταρικές σειρές. Οι Hoca et al. [5] διερεύνησε την επίδραση της κερκετίνης και της ρεσβερατρόλης στην επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT) του CD133 plus και του CD133-καρκίνος στο πάγκρεαςκύτταρα. Τα κύτταρα CD133 plus ελήφθησαν από τα κύτταρα PANC-1 με το σύστημα MiniMACS. Τα κύτταρα CD133 plus και CD133- PANC-1 υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με διαφορετικές συγκεντρώσεις ρεσβερατρόλης και κερκετίνης. Εφαρμόστηκαν δοκιμές ανοσοκυτταροχημείας χρησιμοποιώντας αντισώματα όπως TNF-, ACTA-2, N-cadherin, IL-1 και vimentin για την αξιολόγηση των αντικαρκινικών και αντιμεταστατικών ιδιοτήτων της ρεσβερατρόλης και της κερκετίνης. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η ένταση ανοσοχρώσης των κυττάρων CD133 plus ήταν ισχυρότερη από εκείνη των κυττάρων CD{10}}. Οι ανοσοαντιδρασότητες ACTA-2, Ν-καντερίνης και IL-1 μειώθηκαν σημαντικά, ενώ οι ανοσοαντιδραστικότητα της βιμεντίνης και του TNF- αυξήθηκαν στα κύτταρα CD133 συν που υποβλήθηκαν σε αγωγή με κερσετίνη. Επιπλέον, η κερσετίνη ήταν πιο αποτελεσματική από τη ρεσβερατρόλη στην αναστολή της μετάστασης. Οι Guo et al. [87] έχουν μελετήσει τις θεραπευτικές δυνατότητες της κερκετίνης στη στόχευση της σηματοδότησης PDA από ηχητικό σκαντζόχοιρο (SHH). Τα αποτελέσματα της κερκετίνης στην απόπτωση, τη μετανάστευση και την εισβολή τουκαρκίνος στο πάγκρεαςΤα κύτταρα (PCCs) αξιολογήθηκαν σε μοντέλα ποντικού ξενομοσχεύματος PDA. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η κερκετίνη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό του PCC ρυθμίζοντας προς τα κάτω την έκφραση c-Myc και κατέστειλε το EMT μειώνοντας το επίπεδο TGF- 1, το οποίο ανέστειλε τη μετανάστευση και την εισβολή του PCC. Η θεραπεία με κερσετίνη μείωσε την ανάπτυξη και τη μετάσταση του PDA σε μοντέλα γυμνών ποντικών μειώνοντας τη δραστηριότητα της SHH. Επιπλέον, η SHH ενεργοποίησε τη σηματοδότηση TGF- 1/Smad2/3 και διέγειρε την EMT προκαλώντας την έκφραση των Snail1 και Zeb2 που προκάλεσαν μια μερική αναστροφή της αναστολής της μετανάστευσης και της εισβολής PCC με τη μεσολάβηση κερκετίνης.

4.1. Μοριακοί Μηχανισμοί Υποκείμενοι Επιδράσεις που Μεσολαβούνται από Κερσετίνη στον Καρκίνο

4.1.1. Επίδραση στην πρόκληση αυτοφαγίας και απόπτωσης. Σύμφωνα με τους Pang et al. [88], η κερσετίνη μπορεί να επηρεάσει το CD36 και να μειώσει το ποσοστό θανάτου του PC διευκολύνοντας την πρόσληψη λιπαρών οξέων, βελτιώνοντας την κυτταρική προσκόλληση, διεγείροντας μια ανοσοαπόκριση και ρυθμίζοντας τη θρομβοσπονδίνη-1. Επιπλέον, προηγούμενες τάσεις έδειξαν ότι η κερσετίνη έχει προ-αποπτωτική δράση στην καταστολή της πρωτεΐνης Bcl-2 και στη ρύθμιση προς τα πάνω του γονιδίου p53. Ωστόσο, η αναστολή της μεταγραφής του Bcl-2 θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάπτυξη των όγκων [12]. Σε μια ενδεικτική μελέτη, οι Serri et al. [89], έχουν διερευνήσει την επίδραση του GMC με βιοαποδομήσιμα νανοσωματίδια (NPs) φορτωμένα εντός κερκετίνης σε κυτταρικές σειρές PC. Τα παρασκευασμένα NPs διακοσμημένα με υαλουρονικό οξύ (HA) και φορτωμένα με κερκετίνη και GMC παρουσίασαν αναπτυγμένη κυτταροτοξικότητα στις κυτταρικές σειρές PANC-1 και Mia-PaCa-2 σε σύγκριση με τα γυμνά φάρμακα και τα NPS μη διακοσμημένα με HA σε η επιφάνεια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το NPS που εκθέτει το ΗΑ μπορεί να ενισχύσει την αντιφλεγμονώδη δράση του Que, η οποία οδήγησε σε μείωση των επιπέδων έκφρασης ιντερλευκίνης (IL) στις κυτταρικές σειρές και προκαταρκτικά αυξήθηκε με λιποπολυσακχαρίτες (LPS). Σε μια άλλη έρευνα, οι Lan et al. [90] έδειξε ότι η κερκετίνη επιταχύνει τον κυτταρικό θάνατο και τη χημειοευαισθησία των ανθρώπινων κυττάρων PC. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σίγαση ενός υποδοχέα για προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης (RAGE) από το ειδικό για το RAGE siRNA ενίσχυσε την αυτοφαγία και την απόπτωση μέσω της καταστολής του άξονα PI3K/AKT/mTOR σε κύτταρα MIA Paca-2 και ανθεκτικά σε GMC κύτταρα (MIA Paca -2 Κύτταρα GMCR). Επιπλέον, η κερσετίνη μείωσε την έκφραση RAGE και διευκόλυνε την απόπτωση, την αυτοφαγία και τη χημειοευαισθησία στο GMC στα κύτταρα MIA Paca-2 GMCR, γεγονός που υποδηλώνει ότι έχει επιτευχθεί περαιτέρω κυτταροτοξικότητα με την προσθήκη κερκετίνης σε θεραπεία με GMC. Yu et al. [91] έδειξε ότι η κερσετίνη ξεκίνησε ανασταλτικές δραστηριότητες έναντι των κυττάρων PATU{-8988 και PANC-1 και μείωσε την απελευθέρωση μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (MMP). Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποίησαν την ενεργοποίηση STAT-3 και IL{-6 για να εξετάσουν εξονυχιστικά τα αποτελέσματα της θεραπείας με κερσετίνη στην κακοήθεια των κυττάρων. Η έκκριση MMP και η επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT) διέγειραν το μονοπάτι σηματοδότησης STAT-3, ενώ η κερσετίνη ανέστρεψε την IL-6-προκάλεσε EMT και εισβολή. Ως κύρια ευρήματα, αυτή η μελέτη έδειξε ότι η κερσετίνη είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας στη θεραπεία με Η/Υ καθώς εμποδίζει την οδό σηματοδότησης STAT{31}}, οδηγώντας στην καταστολή του EMT και της μετάστασης. Επιπλέον, οι Nwaeburu et al. [92] έχουν εξερευνήσει την επίδραση της κερκετίνης στην έκφραση miRNA σε κύτταρα PC και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με κερκετίνη προκάλεσε την έκφραση του miR{- 200b-3p στις κυτταρικές σειρές AsPC1, η οποία έχει κρίσιμο ρόλο στην ανώμαλη διαίρεση των κυττάρων PDA με ρύθμιση σηματοδότησης εγκοπής (Εικόνα 2).

4.1.2. Επίδραση στον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των κυττάρων. Η αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων PC θα μπορούσε να σημαίνει έναν ξεχωριστό μηχανισμό αντικαρκινικών επιδράσεων της κερκετίνης (Πίνακας 2). Με αυτόν τον τρόπο, οι Pham et al. [93] μελέτησε την επίδραση της κερκετίνης σε μη ρυθμισμένους επιγενετικούς αναγνώστες, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών βρωμοτομέα και εξωτερματικού τομέα (BET), in vitro και μοντέλα ξενομοσχεύματος PC. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, μετά από θεραπεία με αναστολείς ΒΕΤ και κερκετίνη, ο πολλαπλασιασμός και η ικανότητα σχηματισμού σφαίρας των καρκινικών κυττάρων μειώθηκε και διεγέρθηκε η απόπτωση. Επιπλέον, η κερκετίνη μείωσε την πυρηνική πρωτεΐνη hnRNPA1 που ελέγχει τη μετάφραση του mRNA και την εξαγωγή αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών, in vivo, και αύξησε τα αποτελέσματα του αναστολέα ΒΕΤ στην καταστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και της ανάπτυξης του όγκου. Σε μια άλλη μελέτη, οι Nwaeburu et al. [94] διερεύνησε την επίδραση της κερκετίνης στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων PC μέσω της ενεργοποίησης του Notch-αναστολέα Numbl ως το γονίδιο στόχος let-7c. Η in vivo ξενομεταμόσχευση κυττάρου PDA και μετά την ενδοφλέβια ένεση let-7c προκάλεσαν αξιοσημείωτη μείωση της μάζας του όγκου στο μοντέλο γονιμοποιημένου αυγού κοτόπουλου. Η ανάλυση ανοσοϊστοχημικής χημείας έδειξε ότι το ας-7c ρύθμισε προς τα πάνω τους δείκτες Numbl και τους δεσμευμένους δείκτες Notch και προόδου. Τα ευρήματα δείχνουν ότι το Que-επαγόμενο ας-7c μειώνει τις διαιρέσεις των καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου.

4.1.3. Επίδραση στο οξειδωτικό στρες. Η ομοιόσταση οξειδοαναγωγής είναι πολύ σημαντική για τη λειτουργία των κυττάρων και τα ROS διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στη σηματοδότηση των κυττάρων. Ωστόσο, η διαταραχή στο αντιοξειδωτικό σύστημα θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερβολικά ενδοκυτταρικά επίπεδα ROS, όπως οι ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου και το H2O2 [95]. Τα υπερβολικά ενδοκυτταρικά επίπεδα ROS έχουν ως αποτέλεσμα οξειδωτικές βλάβες σε πολλά βιολογικά μακρομόρια που περιλαμβάνουν λιπίδια, πρωτεΐνες και γενετικό υλικό, προκαλώντας παθολογικές καταστάσεις, όπως καρκίνο, φλεγμονή, αθηροσκλήρωση, αγγειογένεση, καθώς και γήρανση [96-100]. Επομένως, η βοήθεια των κυττάρων να διατηρήσουν την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση έχει μεγάλη αξία, η οποία μπορεί να παρέχεται με την κατανάλωση φυσικών θρεπτικών συστατικών, όπως το Que.

Με τις πολυάριθμες ομάδες ΟΗ και τα συζευγμένα τροχιακά π που του επιτρέπουν να δωρίσει υδρογόνο ή ηλεκτρόνια, και έτσι να καθαρίσει το ανιόν υπεροξειδίου (•O2−) και το H2O2. Η κερσετίνη θεωρείται ως ένα εξαιρετικό αντιοξειδωτικό που δεσμεύει τις ελεύθερες ρίζες [101]. Ο κασσίτερος Querce θα μπορούσε να δημιουργήσει τη ρίζα ημι-κινόνης και το H2O2 με αντίδραση με •O2-, ενώ επίσης μειώνει τα επίπεδα H2O2 παρουσία υπεροξειδασών και διατηρώντας τα κύτταρα ασφαλή έναντι βλαβών H2O2 [64]. Η ημι-κινόνη είναι ένα από τα δυνητικά επιβλαβή προϊόντα αντιδραστικής οξείδωσης και αναλαμβάνει μια δεύτερη αντίδραση οξείδωσης με το Que, παράγοντας επιπλέον κινόνη (Que-Quinone; QQ) [64]. Το QQ θεωρείται ένοχος για την υπεροξείδωση των λιπιδίων καθώς και για τις βλάβες σε πρωτεΐνες και DNA με υψηλότερη συγγένεια να αντιδρά με λιπίδια, πρωτεΐνες και DNA [64, 102]. Το QQ με υψηλή αντιδραστικότητα προς τις θειόλες θα μπορούσε να αρυλώσει τις θειόλες της πρωτεΐνης, βλάπτοντας αρκετά ζωτικά ένζυμα. Ωστόσο, παράγει σχετικά σταθερά οξειδωμένα με γλουταθειόνη (GSH) προϊόντα προσθήκης συμπεριλαμβανομένων 8-γλουταθειονυλ-κερκετίνης (8-GSQ), 6-γλουταθειονυλ-κερκετίνης (6-GSQ) και 2 '-γλουταθειονυλο-κερκετίνη (2'-GSQ) όταν υπάρχει μειωμένη GSH [103, 104]. Αυτή η αντίδραση είναι αναστρέψιμη και τα προϊόντα προσθήκης γλουταθειονυλο-κερκετίνης θα μπορούσαν να διαχωρίζονται συνεχώς σε QQ και GSH [105]. Κατά συνέπεια, υψηλές συγκεντρώσεις GSH εντός των κυττάρων, η οξειδωμένη κερκετίνη σχηματίζει GSQ με αντίδραση με GSH, εξουδετερώνοντας την τοξικότητα του QQ. Ωστόσο, η οξειδωμένη κερκετίνη αντιδρά με πρωτεϊνικές θειόλες ενώ υπάρχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις GSH εντός των κυττάρων, δείχνοντας την προοξειδωτική δράση της κερκετίνης [105, 106]. Επομένως, η συγκέντρωση της GSH εντός των κυττάρων καθορίζει εάν η αντιοξειδωτική δράση της κερκετίνης θα μπορούσε να υπερισχύσει έναντι της προοξειδωτικής της δράσης. Πράγματι, τα υψηλά επίπεδα GSH περιορίζουν την κυτταροτοξικότητα της κερκετίνης και της επιτρέπουν να εμφανίζει την αντιοξειδωτική της δράση αλλά όχι την προοξειδωτική της δράση [107]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η κερσετίνη επάγει τη σύνθεση GSH [108, 109]. Επιπλέον, η κερσετίνη ασκεί επίσης αντιοξειδωτική δράση ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-που σχετίζεται με τον παράγοντα 2 (Nrf2) καθώς και τους κατάντη στόχους της, οι οποίοι είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της αιμόστασης οξειδοαναγωγής των κυττάρων [110, 111].

4.1.4. Επίδραση στη μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT). Μια φυσιολογική διαδικασία, η μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT), έχει μια βασική λειτουργία στην εμβρυϊκή ανάπτυξη των θηλαστικών και στην ισορροπία κυττάρων και ιστών. Ωστόσο, έχει επίσης σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση και την εξέλιξη του όγκου [112]. Κατά τη διάρκεια του EMT, τα επιθηλιακά κύτταρα υφίστανται ορισμένες αλλαγές, όπως η απώλεια της κυτταρικής πολικότητας, η απενεργοποίηση των συνδέσεων μεταξύ των κυττάρων και των συγκολλητικών συνδέσεων και η απόκτηση δυνατοτήτων διείσδυσης και μετανάστευσης [113, 114]. Το EMT μπορεί να παρακολουθηθεί με πρωτεϊνικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των E- και N-cadherin, Snail και Vimentin [114, 115]. Επιπλέον, τα MMPs στενά συνδεδεμένα με το EMT εισήχθησαν πρόσφατα ως δείκτες EMT και ως προδιαθεσικός παράγοντας για αυτό, παρέχοντας μια κατάλληλη συνθήκη για διήθηση όγκου και μετάσταση με την υποβάθμιση της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) και της βασικής μεμβράνης (BM) κοντά στο εξωτερικό του όγκου [116. , 117]. Ο αντίκτυπος της κερκετίνης στο EMT σε κύτταρα PC έχει διερευνηθεί από μερικές μελέτες. Σε μια μελέτη, έχει αποδειχθεί ότι η θεραπεία με κερσετίνη θα μπορούσε να μειώσει την έκκριση EMT και MMP στην κυτταρική σειρά PATU-8688 PC [91]. Η κερκετίνη μείωσε το επίπεδο έκφρασης mRNA και πρωτεΐνης της N-cadherin, Slug, Vimentin Zeb1, Twist και Snail, υποδεικνύοντας τη δυνατότητα της κερκετίνης να αντιστρέψει τη διαδικασία EMT. Ωστόσο, αύξησε την έκφραση της Ε-καντερίνης [91]. Η κερκετίνη ανέστειλε επίσης τις εκφράσεις των πρωτεϊνών MMP2 και MMP7 [91]. Επιπλέον, έχει υποδειχθεί ότι η κερκετίνη άσκησε τις ανασταλτικές της επιδράσεις στο EMT, την εισβολή και τη μετάσταση σε κύτταρα PC μέσω της καταστολής της οδού σηματοδότησης STAT-3 [91]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η κερσετίνη καταστέλλει την EMT καταστέλλοντας τις οδούς σηματοδότησης SHH και TGF-/Smad, που εμπλέκονται στην προώθηση της EMT μέσω της επαγωγής εκφράσεων Zeb2 και Snail1 [87]. Η κουερσετίνη ρυθμίζει προς τα κάτω τις εκφράσεις των γονιδίων Vim (που κωδικοποιεί βιμεντίνη) και Acta2 (που κωδικοποιεί -SMA) και ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση γονιδίου Cdh1 (που κωδικοποιεί Ε-καντερίνη) σε κύτταρα PANC-1 και Patu8988. Κατά τη θεραπεία με κερσετίνη, τα επίπεδα πρωτεΐνης του κολλαγόνου τύπου Ι, της Ν-καντερίνης, -SMA και της βιμεντίνης μειώθηκαν. Ωστόσο, το επίπεδο πρωτεΐνης της Ε-καντερίνης ήταν αυξημένο στα κύτταρα [87]. Η quer cetin μείωσε την έκφραση του TGF- 1 και εκείνη των EMT-TFs (μεταγραφικοί παράγοντες που επάγουν το EMT) Snail1 και Zeb2 [87]. Τα EMT-TF (Snail1 και Zeb2) είναι ο βασικός στόχος κατάντη της οδού σηματοδότησης TGF{- 1/Smad2/3 που καταστέλλει την έκφραση Ε καντερίνης [118, 119]. Επιπλέον, η πυρηνική μετατόπιση και η φωσφορυλίωση των Smad2 και Smad3 καταστέλλονται επίσης από την κερσετίνη [87]. Έχει αναφερθεί ότι κατά την ενεργοποίηση από τον TGF- 1 και το σχηματισμό ετερομερών συμπλεγμάτων με τα Smad4, Smad2 και Smad3 μετατοπίζονται στον πυρήνα και επάγουν την έκφραση των EMT-TFs [120]. Έχει επίσης υποδειχθεί ότι η κερσετίνη μπορεί να αναστέλλει την EMT σε βλαστοκύτταρα PC καταστέλλοντας την έκφραση της N-cadherin [5]. Η κερκετίνη μείωσε την έκφραση Twist2, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην EMT, σε βλαστοκύτταρα PC [121], υποδηλώνοντας αναστολή της EMT από την κερκετίνη [122].

4.1.5. Επίδραση στη χημειοευαισθησία. Με τη βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με άλλους διαιτητικούς παράγοντες, η κερσετίνη έχει διερευνηθεί ως ένα πολλά υποσχόμενο ανοσοενισχυτικό για την αύξηση της αποτελεσματικότητας πολλών χημειοθεραπευτικών [122, 123]. Οι Lan, Chen, Kuo, Lu και Yen [90] έδειξαν ότι η κερκετίνη μπορεί να μειώσει τη βιωσιμότητα των κυττάρων, να προάγει την αυτοφαγία και να αυξήσει την απόπτωση καταστέλλοντας τους υποδοχείς για τα τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (RAGE) σε κύτταρα PC ανθεκτικά σε GMC, με μεγαλύτερη επίδραση μία φορά. συνοδεύεται από GMC. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η σίγαση RAGE προήγαγε την επαγόμενη από GMC κυτταροτοξικότητα σε κύτταρα MIA Paca-2 και MIA Paca{10}} GEMR μέσω του άξονα PI3K/AKT/mTOR [90]. Καθώς σίγησε το RAGE, η κερκετίνη μείωσε την έκφραση του RAGE, η οποία οδήγησε σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση, αυτοφαγία και προώθησε την αποτελεσματικότητα GEM στα κύτταρα MIA Paca-2 GEMR [90], προτείνοντας την κερκετίνη ως ενισχυτή της αποτελεσματικότητας της χημειοθεραπείας των φαρμάκων εναντίον Η/Υ. Σε μια άλλη μελέτη, η κερσετίνη προήγαγε την απόπτωση που προκαλείται από τον συνδετήρα που προκαλεί την απόπτωση (TRAIL) που σχετίζεται με παράγοντα νέκρωσης όγκου σε κύτταρα PC ανθεκτικά στο TRAIL [124] και μείωσε την έκφραση της κυτταρικής ανασταλτικής πρωτεΐνης τύπου FLICE (cFLIP), ενώ ενεργοποιούσε το c-Jun N -τερματική κινάση (JNK), που οδηγεί στην πρωτεασωμική αποικοδόμηση του cFLIP και τελικά καθιστά τα κύτταρα PC πιο ευαίσθητα στην απόπτωση που προκαλείται από το TRAIL [124]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η κερσετίνη μείωσε τη βιωσιμότητα των κυτταρικών σειρών PC συμπεριλαμβανομένων των PANC-1, MiaPaCa- 2 και BxPC-3 [125, 126]. Μόλις συνδυαστεί με άλλα χημειοθεραπευτικά, όπως GMC ή 5-FU, η κερκετίνη θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας ανάλογα με τις κυτταρικές σειρές που εφαρμόζονται, είτε για να καταστείλει τον πολλαπλασιασμό είτε να μην έχει καμία επίδραση στα καρκινικά κύτταρα [125, 126]. Borska et al. [127] έδειξε ότι η κερσετίνη προκάλεσε απόπτωση και κατέστειλε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό τόσο σε ευαίσθητες στη δαουνορουβικίνη EPP85-181P όσο και σε ανθεκτικές κυτταρικές σειρές EPP85-181RDB PC. Η κερκετίνη είχε συνεργιστικά αποτελέσματα με τη δαουνορουβικίνη τόσο σε ευαίσθητα όσο και σε ανθεκτικά κύτταρα [127]. Έδειξαν επίσης ότι η θεραπεία με κερσετίνη θα μπορούσε να μειώσει την έκφραση της P-γλυκοπρωτεΐνης [128].

5. Συμπέρασμα

Η κατανάλωση τροφής σε συνδυασμό με θεραπευτικούς παράγοντες έχει θεωρηθεί κλειδί για την επιτυχή θεραπεία αρκετών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Οι συμβατικές θεραπείες, όπως τα φυσικά συστατικά εκτός από άλλες θεραπευτικές μεθόδους, λόγω του χαμηλότερου κόστους και των παρενεργειών τους, εξετάζονται όλο και περισσότερο από τους ερευνητές. Συγκεκριμένα, η κερσετίνη ασκεί αντικαρκινική δράση έναντι των καρκινικών κυττάρων PC μεσολαβώντας στην απόπτωση, αλλά πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η κερκετίνη επηρεάζει διάφορες οδούς μεταγωγής σήματος για να μειώσει την εξέλιξη του καρκίνου. Η κερσετίνη καταστέλλει την έκφραση των μονοπατιών σηματοδότησης N-cadherin, MMP-9, STAT-3 και δυνητικά αναστέλλει την EMT, την εισβολή και τη μετάσταση. Η κερσετίνη ενισχύει τη χημειοευαισθησία στη γεμσιταβίνηκαρκίνος στο πάγκρεαςκύτταρα μέσω της ανασταλτικής επίδρασης στην έκφραση RAGE. Εν τω μεταξύ, έχει ευρεία προσβασιμότητα, αποτελεσματικότητα και χαμηλή τοξικότητα σε σύγκριση με άλλες μελετημένες ενώσεις, καθιστώντας το έναν ελκυστικό παράγοντα στη θεραπεία του καρκίνου. Πιο πρόσφατα, η κερσετίνη εισήχθη και εφαρμόστηκε ως ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο στη θεραπεία διαφόρων καρκίνων μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Απαιτούνται μελλοντικές καλά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες για να βοηθήσουν τους επιστήμονες να αξιολογήσουν την ασφάλεια και τη δυνατότητα της κερσετίνης έναντι του PC.

Parina Asgharian, 1,2 Abbas Pirpour Tazehkand, 3 Saiedeh Razi Soofiyani, 4,5 Kamran Hosseini, 6,7 Miquel Martorell , 8 Vahideh Tarhriz, 5 Hossein Ahangari, 9 Natália Cruz-Martins, 10,11, JavadR Sharfi1, , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova, 16 και William C. Cho 17
1 Κέντρο Εφαρμοσμένης Έρευνας Φαρμάκων, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
2 Τμήμα Φαρμακογνωσίας, Φαρμακευτική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
3 Τμήμα Βιοχημείας και Κλινικών Εργαστηρίων, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
4 Μονάδα Ανάπτυξης Κλινικής Έρευνας του Κέντρου Εκπαίδευσης, Έρευνας και Θεραπείας Sina, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
5 Ερευνητικό Κέντρο Μοριακής Ιατρικής, Ινστιτούτο Βιοϊατρικής, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
6 Επιτροπή Έρευνας Φοιτητών, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών Shiraz, Shiraz, Ιράν
7 Τμήμα Μοριακής Ιατρικής, Σχολή Προηγμένων Ιατρικών Επιστημών και Τεχνολογιών, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Σιράζ, Σιράζ, Ιράν
8 Τμήμα Διατροφής και Διαιτολογίας, Φαρμακευτική Σχολή και Κέντρο Υγιεινής Διαβίωσης, Πανεπιστήμιο Concepción, 4070386 Concepción, Χιλή
9 Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας Τροφίμων, Σχολή Διατροφής και Επιστήμης Τροφίμων, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν
10 Τμήμα Βιοϊατρικής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Alameda Καθ. Hernâni Monteiro, Πόρτο, Πορτογαλία 11 Ινστιτούτο Έρευνας και Καινοτομίας στην Υγεία (i3S), Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Πόρτο, Πορτογαλία
12Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Πορτογαλία
13 Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Κουένκα, Εκουαδόρ
14 Department of Chemistry, College of Science, King Saud University, PO Box 2455, Riyadh 11451, Saudi Arabia
15 Κέντρο Βιοϊατρικής Έρευνας, Εθνικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Αλμάτι, Καζακστάν
16 Τμήμα Βιοφυσικής, Βιοϊατρικής και Νευροεπιστήμης, Εθνικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Αλμάτι, Καζακστάν
17 Τμήμα Κλινικής Ογκολογίας, Νοσοκομείο Queen Elizabeth, Kowloon, Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Η αλληλογραφία πρέπει να απευθύνεται στη Vahideh Tarhriz. t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com και William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Λήψη 8 Ιουλίου 2021. Αναθεωρήθηκε στις 9 Σεπτεμβρίου 2021. Αποδεκτό στις 16 Οκτωβρίου 2021. Δημοσιεύθηκε στις 3 Νοεμβρίου 2021
Ακαδημαϊκή επιμέλεια: Felipe L. de Oliveira
Πνευματικά δικαιώματα © 2021 Parina Asgharian et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται υπό την άδεια Creative Commons Attribution License, η οποία επιτρέπει την απεριόριστη χρήση, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​υπό την προϋπόθεση ότι το πρωτότυπο έργο αναφέρεται σωστά.

Διαθεσιμότητα δεδομένων

Τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη των ευρημάτων αυτής της μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν αιτήματος.

Συγκρούσεις συμφερόντων

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Συνεισφορές Συγγραφέων

Η Parina Asgharian και ο Abbas Pirpour Tazehkand συνέβαλαν εξίσου σε αυτό το έργο.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν το Κέντρο Έρευνας Μοριακής Ιατρικής, το Ινστιτούτο Βιοϊατρικής, το Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ και τη Μονάδα Ανάπτυξης Κλινικής Έρευνας του Κέντρου Εκπαίδευσης, Έρευνας και Θεραπείας Sina, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε και χρηματοδοτήθηκε από το Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Ταμπρίζ, Ταμπρίζ, Ιράν (αριθμός επιχορήγησης: 68344).

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle και RT Shroffff, "Παγκρεατικός καρκίνος," The Lancet, τομ. 395, αρ. 10242, σελ. 2008– 2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre και A. Jemal, "Παγκόσμιες στατιστικές για τον καρκίνο 2018: GLOBOCAN εκτιμήσεις επίπτωσης και θνησιμότητας παγκοσμίως για 36 καρκίνους σε 185 χώρες," CA: a Cancer Journal for Clinicians, τομ. 68, αρ. 6, σελ. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller, and A. Jemal, "Cancer statistics, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, τομ. 66, αρ. 1, σελ. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real και C. Luchini, "Genetic unrelatedness of co-occurring pancreatic adenocarcinomas and IPMNs αμφισβητούν τις τρέχουσες απόψεις της κλινικής διαχείρισης", Gut, τομ. 67, αρ. 9, σελ. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan, and HS Vatansever, "The effect of resveratrol and quercetin on epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer stem cell," Nutrition and Cancer, τομ. 72, αρ. 7, σελ. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Quercetin and cancer: new insights into its therapeutic effect on ovarian cancer cells," Cell & Bioscience, τομ. 10, σελ. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Flavonoid biosynthetic pathways in plants: versatile targets for metabolic engineering," Biotechnology Advances, τομ. 38, σελ. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa και A. Santino, "Looking on flavonoid biodiversity in horticultural crops: a colored mine with nutritional benefits," Plants, τομ. 7, αρ. 4, σελ. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polyphenols: a συνοπτική επισκόπηση σχετικά με τη χημεία, την εμφάνιση και την ανθρώπινη υγεία", Phytotherapy Research, τομ. 33, αρ. 9, σελ. 2221– 2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, and J. Bernatoniene, «Flavonoids as anticancer agents», Nutrients, τομ. 12, αρ. 2, σελ. 457, 2020.
[11] WM Dabeek και MV Marra, "Διαιτητική κερσετίνη και καμπφερόλη: βιοδιαθεσιμότητα και πιθανή καρδιαγγειακή σχετιζόμενη βιοδραστηριότητα στον άνθρωπο", Nutrients, τομ. 11, αρ. 10, σελ. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark, and S. Jafarnejad, «Quercetin as an anticancer agent: focus on esophageal cancer», Journal of Food Biochemistry, τομ. 44, αρ. 9, άρθρο e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., «Therapeutic potencial of quercetin: new insights and views for human health», ACS Omega, vol. 5, αρ. 20, σελ. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Quercetin ως νέα θεραπευτική προσέγγιση για λέμφωμα", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, τομ. 2021, 15 σελίδες, 2021.
[15] R. Shafabakhsh and Z. Asemi, "Quercetin: a natural compound for ovarian cancer treatment," Journal of ovarian research, vol. 12, αρ. 1, σελ. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha και HK Sharma, "Φυτοχημικός έλεγχος, προσδιορισμός συνολικής περιεκτικότητας σε φαινόλη, συνολική περιεκτικότητα σε φλαβονοειδή και ποσοτική εκτίμηση της ρουτίνης και της κερκετίνης χρησιμοποιώντας RP-HPLC στους καρπούς του Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, τομ. 9, σελ. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Therapeutic role of functional components in alliums for preventing χρόνιες ασθένειες σε ανθρώπινα όντα", Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, τομ. 2017, 13 σελίδες, 2017.
[18] M. Górecki και E. Hallmann, "The antioxidant content of coffee and its in vitro δραστηριότητα ως αποτέλεσμα της μεθόδου παραγωγής του και του χρόνου καβουρδίσματος και παρασκευής", Antioxidants, τομ. 9, αρ. 4, σελ. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Effects of pre-heating and drying method on pyridoxine, phenolic compounds, ginkgolic acids, and antioxidant effect of Ginkgo biloba nuts," Journal of Food Science, τόμ. 86, όχι. 9, σελ. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams, and T. Lines, «Μια κριτική ανασκόπηση των δεδομένων που σχετίζονται με την ασφάλεια της κερκετίνης και την έλλειψη ενδείξεων για {{ 2}}in vivo_ τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης γονιδιοτοξικών/καρκινογόνων ιδιοτήτων," Food and Chemical Toxicology, vol. 45, αρ. 11, σελ. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos and KC Conlon, "Pancreatic cancer," Surgery (Oxford), τομ. 34, αρ. 6, σελ. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman και A. Jemal, «Στατιστικά στοιχεία για τον καρκίνο του μαστού, 2017, φυλετική ανισότητα στη θνησιμότητα ανά πολιτεία», CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, αρ. 6, σελ. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman και LM Matrisian, "Προβολή της συχνότητας εμφάνισης του καρκίνου και των θανάτων έως το 2030: το απροσδόκητο βάρος των καρκίνων του θυρεοειδούς, του ήπατος και του παγκρέατος στις Ηνωμένες Πολιτείες." Cancer Research, τομ. 74, αρ. 11, σελ. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Παγκρεατικός καρκίνος", New England Journal of Medicine, τομ. 362, αρ. 17, σελ. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, «Επιδημιολογία και επιβάρυνση του καρκίνου του παγκρέατος», La Presse Médicale, τομ. 48, αρ. 3, σελ. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., «Επιλεκτικά φυτοχημικά που στοχεύουν τα κύτταρα του παγκρέατος ως νέοι αντι-ινωτικοί παράγοντες για τη χρόνια παγκρεατίτιδα και τον καρκίνο του παγκρέατος», Acta Pharmaceutica Sinica B, τομ. 10, αρ. 3, σελ. 399– 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., «Παγκόσμια επιβάρυνση, παράγοντες κινδύνου για και τάσεις στον καρκίνο του παγκρέατος», Gastroenterology, τομ. 160, αρ. 3, σελ. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh, and J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, αρ. 11-12, σελ. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy και SK Srivastava, "Χημειοπρόληψη του καρκίνου του παγκρέατος από φυτοχημικά", Cancer Letters, τομ. 334, αρ. 1, σελ. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Πρόληψη καρκίνου - η δυνατότητα για τη δίαιτα να διαμορφώνει το μοριακό σήμα", Trends in Molecular Medicine, τομ. 9, αρ. 1, σελ. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., «Λήψη φλαβονοειδών και κίνδυνος χρόνιων ασθενειών», The American Journal of Clinical Nutrition, τομ. 76, αρ. 3, σελ. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Συγκριτική μελέτη καθετηριασμού και ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης γάμμα ορυζανόλης στην ανακούφιση/εξασθένιση σε μοντέλο ζώου αρουραίων νεφρικής ισχαιμίας/επαγόμενης από επαναιμάτωση τραυματισμού", Ιρανός Journal of Basic Medical Sciences, τομ. 24, σελ. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson και DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Τα οφέλη για την υγεία των φρούτων και των λαχανικών προέρχονται από πρόσθετους και συνεργιστικούς συνδυασμούς φυτοχημικών", The American Journal of Clinical Nutrition, τομ. 78, αρ. 3, σελ. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Plant-derived anticancer agents," Biochemical Pharmacology, τομ. 53, αρ. 2, σελ. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung, and P. Anand, "Potential of spice-derived phytochemicals for cancer prevention," Planta Medica, τομ. 74, αρ. 13, σελ. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Cancer chemoprevention with diet phytochemicals," Nature Reviews Cancer, τομ. 3, αρ. 10, σελ. 768– 780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha και G. Schwartsmann, «Ανακάλυψη και ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων στη Βραζιλία: στοχευμένη συλλογή φυτών ως ορθολογική στρατηγική για την απόκτηση υποψήφιων αντικαρκινικών ενώσεων», The Oncologist, τομ. 5, αρ. 3, σελ. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Intracellular uptake of curcumin-loaded solid lipid nanoparticles exhibit antifλεγμονώδεις δραστηριότητες ανώτερες από εκείνες της κουρκουμίνης μέσω του μονοπατιού σηματοδότησης NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, τόμ. 11, αρ. 3, σελ. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Κουρκουμίνη: ένα φυσικό προϊόν για τον διαβήτη και τις επιπλοκές του," Current Topics in Medicinal Chemistry, τομ. 15, αρ. 23, σελ. 2445–2455, 2015.